BRILINTA- ticagrelor tablet


의약품 제조업체: AstraZeneca Pharmaceuticals LP     (Updated: 2024-03-22)

처방 정보 주요 내용

본 주요 내용에는 BRILINTA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. BRILINTA에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

BRILINTA® (ticagrelor) 정제, 경구 투여
미국 최초 승인: 2011

경고: 출혈 위험

전체 박스형 경고에 대한 자세한 내용은 전체 처방 정보를 참조하십시오.

BRILINTA는 다른 항혈소판제와 마찬가지로 심각한 출혈을 유발할 수 있으며,
 
때로는 치명적일 수 있습니다. (5.1, 6.1)
활동성 병적 출혈 또는 뇌출혈 병력이 있는 환자에게 BRILINTA를 사용하지 마십시오. (4.1, 4.2)
긴급 관상 동맥 우회 수술(CABG)을 받는 환자에게 BRILINTA를 시작하지 마십시오. (5.1, 6.1)
가능하면 BRILINTA를 중단하지 않고 출혈을 관리하십시오.
 
BRILINTA를 중단하면 심혈관 사건의 위험이 증가합니다. (5.2)

최근 주요 변경 사항

투여량 및 투여 방법 (2.2, 2.4)                                              03/2024

적응증 및 사용

BRILINTA는 P2Y12 혈소판 억제제로,

급성 관상 동맥 증후군(ACS) 또는 심근 경색 병력이 있는 환자에서 심혈관(CV) 사망, 심근 경색(MI) 및 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다. ACS 이후 최소 12개월 동안 클로피도그렐보다 우수합니다.
BRILINTA는 또한 ACS 치료를 위해 스텐트를 삽입한 환자에서 스텐트 혈전증 위험을 줄입니다. (1.1)
이러한 사건의 위험이 높은 관상 동맥 질환(CAD) 환자에서 첫 번째 MI 또는 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다. 사용이 이러한 환경으로 제한되지는 않지만, BRILINTA의 효능은 2형 당뇨병(T2DM) 환자에서 확립되었습니다. (1.2)
급성 허혈성 뇌졸중(NIH 뇌졸중 척도 점수 ≤5) 또는 고위험 일과성 허혈 발작(TIA) 환자에서 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다. (1.3)

투여량 및 투여 방법

ACS 또는 심근 경색 병력

BRILINTA 180mg 경구 투여로 치료를 시작합니다. 그런 다음 첫 해 동안 90mg을 1일 2회 투여합니다. 1년 후에는 60mg을 1일 2회 투여합니다. (2.2)
이전 뇌졸중 또는 MI가 없는 CAD 환자

BRILINTA 60mg을 1일 2회 투여합니다. (2.3)
급성 허혈성 뇌졸중

BRILINTA 180mg 로딩 용량으로 치료를 시작한 다음 최대 30일 동안 90mg을 1일 2회 투여합니다. (2.4)

BRILINTA를 75-100mg의 아스피린 일일 유지 용량과 함께 사용하십시오. (2) 그러나 PCI를 받은 환자의 경우 혈전증 대 출혈 사건에 대한 진화하는 위험에 따라 BRILINTA를 사용한 단일 항혈소판 요법을 고려하십시오. (2.2)

투여 형태 및 강도

60mg 및 90mg 정제 (3)

금기 사항

뇌출혈 병력. (4.1)
활동성 병적 출혈. (4.2)
티카그렐로 또는 제품의 구성 요소에 대한 과민증. (4.3)

경고 및 주의 사항

임상 시험에서 BRILINTA를 사용한 경우 대조군 약물보다 호흡 곤란이 더 자주 보고되었습니다. BRILINTA로 인한 호흡 곤란은 자연적으로 사라집니다. (5.3)
중증 간 기능 장애: 티카그렐로 노출 증가 가능성. (5.6)
검사실 검사 간섭: 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT)에 대한 거짓 음성 혈소판 기능 검사 결과가 보고되었습니다. BRILINTA는 HIT에 대한 PF4 항체 검사에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. (5.8)

부작용

가장 흔한 부작용(>5%)은 출혈과 호흡 곤란입니다. (5.1, 5.3, 6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 AstraZeneca에 1-800-236-9933 또는 FDA에 1-800-FDA-1088로 연락하거나 www.fda.gov/medwatch를 방문하십시오.

약물 상호 작용

강력한 CYP3A 억제제 또는 CYP3A 유도제와 함께 사용하지 마십시오. (7.1, 7.2)
오피오이드: 티카그렐로 노출 감소. 비경구 항혈소판제 사용을 고려하십시오. (7.3)
심바스타틴 또는 로바스타틴을 하루 40mg 이상 복용하는 환자는 스타틴 관련 부작용 위험이 증가할 수 있습니다. (7.4)
BRILINTA를 시작하거나 변경할 때 디곡신 수치를 모니터링하십시오. (7.5)

특정 인구 집단에서의 사용

수유: 모유 수유 권장하지 않음. (8.2)

환자 상담 정보 및 약물 안내서에 대한 자세한 내용은 17을 참조하십시오.

개정: 3/2024

목차

전문 정보: 내용*

경고: 출혈 위험

1 적응증 및 사용법

1.1 급성 관상 동맥 증후군 또는 심근 경색 병력

1.2 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

1.3 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)

2 용법 및 용량

2.1 일반 지침

2.2 급성 관상 동맥 증후군 또는 심근 경색 병력

2.3 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

2.4 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)

3 제형 및 강도

4 금기 사항

4.1 두개 내 출혈 병력

4.2 활동성 출혈

4.3 과민증

5 경고 및 주의 사항

5.1 출혈 위험

5.2 관상 동맥 질환 치료를 받는 환자에서 BRILINTA 중단

5.3 호흡 곤란

5.4 서맥 부정맥

5.5 중증 간 기능 장애

5.6 중추성 수면 무호흡증

5.7 실험실 검사 간섭

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 강력한 CYP3A 억제제

7.2 강력한 CYP3A 유도제

7.3 오피오이드

7.4 심바스타틴, 로바스타틴

7.5 디곡신

8 특정 환자군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간 기능 장애

8.7 신장 기능 장애

10 과량 복용

11 설명

12 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.5 약물 유전체학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 손상

14 임상 연구

14.1 급성 관상 동맥 증후군 및 심근 경색 후 2차 예방

14.2 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

14.3 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)

16 포장 단위/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

경고 사항

경고: 출혈 위험

BRILINTA는 다른 항혈소판제와 마찬가지로 심각한 출혈을 유발할 수 있으며, 때로는 치명적일 수 있습니다 (5.1, 6.1).
활동성 병적 출혈이 있거나 두개내 출혈 병력이 있는 환자에게는 BRILINTA를 사용하지 마십시오.
 
(4.1, 4.2).
긴급 관상동맥 우회 수술(CABG)을 받는 환자에게는 BRILINTA를 투여하지 마십시오 (5.1,
 
6.1).
가능하면 BRILINTA를 중단하지 않고 출혈을 관리하십시오. BRILINTA를 중단하면
 
이후 심혈관 사건의 위험이 증가합니다 (5.2).

1 적응증 및 용법

1.1 급성 관상 동맥 증후군 또는 심근 경색 병력

BRILINTA는 급성 관상 동맥 증후군(ACS) 또는 심근 경색(MI) 병력이 있는 환자에서 심혈관(CV) 사망, 심근 경색(MI) 및 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다. ACS 이후 최소 12개월 동안은 클로피도그렐보다 우수합니다.

BRILINTA는 또한 ACS 치료를 위해 스텐트를 삽입한 환자에서 스텐트 혈전증 위험을 줄입니다 [임상 연구(14.1) 참조].

1.2 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

BRILINTA는 이러한 사건에 대한 고위험 관상 동맥 질환(CAD) 환자에서 첫 번째 MI 또는 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 사용이 이러한 환경에 국한되지는 않지만, BRILINTA의 효능은 2형 당뇨병(T2DM) 환자에서 확립되었습니다.

1.3 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)

BRILINTA는 급성 허혈성 뇌졸중(NIH 뇌졸중 척도 점수 ≤5) 또는 고위험 일과성 허혈 발작(TIA) 환자에서 뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됩니다 [임상 연구(14.3) 참조].

2. 용법 및 용량

2.1 일반 지침

BRILINTA 복용을 놓친 환자는 다음 복용 시간에 약을 복용하도록 지시하십시오.

정제를 통째로 삼키기 어려운 환자의 경우 BRILINTA 정제를 으깨서 물에 섞어 마실 수 있습니다.

이 혼합물은 위관 영양 튜브(CH8 이상)를 통해서도 투여할 수 있습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

BRILINTA를 다른 경구 P2Y12 혈소판 억제제와 함께 투여하지 마십시오.

권장량보다 많은 아스피린을 복용하지 마십시오. [임상 연구 (14.1) 참조].

2.2 급성 관상 동맥 증후군 또는 심근 경색 병력

BRILINTA 180mg 로딩 용량으로 치료를 시작합니다. BRILINTA 90mg 유지 용량을 로딩 용량 투여 후 6~12시간 후에 투여합니다.

ACS 사건 발생 후 첫 1년 동안 BRILINTA 90mg을 1일 2회 투여합니다.

1년 후에는 BRILINTA 60mg을 1일 2회 투여합니다.

BRILINTA를 아스피린 75mg~100mg의 일일 유지 용량으로 시작합니다. 그러나 경피적 관상 동맥 중재술(PCI)을 받은 환자의 경우 혈전증과 출혈 위험의 변화에 따라 BRILINTA 단독 항혈소판 요법을 고려하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.1)임상 연구 (14) 참조].

2.3 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

BRILINTA 60mg을 1일 2회 투여합니다.

일반적으로 BRILINTA를 아스피린 75mg~100mg의 일일 유지 용량과 함께 사용합니다. [임상 연구 (14) 참조].

2.4 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)

BRILINTA 180mg 로딩 용량으로 치료를 시작하고 최대 30일 동안 90mg을 1일 2회 투여합니다.

첫 번째 유지 용량은 로딩 용량 투여 후 6~12시간 후에 투여합니다.

BRILINTA를 아스피린 로딩 용량(300mg~325mg)과 아스피린 75mg~100mg의 일일 유지 용량과 함께 사용합니다. [임상 연구 (14) 참조].

3. 제형 및 함량

BRILINTA(티카그렐러) 90mg는 한쪽 면에 “90”이 “T” 위에 표시된 둥근, 이면 볼록한 노란색 필름 코팅된 정제로 제공됩니다.

BRILINTA(티카그렐러) 60mg는 한쪽 면에 “60”이 “T” 위에 표시된 둥근, 이면 볼록한 분홍색 필름 코팅된 정제로 제공됩니다.

4 금기 사항

4.1 두개내 출혈 병력

BRILINTA는 이러한 환자군에서 재발성 두개내 출혈의 위험이 높기 때문에 두개내 출혈(ICH) 병력이 있는 환자에게 금기입니다 [임상 연구(14.1), (14.2) 참조].

4.2 활동성 출혈

BRILINTA는 궤양성 궤양 또는 두개내 출혈과 같은 활동성 병리적 출혈이 있는 환자에게 금기입니다 [경고 및 주의 사항(5.1)유해 반응(6.1) 참조].

4.3 과민증

BRILINTA는 티카그렐러 또는 제품의 구성 요소에 대한 과민증(예: 안지오에데마)이 있는 환자에게 금기입니다.

5 경고 및 주의 사항

5.1 출혈 위험

BRILINTA를 포함한 혈소판 기능 억제제는 출혈 위험을 증가시킵니다 [경고 및 주의 사항

(5.2) 및 유해 반응 (6.1) 참조].

급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈증으로 치료받는 환자

NIHSS >5인 환자와 혈전 용해제를 투여받는 환자는 THALES에서 제외되었으며, 이러한 환자에게 BRILINTA를 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

5.2 관상 동맥 질환으로 치료받는 환자에서 BRILINTA 중단

BRILINTA를 중단하면 관상 동맥 질환으로 치료받는 환자에서 심근 경색, 뇌졸중 및 사망 위험이 증가합니다.

BRILINTA를 일시적으로 중단해야 하는 경우(예: 출혈 치료 또는 중대한

수술), 가능한 한 빨리 재개하십시오. 가능한 경우, 출혈 위험이 큰 수술 5일 전에 BRILINTA 치료를 중단하십시오.

지혈이 이루어지면 즉시 BRILINTA를 재개하십시오.

5.3 호흡 곤란

임상 시험에서 BRILINTA로 치료받은 환자의 약 14%(PLATO 및 PEGASUS)에서 21%(THEMIS)까지 호흡 곤란이 발생했습니다. 호흡 곤란은 일반적으로 중등도에서 중증도였으며, 종종 지속적인 치료 중에 해소되었지만, 환자의 0.9%(PLATO), 1.0%(THALES), 4.3%(PEGASUS) 및 6.9%(THEMIS)에서 연구 약물 중단으로 이어졌습니다.

PLATO의 하위 연구에서, 호흡 곤란을 보고했는지 여부에 관계없이 199명의 피험자가 폐 기능 검사를 받았습니다. 1개월 후 또는 만성 치료 6개월 이상 후에 평가된 폐 기능에 대한 부작용은 나타나지 않았습니다.

환자가 BRILINTA와 관련된 새로운, 지속적인 또는 악화된 호흡 곤란을 경험하는 경우, 특별한 치료가 필요하지 않습니다. 가능하면 BRILINTA를 중단하지 않고 계속 투여하십시오. BRILINTA 중단을 요구하는 참을 수 없는 호흡 곤란의 경우, 다른 항혈소판제를 처방하는 것을 고려하십시오.

5.6 중추성 수면 무호흡증

티카그렐러를 복용하는 환자에서 중추성 수면 무호흡증(CSA)을 포함한 치인-스톡스 호흡(CSR)이 시판 후 보고되었습니다. 여기에는 재도전 후 CSA/CSR의 재발 또는 악화가 포함됩니다. 중추성 수면 무호흡증이 의심되는 경우, 추가 임상 평가를 고려하십시오.

5.7 검사 결과 간섭

헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT)에 대한 위음성 기능 검사

BRILINTA는 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT) 환자에서 혈소판 기능 검사(헤파린 유발 혈소판 응집(HIPA) 검사 포함)에서 위음성 결과를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 이는 영향을 받은 환자의 혈청/혈장에서 티카그렐러가 검사에서 건강한 기증자 혈소판의 P2Y12 수용체를 억제하기 때문입니다. HIT 기능 검사 해석에는 BRILINTA와의 병용 치료에 대한 정보가 필요합니다. BRILINTA 간섭 메커니즘을 기반으로, BRILINTA는 HIT에 대한 PF4 항체 검사에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.

6 부작용

다음의 유해 반응은 라벨의 다른 부분에서도 논의됩니다.

출혈 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
호흡 곤란 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

BRILINTA는 58,000명 이상의 환자를 대상으로 안전성이 평가되었습니다.

PLATO (ACS에서 혈전 색전증 발생 위험 감소)에서의 출혈

그림 1은 첫 번째 비-CABG 주요 출혈 사건 발생까지의 시간을 나타낸 그래프입니다.

그림 1 – PLATO 정의에 따른 첫 번째 비-CABG 주요 출혈 사건 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 추정치 (PLATO)

figure_1

PLATO에서 출혈 발생 빈도는 표 1과 2에 요약되어 있습니다. 비-CABG 주요 출혈 사건의 약 절반은 첫 30일 이내에 발생했습니다.

표 1 – 비-CABG 관련 출혈 (PLATO)
*
90 mg 1일 2회

BRILINTA*

N=9235

클로피도그렐

N=9186

n (%) 환자

사건 발생

n (%) 환자

사건 발생

PLATO 주요 + 경미

713 (7.7)

567 (6.2)

   주요

362 (3.9)

306 (3.3)

       치명적/생명을 위협하는

171 (1.9)

151 (1.6)

       치명적

15 (0.2)

16 (0.2)

       두개 내 출혈 (치명적/생명을 위협하는)

26 (0.3)

15 (0.2)

PLATO 경미 출혈: 출혈을 멈추거나 치료하기 위해 의학적 개입이 필요합니다.

PLATO 주요 출혈: 다음 중 하나에 해당합니다. 치명적; 두개 내; 심장 탐폰을 동반한 심장막 내; 혈액량 감소성 쇼크 또는 개입이 필요한 심한 저혈압; 심각한 장애 (예: 영구적인 시력 상실을 동반한 안구 내); Hb 감소가 3 g/dL 이상 (또는 헤마토크릿 (Hct) 감소가 9% 이상); 2단위 이상의 수혈.

PLATO 주요 출혈, 치명적/생명을 위협하는: 위에 설명된 주요 출혈 중 하나이며 Hb 감소가 5 g/dL 이상 (또는 헤마토크릿 (Hct) 감소가 15% 이상); 4단위 이상의 수혈.

치명적: 7일 이내에 출혈 사건이 직접 사망으로 이어진 경우.

기저 인구 통계적 요인은 BRILINTA와 클로피도그렐 비교 시 출혈의 상대적 위험을 변화시키지 않았습니다.

PLATO에서 1584명의 환자가 CABG 수술을 받았습니다. 출혈이 발생한 환자의 비율은 그림 2와 표 2에 나와 있습니다.

그림 2 – 연구 약물의 마지막 투여량부터 CABG 시술까지의 일수별 ‘중증 치명적/생명을 위협하는’ CABG 관련 출혈 (PLATO)

fiigure_2

X축은 CABG 전 연구 약물의 마지막 투여량부터의 일수입니다.

PLATO 프로토콜은 CABG 또는 기타 주요 수술 전 연구 약물을 투여하지 않고 맹검하지 않고 중단하는 절차를 권장했습니다. 수술이 선택적이거나 긴급하지 않은 경우 연구 약물은 다음과 같이 일시적으로 중단되었습니다. 지역 관행이 수술 전 항혈소판 효과가 소멸되도록 허용하는 경우, 캡슐(맹검된 클로피도그렐)은 수술 5일 전에 중단되었고, 정제(맹검된 티카그렐러)는 수술 24시간 전부터 최대 72시간 전까지 중단되었습니다. 지역 관행이 항혈소판 효과가 소멸될 때까지 기다리지 않고 수술을 시행하는 경우, 캡슐과 정제는 수술 24시간 전에 중단되었고, 아프로티닌 또는 기타 지혈제의 사용이 허용되었습니다. 지역 관행이 IPA 모니터링을 사용하여 수술 시기를 결정하는 경우, 캡슐과 정제는 동시에 중단되었고, 일반적인 모니터링 절차가 수행되었습니다.

T 티카그렐러; C 클로피도그렐.

표 2 – CABG 관련 출혈 (PLATO)
*
90mg 1일 2회

BRILINTA*

N=770

클로피도그렐

N=814

n (%) 환자

사건 발생

n (%) 환자

사건 발생

PLATO 총 중증

626 (81.3)

666 (81.8)

   치명적/생명을 위협하는

337 (43.8)

350 (43.0)

   치명적

6 (0.8)

7 (0.9)

PLATO 중증 출혈: 다음 중 하나 이상: 치명적; 두개내; 심장 탐폰을 동반한 심장막 내; 혈액량 감소성 쇼크 또는 중재가 필요한 심한 저혈압; 심각한 장애(예: 영구적인 시력 상실을 동반한 안구 내); Hb 감소가 3g/dL 이상(또는 헤마토크릿(Hct) 감소가 9% 이상); 수혈 2단위 이상.

PLATO 중증 출혈, 치명적/생명을 위협하는: 위에 설명된 중증 출혈 중 하나 이상이며, Hb 감소가 5g/dL 이상(또는 헤마토크릿(Hct) 감소가 15% 이상); 수혈 4단위 이상.

항혈소판 요법을 CABG 5일 전에 중단했을 때, BRILINTA 치료 환자의 75%와 클로피도그렐 치료 환자의 79%에서 중증 출혈이 발생했습니다.

PLATO에서 발생한 기타 이상 반응

PLATO에서 발생률이 4% 이상인 이상 반응은 표 3에 나와 있습니다.

표 3 – 두 그룹 중 어느 한 그룹에서 4% 이상 보고된 비출혈성 이상 반응의 비율, BRILINTA에서 더 빈번하게 발생 (PLATO)
*
90mg 1일 2회

BRILINTA*

N=9235

클로피도그렐

N=9186

호흡곤란

13.8

7.8

현기증

4.5

3.9

메스꺼움

4.3

3.8

PEGASUS (심근경색 병력 환자의 2차 예방)

PEGASUS 연구에서 출혈 사건의 전반적인 결과는 표 4에 나와 있습니다.

표 4 – 출혈 사건 (PEGASUS)
*
60mg 1일 2회

BRILINTA*

N=6958

위약

N=6996

사건 / 1000 환자년

사건 / 1000 환자년

TIMI 중증

8

3

     치명적

1

1

     두개내 출혈

2

1

TIMI 중증 또는 경증

11

5

TIMI 중증: 치명적인 출혈 또는 두개내 출혈 또는 헤모글로빈(Hgb)이 ≥5g/dL 감소하거나 헤마토크릿(Hct)이 ≥15% 감소하는 것과 관련된 임상적으로 명백한 출혈 징후.

치명적: 7일 이내에 사망으로 직접 이어진 출혈 사건.

TIMI 경증: 헤모글로빈이 3-5g/dL 감소하는 임상적으로 명백한 출혈.

BRILINTA 60mg의 출혈 프로파일은 아스피린 단독 투여와 비교하여 TIMI 중증 및 TIMI 중증 또는 경증 출혈 사건에 대해 여러 사전 정의된 하위 그룹(예: 연령, 성별, 체중, 인종, 지리적 지역, 동반 질환, 동반 요법, 스텐트 및 병력)에서 일관되었습니다.

PEGASUS의 다른 이상 반응

PEGASUS에서 3% 이상의 비율로 발생한 이상 반응은 표 5에 나와 있습니다.

표 5 – 티카그렐러 60mg 치료 그룹에서 환자의 >3.0%에서 보고된 비출혈성 이상 반응 (PEGASUS)
*
60mg 1일 2회

BRILINTA*

N=6958

위약

N=6996

호흡 곤란

14.2%

5.5%

현기증

4.5%

4.1%

설사

3.3%

2.5%

THEMIS (관상동맥 질환 및 2형 당뇨병 환자에서 주요 심혈관 사건 예방)

첫 번째 TIMI 주요 출혈 사건 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 3에 제시되어 있습니다.

그림 3 – 첫 번째 TIMI 주요 출혈 사건 발생까지의 시간 (THEMIS)

figure_3

T = 티카그렐러; P = 위약; N = 환자 수

THEMIS의 출혈 사건은 아래 표 6에 나와 있습니다.

표 6 – 출혈 사건 (THEMIS)

BRILINTA

N=9562

위약

N=9531

사건 / 1000 환자년

사건 / 1000 환자년

TIMI 주요

9

4

TIMI 주요 또는 경미

12

5

TIMI 주요 또는 경미 또는 의료 개입 필요

46

18

치명적인 출혈

1

0

뇌출혈

3

2

THALES (급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 환자에서 뇌졸중 위험 감소)에서의 출혈

GUSTO 심각한 출혈 사건의 시간 경과에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 4에 제시되어 있습니다.

그림 4 – GUSTO 심각한 출혈 사건의 시간 경과

figure_4

KM%: 30일째 평가된 Kaplan-Meier 백분율; T = 티카그렐러; P = 위약; N = 환자 수

GUSTO 심각한: 다음 중 하나: 치명적인 출혈, 두개내 출혈(무증상 허혈성 뇌경색의 무증상 출혈 변환 및 경사 에코 자기 공명 영상에서만 나타나는 10mm 미만의 미세 출혈 제외), 개입이 필요한 혈역학적 손상을 유발한 출혈(예: 혈액 또는 체액 교체, 또는 혈관 수축제/강심제 지원, 또는 수술 개입이 필요한 수축기 혈압 <90 mmHg).

THALES에서의 두개내 출혈 및 치명적인 출혈: 총 21건의 두개내 출혈(ICH)이 BRILINTA에서 발생했고, 위약에서는 6건의 ICH가 발생했습니다. 치명적인 출혈은 거의 모든 ICH가 BRILINTA에서는 11건, 위약에서는 2건에서 발생했습니다.

서맥

PLATO에서 약 3000명의 환자를 대상으로 한 Holter 하위 연구에서, 더 많은 환자가 급성기 동안 BRILINTA(6.0%)에서 클로피도그렐(3.5%)보다 심실 정지가 발생했습니다. 1개월 후에는 각각 2.2%와 1.6%였습니다. PLATO, PEGASUS, THEMIS 및 THALES는 서맥 사건 위험이 높은 환자(예: 병적 동결절 증후군, 2nd 또는 3rd도 AV 차단, 또는 서맥 관련 실신이 있고 심박 조율기로 보호되지 않은 환자)를 제외했습니다.

검사실 이상

혈청 요산:

PLATO에서 혈청 요산 수치는 BRILINTA 90mg에서 기준선에서 약 0.6mg/dL 증가했고, 클로피도그렐에서는 약 0.2mg/dL 증가했습니다. 이 차이는 치료 중단 후 30일 이내에 사라졌습니다. PLATO에서 치료군 간에 통풍 보고는 차이가 없었습니다(각 군에서 0.6%).

PEGASUS에서 혈청 요산 수치는 BRILINTA 60mg에서 기준선에서 약 0.2mg/dL 증가했고, 아스피린 단독에서는 상승이 관찰되지 않았습니다. 통풍은 BRILINTA를 복용한 환자에서 아스피린 단독을 복용한 환자보다 더 흔하게 발생했습니다(1.5%, 1.1%). 치료 중단 후 평균 혈청 요산 농도가 감소했습니다.

혈청 크레아티닌:

PLATO에서 혈청 크레아티닌 수치가 50% 이상 증가한 경우는 BRILINTA 90mg을 투여받은 환자의 7.4%에서 관찰되었고, 클로피도그렐을 투여받은 환자의 5.9%에서 관찰되었습니다. 이러한 증가는 일반적으로 지속적인 치료에도 불구하고 진행되지 않았으며, 종종 지속적인 치료로 감소했습니다. 치료 중단 시 가역성이 증명되었으며, 치료 중 가장 큰 증가를 보인 환자에서도 관찰되었습니다. PLATO에서 치료군은 급성 신부전, 만성 신부전, 독성 신병증 또는 핍뇨와 같은 신장 관련 심각한 이상 반응에 대해 차이가 없었습니다.

PEGASUS에서 혈청 크레아티닌 농도는 BRILINTA 60mg을 투여받은 환자의 약 4%에서 증가했으며, 아스피린 단독과 유사했습니다. 신장 관련 이상 반응의 빈도는 나이와 기준선 신장 기능에 관계없이 티카그렐러와 아스피린 단독에서 유사했습니다.

6.2 시판 후 경험

BRILINTA의 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 알려지지 않은 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

혈액 및 림프계 장애: BRILINTA 사용과 관련하여 혈소판 감소성 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)이 드물게 보고되었습니다. TTP는 짧은 노출(<2주) 후에 발생할 수 있는 심각한 질환이며 즉각적인 치료가 필요합니다.

면역 체계 장애: 혈관 부종을 포함한 과민 반응 [금기 사항 (4.3) 참조].

호흡기 장애: 중추성 수면 무호흡증, 쳄스-스톡스 호흡

피부 및 피하 조직 장애: 발진

7 약물 상호 작용

7.1 강력한 CYP3A 억제제

강력한 CYP3A 억제제는 티카그렐러 노출을 크게 증가시켜 호흡곤란, 출혈 및 기타 부작용의 위험을 증가시킵니다. CYP3A의 강력한 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클라리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 아타자나비르 및 텔리트로마이신) 사용을 피하십시오 [임상 약리학(12.3) 참조].

7.2 강력한 CYP3A 유도제

강력한 CYP3A 유도제는 티카그렐러 노출을 크게 감소시켜 티카그렐러의 효능을 저하시킵니다. CYP3A의 강력한 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀 및 페노바르비탈)와 함께 사용을 피하십시오 [임상 약리학(12.3) 참조].

7.3 오피오이드

다른 경구 P2Y12 억제제와 마찬가지로 오피오이드 작용제를 병용 투여하면 위 비우기가 느려지기 때문에 티카그렐러와 그 활성 대사체의 흡수가 지연되고 감소합니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 모르핀이나 다른 오피오이드 작용제를 병용 투여해야 하는 급성 관상 증후군 환자에게는 비경구 항혈소판제를 사용하는 것을 고려하십시오.

7.4 심바스타틴, 로바스타틴

BRILINTA는 이러한 약물이 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 심바스타틴과 로바스타틴의 혈청 농도를 증가시킵니다. 40mg을 초과하는 심바스타틴과 로바스타틴 복용을 피하십시오 [임상 약리학(12.3) 참조].

7.5 디곡신

BRILINTA는 P-글리코단백 수송체를 억제합니다. BRILINTA 치료를 시작하거나 변경할 때 디곡신 수치를 모니터링하십시오 [임상 약리학(12.3) 참조].

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

BRILINTA를 임산부에게 사용한 사례 보고에서 얻은 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아에 대한 부작용 위험을 약물과 관련하여 밝혀내지 못했습니다. 기형 발생 기간 동안 임신한 랫트와 토끼에게 투여된 티카그렐러는 체표면적 기준으로 최대 권장 인체 용량(MRHD)의 약 5~7배에 해당하는 모체 용량에서 자손에게 구조적 기형을 유발했습니다. 티카그렐러를 임신 후기와 수유 기간 동안 랫트에게 투여했을 때, MRHD의 약 10배에서 새끼 사망과 새끼 성장에 대한 영향이 관찰되었습니다(자세한 내용은 데이터 참조).

지정된 인구 집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4%와 15~20%입니다.

데이터

동물 데이터

생식 독성 연구에서 임신한 랫트에게 기형 발생 기간 동안 20~300 mg/kg/일의 용량으로 티카그렐러를 투여했습니다. 20 mg/kg/일은 체표면적 기준으로 60kg 성인에게 1일 2회 90mg의 MRHD와 거의 같습니다. 자손에서 부작용은 300 mg/kg/일(체표면적 기준으로 MRHD의 16.5배)의 용량에서 발생했으며, 여기에는 과잉 간 엽과 갈비뼈, 흉골의 불완전 골화, 골반의 변위 관절, 흉골의 기형/정렬 불량이 포함되었습니다. 100 mg/kg/일(체표면적 기준으로 MRHD의 5.5배)의 중간 용량에서 간과 골격의 발달 지연이 관찰되었습니다. 기형 발생 기간 동안 임신한 토끼에게 21~63 mg/kg/일의 용량으로 티카그렐러를 투여했을 때, 63 mg/kg/일(체표면적 기준으로 MRHD의 6.8배)의 가장 높은 모체 용량에 노출된 태아는 담낭 발달 지연을 보였으며, 설골, 치골 및 흉골의 불완전 골화가 발생했습니다.

출산 전/후 연구에서 임신한 랫트에게 임신 후기와 수유 기간 동안 10~180 mg/kg/일의 용량으로 티카그렐러를 투여했습니다. 새끼 사망과 새끼 성장에 대한 영향은 180 mg/kg/일(체표면적 기준으로 MRHD의 약 10배)에서 관찰되었습니다. 귀 접힘과 눈 뜨기 지연과 같은 비교적 사소한 영향은 10 및 60 mg/kg(체표면적 기준으로 MRHD의 약 1/2 및 3.2배)의 용량에서 발생했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 티카그렐러 또는 그 대사산물의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 티카그렐러와 그 대사산물은 모체 혈장보다 랫트 모유에서 더 높은 농도로 발견되었습니다. 약물이 동물의 모유에 존재하는 경우, 약물이 모유에 존재할 가능성이 높습니다. BRILINTA로 치료하는 동안 모유 수유는 권장되지 않습니다.

8.4 소아 사용

BRILINTA의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았습니다. 낫적혈구 빈혈에서 혈관 폐쇄 위기 발생률을 줄이기 위해 2세에서 18세 미만의 101명의 BRILINTA 치료를 받은 소아 환자를 대상으로 실시한 적절하고 잘 통제된 연구에서 유효성이 입증되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

PLATO, PEGASUS, THEMIS 및 THALES에 참여한 환자의 약 절반이 65세 이상이었고, 적어도 15%가 75세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6 간 기능 저하

티카그렐러는 간에서 대사되며, 간 기능 저하는 출혈 및 기타 부작용의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 중증 간 기능 저하 환자에게는 BRILINTA를 사용하지 마십시오. 중등도 간 기능 저하 환자에 대한 BRILINTA 경험은 제한적입니다. 티카그렐러 노출 증가 가능성을 고려하여 치료의 위험과 이점을 신중하게 고려하십시오. 경증 간 기능 저하 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다 [경고 및 주의 사항(5.5) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

8.7 신장 기능 저하

신장 기능 저하 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다 [임상 약리학(12.3) 참조].

말기 신장 질환 환자(투석 중)

BRILINTA를 사용한 임상적 유효성 및 안전성 연구에는 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자가 포함되지 않았습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우, 정상 신장 기능을 가진 환자에서 관찰된 것과 비교하여 티카그렐러와 그 대사산물의 농도 및 혈소판 억제에 임상적으로 유의미한 차이가 예상되지 않습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. ESRD 환자(투석 중)에서 이러한 농도가 PLATO, PEGASUS, THEMIS 및 THALES에서 관찰된 것과 유사한 유효성과 안전성을 가져올지는 알 수 없습니다.

10 과량 복용

현재 BRILINTA의 효과를 역전시키는 알려진 치료법은 없으며, 티카그렐러는 투석이 불가능합니다. 과량 복용 치료는 현지 표준 의료 관행을 따라야 합니다. 출혈은 과량 복용의 예상되는 약리학적 효과입니다. 출혈이 발생하면 적절한 지지 치료를 실시해야 합니다.

혈소판 수혈은 건강한 자원봉사자에서 BRILINTA의 항혈소판 효과를 역전시키지 못했으며, 출혈이 있는 환자에게 임상적으로 유익할 가능성이 낮습니다.

과량 복용의 다른 효과로는 위장 효과(메스꺼움, 구토, 설사) 또는 심실 정지가 있습니다. 심전도를 모니터링하십시오.

11. 설명

브릴린타는 ticagrelor를 포함하며, P2Y12 ADP-수용체를 매개로 하는 혈소판 활성화 및 집합의 억제제인 사이클로펜틸트리아졸로피리미딘이 포함되어 있습니다. 화학적으로 그것은 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올입니다. ticagrelor의 경험식은 C23H28F2N6O4S이며 분자량은 522.57입니다. ticagrelor의 화학 구조는 다음과 같습니다:

화학 구조

Ticagrelor는 실온에서 수용액 용해도가 약 10 μg/mL인 결정성 분말입니다.

브릴린타 90mg 구강 투여용 정제는 90mg의 ticagrelor와 다음의 성분을 포함합니다: 만니톨, 이염기성 칼슘 포스페이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 산화철 노랑.

브릴린타 60mg 구강 투여용 정제는 60mg의 ticagrelor와 다음의 성분을 포함합니다: 만니톨, 이염기성 칼슘 포스페이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400, 산화철 검정 및 산화철 빨강.

12. 임상 약리학

12.1 작용 기전

티카그렐러 및 주요 대사체는 혈소판 P2Y12 ADP-수용체와 가역적으로 상호 작용하여 신호 전달 및 혈소판 활성화를 방지합니다. 티카그렐러 및 활성 대사체는 효력이 거의 동일합니다.

12.2 약력학

혈소판 응집 억제제(IPA)인 티카그렐러와 클로피도그렐을 6주간 연구하여 20 μM ADP에 대한 급성 및 만성 혈소판 억제 효과를 비교했습니다.

IPA의 발생은 180mg 티카그렐러 또는 600mg 클로피도그렐의 부하 용량 투여 후 연구 1일째에 평가했습니다. 그림 5에서 볼 수 있듯이 모든 시점에서 티카그렐러 그룹의 IPA가 더 높았습니다. 티카그렐러의 최대 IPA 효과는 약 2시간 만에 나타났으며 최소 8시간 동안 유지되었습니다.

IPA의 오프셋은 20 μM ADP에 대한 반응으로 90mg 티카그렐러를 1일 2회 또는 75mg 클로피도그렐을 1일 1회 6주간 투여한 후 검사했습니다.

그림 6에서 볼 수 있듯이 마지막 티카그렐러 투여 후 평균 최대 IPA는 88%였고 클로피도그렐은 62%였습니다. 그림 6의 삽입 그림은 24시간 후 티카그렐러 그룹(58%)의 IPA가 클로피도그렐 그룹(52%)의 IPA와 유사하여 티카그렐러 용량을 놓친 환자도 클로피도그렐로 치료받은 환자의 최저 IPA와 유사한 IPA를 유지함을 보여줍니다. 5일 후 티카그렐러 그룹의 IPA는 위약 그룹의 IPA와 유사했습니다. 티카그렐러나 클로피도그렐 모두 출혈 위험이나 혈전증 위험이 IPA를 어떻게 추적하는지는 알려져 있지 않습니다.

그림 5 – 위약, 180mg 티카그렐러 또는 600mg 클로피도그렐 단회 경구 투여 후 평균 혈소판 응집 억제율(±SE)

figure_5

그림 6 – 위약, 90mg 티카그렐러 1일 2회 또는 75mg 클로피도그렐 1일 1회 6주 투여 후 평균 혈소판 응집 억제율(IPA)

figure_6

클로피도그렐에서 BRILINTA로 전환한 결과 절대 IPA가 26.4% 증가했으며 BRILINTA에서 클로피도그렐로 전환한 결과 절대 IPA가 24.5% 감소했습니다. 환자는 항혈소판 효과를 중단하지 않고 클로피도그렐에서 BRILINTA로 전환할 수 있습니다 [용량 및 투여(2) 참조].

12.3 약동학

티카그렐러는 용량에 비례하는 약동학적 특징을 보이며, 이는 환자와 건강한 지원자에게서 유사합니다.

흡수

BRILINTA는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있습니다. 티카그렐러의 흡수는 1.5시간(범위 1.0–4.0)의 중앙값 tmax로 발생합니다. 티카그렐러에서 주요 순환 대사체인 AR-C124910XX(활성)의 형성은 2.5시간(범위 1.5-5.0)의 중앙값 tmax 로 발생합니다.

티카그렐러의 평균 절대 생체 이용률은 약 36%(범위 30%-42%)입니다. 고지방 식사를 해도 티카그렐러 Cmax에는 영향을 미치지 않았지만 AUC는 21% 증가했습니다. 주요 대사체의 Cmax는 AUC의 변화 없이 22% 감소했습니다.

물에 섞어 분쇄한 정제로 경구 투여하거나 비위관을 통해 위장으로 투여한 BRILINTA는 티카그렐러와 AR-C124910XX의 경우 AUC와 Cmax가 80-125% 이내이고 티카그렐러의 경우 중앙값 tmax가 1.0시간(범위 1.0–4.0)이고 AR-C124910XX의 경우 2.0시간(범위 1.0–8.0)인 전체 정제와 생물학적으로 동등합니다.

분포

티카그렐러의 정상 상태 분포 용적은 88L입니다. 티카그렐러와 활성 대사체는 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합됩니다(>99%).

대사

CYP3A4는 티카그렐러 대사와 주요 활성 대사체 형성을 담당하는 주요 효소입니다. 티카그렐러와 주요 활성 대사체는 약한 P-당단백질 기질이자 억제제입니다. 활성 대사체에 대한 전신 노출은 티카그렐러 노출의 약 30-40%입니다.

배설

티카그렐러 제거의 주요 경로는 간 대사입니다. 방사성 표지된 티카그렐러를 투여했을 때 방사능의 평균 회수율은 약 84%(대변 58%, 소변 26%)입니다. 소변에서 티카그렐러와 활성 대사체의 회수율은 모두 용량의 1% 미만이었습니다. 티카그렐러의 주요 대사체에 대한 주요 제거 경로는 담즙 분비일 가능성이 높습니다. 평균 t1/2는 티카그렐러의 경우 약 7시간, 활성 대사체의 경우 9시간입니다.

특정 집단

연령, 성별, 민족, 신장애 및 경증 간 장애가 티카그렐러의 약동학에 미치는 영향은 그림 7에 나와 있습니다. 효과는 미미하며 용량 조절이 필요하지 않습니다.

혈액 투석을 받는 말기 신장 질환 환자

혈액 투석을 받는 말기 신장 질환 환자의 경우 투석을 받지 않은 날 투여한 90mg BRILINTA의 AUC와 Cmax는 신기능이 정상인 피험자에 비해 각각 38%, 51% 높았습니다. BRILINTA가 투석 직전에 투여되었을 때도 유사한 노출 증가가 관찰되었는데, 이는 BRILINTA가 투석 가능하지 않음을 보여줍니다. 활성 대사체의 노출은 더 적은 정도로 증가했습니다. BRILINTA의 IPA 효과는 말기 신장 질환 환자의 투석과 무관했으며 신기능이 정상인 건강한 성인과 유사했습니다.

그림 7 – 내인성 요인이 티카그렐러의 약동학에 미치는 영향

figure_7

기타 약물이 BRILINTA에 미치는 영향

CYP3A4는 티카그렐러 대사 및 주요 활성 대사체 형성을 담당하는 주요 효소입니다. 다른 약물이 티카그렐러의 약동학에 미치는 영향은 그림 8에 티카그렐러 단독 투여(시험/대조군)에 대한 변화량으로 표시되어 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신)는 티카그렐러 노출을 상당히 증가시킵니다. 중간 정도의 CYP3A 억제제(예: 딜티아젬)는 영향이 적습니다. CYP3A 유도제(예: 리팜피신)는 티카그렐러 혈중 농도를 상당히 감소시킵니다. P-gp 억제제(예: 사이클로스포린)는 티카그렐러 노출을 증가시킵니다.

건강한 성인에게 티카그렐러 180mg 부하 용량과 함께 모르핀 5mg을 정맥 주사하면 관찰된 평균 티카그렐러 노출이 최대 25% 감소했으며, PCI를 받는 ACS 환자의 경우 최대 36%까지 감소했습니다. Tmax는 1~2시간 지연되었습니다. 활성 대사체의 노출도 비슷한 정도로 감소했습니다. 모르핀 병용 투여는 건강한 성인의 혈소판 억제를 지연시키거나 감소시키지 않았습니다. 평균 혈소판 응집은 모르핀을 병용 투여한 ACS 환자에서 부하 용량 투여 후 최대 3시간까지 더 높았습니다.

PCI를 받는 ACS 환자에게 티카그렐러 180mg 부하 용량과 함께 펜타닐을 정맥 주사하면 티카그렐러 노출 및 혈소판 억제에 대한 영향이 유사했습니다.

그림 8 – 병용 투여되는 약물이 티카그렐러의 약동학에 미치는 영향

figure_8

* 용량 및 투여(2) 참조

브릴린타가 다른 약물에 미치는 영향

체외 대사 연구에 따르면 티카그렐러와 주요 활성 대사체는 CYP3A4의 약한 억제제, CYP3A5의 잠재적 활성제, P-gp transporter의 억제제입니다. 티카그렐러와 AR-C124910XX는 사람 CYP1A2, CYP2C19, CYP2E1 활성에 대한 억제 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 심바스타틴, 아토르바스타틴, 에티닐 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 톨부타미드, 디곡신, 사이클로스포린의 약동학에 대한 구체적인 체내 영향은 그림 9를 참조하십시오.

그림 9 – 브릴린타가 병용 투여되는 약물의 약동학에 미치는 영향

figure_9

12.5 약물유전체학

PLATO의 유전적 하위 연구 코호트에서 브릴린타군의 혈전성 심혈관계 사건 발생률은 CYP2C19 기능 상실 상태에 의존하지 않았습니다.

13. 비임상 약리학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

티카그렐러는 최대 250 mg/kg/day까지 투여한 마우스 또는 최대 120 mg/kg/day까지 투여한 수컷 랫드에서 발암성을 나타내지 않았습니다(각각 AUC 기준으로 1일 2회 90 mg의 MRHD의 19배 및 15배). 자궁암, 자궁 선암 및 간세포 선암은 암컷 랫드에서 180 mg/kg/day(AUC 기준으로 1일 2회 90 mg의 최대 권장 용량의 29배) 투여 시 관찰되었지만, 60 mg/kg/day(AUC 기준으로 MRHD의 8배)는 암컷 랫드에서 발암성을 나타내지 않았습니다.

돌연변이 유발성

티카그렐러는 에임스 박테리아 돌연변이 유발 시험, 마우스 림프종 분석 및 랫드 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았습니다. 활성 O-탈메틸화 대사체는 에임스 분석 및 마우스 림프종 분석에서 유전독성을 나타내지 않았습니다.

생식능력 저해

티카그렐러는 최대 180 mg/kg/day까지 투여한 수컷의 생식능력 또는 최대 200 mg/kg/day까지 투여한 암컷의 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다(AUC 기준으로 MRHD의 15배 이상). 암컷 랫드에 10 mg/kg/day 이상을 투여하면 발정 주기의 불규칙적인 지속 시간이 증가했습니다(AUC 기준으로 MRHD의 1.5배).

14. 임상 연구

14.1 급성 관상 동맥 증후군 및 심근 경색 후 2차 예방

PLATO

PLATO (NCT00391872)는 급성 관상 동맥 증후군(ACS) 환자에서 아스피린 및 기타 표준 치료와 병용하여 BRILINTA(N=9333)와 클로피도그렐(N=9291)을 비교한 무작위 배정 이중 맹검 연구였습니다. 이 연구의 일차 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 MI(침묵 MI 제외), 또는 비치명적 뇌졸중의 첫 발생의 복합적인 것이었습니다.

이미 클로피도그렐로 치료받은 환자는 연구 치료에 등록 및 무작위 배정될 수 있었습니다. 최근 6개월 이내에 두개 내 출혈, 위장관 출혈 병력이 있거나 알려진 출혈 소인 또는 응고 장애가 있는 환자는 제외되었습니다. 항응고제를 복용하는 환자는 참여가 제외되었으며, 시험 중 항응고제 치료가 필요하게 된 환자는 연구 약물 투여를 중단했습니다. ACS를 의학적으로 또는 침습적으로 관리할 의향이 있었는지 여부에 관계없이 환자를 포함할 수 있었지만, 환자 무작위 배정은 이러한 의향에 따라 계층화되지 않았습니다.

BRILINTA에 무작위 배정된 모든 환자는 180mg의 로딩 용량을 투여받은 후 90mg을 1일 2회 유지 용량으로 투여받았습니다. 클로피도그렐군 환자는 클로피도그렐 치료를 이미 받지 않은 경우 클로피도그렐 300mg의 초기 로딩 용량으로 치료받았습니다. PCI를 시행하는 환자는 연구자의 재량에 따라 클로피도그렐 300mg을 추가로 투여받을 수 있었습니다. 아스피린 75-100mg의 일일 유지 용량이 권장되었지만, 지역적 판단에 따라 더 높은 유지 용량의 아스피린이 허용되었습니다. 환자는 최소 6개월 동안 최대 12개월 동안 치료받았습니다.

PLATO 환자는 대부분 남성(72%)이었고 백인(92%)이었습니다. 환자의 약 43%가 65세 이상이었고 15%가 75세 이상이었습니다. 연구 약물에 대한 중간 노출 기간은 276일이었습니다. 환자의 약 절반이 연구 전에 클로피도그렐을 투여받았고, 환자의 약 99%가 PLATO 기간 동안 어느 시점에 아스피린을 투여받았습니다. 환자의 약 35%가 기준선에서 스타틴을 투여받고 있었고, 93%가 PLATO 기간 동안 어느 시점에 스타틴을 투여받았습니다.

표 7은 일차 복합 종료점에 대한 연구 결과와 일차 종료점에 대한 각 구성 요소의 기여도를 보여줍니다. 전체 CV 사망, MI 및 뇌졸중 발생 및 전체 사망률에 대한 별도의 이차 종료점 분석이 표시됩니다.

표 7 – 결과 이벤트가 있는 환자(PLATO)
*
90mg을 1일 2회 투여.
참고: CV 사망, MI 및 뇌졸중 구성 요소에 대한 첫 번째 이벤트 비율은 각 구성 요소에 대한 첫 번째 이벤트의 실제 비율이며, 복합 종료점에서 이벤트의 전체 비율에 합산되지 않습니다.
다른 비치명적 이벤트가 발생했거나 사망한 환자를 포함합니다.

BRILINTA*

N=9333

클로피도그렐

N=9291

위험 비율

(95% CI)

p-값

이벤트 / 1000 환자년

이벤트 / 1000 환자년

CV 사망, MI 또는 뇌졸중의 복합적인 것

111

131

0.84 (0.77, 0.92)

0.0003

     CV 사망

32

43

0.74

     비치명적 MI

64

76

0.84

     비치명적 뇌졸중

15

12

1.24

이차 종료점

     CV 사망

45

57

0.79 (0.69, 0.91)

0.0013

     MI

65

76

0.84 (0.75, 0.95)

0.0045

     Stroke

16

14

1.17 (0.91, 1.52)

0.22

     모든 원인 사망

51

65

0.78 (0.69, 0.89)

0.0003

Kaplan-Meier 곡선(그림 10)은 전체 연구에서 심혈관 사망, 비치명적 MI 또는 비치명적 뇌졸중의 일차 복합 종말점이 처음 발생할 때까지의 시간을 보여줍니다.

그림 10 – 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간(PLATO)

figure_10

곡선은 30일 후에 분리되고 [상대적 위험 감소(RRR) 12%] 12개월 치료 기간 동안 계속 발산됩니다(RRR 16%).

PLATO에서 스텐트를 삽입받은 11,289명의 환자 중 스텐트 혈전증 위험이 클로피도그렐(1.9%)보다 낮았습니다(1.3% for adjudicated “definite”)(HR 0.67, 95% CI 0.50-0.91; p=0.009). 결과는 약물 용출 스텐트와 베어 메탈 스텐트에서 유사했습니다.

광범위한 인구 통계학적, 동시 기저 질환 및 기타 치료 차이가 결과에 미치는 영향을 조사했습니다. 이 중 일부는 그림 11에 나와 있습니다. 이러한 분석은 많은 수의 분석에서 우연의 결과가 나타날 수 있으므로 신중하게 해석해야 합니다. 대부분의 분석은 전체 결과와 일치하는 효과를 보여주지만 두 가지 예외가 있습니다. 지역별 이질성 발견과 아스피린 유지 용량의 강력한 영향입니다. 이는 아래에서 자세히 살펴봅니다.

표시된 특성의 대부분은 기저 특성이지만 일부는 무작위 배정 후 결정을 반영합니다(예: 아스피린 유지 용량, PCI 사용).

그림 11 – (PLATO)의 하위 그룹 분석

figure_11

참고: 위 그림은 대부분 기저 특성이고 대부분 사전에 지정된 다양한 하위 그룹의 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 구간은 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않으며 다른 모든 요인을 조정한 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

지역적 차이

북미(미국 및 캐나다)의 효과와 비교하여 세계 다른 지역의 결과는 북미에서 더 작은 효과를 보여주며, 수치적으로 대조군보다 열등하고 미국 하위 집합에 의해 주도됩니다. 미국/비미국 비교에 대한 통계적 검정은 통계적으로 유의미합니다(p=0.009) 및 동일한 추세가 심혈관 사망과 비치명적 MI 모두에서 나타납니다. 개별 결과 및 명목상 p 값은 모든 하위 집합 분석과 마찬가지로 신중하게 해석해야 하며, 우연의 발견을 나타낼 수 있습니다. 그러나 심혈관 사망률과 비치명적 MI 구성 요소 모두에서 차이가 일관되게 나타나므로 이 발견이 신뢰할 수 있다는 가능성을 뒷받침합니다.

미국과 비미국(침습적 치료 대 계획된 의학적 관리, GPIIb/IIIa 억제제 사용, 약물 용출 스텐트 대 베어 메탈 스텐트 사용 포함) 간의 광범위한 기저 및 절차적 차이를 조사하여 지역적 차이를 설명할 수 있는지 확인했지만, 아스피린 유지 용량을 제외하고는 이러한 차이가 결과의 차이로 이어지지 않는 것으로 나타났습니다.

아스피린 용량

PLATO 프로토콜은 아스피린 유지 용량 선택을 연구자에게 맡겼으며, 미국 사이트와 미국 이외의 사이트에서 사용 패턴이 달랐습니다. 미국 이외의 연구자의 약 8%가 100mg 이상의 아스피린 용량을 투여했고, 약 2%가 300mg 이상의 용량을 투여했습니다. 미국에서는 환자의 57%가 100mg 이상의 용량을 투여받았고 54%가 300mg 이상의 용량을 투여받았습니다. 전체 결과는 아스피린의 낮은 유지 용량(≤100mg)과 함께 사용될 때 BRILINTA에 유리했으며, 아스피린 용량별로 분석된 결과는 미국과 다른 지역에서 유사했습니다. 그림 10은 아스피린 중간 용량별 전체 결과를 보여줍니다. 그림 12는 지역 및 용량별 결과를 보여줍니다.

그림 12 – 미국과 미국 이외 지역의 유지 아스피린 용량별 심혈관 사망, MI, 뇌졸중(PLATO)

figure_12

모든 계획되지 않은 하위 집합 분석, 특히 특성이 진정한 기저 특성이 아닌(그러나 일반적인 연구자 관행에 의해 결정될 수 있음) 분석은 신중하게 처리해야 합니다. 그러나 아스피린 용량이 두 지역 모두에서 유사한 패턴으로 결과를 예측하고, 패턴이 일차 종말점의 두 가지 주요 구성 요소인 심혈관 사망과 비치명적 MI에 대해 유사하다는 점은 주목할 만합니다.

이러한 결과를 신중하게 처리해야 할 필요성에도 불구하고 티카그렐러와 함께 사용되는 아스피린 유지 용량을 100mg으로 제한할 만한 충분한 이유가 있는 것으로 보입니다. 더 높은 용량은 ACS 환경에서 확립된 이점이 없으며, 이러한 용량을 사용하면 BRILINTA의 효과가 감소한다는 강력한 암시가 있습니다.

PEGASUS

PEGASUS TIMI-54 연구(NCT01225562)는 21,162명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행 그룹 연구였습니다. 75-150mg의 아스피린과 함께 투여된 90mg 1일 2회 또는 60mg 1일 2회의 두 가지 티카그렐러 용량을 MI 병력이 있는 환자에서 아스피린 단독 요법과 비교했습니다. 일차 종말점은 심혈관 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 첫 발생의 복합이었습니다. 심혈관 사망과 모든 원인 사망은 이차 종말점으로 평가되었습니다.

환자는 무작위 배정 전 1~3년 동안 MI 병력이 있고 혈전성 심혈관 사건에 대한 다음 위험 요인 중 하나 이상이 있는 경우 연구에 참여할 자격이 있었습니다. 연령 ≥65세, 약물 치료가 필요한 당뇨병, 이전 MI 1회 이상, 다혈관 관상 동맥 질환 증거, 또는 크레아티닌 청소율 <60 mL/min. 환자는 이전 ADP 수용체 차단제 요법 또는 요법 중단 여부에 관계없이 무작위 배정될 수 있었습니다. 연구 기간 동안 신장 투석이 필요하거나 예상되는 환자는 제외되었습니다. 이전 두개 내 출혈, 최근 6개월 이내 위장관 출혈, 또는 알려진 출혈 소인 또는 응고 장애가 있는 환자는 제외되었습니다. 항응고제를 복용하는 환자는 연구 참여가 제외되었으며, 시험 중 항응고제가 필요하게 된 환자는 연구 약물 투여를 중단했습니다. 뇌졸중 병력이 있는 환자가 소수 포함되었습니다. PEGASUS 외부 정보에 따르면 뇌졸중 병력이 있는 환자 102명(이 중 90명이 연구 약물을 투여받음)이 조기에 중단되었으며, 이후 이러한 환자는 더 이상 등록되지 않았습니다.

환자는 최소 12개월에서 최대 48개월 동안 치료를 받았으며, 중간 추적 기간은 33개월이었습니다.

환자는 대부분 남성(76%) 백인(87%)이었으며 평균 연령은 65세였고, 환자의 99.8%가 이전에 아스피린 요법을 받았습니다.

Kaplan-Meier 곡선(그림 13)은 심혈관 사망, 비치명적 MI 또는 비치명적 뇌졸중의 일차 복합 종말점이 처음 발생할 때까지의 시간을 보여줍니다.

그림 13 – 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간(PEGASUS)

figure_13

Ti = Ticagrelor BID, CI = 신뢰 구간; HR = 위험 비율; KM = Kaplan-Meier; N = 환자 수.

아스피린과 병용한 BRILINTA 60mg 및 90mg 요법은 아스피린 단독 요법에 비해 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중 발생률을 감소시키는 데 우수했습니다. BRILINTA + 아스피린 대 아스피린 단독 요법의 절대 위험 감소는 60mg 및 90mg 요법에서 각각 1.27% 및 1.19%였습니다. 두 요법의 효능 프로파일은 유사했지만, 저용량은 출혈 및 호흡곤란 위험이 더 낮았습니다.

표 8은 60mg + 아스피린 요법 vs. 아스피린 단독 요법의 결과를 보여줍니다.

표 8 – 주요 복합 종말점, 주요 복합 종말점 구성 요소 및 이차 종말점의 발생률 (PEGASUS)
*
60mg BID
주요 복합 종말점
이차 종말점
§
심혈관 사망, MI 및 뇌졸중 구성 요소의 사건 발생률은 각 구성 요소에 대한 첫 번째 사건의 실제 수에서 계산됩니다.

BRILINTA*

N=7045

위약

N=7067

HR (95% CI)

p-값

사건 / 1000 환자년

사건 / 1000 환자년

첫 번째 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중까지의 시간

26

31

0.84 (0.74, 0.95)

0.0043

심혈관 사망§

9

11

0.83 (0.68, 1.01)

심근 경색§

15

18

0.84 (0.72, 0.98)

뇌졸중§

5

7

0.75 (0.57, 0.98)

모든 원인 사망

16

18

0.89 (0.76, 1.04)

CI = 신뢰 구간; CV = 심혈관; HR = 위험 비율; MI = 심근 경색; N = 환자 수.

PEGASUS에서 1일부터 360일까지(17% RRR) 및 361일 이후(16% RRR)의 복합적 종말점에 대한 상대적 위험 감소(RRR)는 유사했습니다.

아스피린에 대한 BRILINTA 60mg의 치료 효과는 대부분의 사전 정의된 하위 그룹에서 유사하게 나타났습니다. 그림 14를 참조하십시오.

그림 14 – 티카그렐러 60mg의 하위 그룹 분석(PEGASUS)

figure_14

참고: 위 그림은 기준선 특성이며 대부분 사전에 지정된 다양한 하위 그룹에서 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 구간은 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않으며, 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

14.2 관상 동맥 질환, 이전 뇌졸중 또는 심근 경색 없음

THEMIS

THEMIS 연구(NCT01991795)는 이전에 MI 또는 뇌졸중 병력이 없는 CAD 및 2형 당뇨병(T2DM) 환자 19,220명을 대상으로 한 이중맹검, 병행군 연구였으며, 75-150mg의 아스피린을 배경으로 BRILINTA 또는 위약을 1일 2회 무작위 배정했습니다. 1차 종말점은 심혈관 사망, MI 및 뇌졸중의 첫 발생의 복합적 종말점이었습니다. 심혈관 사망, MI, 허혈성 뇌졸중 및 모든 원인 사망은 2차 종말점으로 평가되었습니다.

환자는 PCI 또는 CABG 병력 또는 최소 1개의 관상 동맥에서 50% 이상의 루멘 협착을 보이는 혈관 조영 증거, 그리고 최소 6개월 동안 포도당 저하제로 치료받은 T2DM이 있는 경우 ≥ 50세인 경우 참여 자격이 있었습니다. 이전에 뇌내 출혈, 최근 6개월 이내의 위장관 출혈, 알려진 출혈 소인 및 응고 장애가 있는 환자는 제외되었습니다. 항응고제 또는 ADP 수용체 길항제를 복용하는 환자는 참여가 제외되었으며, 시험 중에 해당 약물에 대한 적응증이 발생한 환자는 연구 약물 투여를 중단했습니다.

환자는 중간 33개월, 최대 58개월 동안 치료를 받았습니다.

환자는 대부분 남성(69%)이었으며 평균 연령은 66세였습니다. 기준선에서 80%가 관상 동맥 재혈관화 병력이 있었습니다. 58%가 PCI를 받았고, 29%가 CABG를 받았으며, 7%가 두 가지 모두를 받았습니다. 미국에서 연구된 환자의 비율은 12%였습니다. THEMIS의 환자는 확립된 CAD와 심혈관 위험을 증가시키는 다른 위험 요인을 가지고 있었습니다.

BRILINTA는 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중 발생률을 줄이는 데 위약보다 우수했습니다. 복합적 종말점에 대한 효과는 개별 구성 요소인 MI와 뇌졸중에 의해 주도되었습니다. 표 9를 참조하십시오.

표 9 – 1차 복합적 종말점, 1차 종말점 구성 요소 및 2차 종말점(THEMIS)
*
1차 종말점
심혈관 사망, MI 및 뇌졸중 구성 요소에 대한 사건 발생률은 각 구성 요소에 대한 첫 번째 사건의 실제 수에서 계산됩니다.

BRILINTA

N=9619

위약

N=9601

HR (95% CI)

p-값

사건 / 1000 환자년

사건 / 1000 환자년

첫 번째 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중까지의 시간*

24

27

0.90 (0.81, 0.99)

0.04

    심혈관 사망

12

11

1.02 (0.88, 1.18)

    심근 경색

9

11

0.84 (0.71, 0.98)

    뇌졸중

6

7

0.82 (0.67, 0.99)

2차 종말점

    심혈관 사망

12

11

1.02 (0.88, 1.18)

    심근 경색

9

11

0.84 (0.71, 0.98)

    허혈성 뇌졸중

5

6

0.80 (0.64, 0.99)

    모든 원인으로 인한 사망

18

19

0.98 (0.87, 1.10)

CI = 신뢰 구간; CV = 심혈관; HR = 위험 비율; MI = 심근 경색.

Kaplan-Meier 곡선(그림 15)은 심혈관 사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 일차 복합 종말점의 첫 발생까지의 시간을 보여줍니다.

그림 15 – 심혈관 사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 첫 발생까지의 시간 (THEMIS)

figure_15

T = 티카그렐러; P = 위약; N = 환자 수.

BRILINTA의 치료 효과는 환자 하위 그룹에서 유사하게 나타났으며, 그림 16을 참조하십시오.

그림 16 – 티카그렐러의 하위 그룹 분석 (THEMIS)

figure_16

참고: 위 그림은 모두 기준선 특성인 다양한 하위 그룹에서의 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 구간은 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않았으며, 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

14.3 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)

THALES

THALES 연구(NCT03354429)는 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA) 환자에서 BRILINTA 90mg 1일 2회 투여와 위약을 비교한 11016명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군 연구였습니다. 일차 종말점은 30일까지 뇌졸중 및 사망의 복합적인 첫 발생이었습니다. 허혈성 뇌졸중은 이차 종말점 중 하나로 평가되었습니다.

환자는 40세 이상이고, 비 심장성 색전성 급성 허혈성 뇌졸중(NIHSS 점수 ≤5) 또는 고위험 TIA(ABCD2 점수 ≥6 또는 내경동맥 또는 두개 내 동맥에서 동측 죽상 경화증 협착증 ≥50%로 정의됨)가 있는 경우 참여할 자격이 있었습니다. 무작위 배정 전 24시간 이내에 혈전 용해제 또는 혈전 제거술을 받은 환자는 자격이 없었습니다.

환자는 급성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 발병 후 24시간 이내에 BRILINTA(90mg 1일 2회, 초기 로딩 용량 180mg) 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었으며, 아스피린은 처음에는 300-325mg, 그 후에는 75-100mg을 매일 투여했습니다. 중앙값 치료 기간은 31일이었습니다.

BRILINTA는 일차 종말점(뇌졸중 및 사망의 복합적인 발생)의 발생률을 줄이는 데 위약보다 우수했으며, 상대적 위험 감소(RRR)는 17%, 절대적 위험 감소(ARR)는 1.1%였습니다(표 10). 이 효과는 일차 종말점의 뇌졸중 구성 요소(19% RRR, 1.1% ARR)가 크게 감소한 데 의해 주도되었습니다.

표 10 – 일차 복합 종말점, 일차 복합 종말점 구성 요소 및 이차 종말점의 발생률 (THALES)
*
관심 있는 사건이 발생한 환자 수. 첫 번째 뇌졸중까지의 시간에서 사망한 환자는 사망 시점에 검열됩니다.

BRILINTA

N=5523

위약

N=5493

HR (95% CI)

p-값

n (사건이 발생한 환자 수)

KM%

n (사건이 발생한 환자 수)

KM%

첫 번째 뇌졸중 또는 사망까지의 시간

303

5.4%

362

6.5%

0.83 (0.71, 0.96)

0.015

첫 번째 뇌졸중까지의 시간*

284

5.1%

347

6.3%

0.81 (0.69, 0.95)

사망까지의 시간*

36

0.6%

27

0.5%

1.33 (0.81, 2.19)

이차 종말점

첫 번째 허혈성 뇌졸중까지의 시간

276

5.0%

345

6.2%

0.79 (0.68, 0.93)

0.004

CI = 신뢰 구간; HR = 위험 비율; KM = 30일째 계산된 Kaplan-Meier 백분율; N = 환자 수

Kaplan-Meier 곡선(그림 17)은 뇌졸중 및 사망의 일차 복합 종점의 첫 번째 발생까지의 시간을 보여줍니다.

그림 17 – 뇌졸중 또는 사망의 첫 번째 발생까지의 시간 (THALES)

figure_17

KM%: 30일째 평가된 Kaplan-Meier 백분율; T=티카그렐러; P=위약; N=환자 수

BRILINTA의 뇌졸중 및 사망에 대한 치료 효과는 처음 10일 동안 축적되었으며 30일째 지속되었습니다. 연구되지 않았지만 이는 더 짧은 치료가 유사한 이점과 출혈 위험 감소로 이어질 수 있음을 시사합니다.

BRILINTA의 치료 효과는 사전 정의된 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다(그림 18).

그림 18 – 티카그렐러 90mg의 하위 그룹 분석 (THALES)

figure_18

참고: 위 그림은 모두 기준선 특성이며 사전에 지정된 다양한 하위 그룹에서 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 한계는 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않으며 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

30일째, 의도적 치료 집단에서 티카그렐러(294건: 5.3%)에 비해 위약(359건: 6.5%)에 유리하게 비출혈성 뇌졸중 및 사망(치명적인 출혈 제외) 발생률이 1.2%(95% CI: -2.1%, -0.3%) 절대적으로 감소했습니다. 동일한 집단에서 위약군(7건: 0.1%)에 비해 티카그렐러군(28건: 0.5%)에서 GUSTO 심각한 출혈 발생률이 0.4%(95% CI: 0.2%, 0.6%) 절대적으로 증가했습니다.

16. 공급/보관 및 취급

BRILINTA (티카그렐러) 90mg은 한쪽 면에 “T” 위에 “90”이 있는 둥글고 양쪽 볼록한 노란색 필름 코팅 정제로 제공됩니다.

60개 병 – NDC 0186-0777-60

100개 병원 단위 용량 – NDC 0186-0777-39

BRILINTA (티카그렐러) 60mg은 한쪽 면에 “T” 위에 “60”이 있는 둥글고 양쪽 볼록한 분홍색 필름 코팅 정제로 제공됩니다.

60개 병 – NDC 0186-0776-60

보관 및 취급

25°C(77°F)에서 보관하십시오. 15~30°C(59~86°F)까지의 온도 변화는 허용됩니다. [USP 제어 실온 참조].

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(약물 안내)을 읽도록 지시하십시오.

환자에게 아스피린의 일일 복용량은 100mg을 초과해서는 안 되며 아스피린이 함유된 다른 약물을 복용하지 않도록 지시하십시오.

환자에게 다음 사항을 알리십시오.

쉽게 출혈하고 멍이 들 것입니다.
출혈이 멈추는 데 평소보다 오래 걸릴 것입니다.
예상치 못한, 지속적인 또는 과도한 출혈 또는 대변이나 소변에서의 혈액을 보고해야 합니다.

환자에게 특히 심한 경우 예상치 못한 호흡 곤란이 발생하면 의사에게 연락하도록 지시하십시오.

환자에게 수술이나 치과 치료를 받기 전에 BRILINTA를 복용하고 있음을 의사와 치과의사에게 알리도록 지시하십시오.

여성에게 BRILINTA 치료 중에는 모유 수유를 권장하지 않습니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

BRILINTA®는 AstraZeneca 그룹 회사의 상표입니다.

판매원: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

© AstraZeneca 2024

약물 안내

 

MEDICATION GUIDE

BRILINTA® (brih-LIN-tah)

(ticagrelor) Tablets

BRILINTA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

BRILINTA는 심장마비 또는 뇌졸중 발생 또는 사망 위험을 줄이는 데 사용됩니다. BRILINTA(및 유사한 약물)는 심각할 수 있고 때로는 사망에 이르게 할 수 있는 출혈을 유발할 수 있습니다. 내부 출혈과 같은 심각한 출혈의 경우 출혈로 인해 수혈 또는 수술이 필요할 수 있습니다. BRILINTA를 복용하는 동안:

쉽게 멍이 들고 출혈이 발생할 수 있습니다.
코피가 더 자주 날 수 있습니다.
출혈이 멈추는 데 평소보다 시간이 더 걸립니다.

BRILINTA를 복용하는 동안 출혈의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

심각하거나 조절할 수 없는 출혈
분홍색, 빨간색 또는 갈색 소변
피를 토하거나 토사물이 “커피 찌꺼기”처럼 보입니다.
빨간색 또는 검은색 대변(타르처럼 보임)
피 또는 혈액 응고를 기침

BRILINTA를 처방한 의료 서비스 제공자와 상담하지 않고 BRILINTA 복용을 중단하지 마십시오. 스텐트로 치료받고 BRILINTA 복용을 너무 빨리 중단한 사람들은 스텐트에 혈전이 생기거나 심장마비가 발생하거나 사망할 위험이 더 높습니다. 출혈 또는 다른 이유로 BRILINTA 복용을 중단하면 심장마비 또는 뇌졸중 위험이 증가할 수 있습니다.

의료 서비스 제공자는 수술 5일 전에 BRILINTA 복용을 중단하도록 지시할 수 있습니다. 이는 수술 또는 시술 중 출혈 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. 의료 서비스 제공자는 수술 후 가능한 한 빨리 BRILINTA 복용을 다시 시작하도록 알려줄 것입니다.

BRILINTA와 아스피린 복용

의료 서비스 제공자가 특별히 달리 지시하지 않는 한 BRILINTA는 아스피린과 함께 복용합니다. BRILINTA와 함께 복용해야 하는 아스피린 용량에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 대부분의 경우 아스피린 용량은 하루 100mg을 초과해서는 안 됩니다. 의료 서비스 제공자가 지시한 것보다 더 많은 양의 아스피린을 복용하지 마십시오. 아스피린이 함유된 다른 약을 복용하는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리고 아스피린이 함유된 새로운 일반 의약품을 복용하지 마십시오.

BRILINTA는 무엇입니까?

BRILINTA는 다음과 같은 경우에 사용되는 처방약입니다.

심장으로의 혈류가 차단된 사람(급성 관상 동맥 증후군 또는 ACS) 또는 심장마비 병력이 있는 사람의 사망, 심장마비 및 뇌졸중 위험을 줄입니다. BRILINTA는 또한 ACS 치료를 위해 스텐트를 삽입받은 사람의 스텐트 내 혈전 위험을 줄일 수 있습니다.
심장으로의 혈류가 감소된 상태(관상 동맥 질환 또는 CAD)가 있고 심장마비 또는 뇌졸중 위험이 높은 사람의 첫 번째 심장마비 또는 뇌졸중 위험을 줄입니다.
뇌졸중(급성 허혈성 뇌졸중) 또는 미니 뇌졸중(일과성 허혈 발작 또는 TIA)을 겪고 있는 사람의 뇌졸중 위험을 줄입니다.

BRILINTA가 어린이에게 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다.

다음과 같은 경우 BRILINTA를 복용하지 마십시오.

뇌 출혈 병력이 있는 경우
현재 출혈 중인 경우
티카그렐로 또는 BRILINTA의 성분에 알레르기가 있는 경우. BRILINTA의 성분 전체 목록은 이 약물 안내서의 끝부분을 참조하십시오.

BRILINTA를 복용하기 전에 다음과 같은 경우 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

과거에 출혈 문제가 있었던 경우
최근 심각한 부상이나 수술을 받았던 경우
수술 또는 치과 시술을 받을 예정입니다. “BRILINTA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?“를 참조하십시오.
위궤양 또는 대장 용종 병력이 있는 경우
COPD 또는 천식과 같은 폐 문제가 있는 경우
간 문제가 있는 경우
뇌졸중 병력이 있는 경우
임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. BRILINTA가 태아에게 해로운지 여부는 알려져 있지 않습니다. 귀하와 의료 서비스 제공자는 BRILINTA를 복용할지 여부를 결정해야 합니다.
모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. BRILINTA가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. BRILINTA 치료 중에는 모유 수유를 하지 않아야 합니다. BRILINTA 치료 중에 아기를 먹이는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

모든 의료 서비스 제공자와 치과의사에게 BRILINTA를 복용하고 있음을 알리십시오. 수술이나 시술을 받기 전에 BRILINTA를 처방한 의료 서비스 제공자와 상담해야 합니다.

복용하는 모든 약을 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 처방약과 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함합니다. BRILINTA는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 줄 수 있으며 다른 약물은 BRILINTA의 작용 방식에 영향을 줄 수 있습니다. 특정 약물은 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다.

복용하는 약을 알고 있어야 합니다. 새 약을 받을 때 의료 서비스 제공자와 약사에게 약물 목록을 보여주십시오.

BRILINTA는 어떻게 복용해야 합니까?

BRILINTA는 의료 서비스 제공자의 처방대로 정확히 복용하십시오.
의료 서비스 제공자가 BRILINTA 정제를 몇 개 복용해야 하는지, 언제 복용해야 하는지 알려줄 것입니다.
의료 서비스 제공자가 특별히 달리 지시하지 않는 한, BRILINTA는 아스피린과 함께 복용하십시오. “BRILINTA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.
BRILINTA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.
BRILINTA는 하루에 두 번, 매일 같은 시간에 복용하십시오.
BRILINTA 복용 시간을 놓친 경우, 다음 복용 시간에 복용하십시오. 의료 서비스 제공자가 지시하지 않는 한, 동시에 2회 복용하지 마십시오.
BRILINTA를 과량 복용한 경우, 의료 서비스 제공자 또는 지역 독극물 관리 센터에 전화하거나 가장 가까운 응급실로 즉시 가십시오.
 
정제를 통째로 삼킬 수 없는 경우, BRILINTA 정제를 부수어 물에 섞어 복용할 수 있습니다. 물을 모두 마시십시오. 컵에 물을 다시 채우고 저은 다음 물을 모두 마시십시오.
 
BRILINTA는 특정 비강 내시경(NG) 튜브를 통해 투여할 수도 있습니다. NG 튜브를 통해 BRILINTA를 복용하는 방법에 대한 지침은 의료 서비스 제공자에게 문의하십시오.

BRILINTA의 가능한 부작용은 무엇입니까?

BRILINTA는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.

“BRILINTA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.
호흡 곤란. 휴식을 취할 때, 밤에, 또는 활동을 할 때 새롭게 발생하거나 악화되거나 예상치 못한 호흡 곤란이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

느리거나 불규칙적인 심장 박동.

불규칙적인 호흡. 수면 중 또는 깨어 있을 때 호흡이 빨라지거나 느려지거나 호흡이 잠시 멈추는 등 불규칙적인 호흡 패턴이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 의료 서비스 제공자가 추가 평가가 필요한지 결정할 것입니다.

이것들은 BRILINTA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다.

부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088.

BRILINTA는 어떻게 보관해야 합니까?

BRILINTA는 섭씨 20~25도(화씨 68~77도)의 실온에 보관하십시오.

BRILINTA와 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

BRILINTA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 BRILINTA를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 BRILINTA를 주지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 BRILINTA에 대한 정보를 문의할 수 있습니다.

BRILINTA의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: ticagrelor

90 mg 정제:
비활성 성분: 만니톨, 2염기성 인산칼슘, 전분 글리콜산나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티탄, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 400, 황색 산화철.

60 mg 정제:
비활성 성분: 만니톨, 2염기성 인산칼슘, 전분 글리콜산나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜 400, 흑색 산화철 및 적색 산화철.

판매원: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

자세한 내용은 1-800-236-9933으로 전화하거나 www.Brilinta.com을 방문하십시오.

이 의약품 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.           개정: 2024년 3월

패키지/라벨 주요 표시 패널 – 60mg

NDC 0186-0776-60

60정

BRILINTA®

티카그렐로 정제

60mg

Rx 전용

각 환자에게 동봉된 약물 가이드를 지급하세요.

AstraZeneca

60_mg_label

포장/라벨 주요 표시 패널 – 90 mg

NDC 0186-0777-60

60 정

BRILINTA®

티카그렐로 정제

90 mg

처방전 의약품

동봉된 약물 안내서를 각 환자에게 제공하십시오.

아스트라제네카

90_mg_label

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