EYLEA- aflibercept injection, solution


의약품 제조업체: Regeneron Pharmaceuticals, Inc.     (Updated: 2023-12-14)

처방 정보 요약

본 요약에는 EYLEA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. EYLEA의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

EYLEA® (아플리버셉트) 주사제, 안내 주사용
미국 최초 승인: 2011

최근 주요 변경 사항

적응증 및 사용 (1.5) 2023년 2월
투여량 및 투여 방법 (2) 2023년 2월
경고 및 주의 사항 (5.1) 2023년 12월
경고 및 주의 사항 (5.3) 2023년 2월

적응증 및 사용

EYLEA는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제로 다음 환자의 치료에 사용됩니다.

  • 신생혈관(습성) 연령 관련 황반 변성(AMD) (1.1)
  • 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종 (1.2)
  • 당뇨병성 황반 부종(DME) (1.3)
  • 당뇨병성 망막병증(DR) (1.4)
  • 미숙아 망막병증(ROP) (1.5)

투여량 및 투여 방법

  • 신생혈관(습성) 연령 관련 황반 변성(AMD)

    • EYLEA의 권장 용량은 4주(약 28일, 매월)마다 3개월 동안 안내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여한 다음, 8주(2개월)마다 안내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여합니다. (2.5)
    • EYLEA는 4주(약 25일, 매월)마다 2mg을 투여할 수 있지만, EYLEA를 4주마다 투여한 경우 8주마다 투여한 경우에 비해 대부분의 환자에서 추가적인 효능이 입증되지 않았습니다. 일부 환자는 처음 12주(3개월) 후에 4주(매월)마다 투여가 필요할 수 있습니다. (2.5)
    • 권장되는 8주 투여 요법만큼 효과적이지는 않지만, 환자는 1년 동안 효과적인 치료를 받은 후 12주마다 한 번씩 투여를 받을 수도 있습니다. 환자는 정기적으로 평가해야 합니다. (2.5)
  • 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종

    • EYLEA의 권장 용량은 4주(약 25일, 매월)마다 안내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여합니다. (2.6)
  • 당뇨병성 황반 부종(DME) 및 당뇨병성 망막병증(DR)

    • EYLEA의 권장 용량은 처음 5회 주사 동안 4주(약 28일, 매월)마다 안내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여한 다음, 8주(2개월)마다 안내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여합니다. (2.7, 2.8)
    • EYLEA는 4주(약 25일, 매월)마다 2mg을 투여할 수 있지만, EYLEA를 4주마다 투여한 경우 8주마다 투여한 경우에 비해 대부분의 환자에서 추가적인 효능이 입증되지 않았습니다. 일부 환자는 처음 20주(5개월) 후에 4주(매월)마다 투여가 필요할 수 있습니다. (2.7, 2.8)
  • 미숙아 망막병증(ROP)

    • EYLEA의 권장 용량은 안내 주사로 0.4mg(40mg/mL 용액 0.01mL 또는 10마이크로리터)을 투여합니다. 치료는 같은 날 양쪽 눈에 시행할 수 있습니다. 주사는 각 눈에 반복적으로 투여할 수 있습니다. 같은 눈에 투여된 용량 사이의 치료 간격은 최소 10일이어야 합니다. (2.9)

투여 형태 및 강도

  • 주사제: 단회용량 사전 충전 주사기 2mg(40mg/mL 0.05mL) 용액 (3)
  • 주사제: 단회용량 바이알 2mg(40mg/mL 0.05mL) 용액 (3)

금기 사항

  • 안구 또는 안구 주위 감염 (4.1)
  • 활동성 안내 염증 (4.2)
  • 과민증 (4.3)

경고 및 주의 사항

  • 안내 주사 후에는 내안염, 망막 박리 및 폐쇄 여부와 관계없이 망막 혈관염이 발생할 수 있습니다. 환자 및/또는 보호자는 내안염, 망막 박리 또는 망막 혈관염을 시사하는 징후 및/또는 증상을 지체 없이 보고해야 하며 적절히 관리해야 합니다. (5.1)
  • 안내 주사 후 60분 이내에 안압 상승이 관찰되었습니다. (5.2)
  • ROP가 있는 영아의 경우 EYLEA로 치료하면 ROP 모니터링 기간이 연장됩니다. (5.3)
  • VEGF 억제제를 안내로 사용하면 동맥색전증 발생 위험이 있습니다. (5.4)

부작용

EYLEA를 투여받은 환자에서 보고된 가장 흔한 부작용(≥5%)은 결막 출혈, 눈 통증, 백내장, 유리체 박리, 유리체 부유물 및 안압 상승이었습니다. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Regeneron에 1-855-395-3248 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.

개정: 2023년 12월

목차

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 사용법

1.1 신생혈관 (습성) 연령 관련 황반변성 (AMD)

1.2 망막 정맥 폐쇄 (RVO) 후 황반 부종

1.3 당뇨병성 황반 부종 (DME)

1.4 당뇨병성 망막병증 (DR)

1.5 미숙아 망막병증 (ROP)

2 용법 및 용량

2.1 중요한 주사 지침

2.2 투여 준비 – 사전 충전 주사기

2.3 투여 준비 – 바이알

2.4 성인에 대한 주사 절차

2.5 신생혈관 (습성) 연령 관련 황반변성 (AMD)

2.6 망막 정맥 폐쇄 (RVO) 후 황반 부종

2.7 당뇨병성 황반 부종 (DME)

2.8 당뇨병성 망막병증 (DR)

2.9 미숙아 망막병증 (ROP)

3 용법 및 용량

4 금기 사항

4.1 안구 또는 안구 주위 감염

4.2 활성 안구 내 염증

4.3 과민증

5 경고 및 주의 사항

5.1 내안염, 망막 박리 및 폐쇄 유무와 관계없이 망막 혈관염

5.2 안압 상승

5.3 ROP에서 장기 모니터링 및 추가 치료

5.4 혈전색전증

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

8 특정 환자군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

10 과량 투여

11 설명

12 약리 작용

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.6 면역원성

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 손상

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 신생혈관 (습성) 연령 관련 황반변성 (AMD)

14.2 중심 망막 정맥 폐쇄 (CRVO) 후 황반 부종

14.3 분지 망막 정맥 폐쇄 (BRVO) 후 황반 부종

14.4 당뇨병성 황반 부종 (DME)

14.5 당뇨병성 망막병증 (DR)

14.6 미숙아 망막병증 (ROP)

16 포장 단위/보관 및 취급

16.1 포장 단위

16.2 보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 사용

EYLEA는 다음 질환의 치료에 사용됩니다.

1.1 신생혈관 (습성) 연령 관련 황반변성 (AMD)

1.2 망막 정맥 폐쇄 (RVO) 후 황반 부종

1.3 당뇨병성 황반 부종 (DME)

1.4 당뇨병성 망막병증 (DR)

1.5 미숙아 망막병증 (ROP)

2. 용법 및 용량

2.1 중요 주사 지침

안과 내 유리체 주사용. EYLEA는 자격을 갖춘 의사만 투여해야 합니다.

사전 충전형 주사기: 30게이지 × ½인치 멸균 주사 바늘이 필요하지만 제공되지는 않습니다.

바이알: 5미크론 멸균 필터 바늘(18게이지 × 1½인치), 1mL 루어락 주사기 및 30게이지 × ½인치 멸균 주사 바늘이 필요합니다.

EYLEA는 다음과 같이 포장되어 제공됩니다.

  • 사전 충전형 주사기
  • 주사 구성 요소가 포함된 바이알 키트(필터 바늘, 주사기, 주사 바늘)

[공급 방법/보관 및 취급(16) 참조].

2.2 투여 준비 – 사전 충전형 주사기

EYLEA 사전 충전형 유리 주사기는 멸균되었으며 한쪽 눈에만 한 번 사용할 수 있습니다. ROP 치료에는 EYLEA 사전 충전형 주사기를 사용하지 마십시오.

투여하기 전에 사전 충전형 주사기를 육안으로 검사해야 합니다. 입자가 보이거나, 흐리거나, 변색되었거나, 포장이 열려 있거나 손상된 경우 사용하지 마십시오. 사전 충전형 주사기의 주사기 캡 모양은 다를 수 있습니다(예: 색상 및 디자인). 사전 충전형 주사기의 일부가 손상되었거나 주사기 캡이 루어락에서 분리된 경우 사용하지 마십시오.

유리체 내 주사는 30게이지 × ½인치 주사 바늘(제공되지 않음)을 사용하여 수행해야 합니다.

사전 충전형 주사기에는 권장 용량인 2mg aflibercept(50마이크로리터에 해당)보다 많은 양이 들어 있습니다. 투여하기 전에 과량을 폐기해야 합니다.

사전 충전형 주사기 설명 – 그림 1:

그림 1

무균 기술을 사용하여 다음 단계를 수행하십시오.

1. 준비

EYLEA를 투여할 준비가 되면 상자를 열고 멸균된 블리스터 팩을 꺼냅니다. 내용물의 무균 상태를 유지하면서 멸균된 블리스터 팩을 조심스럽게 벗겨냅니다. 조립할 준비가 될 때까지 주사기를 멸균 트레이에 보관하십시오.

2. 주사기 제거

무균 기술을 사용하여 멸균된 블리스터 팩에서 주사기를 꺼냅니다.

3. 주사기 캡 돌려서 빼기

한 손으로 주사기를 잡고 다른 손의 엄지와 검지로 주사기 캡을 잡고 주사기 캡을 돌려서 뺍니다(끊어서 빼지 마십시오)(그림 2 참조).

참고: 제품의 무균 상태가 손상되지 않도록 플런저를 뒤로 당기지 마십시오.

그림 2:

그림 2

4. 바늘 부착

무균 기술을 사용하여 30게이지 × ½인치 주사 바늘을 루어락 주사기 끝에 단단히 돌려 끼웁니다(그림 3 참조).

그림 3:

그림 3

참고: EYLEA를 투여할 준비가 되면 바늘에서 플라스틱 바늘 보호대를 제거하십시오.

5. 기포 제거

바늘 끝이 위로 향하게 하여 주사기를 잡고 주사기에 기포가 있는지 확인합니다. 기포가 있으면 기포가 위로 올라올 때까지 손가락으로 주사기를 가볍게 두드립니다(그림 4 참조).

그림 4:

그림 4

6. 공기 배출 및 용량 설정

모든 기포를 제거하고 과도한 약물을 배출하려면 플런저 로드를 천천히 눌러 플런저 돔 가장자리(그림 5a 참조)를 주사기의 검은색 투여선(50마이크로리터에 해당)에 맞춥니다(그림 5b 참조).

그림 5a:   그림 5b:

그림 5a

그림 5b

7. 사전 충전된 주사기는 한쪽 눈에만 한 번 사용합니다. 주입 후에는 사용하지 않은 제품을 폐기해야 합니다.

2.3 투여를 위한 준비 – 바이알

투여 전에 EYLEA를 육안으로 검사해야 합니다. 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이면 바이알을 사용해서는 안 됩니다.

유리 바이알은 한쪽 눈에만 한 번 사용합니다.

무균 기술을 사용하여 다음 준비 단계를 수행하십시오.

다음 일회용 의료 기기를 사용하여 유리체 내 주사를 준비합니다.

  • 5미크론 무균 필터 바늘(18게이지 × 1½인치)
  • 성인의 경우 0.05mL 또는 ROP가 있는 미숙아의 경우 0.01mL를 측정하기 위한 표시가 있는 1mL 무균 루어락 주사기
  • 무균 주사 바늘(30게이지 × ½인치)
  1. 바이알에서 보호 플라스틱 캡을 제거합니다( 그림 6 참조).
    그림 6:

    Figure 6

  2. 알코올 솜으로 바이알 상단을 닦습니다( 그림 7 참조).
    그림 7:

    Figure 7

  3. 포장에서 18게이지 × 1½인치, 5미크론 필터 바늘과 1mL 주사기를 꺼냅니다. 필터 바늘을 루어락 주사기 끝에 비틀어서 주사기에 부착합니다( 그림 8 참조).

    그림 8:

    Figure 8

  4. 바늘이 바이알에 완전히 삽입되고 끝이 바이알의 바닥이나 바닥 가장자리에 닿을 때까지 필터 바늘을 바이알 마개 중앙으로 밉니다.
  5. 무균 기술을 사용하여 바이알을 똑게 세운 상태에서 약간 기울여서 완전히 빼낼 수 있도록 하면서 모든 EYLEA 바이알 내용물을 주사기로 빼냅니다. 공기 유입을 방지하려면 필터 바늘의 경사면이 액체에 잠겨 있는지 확인하십시오. 빼내는 동안 바이알을 계속 기울여 필터 바늘의 경사면이 액체에 잠겨 있도록 합니다( 그림 9a 그림 9b 참조).
    그림 9a: 그림 9b:

    Figure 9a

    Figure 9b

  6. 필터 바늘을 완전히 비우려면 바이알을 비울 때 플런저 로드를 충분히 뒤로 당깁니다.
  7. 주사기에서 필터 바늘을 제거하고 필터 바늘을 적절히 폐기합니다. 참고: 필터 바늘은 유리체 내 주사에 사용하면 안 됩니다.
  8. 30 게이지 × ½ 인치 주사 바늘을 포장에서 꺼내고 주사 바늘을 루어 락 주사기 끝에 단단히 돌려서 주사기에 연결합니다( 그림 10 참조).

    그림 10:

    Figure 10

  9. EYLEA를 투여할 준비가 되면 바늘에서 플라스틱 바늘 보호대를 제거합니다.
  10. 바늘 끝이 위로 향하게 하여 주사기를 잡고 주사기에 기포가 있는지 확인합니다. 기포가 있으면 기포가 위로 올라올 때까지 손가락으로 주사기를 가볍게 두드립니다( 그림 11 참조).
    그림 11:

    Figure 11

    성인에게 투여:

  11. 모든 기포를 제거하고 과도한 약물을 배출하려면 플런저 가장자리가 주사기에 0.05mL를 표시하는 선과 정렬될 때까지 플런저 로드를 천천히 누릅니다( 그림 12a 그림 12b 참조).

Figure 12a and b

2.4 성인의 주사 절차

유리체 내 주사 절차는 수술적 손 소독과 살균 장갑, 살균 드레이프, 살균 눈꺼풀 확대경(또는 동등한 것)의 사용을 포함한 통제된 무균 조건에서 수행해야 합니다. 주사 전에 적절한 마취와 국소 광범위 미생물 제거제를 투여해야 합니다.

사전 충전형 주사기: 플런저를 조심스럽게 일정한 압력으로 눌러 주입합니다. 플런저가 주사기 바닥에 닿으면 추가 압력을 가하지 마십시오. 전체 용량을 주입한 후 주사기에 소량의 잔류 부피가 남아 있을 수 있습니다. 이는 정상입니다. 주사기에 남아 있는 용액을 투여하지 마십시오.

유리체 내 주사 직후 안압 상승에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. 시신경 유두의 관류 또는 안압 측정을 확인하여 적절하게 모니터링할 수 있습니다. 필요한 경우 살균 천자 바늘을 사용할 수 있어야 합니다.

유리체 내 주사 후 환자 및/또는 간병인은 지체 없이 안내염 또는 망막 박리(예: 눈 통증, 눈 충혈, 광 공포증, 시력 흐림)를 시사하는 징후 및/또는 증상을 보고하도록 지시받아야 합니다. [ 환자 상담 정보(17) 참조].

각각의 살균된 사전 충전형 주사기 또는 바이알은 한쪽 눈 치료에만 사용해야 합니다. 반대쪽 눈에 치료가 필요한 경우 새롭게 살균된 사전 충전형 주사기 또는 바이알을 사용해야 하며 EYLEA를 다른 쪽 눈에 투여하기 전에 살균 필드, 주사기, 장갑, 드레이프, 눈꺼풀 확대경, 필터 및 주사 바늘을 교체해야 합니다.

주사 후 사용하지 않은 제품은 폐기해야 합니다.

2.5 신생혈관(습성) 노인성 황반변성(AMD)

EYLEA의 권장 용량은 처음 12주(3개월) 동안 4주마다(약 28일마다, 매월) 유리체 내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여한 다음 8주마다(2개월) 유리체 내 주사를 통해 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여하는 것입니다. EYLEA는 4주마다(약 25일마다, 매월) 2mg씩 투여할 수 있지만, EYLEA를 8주마다 투여하는 것과 비교하여 4주마다 투여했을 때 대부분의 환자에서 추가적인 효능이 입증되지 않았습니다. [임상 연구(14.1) 참조]. 일부 환자는 처음 12주(3개월) 후 4주(매월)마다 투여해야 할 수 있습니다. 권장되는 8주마다 투여하는 요법만큼 효과적이지는 않지만, 1년 동안 효과적인 치료를 받은 후 12주마다 1회 용량으로 환자를 치료할 수도 있습니다. 환자를 정기적으로 평가해야 합니다.

2.6 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종

EYLEA의 권장 용량은 4주마다(약 25일마다, 매월) 1회 유리체 내 주사로 투여하는 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)입니다. [임상 연구(14.2), (14.3) 참조].

2.7 당뇨병성 황반 부종(DME)

EYLEA의 권장 용량은 처음 5회 주사에 대해 4주마다(약 28일마다, 매월) 유리체 내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여한 다음 8주마다(2개월) 유리체 내 주사를 통해 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여하는 것입니다. EYLEA는 4주마다(약 25일마다, 매월) 2mg씩 투여할 수 있지만, EYLEA를 8주마다 투여하는 것과 비교하여 4주마다 투여했을 때 대부분의 환자에서 추가적인 효능이 입증되지 않았습니다. [임상 연구(14.4) 참조]. 일부 환자는 처음 20주(5개월) 후 4주(매월)마다 투여해야 할 수 있습니다.

2.8 당뇨병성 망막증(DR)

EYLEA의 권장 용량은 처음 5회 주사에 대해 4주마다(약 28일마다, 매월) 유리체 내 주사로 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여한 다음 8주마다(2개월) 유리체 내 주사를 통해 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL)을 투여하는 것입니다. EYLEA는 4주마다(약 25일마다, 매월) 2mg씩 투여할 수 있지만, EYLEA를 8주마다 투여하는 것과 비교하여 4주마다 투여했을 때 대부분의 환자에서 추가적인 효능이 입증되지 않았습니다. [임상 연구(14.5) 참조]. 일부 환자는 처음 20주(5개월) 후 4주(매월)마다 투여해야 할 수 있습니다.

2.9 미숙아망막증(ROP)

권장 복용량

EYLEA의 권장 복용량은 유리체 내 주사로 투여하는 0.4mg(0.01mL 또는 40mg/mL 용액 10마이크로리터)입니다. 치료는 적격 눈에 1회 주사로 시작하며 같은 날 양쪽 눈에 투여할 수 있습니다. 주사는 각 눈에 반복할 수 있습니다. 같은 눈에 주사하는 용량 간의 치료 간격은 최소 10일이어야 합니다 [임상 약리학(12.3)임상 연구(14.6) 참조].

ROP 조산아에 대한 투여 지침

유리체 내 주사 절차는 수술적 손 소독과 살균 장갑, 살균 드레이프, 살균 눈꺼풀 확대기(또는 동등한 것) 사용을 포함한 통제된 무균 조건에서 수행해야 합니다. 주사 전에 적절한 마취와 국소 광범위 미생물 제거제를 투여해야 합니다.

유리체 내 주사 직후 환자는 안압 상승 여부를 모니터링해야 합니다. 적절한 모니터링은 시신경 유두 관perfusion 검사 또는 안압 측정으로 구성될 수 있습니다. 필요한 경우 살균 천자 바늘을 사용할 수 있어야 합니다.

유리체 내 주사 후 환자 및/또는 보호자는 안내염 또는 망막 박리(예: 눈 통증, 눈 충혈, 눈부짐, 시야 흐려짐)를 시사하는 징후 및/또는 증상을 지체 없이 보고하도록 지시받아야 합니다 [환자 상담 정보(17) 참조].

각 살균 바이알은 한쪽 눈 치료에만 사용해야 합니다. ROP 치료에 EYLEA 사전 충전 주사기를 사용하지 마십시오. 반대쪽 눈에 치료가 필요한 경우 새 살균 바이알을 사용해야 하며 다른 쪽 눈에 EYLEA를 투여하기 전에 살균 필드, 주사기, 장갑, 드레이프, 눈꺼풀 확대기, 필터 및 주사 바늘을 교체해야 합니다.

2.3 투여 준비 – 바이알에 나열된 1-10단계를 따르십시오.

11. 모든 기포를 제거하고 과도한 약물을 배출하려면 주사기의 0.01mL 표시선에 플런저 가장자리가 정렬되도록 플런저 로드를 천천히 누릅니다(그림 13a그림 13b 참조).

Figure 13a and b

ROP 치료의 경우 주사 바늘은 수정체와 망막을 피하기 위해 바늘을 비스듬히 하여 사지에서 1mm 떨어진 눈에 삽입해야 합니다.

주사 후 사용하지 않은 제품은 폐기해야 합니다.

3. 투여 형태 및 용량

EYLEA는 투명하고 무색에서 옅은 노란색 용액으로 다음과 같이 제공됩니다.

  • 주사: 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL) 단회용 미리 채워진 유리 주사기
  • 주사: 2mg(40mg/mL 용액 0.05mL) 단회용 유리 바이알

4 금기 사항

4.1 안구 또는 안구 주위 감염

EYLEA는 안구 또는 안구 주위 감염이 있는 환자에게 금기입니다.

4.2 활성 안구 내 염증

EYLEA는 활성 안구 내 염증이 있는 환자에게 금기입니다.

4.3 과민 반응

EYLEA는 아플리버셉트 또는 EYLEA의 첨가제에 대한 알려진 과민 반응이 있는 환자에게 금기입니다. 과민 반응은 발진, 가려움증, 두드러기, 심한 아나필락시스/아나필락시스양 반응 또는 심한 안구 내 염증으로 나타날 수 있습니다.

5 경고 및 주의사항

5.1 안내염, 망막 박리, 폐쇄 유무에 관계없는 망막 혈관염

EYLEA를 포함한 유리체 내 주사는 안내염 및 망막 박리와 관련이 있으며 [ 이상반응 (6.1) 참조] 드물게 폐쇄 유무에 관계없이 망막 혈관염과 관련이 있습니다 [이상반응 (6.2) 참조]. EYLEA를 투여할 때는 항상 적절한 무균 주사 기술을 사용해야 합니다. 환자 및/또는 보호자에게 안내염, 망막 박리 또는 망막 혈관염을 시사하는 징후 및/또는 증상을 즉시 보고하도록 지시해야 하며 적절하게 관리해야 합니다 [용량 및 투여 (2.4)환자 상담 정보 (17) 참조].

5.2 안압 상승

EYLEA를 포함한 유리체 내 주사 후 60분 이내에 안압이 급격히 상승하는 것이 관찰되었습니다 [ 이상반응 (6.1) 참조]. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제를 반복적으로 유리체 내 투여한 후 안압이 지속적으로 상승했다는 보고도 있습니다. 시신경 유두의 안압 및 관류를 모니터링하고 적절하게 관리해야 합니다 [용량 및 투여 (2.4) 참조].

5.3 ROP의 연장 모니터링 및 추가 치료

EYLEA로 치료한 후 비정상적인 혈관 신생 및 사행이 다시 활성화될 수 있습니다. 영아는 망막 혈관 생성이 완료될 때까지 또는 검사자가 ROP가 다시 활성화되지 않을 것이라고 확신할 때까지 EYLEA 주사 후 면밀히 모니터링해야 합니다. ROP가 있는 영아의 경우 EYLEA로 치료하려면 장기간 ROP 모니터링이 필요하며 추가 EYLEA 주사 및/또는 레이저 치료가 필요할 수 있습니다.

5.4 혈전 색전성 사건

EYLEA를 포함한 VEGF 억제제를 유리체 내 사용한 후 동맥 혈전 색전성 사건(ATE)의 위험이 있습니다. ATE는 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근 경색 또는 혈관 사망(원인 불명 사망 포함)으로 정의됩니다. 첫해 습성 AMD 연구에서 보고된 혈전 색전성 사건의 발생률은 EYLEA로 치료받은 환자 그룹에서 1.8%(1824명 중 32명)였으며, 라니비주맙으로 치료받은 환자에서는 1.5%(595명 중 9명)였습니다. 96주 동안 EYLEA 그룹의 발생률은 3.3%(1824명 중 60명)였으며, 라니비주맙 그룹에서는 3.2%(595명 중 19명)였습니다. DME 연구에서 기준 시점부터 52주까지의 발생률은 EYLEA로 치료받은 환자 그룹에서 3.3%(578명 중 19명)였으며, 대조군에서는 2.8%(287명 중 8명)였습니다. 기준 시점부터 100주까지의 발생률은 EYLEA로 치료받은 환자 그룹에서 6.4%(578명 중 37명)였으며, 대조군에서는 4.2%(287명 중 12명)였습니다. RVO 연구의 첫 6개월 동안 EYLEA로 치료받은 환자에서는 혈전 색전성 사건이 보고되지 않았습니다.

6. 부작용

다음과 같은 잠재적으로 심각한 이상 반응은 라벨링의 다른 부분에서 설명되어 있습니다.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 동일하거나 다른 약물의 다른 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

EYLEA로 치료받은 성인 환자 2980명이 8개의 3상 연구의 안전성 모집단을 구성했습니다. 그 중 2379명의 환자가 권장 용량인 2mg으로 치료받았습니다. EYLEA로 유리체 내 주사와 관련된 심각한 이상 반응은 내안염 및 망막 박리를 포함하여 <0.1%에서 발생했습니다. EYLEA를 투여받은 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 반응(≥5%)은 결막 출혈, 눈 통증, 백내장, 유리체 박리, 유리체 부유물 및 안압 상승이었습니다.

신생혈관 (습성) 연령 관련 황반 변성 (AMD)

아래에 설명된 데이터는 24개월 동안(1년 동안 활성 대조군 포함) 2개의 이중맹검, 대조군 임상 연구(VIEW1 및 VIEW2)에서 습성 AMD 환자 1824명(2mg 용량으로 치료받은 환자 1223명 포함)에 대한 EYLEA 노출을 반영합니다. [임상 연구 (14.1) 참조]

52주 이중맹검, 2상 연구에서 EYLEA 그룹에서 관찰된 안전성 데이터는 이러한 결과와 일치했습니다.

표 1: 습성 AMD 연구에서 가장 흔한 이상 반응(≥1%)
이상 반응 기준선에서 52주까지 기준선에서 96주까지
EYLEA
(N=1824)
활성 대조군 (라니비주맙)
(N=595)
EYLEA
(N=1824)
대조군 (라니비주맙)
(N=595)
결막 출혈 25% 28% 27% 30%
눈 통증 9% 9% 10% 10%
백내장 7% 7% 13% 10%
유리체 박리 6% 6% 8% 8%
유리체 부유물 6% 7% 8% 10%
안압 상승 5% 7% 7% 11%
안구 충혈 4% 8% 5% 10%
각막 상피 결손 4% 5% 5% 6%
망막 색소 상피 박리 3% 3% 5% 5%
주사 부위 통증 3% 3% 3% 4%
눈 이물감 3% 4% 4% 4%
눈물 증가 3% 1% 4% 2%
시력 흐림 2% 2% 4% 3%
안구 염증 2% 3% 3% 4%
망막 색소 상피 파열 2% 1% 2% 2%
주사 부위 출혈 1% 2% 2% 2%
눈꺼풀 부종 1% 2% 2% 3%
각막 부종 1% 1% 1% 1%
망막 박리 <1% <1% 1% 1%

EYLEA로 치료받은 환자의 <1%에서 과민 반응, 망막 파열 및 내안염과 같은 덜 흔한 심각한 부작용이 보고되었습니다.

망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종

아래에 설명된 데이터는 2건의 임상 연구(COPERNICUS 및 GALILEO)에서 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO)를 앓고 있는 218명의 환자와 1건의 임상 연구(VIBRANT)에서 분지 망막 정맥 폐쇄(BRVO)를 앓고 있는 91명의 환자에게 매월 2mg 용량으로 EYLEA를 6개월 동안 투여한 결과를 반영합니다. [임상 연구(14.2), (14.3) 참조].

표 2: RVO 연구에서 가장 흔한 부작용(≥1%)
부작용 CRVO BRVO
EYLEA
(N=218)
대조군
(N=142)
EYLEA
(N=91)
대조군
(N=92)
눈 통증 13% 5% 4% 5%
결막 출혈 12% 11% 20% 4%
안압 상승 8% 6% 2% 0%
각막 상피 결손 5% 4% 2% 0%
유리체 부유물 5% 1% 1% 0%
안구 충혈 5% 3% 2% 2%
눈에 이물감 3% 5% 3% 0%
유리체 박리 3% 4% 2% 0%
눈물 증가 3% 4% 3% 0%
주사 부위 통증 3% 1% 1% 0%
시력 흐림 1% <1% 1% 1%
안구 염증 1% 1% 0% 0%
백내장 <1% 1% 5% 0%
눈꺼풀 부종 <1% 1% 1% 0%

CRVO 연구에서 EYLEA로 치료받은 환자의 <1%에서 보고된 덜 흔한 부작용은 각막 부종, 망막 파열, 과민 반응 및 안내염이었습니다.

당뇨병성 황반 부종(DME) 및 당뇨병성 망막병증(DR)

아래에 설명된 데이터는 기준선에서 52주까지 및 기준선에서 100주까지 2개의 이중 맹검, 대조군 임상 연구(VIVID 및 VISTA)에서 2mg 용량으로 치료받은 DME 환자 578명에 대한 EYLEA 노출을 반영합니다. [임상 연구(14.4) 참조].

표 3: DME 연구에서 가장 흔한 부작용(≥1%)
부작용 기준선에서 52주까지 기준선에서 100주까지
EYLEA
(N=578)
대조군
(N=287)
EYLEA
(N=578)
대조군
(N=287)
결막 출혈 28% 17% 31% 21%
안구 통증 9% 6% 11% 9%
백내장 8% 9% 19% 17%
유리체 부유물 6% 3% 8% 6%
각막 상피 결손 5% 3% 7% 5%
안압 상승 5% 3% 9% 5%
안구 충혈 5% 6% 5% 6%
유리체 박리 3% 3% 8% 6%
눈에 이물감 3% 3% 3% 3%
눈물 증가 3% 2% 4% 2%
시력 흐림 2% 2% 3% 4%
안내염 2% <1% 3% 1%
주사 부위 통증 2% <1% 2% <1%
눈꺼풀 부종 <1% 1% 2% 1%

미숙아 망막증 (ROP)

아래에 설명된 데이터는 2개의 임상 연구(BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT)에서 EYLEA를 무작위로 배정받고 0.4mg 용량으로 치료받은 ROP가 있는 168명의 미숙아에게 EYLEA에 대한 노출을 반영하며, 첫 투여 시점부터 만 52주까지의 연령을 기준으로 합니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 성인 적응증에 대해 확립된 유해 반응은 ROP가 있는 미숙아에게도 적용될 수 있지만, 모든 유해 반응이 임상 연구에서 관찰된 것은 아닙니다.

표 4: ROP 연구에서의 유해 반응 *
유해 반응 만 52주까지의 연령 만 52주까지의 연령
BUTTERFLEYE FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT
EYLEA
(N=93)
레이저
(N=27)
EYLEA
(N=75)
레이저
(N=38)
*
5년 추적 연구는 2026년까지 진행 중입니다
주사 부위 출혈 포함
망막 박리 6% 7% 5% 5%
결막 출혈 5% 0% 9% 0%
안압 상승 0% 0% 4% 0%
각막 상피 결손 1% 0% 0% 0%
눈꺼풀 부종 0% 4% 3% 8%
각막 부종 0% 0% 1% 3%
수정체 혼탁 0% 0% 1% 0%

6.2 시판 후 경험

아래 유해 반응은 아플리버셉트의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

안과 질환: 아플리버셉트의 유리체 내 주사와 관련된 망막 혈관염 및 폐쇄성 망막 혈관염(2011년 11월부터 2023년 11월까지의 시판 후 경험을 기반으로 각각 100만 주사당 0.6회 및 0.2회의 비율로 보고됨).

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

임산부를 대상으로 EYLEA에 대한 적절하고 잘 통제된 연구가 수행되지 않았습니다. 아플리버셉트는 토끼에서 태아 발달에 악영향을 미쳐 외부, 내장 및 골격 기형을 유발했습니다. 태아에 대한 무해한 최대 용량(NOAEL)은 확인되지 않았습니다. 태아 발달에 악영향을 미치는 것으로 나타난 가장 낮은 용량에서, 자유 아플리버셉트에 대한 AUC를 기반으로 한 전신 노출은 권장 임상 용량으로 단일 유리체 내 투여 후 사람에서 관찰된 AUC 값보다 약 6배 높았습니다 [동물 데이터 참조].

동물 생식 연구는 항상 사람의 반응을 예측하는 것은 아니며, EYLEA가 임산부에게 투여되었을 때 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 아플리버셉트의 항-VEGF 작용 기전을 기반으로 [임상 약리학 (12.1) 참조], EYLEA로 치료하면 인간 태아 발달에 위험을 초래할 수 있습니다. EYLEA는 임신 중에 태아에 대한 잠재적 이점이 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 사용해야 합니다.

모든 임신에는 기형, 유산 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 표시된 인구 집단의 주요 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

두 가지 태아 발달 연구에서, 아플리버셉트는 기관 형성 과정 동안 임신한 토끼에게 정맥 주사로 ≥3mg/kg 또는 기관 형성 과정 동안 6일마다 피하 주사로 ≥0.1mg/kg의 용량으로 투여했을 때 태아 발달에 악영향을 미쳤습니다.

태아 발달에 악영향을 미치는 것으로는 착상 후 손실 및 태아 기형의 발생률 증가가 포함되었으며, 여기에는 전신 부종, 제대 탈출, 횡경막 탈출, 복벽 결손, 구개 파열, 손가락 결손, 장 폐쇄, 척추 갈림증, 뇌척수탈출증, 심장 및 주요 혈관 결손, 골격 기형(융합된 척추, 흉골, 갈비뼈; 과잉 척추궁 및 갈비뼈; 불완전 골화)이 포함됩니다. 이러한 연구에서 모체에 대한 무해한 최대 용량(NOAEL)은 3mg/kg이었습니다. 아플리버셉트는 토끼에서 평가된 모든 용량에서 태아 기형을 유발했으며 태아에 대한 NOAEL은 확인되지 않았습니다. 토끼에서 태아 발달에 악영향을 미치는 것으로 나타난 가장 낮은 용량(0.1mg/kg)에서, 자유 아플리버셉트의 전신 노출(AUC)은 2mg의 단일 유리체 내 투여 후 성인 환자에서 관찰된 전신 노출(AUC)보다 약 6배 높았습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 아플리버셉트의 존재 여부, 약물이 모유 수유하는 유아에게 미치는 영향 또는 약물이 모유 생산/배설에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 많은 약물이 모유로 배설되고, 유아의 성장과 발달에 흡수 및 해를 끼칠 가능성이 있기 때문에, EYLEA는 모유 수유 중에는 권장되지 않습니다.

모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 어머니의 EYLEA에 대한 임상적 필요성과 EYLEA로 인해 모유 수유하는 유아에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

피임

생식 능력이 있는 여성은 EYLEA의 첫 번째 투여 전, 치료 중 및 마지막 유리체 내 주사 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권장됩니다.

불임

EYLEA가 인간의 생식 능력에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 아플리버셉트는 2mg의 유리체 내 투여 후 성인 환자에서 관찰된 전신 수준보다 약 1500배 높은 용량으로 정맥 주사로 투여했을 때, 붉은털원숭이에서 여성 및 남성 생식 기관에 악영향을 미쳤습니다. 무해한 최대 용량(NOAEL)은 확인되지 않았습니다. 이러한 발견은 치료 중단 후 20주 이내에 회복되었습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

EYLEA의 안전성 및 유효성은 ROP를 가진 미숙아를 대상으로 한 두 가지 임상 연구에서 입증되었습니다.

이 두 연구는 미숙아를 EYLEA 또는 레이저로 초기 치료하는 그룹으로 무작위 배정했습니다. 각 치료의 유효성은 치료 없이 예상되었을 것보다 더 나은 임상 경과를 보여주는 것으로 뒷받침됩니다 [투여량 및 투여 방법 (2.9), 부작용 (6.1), 임상 약리학 (12.3)임상 연구 (14.6) 참조].

8.5 노인 사용

임상 연구에서, EYLEA로 치료를 받도록 무작위 배정된 환자의 약 76%(2049/2701)가 ≥65세였고, 약 46%(1250/2701)가 ≥75세였습니다. 이러한 연구에서 나이가 증가함에 따라 유효성 또는 안전성에 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.

10 과량 투여

주입량 증가로 인한 과량 투여는 안압을 증가시킬 수 있습니다. 따라서 과량 투여의 경우, 안압을 모니터링해야 하며, 치료 의사가 필요하다고 판단하는 경우 적절한 치료를 시작해야 합니다.

11. 성분 및 함량

아플리버셉트는 사람 VEGF 수용체 1 및 2 세포외 도메인의 일부를 사람 IgG1의 Fc 부분에 융합시킨 재조합 융합 단백질로, 안내 주사를 위한 등장성 용액으로 제형화됩니다. 아플리버셉트는 단량체 당 97킬로달톤(kDa)의 단백질 분자량을 가진 이량체 당단백질이며, 글리코실화를 포함하고 있으며, 총 분자량의 15%를 차지하여 총 분자량이 115kDa가 됩니다. 아플리버셉트는 재조합 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산됩니다.

EYLEA(아플리버셉트) 주사제는 멸균된 무색에서 연한 노란색의 투명 용액입니다. EYLEA는 항균 보존제를 함유하지 않으며, 0.05mL(50마이크로리터)의 용액을 함유한 단회용 사전 충전 유리 주사기 또는 단회용 유리 바이알에 멸균된 수성 용액으로 제공되며, 이 용액은 폴리소르베이트 20(0.015mg), 염화나트륨(0.117mg), 인산일수소나트륨 일수화물(0.055mg), 인산이수소나트륨 7수화물(0.027mg), 수크로스(2.5mg) 및 주사용수를 함유하며, pH는 6.2입니다.

12. 임상 약리

12.1 작용 기전

혈관 내피 성장 인자-A (VEGF-A) 및 태반 성장 인자 (PlGF)는 내피 세포에 대한 유사 분열 촉진, 화학 주성 및 혈관 투과성 인자로 작용할 수 있는 혈관 형성 인자 VEGF 계열의 구성원입니다. VEGF는 내피 세포 표면에 존재하는 두 가지 수용체 티로신 키나아제인 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 통해 작용합니다. PlGF는 백혈구 표면에도 존재하는 VEGFR-1에만 결합합니다. VEGF-A에 의한 이러한 수용체의 활성화는 신혈관 형성 및 혈관 투과성을 초래할 수 있습니다.

아플리버셉트는 VEGF-A 및 PlGF에 결합하는 가용성 미끼 수용체로 작용하여 이러한 상동 VEGF 수용체의 결합 및 활성화를 억제할 수 있습니다.

12.2 약력학

신혈관 (습성) 연령 관련 황반 변성 (AMD)

임상 연구에서 질병 활성의 해부학적 측정은 기준선에서 52주까지 모든 치료 그룹에서 유사하게 개선되었습니다. 해부학적 데이터는 첫해 동안 치료 결정에 영향을 미치지 않았습니다.

망막 정맥 폐쇄 (RVO) 후 황반 부종

COPERNICUS, GALILEO 및 VIBRANT에서 기준선과 비교하여 24주에 평균 망막 두께 감소가 관찰되었습니다. 해부학적 데이터는 치료 결정에 영향을 미치지 않았습니다 [임상 연구 (14.2), (14.3) 참조].

당뇨병성 황반 부종 (DME)

VIVID 및 VISTA에서 기준선과 비교하여 52주 및 100주에 평균 망막 두께 감소가 관찰되었습니다. 해부학적 데이터는 EYLEA 치료 결정에 영향을 미치지 않았습니다 [임상 연구 (14.4) 참조].

12.3 약동학

EYLEA는 안구 내에 국소적으로 작용하기 위해 안구 내 주사됩니다. 습성 AMD, RVO 또는 DME 환자의 경우 EYLEA를 안구 내 주사한 후 투여된 용량의 일부가 안구 내 내인성 VEGF와 결합하여 비활성 아플리버셉트: VEGF 복합체를 형성할 것으로 예상됩니다. 아플리버셉트는 체순환으로 흡수되면 플라즈마에서 유리 아플리버셉트 (VEGF에 결합하지 않음)와 순환하는 내인성 VEGF와 결합된 더 우세한 안정적인 비활성 형태 (즉, 아플리버셉트: VEGF 복합체)로 존재합니다.

흡수/분포

습성 AMD, RVO 및 DME 환자에게 EYLEA를 안구 내로 2mg/안구 주사한 후 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 평균 Cmax는 각각 0.02 mcg/mL (범위: 0~0.054 mcg/mL), 0.05 mcg/mL (범위: 0~0.081 mcg/mL) 및 0.03 mcg/mL (범위: 0~0.076 mcg/mL)였으며 1~3일 안에 도달했습니다. 모든 환자에서 투여 후 2주 후 플라즈마에서 유리 아플리버셉트 농도는 검출되지 않았습니다. 아플리버셉트는 4주마다 반복적으로 안구 내 주사했을 때 플라즈마에 축적되지 않았습니다. 환자에게 2mg을 안구 내 주사한 후 유리 아플리버셉트의 평균 최대 플라즈마 농도는 체계적 VEGF를 반 최대 결합하는 데 필요한 아플리버셉트 농도보다 100배 이상 낮은 것으로 추정됩니다.

아플리버셉트를 정맥 주사 (I.V.) 투여한 후 유리 아플리버셉트의 분포 용적은 약 6L로 측정되었습니다.

대사/배설

아플리버셉트는 치료용 단백질이며 약물 대사 연구는 수행되지 않았습니다. 아플리버셉트는 유리 내인성 VEGF에 결합하는 표적 매개 처분과 단백질 분해를 통한 대사를 통해 배설될 것으로 예상됩니다. 아플리버셉트 2~4mg/kg을 I.V. 투여한 후 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 말단 배설 반감기 (t1/2)는 약 5~6일이었습니다.

특정 인구 집단

소아 환자

ROP가 있는 미숙아에서 아플리버셉트 0.4mg (안구당)을 단측 또는 양측으로 투여한 용량에서 아플리버셉트의 약동학이 평가되었습니다. BUTTERFLEYE 연구에서 양측으로 치료받은 환자의 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 평균 농도는 1일에 최대 0.583 mcg/mL에서 28일에 0.0406 mcg/mL로 감소했습니다.

FIREFLEYE 연구에서 모든 환자 (양측 및 단측 투여를 합쳐)의 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 평균 농도는 1일에 최대 0.481 mcg/mL에서 28일에 0.13 mcg/mL로 감소했습니다. 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 농도는 약 8주 안에 정량 하한 미만 또는 정량 하한에 가까운 값으로 감소했습니다.

아플리버셉트를 10일 또는 14일 간격으로 양측에 안구 내로 0.4mg/안구 투여한 후 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 모집단 약동학 추정 평균 최대 축적 비율은 약 2.0 및 1.4였습니다. 21일 이상의 투여 간격으로 양측에 안구 내로 0.4mg/안구를 투여한 경우 플라즈마에서 유리 아플리버셉트의 축적은 예상되지 않습니다.

신장애

한 습성 AMD 연구에서 신장애가 있는 환자 (n=492)의 하위 그룹 (43%가 신장애가 있음, 경증 n=120, 중등도 n=74, 중증 n=16)에 대한 약동학 분석 결과, 4주 또는 8주마다 안구 내 투여 후 플라즈마에서 유리 아플리버셉트 농도에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. RVO 연구의 환자와 DME 연구의 환자에서도 유사한 결과가 나타났습니다. 습성 AMD, RVO 또는 DME 환자의 경우 신장애 상태에 따라 용량 조절이 필요하지 않습니다 .

기타

성별 또는 노인의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

12.6 면역원성

모든 치료용 단백질의 경우 EYLEA로 치료받는 환자에게 면역 반응이 나타날 가능성이 있습니다. EYLEA의 면역원성은 혈청 샘플에서 평가되었습니다. 면역원성 데이터는 면역 분석에서 EYLEA에 대한 항체에 대해 양성으로 간주되는 검사 결과를 보인 환자의 비율을 반영합니다. 면역 반응의 검출은 사용된 분석의 민감도 및 특이성, 샘플 취급, 샘플 수집 시기, 동반 약물 및 기저 질환에 따라 크게 달라집니다. 이러한 이유로 EYLEA에 대한 항체 발생률과 다른 제품에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

습성 AMD, RVO 및 DME 연구에서 치료 전 EYLEA에 대한 면역 반응성 발생률은 치료 그룹 전반에 걸쳐 약 1%~3%였습니다. EYLEA를 24~100주 동안 투여한 후 EYLEA에 대한 항체가 유사한 비율의 환자에서 검출되었습니다. 마찬가지로 소아 ROP 연구에서 단측 또는 양측 투여 후 EYLEA에 대한 항체가 환자의 1% 미만에서 검출되었습니다.

면역 반응성이 있는 환자와 없는 환자 간에 효능 또는 안전성에 차이가 없었습니다.

13. 비임상 약리학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

아플리버셉트의 돌연변이 유발성 또는 발암성 잠재력에 대한 연구는 수행되지 않았습니다. 수컷과 암컷의 생식 능력에 대한 영향은 3~30mg/kg의 주간 용량으로 아플리버셉트를 정맥 주사한 원숭이를 대상으로 한 6개월 연구의 일부로 평가되었습니다. 모든 용량 수준에서 암컷 생식 호르몬 수치의 변화와 관련된 무월경 또는 불규칙적인 월경과 정자 형태 및 운동성의 변화가 관찰되었습니다. 또한 암컷은 난소 및 자궁 무게 감소와 함께 황체 발달 저해 및 성숙 난포 감소를 보였습니다. 이러한 변화는 자궁 및 질 위축과 관련이 있었습니다. 무관찰 유해 효과 수준(NOAEL)은 확인되지 않았습니다. 원숭이에서 평가된 가장 낮은 용량의 아플리버셉트(3mg/kg)를 정맥 주사하면 2mg의 안구 내 주사 후 성인 환자에서 관찰된 전신 노출(AUC)보다 약 1500배 높은 자유 아플리버셉트에 대한 전신 노출이 발생했습니다. 모든 변화는 치료 중단 후 20주 이내에 회복되었습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

아플리버셉트를 안구 내로 투여한 원숭이에서 안구 내 용량이 눈당 2mg 또는 4mg인 경우 비강 갑개의 호흡기 상피에 침식 및 궤양이 관찰되었습니다. 원숭이에서 NOAEL인 눈당 0.5mg에서 전신 노출(AUC)은 2mg의 안구 내 주사 후 성인 환자에서 관찰된 노출보다 56배 높았고, FIREFLEYE에서 관찰된 해당 값과 비교할 때 Cmax 기준으로 2배 높았습니다. [임상 연구 참조 임상 연구(14)].

14건의 임상 연구

14.1 신생혈관(습성) 노인성 황반변성(AMD)

습성 AMD 환자를 대상으로 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조군 시험 2건을 통해 EYLEA의 안전성과 유효성을 평가했습니다. 총 2,412명의 환자(EYLEA 투여군 1,817명)가 2건의 시험(VIEW1 및 VIEW2)에서 치료를 받고 유효성 평가를 받았습니다. 각 시험에서 최대 52주까지 환자들을 1:1:1:1 비율로 무작위로 4가지 용량 요법군 중 하나에 배정했습니다. 1) 처음 3개월 동안 매달 투여한 후 8주마다 EYLEA 2 mg 투여(EYLEA 2Q8), 2) 4주마다 EYLEA 2 mg 투여(EYLEA 2Q4), 3) 4주마다 EYLEA 0.5 mg 투여(EYLEA 0.5Q4), 4) 4주마다 라니비주맙 0.5 mg 투여(라니비주맙 0.5 mg Q4). 프로토콜에 명시된 방문은 28±3일마다 이루어졌습니다. 환자의 연령은 49~99세였으며 평균 연령은 76세였습니다.

두 시험 모두에서 1차 유효성 평가 변수는 시력을 유지한 환자의 비율이었으며, 이는 기준 시력 대비 52주째 시력이 15글자 미만으로 감소한 것으로 정의했습니다. EYLEA 2Q8군과 EYLEA 2Q4군 모두 1년째에 라니비주맙 0.5 mg Q4군에 비해 임상적으로 동등한 유효성을 보였습니다.

VIEW1 및 VIEW2 시험 분석에 대한 자세한 결과는 아래 표 5 및 그림 14에 나와 있습니다.

표 5: VIEW1 및 VIEW2 시험의 52주째 유효성 결과(LOCF를 이용한 전체 분석 집단)
VIEW1 VIEW2
EYLEA
2 mg Q8주 *
EYLEA
2 mg Q4주
라니비주맙
0.5 mg Q4주
EYLEA
2 mg Q8주 *
EYLEA
2 mg Q4주
라니비주맙
0.5 mg Q4주
전체 분석 집단 N=301 N=304 N=304 N=306 N=309 N=291
BCVA = 최대 교정 시력, CI = 신뢰 구간, ETDRS = 당뇨병성 망막증 조기 치료 연구, LOCF = 최종 관찰 이월(기준치는 이월되지 않음), 시험 기간 동안 실시된 안전성 평가를 위해 95.1% 신뢰 구간을 제시함
*
3개월 동안 매달 투여하는 초기 용량 이후
EYLEA군 – 라니비주맙군
유효성 결과
시력을 유지한 환자의 비율(%)
(BCVA 손실 <15글자)
94% 95% 94% 95% 95% 95%
차이 (%)
(95.1% CI)
0.6
(-3.2, 4.4)
1.3
(-2.4, 5.0)
0.6
(-2.9, 4.0)
-0.3
(-4.0, 3.3)
ETDRS 글자 점수로 측정한 기준 시력 대비 BCVA의 평균 변화량 7.9 10.9 8.1 8.9 7.6 9.4
LS 평균의 차이
(95.1% CI)
0.3
(-2.0, 2.5)
3.2
(0.9, 5.4)
-0.9
(-3.1, 1.3)
-2.0
(-4.1, 0.2)
기준 시력 대비 시력이 15글자 이상 개선된 환자 수(%) 92
(31%)
114
(38%)
94
(31%)
96
(31%)
91
(29%)
99
(34%)
차이 (%)
(95.1% CI)
-0.4
(-7.7, 7.0)
6.6
(-1.0, 14.1)
-2.6
(-10.2, 4.9)
-4.6
(-12.1, 2.9)

각 연구에서 평가 가능한 하위 그룹(예: 연령, 성별, 인종, 기준 시력)의 치료 효과는 일반적으로 전체 모집단의 결과와 일치했습니다.

그림 14: VIEW1 및 VIEW2 연구에서 기준선에서 96주까지의 시력 평균 변화*

그림 14

*환자 투여 일정은 수정된 12주 투여 요법을 사용하여 52주에서 96주까지 개별화되었습니다.

VIEW1 및 VIEW2 연구는 모두 96주 동안 진행되었습니다. 그러나 52주 후 환자들은 더 이상 고정된 투여 일정을 따르지 않았습니다. 52주에서 96주 사이에 환자들은 수정된 12주 투여 일정(최소 12주마다 투여 및 필요에 따라 추가 투여)에 따라 처음에 무작위 배정된 약물 및 투여 강도를 계속 투여받았습니다. 따라서 이러한 연구의 2년차에는 활성 대조군 비교군이 없었습니다.

14.2 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO) 후 황반 부종

황반 부종이 있는 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 다기관, 이중맹검, 가짜약 대조 연구에서 EYLEA의 안전성과 유효성을 평가했습니다. 총 358명의 환자(EYLEA 투여군 217명)가 두 연구(COPERNICUS 및 GALILEO)에서 치료를 받았으며 유효성을 평가할 수 있었습니다. 두 연구 모두에서 환자들은 3:2 비율로 4주마다 2mg EYLEA를 투여받는 군(2Q4) 또는 4주마다 가짜 주사를 투여받는 군(대조군)에 무작위로 배정되어 총 6회 주사를 투여받았습니다. 프로토콜에서 지정한 방문은 28±7일마다 이루어졌습니다. 환자의 연령은 22~89세였으며 평균 연령은 64세였습니다.

두 연구 모두에서 일차 유효성 평가 변수는 기준선에 비해 BCVA에서 15글자 이상 개선된 환자의 비율이었습니다. 24주차에 EYLEA 2mg Q4군은 일차 평가 변수에 대해 대조군보다 우수했습니다.

COPERNICUS 및 GALILEO 연구의 분석 결과는 아래 표 6 및 그림 15에 나와 있습니다.

표 6: COPERNICUS 및 GALILEO 연구의 24주차 유효성 결과(LOCF를 사용한 전체 분석 세트)
COPERNICUS GALILEO
대조군 EYLEA
2mg Q4주
대조군 EYLEA
2mg Q4주
N=73 N=114 N=68 N=103
*
차이는 EYLEA 2mg Q4주 – 대조군입니다.
차이 및 CI는 기준 요인에 대해 조정된 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 검정을 사용하여 계산됩니다. 연구 중에 수행된 여러 평가를 조정하기 위해 95.1% 신뢰 구간이 제시되었습니다.
대조군과 비교하여 p<0.01
§
ANCOVA 모델을 기반으로 한 LS 평균 및 CI
유효성 결과
기준선 대비 BCVA에서 15글자 이상 개선된 환자의 비율(%) 12% 56% 22% 60%
가중치 차이 *, (%)
(95.1% CI)
44.8%

(32.9, 56.6)
38.3%

(24.4, 52.1)
ETDRS 문자 점수로 측정한 기준선 대비 BCVA의 평균 변화(SD) -4.0
(18.0)
17.3
(12.8)
3.3
(14.1)
18.0
(12.2)
LS 평균의 차이 *, §

(95.1% CI)
21.7

(17.3, 26.1)
14.7

(10.7, 18.7)

그림 15: COPERNICUS 및 GALILEO 연구에서 기준치 대비 24주차까지 ETDRS 글자 수로 측정한 BCVA의 평균 변화

Figure 15

각 연구 및 통합 분석에서 평가 가능한 하위 그룹(예: 연령, 성별, 인종, 기준 시력, 망막 관류 상태 및 CRVO 기간)의 치료 효과는 일반적으로 전체 모집단의 결과와 일치했습니다.

14.3 망막 분지 정맥 폐쇄(BRVO) 후 황반부종

망막 분지 정맥 폐쇄 후 황반부종이 있는 환자를 대상으로 24주간 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 대조 임상시험을 통해 EYLEA의 안전성과 유효성을 평가했습니다. VIBRANT 연구에서 총 181명의 환자가 치료를 받았으며 유효성을 평가할 수 있었습니다(EYLEA 투여군 91명). 이 연구에서 환자들은 4주마다 2mg의 EYLEA를 투여받는 군(2Q4) 또는 기준 시점에 레이저 광응고술을 받고 이후 필요에 따라 추가 시술을 받는 군(대조군)으로 1:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 프로토콜에서 지정한 방문은 28±7일마다 이루어졌습니다. 환자의 연령은 42~94세였으며 평균 연령은 65세였습니다.

VIBRANT 연구에서 1차 유효성 평가변수는 기준치 대비 24주차에 BCVA 글자 수가 15개 이상 증가한 환자의 비율이었습니다. 24주차에 EYLEA 2mg Q4군은 1차 평가변수에서 대조군보다 우수했습니다.

VIBRANT 연구 분석의 자세한 결과는 아래 표 7과 그림 16에 나와 있습니다.

표 7: VIBRANT 연구의 24주차 유효성 결과(LOCF를 사용한 전체 분석 세트)
VIBRANT
대조군 EYLEA
2mg Q4주
N=90 N=91
*
차이는 EYLEA 2mg Q4주 – 대조군입니다.
차이 및 CI는 지역(북미 대 일본) 및 기준 BCVA 범주(> 20/200 및 ≤ 20/200)에 대해 조정된 Mantel-Haenszel 가중치 체계를 사용하여 계산되었습니다.
p<0.01(대조군과 비교)
§
ANCOVA 모델을 기반으로 한 LS 평균 및 CI
유효성 결과
기준치 대비 BCVA 글자 수가 15개 이상 증가한 환자의 비율(%) 26.7% 52.7%
가중치 차이 *, (%)
(95% CI)
26.6%

(13.0, 40.1)
기준치 대비 ETDRS 글자 수로 측정한 BCVA의 평균 변화(SD) 6.9
(12.9)
17.0
(11.9)
LS 평균의 차이 *, §

(95% CI)
10.5

(7.1, 14.0)

그림 16: VIBRANT 연구에서 기준치부터 24주까지 ETDRS 문자 점수로 측정한 BCVA의 평균 변화

Figure 16

연구의 평가 가능한 하위 그룹(예: 연령, 성별, 기준 망막 관류 상태)에서 치료 효과는 일반적으로 전체 모집단의 결과와 일치했습니다.

14.4 당뇨병성 황반부종(DME)

EYLEA의 안전성과 효능은 DME 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위, 다기관, 이중맹검, 대조 연구에서 평가되었습니다. 무작위 배정되어 치료를 받은 총 862명의 환자가 효능 평가에 적합했습니다. 프로토콜에서 지정된 방문은 28±7일마다 이루어졌습니다. 환자의 연령은 23~87세였으며 평균 연령은 63세였습니다.

이 중 576명이 두 연구(VIVID 및 VISTA)에서 EYLEA 그룹에 무작위 배정되었습니다. 각 연구에서 환자는 1:1:1 비율로 3가지 투여 요법 중 하나에 무작위 배정되었습니다. 1) 5회의 초기 월간 주사 후 8주마다 EYLEA 2mg 투여(EYLEA 2Q8), 2) 4주마다 EYLEA 2mg 투여(EYLEA 2Q4), 3) 황반 레이저 광응고술(기준치에서 시행 후 필요에 따라 시행). 24주차부터 사전 지정된 시력 손실 임계값을 충족하는 환자는 추가 치료를 받을 수 있었습니다. EYLEA 그룹의 환자는 레이저 치료를 받을 수 있었고 레이저 그룹의 환자는 EYLEA를 투여받을 수 있었습니다.

두 연구 모두에서 일차 효능 평가 기준은 ETDRS 문자 점수로 측정했을 때 52주차에 기준치에서 BCVA의 평균 변화였습니다. EYLEA 2Q8 그룹과 EYLEA 2Q4 그룹 모두의 효능이 대조군보다 통계적으로 유의하게 우수했습니다. BCVA의 이러한 통계적으로 유의한 개선은 두 연구 모두에서 100주차까지 유지되었습니다.

VIVID 및 VISTA 연구 분석 결과는 아래 표 8과 그림 17에 나와 있습니다.

표 8: VIVID 및 VISTA 연구의 52주차 및 100주차에서의 효능 결과(LOCF를 사용한 전체 분석 세트)
VIVID VISTA
EYLEA
2 mg Q8 weeks *
EYLEA
2 mg Q4 weeks
Control EYLEA
2 mg Q8 weeks *
EYLEA
2 mg Q4 weeks
Control
전체 분석 세트 N=135 N=136 N=132 N=151 N=154 N=154
*
5회의 월간 주사로 치료 시작 후
기준치 BCVA 측정값을 공변량으로 하고 치료 그룹에 대한 요인을 사용한 ANCOVA 모델을 기반으로 한 LS 평균 및 CI. 또한 프로토콜에서 지정된 계층화 요인이 모델에 포함되었습니다.
차이는 EYLEA 그룹 – 대조군입니다.
§
p<0.01(대조군과 비교)
신뢰 구간(CI)이 있는 차이 및 통계적 검정은 프로토콜에서 지정된 계층화 요인으로 조정된 Mantel-Haenszel 가중치 체계를 사용하여 계산됩니다.
52주차에서의 효능 결과
기준치(SD)에서 ETDRS 문자 점수로 측정한 BCVA의 평균 변화 10.7
(9.3)
10.5
(9.6)
1.2
(10.6)
10.7
(8.2)
12.5
(9.5)
0.2
(12.5)
LS 평균의 차이,
(97.5% CI)
9.1§

(6.3, 11.8)
9.3§

(6.5, 12.0)
10.5§

(7.7, 13.2)
12.2§

(9.4, 15.0)
기준치에서 BCVA가 15글자 이상 증가한 환자의 비율(%) 33.3% 32.4% 9.1% 31.1% 41.6% 7.8%
조정된 차이, (%)
(97.5% CI)
24.2%§

(13.5, 34.9)
23.3%§

(12.6, 33.9)
23.3%§

(13.5, 33.1)
34.2%§

(24.1, 44.4)
100주차에서의 효능 결과
기준치 대비 ETDRS 글자 점수로 측정한 BCVA의 평균 변화량(SD) 9.4
(10.5)
11.4
(11.2)
0.7
(11.8)
11.1
(10.7)
11.5
(13.8)
0.9
(13.9)
LS 평균의 차이,
(97.5% CI)
8.2§

(5.2, 11.3)
10.7§

(7.6, 13.8)
10.1§

(7.0, 13.3)
10.6§

(7.1, 14.2)
기준치 대비 BCVA에서 15글자 이상 증가한 환자 비율(%) 31.1% 38.2% 12.1% 33.1% 38.3% 13.0%
조정된 차이, (%)
(97.5% CI)
19.0%§

(8.0, 29.9)
26.1%§

(14.8, 37.5)
20.1%§

(9.6, 30.6)
25.8%§

(15.1, 36.6)

그림 17: VIVID 및 VISTA 연구에서 기준선에서 100주까지 ETDRS 문자 점수로 측정한 BCVA의 평균 변화

Figure 17

연구 참여 전에 VEGF 억제제로 치료받은 적이 있는 환자 하위 그룹의 치료 효과는 연구 참여 전에 VEGF 억제제를 사용하지 않은 환자에서 나타난 것과 유사했습니다.

각 연구의 평가 가능한 하위 그룹(예: 연령, 성별, 인종, 기준선 HbA1c, 기준선 시력, 이전의 항-VEGF 치료)의 치료 효과는 일반적으로 전체 모집단의 결과와 일치했습니다.

14.5 당뇨병성 망막증(DR)

당뇨병성 망막증(DR)에서 EYLEA의 효능 및 안전성 데이터는 VIVID, VISTA 및 PANORAMA 연구에서 비롯되었습니다.

VIVID 및 VISTA

VIVID 및 VISTA 연구에서 효능 결과는 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 당뇨병성 망막증 중증도 척도(ETDRS-DRSS)의 변화였습니다. ETDRS-DRSS 점수는 기준선에서 평가되었고 이후 연구 기간 동안 약 6개월마다 평가되었습니다. [임상 연구(14.4) 참조].

등록된 모든 환자는 기준선에서 DR 및 DME를 가지고 있었습니다. 이러한 연구에 등록된 대부분의 환자(77%)는 ETDRS-DRSS를 기반으로 중등도에서 중증의 비증식성 당뇨병성 망막증(NPDR)을 가지고 있었습니다. 100주차에 ETDRS-DRSS에서 최소 2단계 개선된 환자의 비율은 대조군에 비해 두 EYLEA 치료군(2Q4 및 2Q8) 모두에서 유의하게 더 높았습니다.

VIVID 및 VISTA 연구에서 100주차에 ETDRS-DRSS 분석 결과는 아래 표 9에 나와 있습니다.

표 9: VIVID 및 VISTA 연구에서 100주차에 ETDRS-DRSS 점수에서 기준선 대비 ≥2단계 개선을 달성한 환자의 비율
VIVID VISTA
EYLEA
2 mg Q8주 *
EYLEA
2 mg Q4주
대조군 EYLEA
2 mg Q8주 *
EYLEA
2 mg Q4주
대조군
평가 가능한 환자 N=101 N=97 N=99 N=148 N=153 N=150
기준선 이후 등급을 매길 수 없는 ETDRS-DRSS 값은 누락된 것으로 처리되었으며 마지막으로 등급을 매길 수 있었던 ETDRS-DRSS 값(기준선 이후의 모든 값이 누락되었거나 등급을 매길 수 없는 경우 기준선 값 포함)을 사용하여 대체되었습니다.
*
5개월 동안 매월 주사하는 것으로 치료 시작 후
평가 가능한 환자 수에는 기준선에서 유효한 ETDRS-DRSS 데이터가 있는 모든 환자가 포함되었습니다.
신뢰 구간(CI)이 있는 차이는 프로토콜에서 지정한 계층화 요인으로 조정된 Mantel-Haenszel 가중치 체계를 사용하여 계산되었습니다.
§
차이는 EYLEA에서 대조군을 뺀 것입니다.
p<0.01(대조군과 비교)
ETDRS-DRSS에서 기준선 대비 ≥2단계 개선된 환자 수 32 27 7 56 58 24
기준선 (%) (32%) (28%) (7%) (38%) (38%) (16%)
차이, § (%) 24% 21% 22% 22%
(97.5% CI) (12, 36) (9, 33) (11, 33) (11, 33)

평가 가능한 하위 그룹(예: 연령, 성별, 인종, 기준 HbA1c, 기준 시력)의 환자 중 기준선에서 100주까지 ETDRS-DRSS에서 ≥2단계 개선을 달성한 환자의 비율은 일반적으로 전체 모집단의 환자 비율과 일치했습니다.

PANORAMA

PANORAMA 연구에서는 중증에서 중증의 비증식성 당뇨병성 망막증(NPDR)(ETDRS-DRSS 47 또는 53)이 있지만 중심 관련 DME(CI-DME)는 없는 환자를 대상으로 무작위, 다기관, 이중맹검, 대조 연구를 통해 EYLEA의 안전성과 효능을 평가했습니다. 총 402명의 무작위 배정 환자가 효능 평가에 적합했습니다. 프로토콜에서 지정한 방문은 처음 5회 방문 시 28±7일마다, 그 이후에는 8주마다(56±7일) 이루어졌습니다. 환자의 연령은 25~85세였으며 평균 연령은 55.7세였습니다.

환자들은 1:1:1 비율로 3가지 용량 요법 중 하나에 무작위로 배정되었습니다. 1) EYLEA 2mg를 처음 3개월 동안 매월 투여한 후 8주 후에 1회 투여하고 그 이후에는 16주마다 1회 투여(EYLEA 2Q16), 2) EYLEA 2mg를 5개월 동안 매월 투여한 후 8주마다 1회 투여(EYLEA 2Q8), 3) 가짜 치료

주요 효능 종료점은 병용 EYLEA 그룹의 경우 기준선에서 24주까지, 2Q16 및 2Q8 그룹의 경우 각각 52주까지 DRSS에서 ≥2단계 개선된 환자의 비율 대 가짜 치료 그룹이었습니다. 주요 이차 종료점은 52주까지 증식성 당뇨병성 망막증 또는 전방 분절 신생혈관 형성의 복합 종료점이 발생한 환자의 비율이었습니다.

52주차에 2Q16 및 2Q8 그룹의 효능은 가짜 치료 그룹보다 우수했습니다( 표 10표 11 참조). 시간 경과에 따른 ≥2단계 개선을 보인 환자의 비율은 그림 18에 나와 있습니다.

Table 10: Proportion of Patients Who Achieved a ≥2-Step Improvement from Baseline in the ETDRS-DRSS Score at Weeks 24 and 52 in PANORAMA
PANORAMA
24주차 52주차
EYLEA
병용
대조군
(가짜 치료)
EYLEA
2Q16
EYLEA
2Q8
대조군
(가짜 치료)
전체 분석 세트 N=269 N=133 N=135 N=134 N=133
등급을 매길 수 없는 기준 후 ETDRS-DRSS 값은 누락된 것으로 처리되었으며 마지막으로 등급을 매길 수 있었던 ETDRS-DRSS 값(기준 후 값을 모두 매길 수 없거나 누락된 경우 기준 값 포함)을 사용하여 대체되었습니다.
*
차이는 EYLEA 그룹에서 가짜 치료 그룹을 뺀 값입니다.
CI를 이용한 차이는 기준 DRSS 층화 변수로 조정된 Mantel-Haenszel 가중치 체계를 사용하여 계산되었습니다.
p<0.01(대조군과 비교). p값은 기준 DRSS 층화 변수로 조정된 양측 Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 사용하여 계산되었습니다.
기준선 대비 ETDRS-DRSS 점수에서 ≥2단계 개선된 환자의 비율(%) 58% 6% 65% 80% 15%
조정된 차이* (%)
(95% CI)
52%

(45, 60)
50%

(40, 60)
65%

(56, 74)

그림 18: PANORAMA에서 52주까지 ETDRS-DRSS 점수 기준으로 기준치에서 ≥2단계 개선을 달성한 환자의 비율

그림 18

표 11: 52주 동안 PANORAMA에서 당뇨병성 망막병증 악화에 대한 EYLEA의 효과
EYLEA
2Q16
EYLEA
2Q8
대조군
(가짜)
전체 분석 세트 N=135 N=134 N=133
PDR = 증식성 당뇨병성 망막병증, ASNV = 전방분절 신생혈관 형성
*
52주까지 판독 센터 또는 연구자에 의해 진단된 바와 같음
Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정
p<0.01(대조군과 비교)
§
52주까지 ETDRS-DRSS 점수에서 ≥2단계 악화로 정의
PDR 또는 ASNV 발생의 복합 평가변수*
사건 발생률 4.0% 2.4% 20.1%
위험 비율 0.15 0.12
증식성 당뇨병성 망막병증 발생§
사건 발생률 1.6% 0.0% 11.9%
위험 비율 0.11 0.00

14.6 미숙아 망막증(ROP)

ROP에서 EYLEA의 효능 및 안전성 데이터는 두 가지 연구(BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT)에서 비롯되었습니다. BUTTERFLEYE는 52주 연구였습니다. FIREFLEYE는 24주의 치료 및 추적 관찰을 포함했습니다. FIREFLEYE NEXT는 52주까지 FIREFLEYE에 대한 관찰적 추적 관찰이었습니다.

BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE 연구는 모두 무작위, 2-arm, 공개 라벨, 병렬 그룹 연구에서 EYLEA의 효능, 안전성 및 내약성을 평가했습니다. 이 연구는 EYLEA 치료와 레이저 광응고 요법(레이저)을 비교하여 ROP를 가진 미숙아를 대상으로 수행되었습니다. 적격한 각 눈은 기준선에서 배정된 연구 치료를 받았습니다. 재치료 및/또는 구조 치료는 사전 지정된 기준에 따라 필요한 경우 시행되었습니다. 구조 치료에는 잠재적으로 대체 치료(EYLEA 또는 레이저)가 포함될 수 있습니다. 아플리베르셉트를 사용한 재치료는 필요한 경우 특정 눈에 최대 2회 투여되었으며, 연속 주사 사이에 최소 28일 간격이 있었습니다.

적격한 환자는 출생 시 최대 재태 기간이 32주 이하이거나 최대 출생 체중이 1500g 이하였으며, 치료 당일 체중이 800g을 초과해야 했으며, 미숙아 망막증에 대한 국제 분류(IC-ROP 2005)에 따라 다음 망막 소견 중 하나 이상을 가진 최소 한쪽 눈에 치료 경험이 없는 ROP로 분류되었습니다.

  • ROP 1구역 1+, 2+, 3 또는 3+ 단계, 또는
  • ROP 2구역 2+ 또는 3+ 단계, 또는
  • AP-ROP(공격적 후방 ROP)

각 연구의 일차 효능 평가 변수는 생후 52주차에 활성 ROP가 없고 바람직하지 않은 구조적 결과(망막 박리, 황반 견인, 황반 주름, 수정체후부 혼탁)가 없는 환자의 비율이었습니다.

BUTTERFLEYE에서 환자들은 3:1 비율로 무작위 배정되어 다음 두 가지 치료 요법 중 하나를 받았습니다. 1) 기준선에서 EYLEA 0.4mg, 필요한 경우 최대 2회 추가 주사 및 2) 기준선에서 각 눈에 레이저 광응고, 필요한 경우 재치료. FIREFLEYE에서 환자들은 동일한 두 가지 치료에 대해 2:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 구조 치료는 사전 지정된 기준에 따라 필요한 경우 시행되었습니다. 두 연구 모두에서 아플리베르셉트 그룹의 치료받은 모든 환자의 92% 이상이 연구 중에 양측 주사를 받았습니다.

BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT 연구의 생후 52주차 결과는 아래 표 12에 나와 있습니다.

임상적으로 유의미한 ROP 재활성화가 없고 바람직하지 않은 구조적 결과가 발생하지 않은 환자의 비율은 각 연구의 각 군에서 치료를 받지 않은 영아에게서 예상되었을 것보다 높았습니다. 두 임상시험 모두 한 군이 다른 군보다 우월하다는 것을 입증하지 못했습니다. 두 임상시험 모두 한 군이 다른 군보다 열등하다는 것을 입증하지 못했습니다.

표 12: BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT 연구의 생후 52주차 효능 결과
BUTTERFLEYE* FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT*
EYLEA 0.4mg 레이저 EYLEA 0.4mg 레이저
전체 분석 세트
N=93 N=27 N=75 N=38
효능 결과
*
양측 치료의 경우 양쪽 눈이 일차 평가 변수를 충족한 경우에만 성공으로 간주되었습니다. 동일한 눈에 주사된 2회 용량 사이의 치료 간격은 최소 28일이었습니다.
BUTTERFLEYE 및 FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT 연구에서 무작위 배정되고 치료를 받은 환자가 포함되었습니다. 이는 통계 분석 계획에 정의된 바와 같이 일차 분석 모집단이었습니다.
신뢰 구간(CI)이 있는 차이는 기준선 ROP 상태에 따라 조정된 Mantel-Haenszel 가중치 체계를 사용하여 계산되었습니다. 성공 기준: 95.1% CI의 하한이 -5%를 초과합니다.
활성 ROP가 없고 바람직하지 않은 구조적 결과가 없는 환자의 비율(%) 79.6% 77.8% 78.7% 81.6%
조정된 차이 (%)
(95.1% CI)
1.81% (-15.7, 19.3) -1.88% (-17.0, 13.2)

16. 공급/보관 및 취급

16.1 공급 방법

각 사전 채움 주사기 또는 약병은 투안용으로만 사용되는 투명한 무색 또는 연한 노란색 용액입니다. EYLEA는 다음과 같은 제형으로 공급됩니다. [자세한 내용은 용량 및 투여법 (2.1), (2.2), (2.3), (2.4)(2.9) 참조]. 사용하지 않은 부분은 폐기하십시오.

NDC 번호 카톤 유형 카톤 내용물
61755-005-01 사전 채움 주사기 EYLEA 2 mg (40 mg/mL 용액의 0.05 mL) 단회용 유리 주사기 1개를 포함한 1개의 블리스터 팩
처방 정보 1개
61755-005-02 주사 구성품이 있는 약병 키트 EYLEA 2 mg (40 mg/mL 용액의 0.05 mL) 단회용 유리 약병 1개
약병 내용물을 빼내기 위한 18게이지 × 1½인치, 5마이크론 필터 바늘 1개
유리체 내 주사를 위한 30게이지 × ½인치 주사 바늘 1개
투여를 위한 1 mL 주사기 1개
처방 정보 1개

16.2 저장 및 취급

EYLEA를 2°C에서 8°C (36°F에서 46°F)의 온도로 냉장 보관하십시오. 동결하지 마십시오. 상자와 용기 라벨에 표시된 날짜 이후로 사용하지 마십시오. 사용하기 전까지 원래의 상자에 보관하여 빛으로부터 보호하십시오. 사용하기 전까지 밀봉된 블리스터 트레이를 열지 마십시오.

17 환자 상담 정보

EYLEA 투여 후 며칠 동안 환자는 endophthalmitis, 망막 박리 또는 폐쇄를 동반하거나 동반하지 않는 망막 혈관염이 발생할 위험이 있습니다. 눈이 빨갛게 되거나 빛에 민감해지거나 통증이 있거나 시력 변화가 발생하면 즉시 안과 의사의 진료를 받도록 환자 및/또는 보호자에게 조언하십시오. [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

환자는 EYLEA의 유리체 내 주사 및 관련 안과 검사 후 일시적인 시각 장애를 경험할 수 있습니다. [이상 반응 (6) 참조]. 시력이 충분히 회복될 때까지 운전하거나 기계를 조작하지 않도록 환자에게 조언하십시오. ROP를 앓는 영아의 경우 EYLEA 치료를 위해 장기간의 ROP 모니터링이 필요합니다.

SPL 분류되지 않은 섹션

제조사:

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

777 Old Saw Mill River Road

Tarrytown, NY 10591-6707

미국 라이선스 번호 1760

특허 정보: https://www.regeneron.com/downloads/us-patent-products.pdf

EYLEA는 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.의 등록 상표입니다.

© 2023, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

모든 권리 보유.

개정일: 2023년 12월

주요 디스플레이 패널 – 2 mg/0.05 mL 앰플 카톤

NDC 61755-005-02

EYLEA®

(aflibercept) 주사제
안구내 주사용

2 mg (0.05 mL의 40 mg/mL 용액)
단회용 앰플

카톤 내용물: 각 EYLEA 카톤에는

  • 단회용 3 mL 유리 앰플 1개
  • 앰플 내용물을 빼낼 때 사용하는 18게이지 x 1½인치, 5마이크론 필터 바늘 (안구내 주사용으로 사용하지 않음)
  • 안구내 주사용 30게이지 x ½인치 바늘 1개
  • 투여용 1 mL 플라스틱 주사기 1개
  • 처방 정보 1부

Rx 전용

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 2 mg/0.05 mL Vial Carton

주요 디스플레이 패널 – 2 mg/0.05 mL 주사카톤

NDC 61755-005-01
Rx ONLY

EYLEA®

(aflibercept) 주사제
안구내 주사용

2 mg (0.05 mL의 40 mg/mL 용액)

단회용 사전 채움 주사기

카톤 내용물:

  • 한 개의 블리스터 포장
    한 개의 살균된 단회용
    유리 주사기
  • 처방 정보 한 부

REGENERON

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 2 mg/0.05 mL Syringe Carton

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