KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solutionKEYTRUDA- pembrolizumab injection, solution


의약품 제조업체: Merck Sharp & Dohme LLC     (Updated: 2024-06-17)

처방 정보의 주요 내용

본 요약에는 KEYTRUDA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. KEYTRUDA의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

KEYTRUDA® (펨브롤리주맙) 주사, 정맥 주사용
미국 최초 승인: 2014

최근 주요 변경 사항

적응증 및 사용법 (1) 06/2024
투여량 및 투여 방법 (2) 06/2024
경고 및 주의 사항 (5) 03/2024

처방 정보 주요 내용

KEYTRUDA는 프로그램 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 차단 항체로 다음과 같은 경우에 사용됩니다.

흑색종

  • 절제 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 치료. (1.1)
  • 완전 절제 후 IIB, IIC 또는 III기 흑색종 성인 및 소아(12세 이상) 환자의 보조 치료. (1.1)

비소세포폐암(NSCLC)

  • EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 없는 전이성 비편평상피 NSCLC 환자의 1차 치료로 페메트렉시드 및 백금 화학 요법과 병용. (1.2)
  • 전이성 편평상피 NSCLC 환자의 1차 치료로 카보플라틴 및 팍리탁셀 또는 팍리탁셀 단백질 결합과 병용. (1.2)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1 발현(종양 비율 점수(TPS) ≥1%) NSCLC 환자의 1차 치료로 단독 요법, EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 없고, 다음과 같은 경우:
    • 수술 절제 또는 확실한 방사선 화학 요법이 불가능한 III기 환자 또는
    • 전이성. (1.2, 2.1)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(TPS ≥1%) 발현 전이성 NSCLC 환자의 치료로 단독 요법, 백금 함유 화학 요법 후 질병 진행, EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 있는 환자는 KEYTRUDA를 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 FDA 승인 치료 후 질병 진행이 있어야 합니다. (1.2, 2.1)
  • 백금 함유 화학 요법과 병용하여 절제 가능한(종양 ≥4cm 또는 림프절 양성) NSCLC 환자의 신보조 치료로, 그 후 수술 후 단독 요법으로 보조 치료를 계속. (1.2)
  • IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 NSCLC 성인 환자의 수술 및 백금 기반 화학 요법 후 보조 치료로 단독 요법. (1.2)

두경부 편평상피암(HNSCC)

  • 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료로 백금 및 FU와 병용. (1.3)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1 발현(결합 양성 점수(CPS) ≥1) 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료로 단독 요법. (1.3, 2.1)
  • 백금 함유 화학 요법 후 질병 진행이 있는 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자의 치료로 단독 요법. (1.3)

고전적 호지킨 림프종(cHL)

  • 재발성 또는 불응성 cHL 성인 환자의 치료. (1.4)
  • 2회 이상의 치료 후 재발성 또는 불응성 cHL 소아 환자의 치료. (1.4)

원발성 종격동 대세포 B세포 림프종(PMBCL)

  • 불응성 PMBCL 또는 2회 이상의 이전 치료 후 재발성 PMBCL 성인 및 소아 환자의 치료. (1.5)
  • 사용 제한: 긴급한 세포 감소 치료가 필요한 PMBCL 환자의 치료에는 KEYTRUDA를 권장하지 않습니다.

요로상피암

  • 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 치료로 엔포르투맙 베도틴과 병용. (1.6)
  • 다음과 같은 경우 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 치료로 단독 요법:
    • 백금 함유 화학 요법이 불가능하거나, 또는
    • 백금 함유 화학 요법 중 또는 후 질병 진행 또는 백금 함유 화학 요법으로 신보조 또는 보조 치료 후 12개월 이내에 질병 진행. (1.6)
  • 방광 절제술이 불가능하거나 거부한 경우, BCG에 반응하지 않는 고위험 비근육 침윤성 방광암(NMIBC) 환자의 치료로 단독 요법, 상피내암(CIS)이 있는 경우 또는 없는 경우 유두 종양. (1.6)

마이크로 위성 불안정성-고 또는 불일치 복구 결손 암

  • FDA 승인 시험으로 결정된 절제 불가능하거나 전이성 마이크로 위성 불안정성-고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR) 고형 종양 성인 및 소아 환자의 치료로, 이전 치료 후 진행되었고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 경우. (1.7, 2.1)

마이크로 위성 불안정성-고 또는 불일치 복구 결손 대장암(CRC)

  • FDA 승인 시험으로 결정된 절제 불가능하거나 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자의 치료. (1.8, 2.1)

위암

  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(CPS ≥1) 발현 국소 진행성 절제 불가능하거나 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 성인의 1차 치료로 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용.1 (1.9)
  • 국소 진행성 절제 불가능하거나 전이성 HER2 음성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 성인의 1차 치료로 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용. (1.9)

식도암

  • 수술적 절제 또는 확정적 화학 방사선 요법이 적합하지 않은 국소 진행성 또는 전이성 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ)(GEJ 위 1~5cm에 종양 중심이 있는 종양) 암 환자의 치료에 사용:
    • 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학 요법과 병용하거나,
    • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 편평 세포 조직학의 종양이 있는 환자의 경우, 1회 이상의 이전 전신 치료 후 단독 요법으로 사용. (1.10, 2.1)

자궁경부암

  • FIGO 2014 Stage III-IVA 자궁경부암 환자의 치료를 위한 화학 방사선 요법과 병용. (1.11)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 종양이 있는 환자의 경우, 베바시주맙 유무와 관계없이 화학 요법과 병용하여 지속적, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 치료. (1.11, 2.1)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 종양이 있는 환자의 경우, 화학 요법 후 질병 진행이 있는 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 단독 요법 치료. (1.11, 2.1)

간세포암종(HCC)

  • PD-1/PD-L1 함유 요법을 제외한 이전 전신 치료를 받은 B형 간염으로 인한 HCC 환자의 치료. (1.12)

담도암(BTC)

  • 국소 진행성 불수술 가능 또는 전이성 담도암 환자의 치료를 위한 젬시타빈 및 시스플라틴과 병용. (1.13)

머켈 세포암종(MCC)

  • 재발성 국소 진행성 또는 전이성 머켈 세포암종 성인 및 소아 환자의 치료. (1.14)

신세포암종(RCC)

  • 진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료를 위한 악시티닙과 병용. (1.15)
  • 진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료를 위한 렌바티닙과 병용. (1.15)
  • 신장 절제술 후 또는 신장 절제술과 전이성 병변 절제술 후 재발 위험이 중간-고위험 또는 고위험인 RCC 환자의 보조 치료. (1.15)

자궁내막암

  • 1차 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자의 치료를 위한 카보플라틴 및 팍리탁셀과 병용, 이후 단독 요법으로 KEYTRUDA를 계속 투여. (1.16)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 불일치 복구 적합(pMMR) 또는 MSI-H가 아닌 진행성 자궁내막암 성인 환자의 경우, 이전 전신 치료 후 질병 진행이 있고 치료적 수술 또는 방사선 치료가 적합하지 않은 경우, 렌바티닙과 병용. (1.16, 2.1)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 MSI-H 또는 dMMR인 진행성 자궁내막암 성인 환자의 경우, 이전 전신 치료 후 질병 진행이 있고 치료적 수술 또는 방사선 치료가 적합하지 않은 경우, 단독 요법으로 사용. (1.16, 2.1)

종양 돌연변이 부담이 높은(TMB-H) 암

  • FDA 승인 시험으로 결정된 불수술 가능 또는 전이성 종양 돌연변이 부담이 높은(TMB-H)[≥10 돌연변이/메가베이스(mut/Mb)] 고형 종양이 있는 성인 및 소아 환자의 경우, 이전 치료 후 진행이 있고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 경우. 1 (1.17, 2.1)
  • 사용 제한: TMB-H 중추 신경계 암이 있는 소아 환자의 경우 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았습니다.

피부 편평 세포암종(cSCC)

  • 재발성 또는 전이성 cSCC 또는 수술 또는 방사선으로 치료할 수 없는 국소 진행성 cSCC 환자의 치료. (1.18)

삼중 음성 유방암(TNBC)

  • 고위험 초기 단계 TNBC 환자의 경우, 화학 요법과 병용하여 신보조 요법으로 사용하고, 수술 후 단독 요법으로 보조 요법으로 계속 사용. (1.19)
  • FDA 승인 시험으로 결정된 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 종양이 있는 국소 재발성 불수술 가능 또는 전이성 TNBC 환자의 경우, 화학 요법과 병용. (1.19, 2.1)

성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종: 추가 투약 요법 400mg 6주마다

  • 성인 고전적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종의 경우, 추가 권장 용량 400mg을 6주마다 사용. 2 (1.20, 2.2)

1 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간을 기반으로 한 가속 승인에 따라 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

2 이 적응증은 약동학적 데이터, 효능에 대한 노출의 관계 및 안전성에 대한 노출의 관계를 기반으로 한 가속 승인에 따라 승인되었습니다. 이 투약에 대한 지속적인 승인은 확증 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

용량 및 투여법

  • 흑색종: 성인 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다; 소아는 2mg/kg(최대 200mg) 3주마다. (2.2)
  • 비소세포폐암(NSCLC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 구강암 및 인두암(HNSCC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 호지킨 림프종(cHL) 또는 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL): 성인 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다; 소아는 2mg/kg(최대 200mg) 3주마다. (2.2)
  • 요로 상피암: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • MSI-H 또는 dMMR 암: 성인 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다; 소아는 2mg/kg(최대 200mg) 3주마다. (2.2)
  • MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 위암: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 식도암: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 자궁경부암: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 간세포암(HCC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 담도암(BTC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 미세세포암(MCC): 성인 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다; 소아는 2mg/kg(최대 200mg) 3주마다. (2.2)
  • 신세포암(RCC): 보조 설정에서 단독제로 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다, 또는 고급 설정에서 다음 중 어느 하나와 함께:
    • 악시틴닙 5mg 경구 투여 1일 2회 또는
    • 렌바티닙 20mg 경구 투여 1일 1회. (2.2)
  • 자궁내막암: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다
    • 카보플라틴과 파클리탁셀과의 조합, MMR 또는 MSI 상태와 관계없이, 또는
    • 렌바티닙 20mg 경구 투여 1일 1회와의 조합으로 pMMR 또는 MSI-H가 아닌 종양에 대해, 또는
    • MSI-H 또는 dMMR 종양에 대해 단독제로. (2.2)
  • TMB-H 암: 성인 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다; 소아는 2mg/kg(최대 200mg) 3주마다. (2.2)
  • cSCC: 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • 삼음성 유방암(TNBC): 200mg 3주마다 또는 400mg 6주마다. (2.2)
  • KEYTRUDA는 희석 후 30분 동안 정맥 주입으로 투여한다. (2.4)
  • 불량반응에 대한 용량 수정 및 투여 준비 및 투여 지침에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. (2.3, 2.4)

용량 형태 및 강도

  • 주사제: 1회용 바이알에 100mg/4mL(25mg/mL) 용액 (3)

금기증

없음. (4)

주의사항 및 경고사항

  • 면역 매개된 부작용 (5.1)
    • 심각하거나 치명적인 면역 매개된 부작용이 어떤 기관 시스템 또는 조직에서도 발생할 수 있으며, 다음을 포함합니다: 면역 매개된 폐렴, 면역 매개된 대장염, 면역 매개된 간염, 면역 매개된 내분비병, 면역 매개된 신장염 및 신장 기능 장애, 면역 매개된 피부 부작용, 그리고 실체 장기 이식 거부.
    • 조기 식별 및 관리에 대한 모니터링을 수행합니다. 치료 중기 및 기본적으로 간 효소, 크레아티닌 및 갑상선 기능을 평가합니다.
    • 반응의 심각도와 유형에 따라 투약을 보류하거나 영구히 중단합니다.
  • 주입 관련 반응: 반응의 심각도에 따라 KEYTRUDA 주입을 중단, 주입 속도를 줄이거나 영구히 중단합니다. (5.2)
  • 동종 HSCT의 합병증: 동종 HSCT를 받기 전 또는 PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료한 후 환자에서 치명적 및 기타 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. (5.3)
  • 다발성 골수종 환자 치료에서 PD-1 또는 PD-L1 차단 항체와 태릭사마이드 유사체 플러스 데자메타손의 조합은 대조 임상 시험 외에서 권장되지 않습니다. (5.4)
  • 배아-태아 독성: 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 생식 가능한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 효과적인 피임법 사용을 조언하십시오. (5.5, 8.1, 8.3)

부작용

가장 흔한 부작용(20% 이상의 환자에서 보고됨)는:

  • 단독 요법으로 사용되는 KEYTRUDA: 피로, 근골격계 통증, 발진, 설사, 발열, 기침, 식욕 감소, 가려움증, 호흡 곤란, 변비, 통증, 복통, 메스꺼움 및 갑상선 기능 저하증. (6.1)
  • 화학 요법 또는 화학 방사선 요법과 병용하여 사용되는 KEYTRUDA: 피로/무력증, 메스꺼움, 변비, 설사, 식욕 감소, 발진, 구토, 기침, 호흡 곤란, 발열, 탈모, 말초 신경병증, 점막 염증, 구내염, 두통, 체중 감소, 복통, 관절통, 근육통, 불면증, 손바닥-발바닥 홍반 각화증, 요로 감염 및 갑상선 기능 저하증. (6.1)
  • 화학 요법 및 베바시주맙과 병용하여 사용되는 KEYTRUDA: 말초 신경병증, 탈모, 빈혈, 피로/무력증, 메스꺼움, 호중구 감소증, 설사, 고혈압, 혈소판 감소증, 변비, 관절통, 구토, 요로 감염, 발진, 백혈구 감소증, 갑상선 기능 저하증 및 식욕 감소. (6.1)
  • 악시티닙과 병용하여 사용되는 KEYTRUDA: 설사, 피로/무력증, 고혈압, 간 독성, 갑상선 기능 저하증, 식욕 감소, 손바닥-발바닥 홍반 각화증, 메스꺼움, 구내염/점막 염증, 발성 장애, 발진, 기침 및 변비. (6.1)
  • 렌바티닙과 병용하여 사용되는 KEYTRUDA: 갑상선 기능 저하증, 고혈압, 피로, 설사, 근골격계 장애, 메스꺼움, 식욕 감소, 구토, 구내염, 체중 감소, 복통, 요로 감염, 단백뇨, 변비, 두통, 출혈 사건, 손바닥-발바닥 홍반 각화증, 발성 장애, 발진, 간 독성 및 급성 신장 손상. (6.1)
  • 엔포르투맙 베도틴과 병용하여 사용되는 KEYTRUDA: 발진, 말초 신경병증, 피로, 가려움증, 설사, 탈모, 체중 감소, 식욕 감소, 안구 건조증, 메스꺼움, 변비, 미각 이상 및 요로 감염. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Merck Sharp & Dohme LLC에 1-877-888-4231 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

특정 인구에 대한 사용

수유: 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오. (8.2)

환자 상담 정보 및 약물 안내서를 보려면 17을 참조하십시오.

개정: 2024년 6월

목차

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 적응증 및 용법

1.1 흑색종

1.2 비소세포폐암

1.3 두경부 편평세포암

1.4 고전적 호지킨 림프종

1.5 원발성 종격동 대 B 세포 림프종

1.6 요로상피암

1.7 고도 Microsatellite 불안정성 또는 Mismatch 복구 결핍 암

1.8 고도 Microsatellite 불안정성 또는 Mismatch 복구 결핍 결장직장암

1.9 위암

1.10 식도암

1.11 자궁경부암

1.12 간세포암

1.13 담도암

1.14 메르켈 세포 암종

1.15 신세포암

1.16 자궁내막암

1.17 Tumor Mutational Burden-High Cancer

1.18 피부 편평세포암

1.19 Triple-Negative Breast Cancer

1.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 투여 요법

2 용량 및 투여

2.1 환자 선택

2.2 권장 용량

2.3 용량 수정

2.4 준비 및 투여

3 제형 및 함량

4 금기

5 경고 및 주의사항

5.1 중증 및 치명적 면역 매개 이상반응

5.2 주입 관련 반응

5.3 동종 HSCT의 합병증

5.4 KEYTRUDA를 Thalidomide 유사체 및 Dexamethasone에 추가했을 때 다발성 골수종 환자의 사망률 증가

5.5 태아 독성

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아에게 사용

8.5 노인에게 사용

11 설명

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.6 면역원성

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 흑색종

14.2 비소세포폐암

14.3 두경부 편평세포암

14.4 고전적 호지킨 림프종

14.5 원발성 종격동 대 B 세포 림프종

14.6 요로상피암

14.7 고도 Microsatellite 불안정성 또는 Mismatch 복구 결핍 암

14.8 고도 Microsatellite 불안정성 또는 Mismatch 복구 결핍 결장직장암

14.9 위암

14.10 식도암

14.11 자궁경부암

14.12 간세포암

14.13 담도암

14.14 메르켈 세포 암종

14.15 신세포암

14.16 자궁내막암

14.17 Tumor Mutational Burden-High Cancer

14.18 피부 편평세포암

14.19 Triple-Negative Breast Cancer

14.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 투여 요법

16 공급 방법/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션이나 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 흑색종

KEYTRUDA® 는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 완전 절제술을 받은 성인 및 소아(12세 이상)의 IIB, IIC 또는 III기 흑색종의 보조 치료에 사용됩니다.

1.2 비소세포폐암

KEYTRUDA는 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 없는 전이성 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 제제와 병용하여 전이성 편평 NSCLC 환자의 1차 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1[종양 비율 점수(TPS) ≥1%]을 나타내는 EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 없는 NSCLC 환자의 1차 치료에 사용되며, 다음과 같은 경우에 해당됩니다.

  • 수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법을 받을 수 없는 III기 환자이거나
  • 전이성 환자입니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1(TPS ≥1%)을 나타내는 전이성 NSCLC 환자 중 백금 기반 화학 요법을 받는 동안 또는 이후에 질병이 진행된 환자의 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조]. EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 있는 환자는 KEYTRUDA를 투여받기 전에 이러한 돌연변이에 대한 FDA 승인 요법을 받는 동안 질병이 진행되었어야 합니다.

KEYTRUDA는 절제 가능한(종양 ≥4cm 또는 림프절 양성) NSCLC 환자의 백금 기반 화학 요법과 병용한 수술 전 보조 요법으로 사용되며, 수술 후에는 단일 요법으로 계속 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 NSCLC 성인 환자의 절제술 및 백금 기반 화학 요법 후 보조 요법으로 사용됩니다.

1.3 두경부 편평 세포 암종

KEYTRUDA는 백금 및 플루오로우라실(FU)과 병용하여 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 환자의 1차 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1[복합 양성 점수(CPS) ≥1]을 나타내는 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 단일 요법으로 백금 기반 화학 요법을 받는 동안 또는 이후에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자의 치료에 사용됩니다.

1.4 전형적 호지킨 림프종

KEYTRUDA는 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종(cHL) 성인 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 불응성 cHL 또는 2가지 이상의 치료법 후 재발한 소아 cHL 환자 치료에 사용됩니다.

1.5 원발성 종격동 거대 B세포 림프종

KEYTRUDA는 불응성 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL) 또는 2가지 이상의 이전 치료법 후 재발한 성인 및 소아 환자 치료에 사용됩니다.

사용 제한: KEYTRUDA는 긴급한 세포 감소 요법이 필요한 PMBCL 환자의 치료에는 권장되지 않습니다.

1.6 요로상피암

KEYTRUDA는 엔포르투맙 베도틴과 병용하여 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 다음과 같은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 사용됩니다.

  • 백금 기반 화학 요법을 받을 수 없는 환자이거나
  • 백금 기반 화학 요법을 받는 동안 또는 이후에 질병이 진행되었거나 백금 기반 화학 요법을 이용한 수술 전 또는 보조 요법 후 12개월 이내에 질병이 진행된 환자입니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 방광 절제술을 받을 수 없거나 받지 않기로 한 BCG(Bacillus Calmette-Guerin) 불응성 고위험 비근침습성 방광암(NMIBC) 중 유두상 종양을 동반하거나 동반하지 않은 상피내암(CIS) 환자 치료에 사용됩니다.

1.7 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 암

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 이전 치료 후 질병이 진행되었고 만족스러운 다른 치료 옵션이 없는 절제 불가능 또는 전이성 고도マイクロサテライト 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 고형 종양 성인 및 소아 환자 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

1.8 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 대장암

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

1.9 위암

KEYTRUDA는 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용하여 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1을 발현하는 것으로 확인된 (CPS ≥1) 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-양성 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간에 근거한 신속 승인 하에 승인되었습니다. [ 임상 연구(14.9) 참조]. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확인 임상 시험에서 임상적 이점에 대한 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

KEYTRUDA는 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용하여 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-음성 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

1.10 식도암

KEYTRUDA는 수술적 절제 또는 다음 중 하나의 근치적 화학 방사선 요법이 적합하지 않은 국소 진행성 또는 전이성 식도 또는 위식도 접합부(GEJ)(GEJ 위 1~5cm에 상피 중심이 있는 종양) 암종 환자 치료에 적응됩니다.

  • 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학 요법과 병용, 또는
  • FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 것으로 확인된 편평 세포 조직학적 종양이 있는 환자의 경우 하나 이상의 이전 전신 요법 라인 후 단일 제제로서 [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.11 자궁경부암

KEYTRUDA는 화학 방사선 요법(CRT)과 병용하여 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 치료에 있어 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법과 병용하여 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 종양이 있는 화학 요법 시 또는 이후에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 치료에 있어 단일 제제로서 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.12 간세포암

KEYTRUDA는 PD-1/PD-L1 함유 요법 이외의 이전 전신 요법을 받은 B형 간염으로 인한 간세포암(HCC) 환자 치료에 적응됩니다.

1.13 담도암

KEYTRUDA는 젬시타빈 및 시스플라틴과 병용하여 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 담도암(BTC) 환자 치료에 적응됩니다.

1.14 메르켈 세포 암종

KEYTRUDA는 재발성 국소 진행성 또는 전이성 메르켈 세포 암종(MCC) 성인 및 소아 환자 치료에 적응됩니다.

1.15 신세포암

KEYTRUDA는 아시티닙과 병용하여 진행성 신세포암(RCC) 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 렌바티닙과 병용하여 진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 신장 절제술 후 또는 신장 절제술 및 전이성 병변 절제술 후 재발 위험이 중등-고위험 또는 고위험인 RCC 환자의 보조 요법에 적응됩니다. [ 임상 연구(14.15) 참조].

1.16 자궁내막암

KEYTRUDA는 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용한 후 KEYTRUDA를 단일 제제로 사용하는 요법이 원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 불일치 복구 가능(pMMR)으로 확인되었거나 MSI-H가 아닌 진행성 자궁내막암 성인 환자 치료에 있어 모든 환경에서 이전 전신 요법 후 질병이 진행되고 치료적 수술 또는 방사선 요법의 대상이 아닌 경우 렌바티닙과 병용하여 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 MSI-H 또는 dMMR로 확인된 진행성 자궁내막암 성인 환자 치료에 있어 모든 환경에서 이전 전신 요법 후 질병이 진행되고 치료적 수술 또는 방사선 요법의 대상이 아닌 경우 단일 제제로서 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.17 종양 돌연변이 부담이 높은 암

KEYTRUDA는 FDA 승인 시험 [투여 및 관리 (2.1) 참조]에 의해 결정된 바와 같이, 종양 돌연변이 부담이 높은 (TMB-H) [≥10 돌연변이/메가베이스 (mut/Mb)] 불수술 가능 또는 전이성 고형 종양을 가진 성인 및 소아 환자의 치료에 사용됩니다. 이러한 종양은 이전 치료 후 진행되었으며 만족스러운 대체 치료 옵션이 없습니다.

이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간을 기반으로 한 가속 승인 하에 승인되었습니다. [임상 연구 (14.17) 참조]. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증적 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

사용 제한: TMB-H 중추 신경계 암을 가진 소아 환자에서 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

1.18 피부 편평 세포 암종

KEYTRUDA는 재발성 또는 전이성 피부 편평 세포 암종 (cSCC) 또는 수술 또는 방사선으로 치료할 수 없는 국소 진행성 cSCC 환자의 치료에 사용됩니다.

1.19 삼중 음성 유방암

KEYTRUDA는 FDA 승인 시험 [투여 및 관리 (2.1) 참조]에 의해 결정된 바와 같이, 고위험 초기 단계 삼중 음성 유방암 (TNBC) 환자의 신보조 요법으로 화학 요법과 병용하여 사용되며, 그 후 수술 후 단독 요법으로 보조 요법으로 계속 사용됩니다.

KEYTRUDA는 FDA 승인 시험 [투여 및 관리 (2.1) 참조]에 의해 결정된 바와 같이, 종양이 PD-L1 (CPS ≥10)을 발현하는 국소 재발성 불수술 가능 또는 전이성 TNBC 환자의 치료에 화학 요법과 병용하여 사용됩니다.

1.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 투약 요법

KEYTRUDA는 성인의 고전적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종에 대해 6주마다 400mg의 추가 권장 용량으로 사용됩니다. [적응증 및 사용 (1.4, 1.5), 투여 및 관리 (2.2) 참조]. 이 적응증은 약동학적 데이터, 효능에 대한 노출의 관계 및 안전성에 대한 노출의 관계를 기반으로 한 가속 승인 하에 승인되었습니다. [임상 약리학 (12.2), 임상 연구 (14.20) 참조]. 이 용량에 대한 지속적인 승인은 확증적 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

2 투여 및 관리

2.1 환자 선택

FDA 승인 환자 선택 검사에 대한 정보는 다음에서 확인할 수 있습니다.

http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics .

단독 요법 환자 선택

다음에서 양성 PD-L1 발현이 확인된 환자를 KEYTRUDA 단독 요법 치료 대상으로 선택합니다.

MSI-H/dMMR 적응증의 경우 종양 검체에서 MSI-H/dMMR 상태를 기준으로 KEYTRUDA 단독 요법 치료 대상 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.7, 14.8) 참조].

TMB-H 적응증의 경우 종양 검체에서 TMB-H 상태를 기준으로 KEYTRUDA 단독 요법 치료 대상 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.17) 참조].

고등급 교모세포종 환자의 경우, 테모졸로마이드 요법 중에 아형 dMMR 돌연변이 및 마이크로 위성 불안정성이 발생할 수 있으므로, 고등급 교모세포종 환자는 테모졸로마이드 화학 요법 시작 전에 채취한 1차 종양 검체에서 TMB-H, MSI-H 및 dMMR 검사를 시행하는 것이 좋습니다.

비-CRC 고형 종양 환자의 MSI-H 또는 dMMR에 대한 추가 환자 선택 정보

현지 검사와 FDA 승인 검사 간에 불일치가 발생할 수 있으므로, 가능한 경우 MSI-H 또는 dMMR 고형 종양 환자는 FDA 승인 검사를 통해 MSI-H 또는 dMMR 상태를 확인하는 것이 좋습니다. MSI-H/dMMR 확인 검사를 수행할 수 없는 경우, FDA 승인 검사를 통해 결정된 TMB ≥10 mut/Mb가 존재하면 환자를 치료 대상으로 선택하는 데 사용할 수 있습니다 [임상 연구 (14.7) 참조].

병용 요법 환자 선택

화학 요법 및 트라스투주맙과 병용하여 KEYTRUDA를 사용하는 경우, 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암에서 양성 PD-L1 발현(CPS ≥1)이 확인된 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.9) 참조].

베바시주맙 유무와 관계없이 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 사용하는 경우, 지속적, 재발성 또는 전이성 자궁경부암에서 양성 PD-L1 발현이 확인된 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.11) 참조].

pMMR/비-MSI-H 진행성 자궁내막암 적응증의 경우, 종양 검체에서 MSI 또는 MMR 상태를 기준으로 렌바티닙과 병용하여 KEYTRUDA 치료 대상 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.16) 참조].

화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 사용하는 경우, 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC에서 양성 PD-L1 발현이 확인된 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.19) 참조].

추가 환자 선택 정보

  • 현재 렌바티닙과 병용하여 KEYTRUDA 치료를 받는 비-MSI-H 자궁내막암 환자를 선택하기 위한 비-MSI-H 검출을 위한 FDA 승인 검사는 없습니다 [임상 연구 (14.16) 참조].

2.2 권장 용량


표 1: 권장 용량

적응증 권장 용량
KEYTRUDA
치료 기간/시기
*
30분 정맥 주입
KEYTRUDA와 병용하여 투여되는 약제의 처방 정보에서 적절한 권장 용량 정보를 참조하십시오.
KEYTRUDA와 병용하여 액시티닙을 사용하는 경우, 6주 이상 간격으로 초기 5mg 용량보다 액시티닙 용량을 증량하는 것을 고려할 수 있습니다.
§
화학 요법과 병용한 신보조 치료에서 KEYTRUDA와 관련된 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생한 환자는 보조 단독 KEYTRUDA를 투여해서는 안 됩니다.
  단독 요법
  절제 불가능하거나
  전이성 흑색종이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*
  질병 진행 또는
  용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지
  흑색종, 비소세포폐암 또는 신세포암이 있는 성인 환자의 보조 치료 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*
  질병 재발, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 12개월까지
  비소세포폐암, 두경부암,
  호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종,
  국소 진행성 또는 전이성 요로상피암,
  MSI-H 또는 dMMR 암, MSI-H 또는 dMMR
  대장암, MSI-H 또는 dMMR 자궁내막
  암, 식도암,
  자궁경부암, 간세포암, 멜라노마,
  TMB-H
  암 또는 편평세포암이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 24개월까지
  고위험 BCG-
  비반응성 표재성 방광암이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*
  지속적 또는 재발성 고위험
  표재성 방광암, 질병 진행,
  용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 또는 최대
  24개월까지
  호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종,
  MSI-H 또는 dMMR 암, 멜라노마 또는 TMB-
  H 암이 있는 소아 환자
3주마다 체중 kg당 2mg (최대
200mg까지)*
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 24개월까지
  (12세 이상) 소아 환자
  흑색종의 보조 치료를 위한
3주마다 체중 kg당 2mg (최대
200mg까지)*
  질병 재발, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 12개월까지
  병용 요법
  절제 가능한 비소세포폐암이 있는 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우 KEYTRUDA를 화학요법 전에 투여하십시오.
  12주 동안 또는 확실한 수술을 할 수 없는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 화학요법과 병용하여 신보조 요법을 시행한 후,
  수술 후 39주 동안 또는 질병
  재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 단독 요법으로 KEYTRUDA를 보조 요법으로 시행
  비소세포폐암, 두경부암,
  HER2 음성 위암,
  식도암 또는 담도암이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우 KEYTRUDA를
화학요법 전에 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 24개월까지
  국소 진행성 또는
  전이성 요로상피암이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우 KEYTRUDA를
엔포르투맙 베도틴 후에 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 24개월까지
  HER2 양성
  위암이 있는 성인 환자
3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우 KEYTRUDA를
트라스투주맙 및 화학요법
전에 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 최대 24개월까지
  자궁경부암이 있는 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우 KEYTRUDA를
화학방사선 요법 전 또는
베바시주맙 유무와 관계없이
화학요법 전에 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 KEYTRUDA의 경우 최대
  24개월까지
  신세포암이 있는 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

KEYTRUDA를
악시티닙 5mg과 병용하여
1일 2회 경구 투여

또는
KEYTRUDA를 렌바티닙 20mg과 병용하여 1일 1회 경구 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는
  독성이 나타날 때까지 또는 KEYTRUDA의 경우 최대
  24개월까지
  자궁내막암 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우, 카보플라틴 및 팩리탁셀 투여 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.
또는

KEYTRUDA를 렌바티닙과 병용하여
1일 1회 20mg 경구 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지
  고위험 초기 단계 TNBC 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우, 화학 요법 투여 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.
  화학 요법과 병용한 신보조 치료는 24주(3주마다 200mg 8회 또는 6주마다 400mg 4회) 또는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 진행하며, 이후 최대 27주(3주마다 200mg 9회 또는 6주마다 400mg 5회) 또는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 단독 요법으로 KEYTRUDA를 보조 치료합니다.§
  국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 성인 환자 3주마다 200mg*

또는
6주마다 400mg*

같은 날 투여하는 경우, 화학 요법 투여 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.
  질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지

2.3 용량 조절

KEYTRUDA에 대한 용량 감소는 권장되지 않습니다. 일반적으로 KEYTRUDA는 중증(3등급) 면역 매개 이상 반응에 대해 투여를 중단합니다. 생명을 위협하는(4등급) 면역 매개 이상 반응, 전신 면역 억제 치료가 필요한 재발성 중증(3등급) 면역 매개 반응 또는 스테로이드 투여 시작 후 12주 이내에 프레드니손 또는 동등한 약물의 용량을 하루 10mg 이하로 줄일 수 없는 경우 KEYTRUDA를 영구적으로 중단합니다.

이러한 일반 지침과 다른 관리가 필요한 이상 반응에 대한 KEYTRUDA 용량 조절은 표 2에 요약되어 있습니다.

표 2: 이상 반응에 대한 권장 용량 조절
이상 반응 중증도* 용량 조절
ALT = 알라닌 아미노 전이효소, AST = 아스파르테이트 아미노 전이효소, DRESS = 호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물 발진, SJS = 스티븐스-존슨 증후군, TEN = 독성 표피 괴사, ULN = 정상 상한치
*
이상 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 4.0 기반
코르티코스테로이드 감량 후 완전 또는 부분적으로 해소(0등급에서 1등급)된 환자에게 재투여합니다. 스테로이드 투여 시작 후 12주 이내에 완전 또는 부분적으로 해소되지 않거나 프레드니손을 하루 10mg 이하(또는 동등한 약물)로 줄일 수 없는 경우 영구적으로 중단합니다.
기준선에서 AST 및 ALT가 ULN 이하인 경우, 간에 영향을 미치지 않는 간염에 대한 권장 사항에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단합니다.
면역 매개 이상 반응 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
폐렴 2등급 투여 중단
3등급 또는 4등급 영구적으로 중단
대장염 2등급 또는 3등급 투여 중단
4등급 영구적으로 중단

간염(종양이 간에 영향을 미치지 않음)

AST 또는 ALT가 ULN의 3배 이상에서 8배 이하로 증가
또는
총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상에서 3배 이하로 증가
투여 중단
악시티닙과 병용 요법으로 치료받는 환자의 간 효소 상승에 대해서는 표 3을 참조하십시오. AST 또는 ALT가 ULN의 8배 이상으로 증가
또는
총 빌리루빈이 ULN의 3배 이상으로 증가
영구적으로 중단
간염(종양이 간에 영향을 미침) 기준선 AST 또는 ALT가 ULN의 1배 이상에서 3배 이하이고 ULN의 5배 이상에서 10배 이하로 증가
또는
기준선 AST 또는 ALT가 ULN의 3배 이상에서 5배 이하이고 ULN의 8배 이상에서 10배 이하로 증가
투여 중단
ALT 또는 AST가 ULN의 10배 이상으로 증가
또는
총 빌리루빈이 ULN의 3배 이상으로 증가
영구적으로 중단
내분비 장애 3등급 또는 4등급 임상적으로 안정될 때까지 투여를 중단하거나 중증도에 따라 영구적으로 중단
신염과 신장 기능 장애 혈중 크레아티닌 증가(2등급 또는 3등급) 투여 중단
혈중 크레아티닌 증가(4등급) 영구적으로 중단
박리성 피부 질환 SJS, TEN 또는 DRESS 의심 투여 중단
SJS, TEN 또는 DRESS 확진 영구적으로 중단
심근염 2등급, 3등급 또는 4등급 영구적으로 중단
신경 독성 2등급 투여 중단
3등급 또는 4등급 영구적으로 중단
cHL 또는 PMBCL 환자의 혈액학적 독성 4등급 0등급 또는 1등급으로 회복될 때까지 중단
기타 이상 반응
주입 관련 반응
[경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
1등급 또는 2등급 주입을 중단하거나 속도를 늦춤
3등급 또는 4등급 영구적으로 중단

다음 표는 KEYTRUDA 또는 병용 투여된 약물의 전체 처방 정보에 설명된 것과 다른 KEYTRUDA에 대한 용량 조절을 나타냅니다.

표 3: 액시티닙과 병용 투여된 KEYTRUDA에 대한 이상 반응에 대한 권장 특정 용량 조절
치료 이상 반응 중증도 용량 조절
ALT = 알라닌 아미노 전이효소, AST = 아스파르트산 아미노 전이효소, ULN = 정상 상한
*
코르티코스테로이드 요법 고려
역경험 사례 용어 기준 (CTCAE), 버전 4.0 기반. 회복 후 단일 약물 재도전 또는 두 약물 순차적 재도전 고려. 액시티닙으로 재도전하는 경우, 액시티닙 처방 정보에 따라 용량 감소 고려.
액시티닙과
병용 투여된 KEYTRUDA
간 효소 상승* ALT 또는 AST가 ULN의 3배 이상이지만 10배 미만으로 증가하고 동시에 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이상이 아닌 경우 KEYTRUDA
및 액시티닙 모두 0등급 또는 1등급으로 회복될 때까지 중단
ALT 또는 AST가 ULN의 3배 이상으로 증가하고 동시에 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이상이거나
ALT 또는 AST가 ULN의 10배 이상인 경우
KEYTRUDA 및 액시티닙 모두 영구적으로 중단

렌바티닙과 병용 투여된 KEYTRUDA에 대한 이상 반응에 대한 권장 용량 조절

KEYTRUDA를 렌바티닙과 병용 투여하는 경우, 한 가지 또는 두 가지 약물의 용량을 조절합니다. 표 2에 표시된 대로 KEYTRUDA를 중단하거나 중단합니다. 추가 용량 조절 정보는 렌바티닙 처방 정보를 참조하십시오.

2.4 준비 및 투여

정맥 주입을 위한 준비

  • 용액을 시각적으로 검사하여 이물질과 변색이 있는지 확인합니다. 용액은 투명하거나 약간 불투명하며 무색 또는 약간 노란색입니다. 가시적인 입자가 관찰되면 바이알을 폐기합니다.
  • 정맥 투여 전에 KEYTRUDA 주사액(용액)을 희석합니다.
  • KEYTRUDA 바이알에서 필요한 양을 뽑아 USP 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 USP 5% 포도당 주사액이 들어 있는 정맥 주입 백에 넣습니다. 희석된 용액을 부드럽게 뒤집어 섞습니다. 흔들지 마십시오. 희석된 용액의 최종 농도는 1 mg/mL에서 10 mg/mL 사이여야 합니다.
  • 바이알에 남아 있는 사용하지 않은 부분은 모두 폐기합니다.

희석된 용액의 보관

제품에는 보존제가 포함되어 있지 않습니다.

KEYTRUDA 100 mg/4 mL 바이알에서 희석된 용액을 다음과 같이 보관합니다.

  • 희석 후 6시간 이내에 실온에서 보관합니다. 여기에는 희석된 용액의 실온 보관 및 주입 기간이 포함됩니다.
  • 희석 후 96시간 이내에 2°C에서 8°C(36°F에서 46°F)의 냉장 보관합니다. 냉장 보관한 경우, 투여 전에 희석된 용액을 실온으로 되돌립니다. 흔들지 마십시오.

실온에서 6시간 또는 냉장 보관 후 96시간 후에는 폐기합니다.

냉동하지 마십시오.

투여

  • 멸균되고 발열원이 없는 저단백 결합 0.2 마이크론에서 5 마이크론의 인라인 또는 추가 필터가 있는 정맥 주입 라인을 통해 희석된 용액을 30분 동안 정맥 주입합니다.
  • 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물을 함께 투여하지 마십시오.

3 제형 및 함량

  • 주사제: 100mg/4mL(25mg/mL) 투명에서 약간 유백색까지, 무색에서 약간 노란색의 용액으로 단회용 바이알에 들어있습니다.

4 금기사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 중증 및 치명적인 면역 매개 이상 반응

KEYTRUDA는 프로그램 세포 사멸 수용체 1(PD-1) 또는 PD-리간드 1(PD-L1)에 결합하는 단일클론 항체 계열 약물로, PD-1/PD-L1 경로를 차단하여 면역 반응 억제를 제거하고, 말초 내성을 깨뜨려 면역 매개 이상 반응을 유발할 수 있습니다. 경고 및 주의 사항에 나열된 중요한 면역 매개 이상 반응에는 모든 가능한 중증 및 치명적인 면역 매개 이상 반응이 포함되지 않을 수 있습니다.

중증 또는 치명적일 수 있는 면역 매개 이상 반응은 모든 기관계 또는 조직에서 발생할 수 있으며, 동시에 여러 신체계에 영향을 미칠 수 있습니다. 면역 매개 이상 반응은 PD-1/PD-L1 차단 항체 치료 시작 후 언제든지 발생할 수 있습니다. 면역 매개 이상 반응은 일반적으로 PD-1/PD-L1 차단 항체 치료 중에 나타나지만, PD-1/PD-L1 차단 항체 치료 중단 후에도 나타날 수 있습니다.

PD-1/PD-L1 차단 항체의 안전한 사용을 보장하기 위해 면역 매개 이상 반응을 조기에 발견하고 관리하는 것이 중요합니다. 기저 질환 면역 매개 이상 반응의 임상적 징후가 될 수 있는 증상과 징후를 환자에서 주의 깊게 모니터링하십시오. 기저선 및 치료 중 주기적으로 간 효소, 크레아티닌 및 갑상선 기능을 평가하십시오. 신보조 요법 환경에서 KEYTRUDA로 치료받는 TNBC 환자의 경우 기저선, 수술 전 및 임상적으로 필요에 따라 혈액 코르티솔을 모니터링하십시오. 면역 매개 이상 반응이 의심되는 경우 감염을 포함한 다른 원인을 배제하기 위해 적절한 검사를 시작하십시오. 적절한 경우 전문의 진료를 포함하여 적절한 의학적 관리를 즉시 시작하십시오.

심각도에 따라 KEYTRUDA를 중단하거나 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조]. 일반적으로 KEYTRUDA를 중단하거나 중단해야 하는 경우, 1등급 이하로 호전될 때까지 전신 코르티코스테로이드 요법(프레드니손 1~2mg/kg/일 또는 동등한 용량)을 투여하십시오. 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 최소 1개월 동안 감량을 계속하십시오. 코르티코스테로이드 요법으로 면역 매개 이상 반응이 조절되지 않는 환자의 경우 다른 전신 면역 억제제 투여를 고려하십시오.

전신 스테로이드가 필요하지 않은 이상 반응(예: 내분비 장애 및 피부 반응)에 대한 독성 관리 지침은 아래에 설명되어 있습니다.

면역 매개 폐렴

KEYTRUDA는 면역 매개 폐렴을 유발할 수 있습니다. 폐렴 발생률은 이전에 흉부 방사선을 받은 환자에서 더 높습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 3.4%(2799명 중 94명)에서 면역 매개 폐렴이 발생했으며, 여기에는 치명적(0.1%), 4등급(0.3%), 3등급(0.9%) 및 2등급(1.3%) 이상 반응이 포함됩니다. 폐렴이 있는 환자의 67%(94명 중 63명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 폐렴으로 인해 환자의 1.3%(36명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.9%(26명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 23%에서 폐렴이 재발했습니다. 94명의 환자 중 59%에서 폐렴이 해결되었습니다.

KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 cHL 성인 환자 389명을 모집한 임상 연구에서 31명(8%)의 환자에서 폐렴이 발생했으며, 여기에는 환자의 2.3%에서 3~4등급 폐렴이 포함됩니다. 환자는 중간 10일(범위: 2일~53개월) 동안 고용량 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 이전에 흉부 방사선을 받은 환자와 받지 않은 환자에서 폐렴 발생률은 유사했습니다. 폐렴으로 인해 21명(5.4%)의 환자에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 폐렴이 발생한 환자 중 42%는 KEYTRUDA를 중단했고, 68%는 KEYTRUDA를 중단했으며, 77%는 해결되었습니다.

절제된 NSCLC(KEYNOTE-091) 성인 환자 580명을 모집한 임상 연구에서 KEYTRUDA를 단일 요법으로 보조 치료제로 투여받은 환자의 41명(7%)에서 폐렴이 발생했으며, 여기에는 치명적(0.2%), 4등급(0.3%) 및 3등급(1%) 이상 반응이 포함됩니다. 환자는 중간 10일(범위: 1일~2.3개월) 동안 고용량 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 폐렴으로 인해 환자의 26명(4.5%)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 폐렴이 발생한 환자 중 54%는 KEYTRUDA를 중단했고, 63%는 KEYTRUDA를 중단했으며, 71%는 해결되었습니다.

면역 매개 대장염

KEYTRUDA는 설사를 동반하여 나타날 수 있는 면역 매개 대장염을 유발할 수 있습니다. 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 면역 매개 대장염 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염/재활성화가 보고되었습니다. 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 대장염의 경우 다른 원인을 배제하기 위해 감염 검사를 반복하는 것을 고려하십시오. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.7%(2799명 중 48명)에서 면역 매개 대장염이 발생했으며, 여기에는 4등급(<0.1%), 3등급(1.1%) 및 2등급(0.4%) 이상 반응이 포함됩니다. 대장염이 있는 환자의 69%(48명 중 33명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 환자의 4.2%에서 추가 면역 억제제 요법이 필요했습니다. 대장염으로 인해 환자의 0.5%(15명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.5%(13명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 23%에서 대장염이 재발했습니다. 48명의 환자 중 85%에서 대장염이 해결되었습니다.

간 독성 및 면역 매개 간염

KEYTRUDA 단일 요법

KEYTRUDA는 면역 매개 간염을 유발할 수 있습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.7%(2799명 중 19명)에서 면역 매개 간염이 발생했으며, 여기에는 4등급(<0.1%), 3등급(0.4%) 및 2등급(0.1%) 이상 반응이 포함됩니다. 간염이 있는 환자의 68%(19명 중 13명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 이러한 환자의 11%에서 추가 면역 억제제 요법이 필요했습니다. 간염으로 인해 환자의 0.2%(6명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.3%(9명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 간염이 재발한 환자는 없었습니다. 19명의 환자 중 79%에서 간염이 해결되었습니다.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 요법

KEYTRUDA와 액시티닙 병용 투여는 KEYTRUDA 단독 투여에 비해 예상보다 높은 빈도로 3등급 및 4등급 ALT 및 AST 상승을 동반한 간 독성을 유발할 수 있습니다. 치료 시작 전과 치료 기간 동안 정기적으로 간 효소를 모니터링하십시오. 단일 약제로 투여할 때보다 간 효소를 더 자주 모니터링하는 것을 고려하십시오. 간 효소가 상승하면 KEYTRUDA와 액시티닙 투여를 중단하고 필요에 따라 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 고려하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

KEYTRUDA와 액시티닙 병용 투여 시 3등급 및 4등급 ALT 상승(20%) 및 AST 상승(13%)이 관찰되었습니다. ALT 상승 환자의 59%가 전신 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. ALT가 ULN의 3배 이상(2-4등급, n=116)인 환자의 경우 ALT가 94%에서 0-1등급으로 회복되었습니다. 단일 약제로 또는 병용 투여(n=55)로 KEYTRUDA(n=3) 또는 액시티닙(n=34)을 재투여한 92명의 환자 중 ALT가 ULN의 3배 이상 재발한 경우는 KEYTRUDA를 투여받은 환자 1명, 액시티닙을 투여받은 환자 16명, KEYTRUDA와 액시티닙을 모두 투여받은 환자 24명에서 관찰되었습니다. ALT가 ULN의 3배 이상 재발한 모든 환자는 이후 사건에서 회복되었습니다.

면역 매개 내분비 질환

부신 기능 저하증

KEYTRUDA는 일차성 또는 이차성 부신 기능 저하증을 유발할 수 있습니다. 2등급 이상의 부신 기능 저하증의 경우 임상적으로 필요에 따라 호르몬 대체 요법을 포함한 증상 치료를 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

부신 기능 저하증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.8%(2799명 중 22명)에서 발생했으며, 4등급(<0.1%), 3등급(0.3%) 및 2등급(0.3%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 부신 기능 저하증이 있는 환자의 77%(22명 중 17명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 이 중 대부분은 전신 코르티코스테로이드를 계속 투여받았습니다. 부신 기능 저하증으로 인해 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(8명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

뇌하수체염

KEYTRUDA는 면역 매개 뇌하수체염을 유발할 수 있습니다. 뇌하수체염은 두통, 광선 공포증 또는 시야 결손과 같은 질량 효과와 관련된 급성 증상으로 나타날 수 있습니다. 뇌하수체염은 뇌하수체 기능 저하증을 유발할 수 있습니다. 필요에 따라 호르몬 대체 요법을 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

뇌하수체염은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.6%(2799명 중 17명)에서 발생했으며, 4등급(<0.1%), 3등급(0.3%) 및 2등급(0.2%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 뇌하수체염이 있는 환자의 94%(17명 중 16명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 이 중 대부분은 전신 코르티코스테로이드를 계속 투여받았습니다. 뇌하수체염으로 인해 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단한 환자는 0.1%(4명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(7명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

갑상선 질환

KEYTRUDA는 면역 매개 갑상선 질환을 유발할 수 있습니다. 갑상선염은 내분비 질환이 있거나 없이 나타날 수 있습니다. 갑상선 기능 저하증은 갑상선 기능 항진증 이후에 발생할 수 있습니다. 임상적으로 필요에 따라 갑상선 기능 저하증에 대한 호르몬 대체 요법을 시작하거나 갑상선 기능 항진증에 대한 의학적 관리를 시행하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

갑상선염은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.6%(2799명 중 16명)에서 발생했으며, 2등급(0.3%)이 포함되었습니다. 갑상선염으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 없었습니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 <0.1%(1명)입니다.

갑상선 기능 항진증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 3.4%(2799명 중 96명)에서 발생했으며, 3등급(0.1%) 및 2등급(0.8%)이 포함되었습니다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(2명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(7명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

새로운 갑상선 기능 항진증 또는 악화된 갑상선 기능 항진증의 발생률은 절제된 비소세포폐암 환자 580명에서 더 높았으며, 보조 치료로 KEYTRUDA를 단일 약제로 투여받은 환자의 11%(KEYNOTE-091)에서 발생했으며, 3등급(0.2%) 갑상선 기능 항진증이 포함되었습니다.

갑상선 기능 저하증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%(2799명 중 237명)에서 발생했으며, 3등급(0.1%) 및 2등급(6.2%)이 포함되었습니다. 갑상선 기능 저하증으로 인해 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.5%(14명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다. 갑상선 기능 저하증이 있는 환자의 대부분은 장기간 갑상선 호르몬 대체 요법이 필요했습니다.

새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 두경부 편평 세포암 환자 1185명에서 더 높았으며, KEYTRUDA를 단일 약제로 또는 백금 및 FU와 병용 투여받은 환자의 16%에서 발생했으며, 3등급(0.3%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다. 새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 cHL 환자 389명(17%)에서 KEYTRUDA를 단일 약제로 투여받은 환자에서 더 높았으며, 1등급(6.2%) 및 2등급(10.8%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다.

새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 절제된 비소세포폐암 환자 580명에서 더 높았으며, 보조 치료로 KEYTRUDA를 단일 약제로 투여받은 환자의 22%(KEYNOTE-091)에서 발생했으며, 3등급(0.3%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다.

당뇨병성 케톤산증으로 나타날 수 있는 1형 당뇨병

고혈당증 또는 당뇨병의 다른 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하십시오. 임상적으로 필요에 따라 인슐린 치료를 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

1형 당뇨병은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.2%(2799명 중 6명)에서 발생했습니다. 1형 당뇨병으로 인해 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 <0.1%(1명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다. 1형 당뇨병이 있는 모든 환자는 장기간 인슐린 요법이 필요했습니다.

신장 기능 장애를 동반한 면역 매개 신염

KEYTRUDA는 면역 매개성 신염을 유발할 수 있습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.3%(9/2799)에서 면역 매개성 신염이 발생했으며, 여기에는 4등급(<0.1%), 3등급(0.1%) 및 2등급(0.1%)의 유해 반응이 포함됩니다. 신염이 있는 환자의 89%(8/9)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 신염은 환자의 0.1%(3)에서 KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어졌고, 환자의 0.1%(3)에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어졌습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 신염이 재발한 환자는 없었습니다. 신염은 9명의 환자 중 56%에서 해결되었습니다.

면역 매개성 피부 유해 반응

KEYTRUDA는 면역 매개성 발진 또는 피부염을 유발할 수 있습니다. 스티븐스-존슨 증후군, DRESS 및 독성 표피 괴사증(TEN)을 포함한 박탈성 피부염이 PD-1/PD-L1 차단 항체로 발생했습니다. 경미하거나 중등도의 비박탈성 발진을 치료하는 데는 국소 연화제 및/또는 국소 코르티코스테로이드가 적절할 수 있습니다. 심각도에 따라 KEYTRUDA를 중단하거나 영구적으로 중단합니다 [투여 및 관리(2.3) 참조].

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.4%(38/2799)에서 면역 매개성 피부 유해 반응이 발생했으며, 여기에는 3등급(1%) 및 2등급(0.1%)의 유해 반응이 포함됩니다. 면역 매개성 피부 유해 반응이 있는 환자의 40%(15/38)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 면역 매개성 피부 유해 반응은 환자의 0.1%(2)에서 KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어졌고, 환자의 0.6%(16)에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어졌습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 6%에서 면역 매개성 피부 유해 반응이 재발했습니다. 면역 매개성 피부 유해 반응은 38명의 환자 중 79%에서 해결되었습니다.

기타 면역 매개성 유해 반응

다음과 같은 임상적으로 중요한 면역 매개성 유해 반응이 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 1% 미만(달리 명시되지 않는 한)의 발생률로 발생했거나 다른 PD-1/PD-L1 차단 항체 사용과 관련하여 보고되었습니다. 이러한 유해 반응 중 일부에서 심각하거나 치명적인 경우가 보고되었습니다.

심혈관계: 심근염, 심낭염, 혈관염

신경계: 수막염, 뇌염, 척수염 및 탈수초, 근무력증 증후군/중증 근무력증(악화 포함), 길랭-바레 증후군, 신경 마비, 자가 면역성 신경병증

안과: 포도막염, 홍채염 및 기타 안구 염증 독성이 발생할 수 있습니다. 일부 경우 망막 박리가 관련될 수 있습니다. 실명을 포함한 다양한 등급의 시력 장애가 발생할 수 있습니다. 포도막염이 다른 면역 매개성 유해 반응과 함께 발생하는 경우, 영구적인 시력 상실 위험을 줄이기 위해 전신 스테로이드로 치료가 필요할 수 있으므로 포그트-코야나기-하라다 증후군과 같은 증후군을 고려하십시오.

위장관: 췌장염(혈청 아밀라아제 및 리파아제 수치 증가 포함), 위염, 십이지장염

근골격계 및 결합 조직: 근염/다발성 근염, 횡문근 융해증(및 신부전을 포함한 관련 후유증), 관절염(1.5%), 다발성 근육통

내분비: 부갑상선 기능 저하증

혈액학/면역: 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 식세포성 림프조직구증, 전신 염증 반응 증후군, 조직구 괴사성 림프절염(키쿠치 림프절염), 사르코이드증, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 고형 장기 이식 거부 반응, 기타 이식(각막 이식 포함) 거부 반응

5.2 주입 관련 반응

KEYTRUDA는 과민 반응 및 아나필락시스를 포함한 심각하거나 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 유발할 수 있으며, 이는 KEYTRUDA를 투여받은 2799명의 환자 중 0.2%에서 보고되었습니다. 오한, 발열, 쌕쌕거림, 가려움증, 홍조, 발진, 저혈압, 저산소증 및 발열을 포함한 주입 관련 반응의 징후와 증상을 모니터링합니다. 경미한(1등급) 또는 중등도(2등급) 주입 관련 반응의 경우 주입 속도를 중단하거나 늦춥니다. 심각한(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입 관련 반응의 경우 주입을 중단하고 KEYTRUDA를 영구적으로 중단합니다 [투여 및 관리(2.3) 참조].

5.3 동종 조혈모세포 이식의 합병증

PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료하기 전이나 후에 동종 조혈모세포 이식(HSCT)을 받은 환자에서 치명적인 합병증 및 기타 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. 이식 관련 합병증에는 급성 이식편대숙주병(GVHD), 만성 GVHD, 감소 강도 조절 후 간 정맥 폐쇄 질환(VOD) 및 스테로이드 요법이 필요한 발열 증후군(확인된 감염 원인 없음)이 포함됩니다. 이러한 합병증은 PD-1/PD-L1 차단과 동종 HSCT 사이에 중재 치료가 있더라도 발생할 수 있습니다.

이식 관련 합병증의 증거를 주의 깊게 모니터링하고 즉시 개입합니다. 동종 HSCT 전이나 후에 PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료할 때 이점과 위험을 고려하십시오.

5.4 KEYTRUDA를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손에 추가했을 때 다발성 골수종 환자의 사망률 증가

다발성 골수종 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위 배정 임상 시험에서, PD-1 또는 PD-L1 차단 항체가 표시되지 않은 용도인 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손에 KEYTRUDA를 추가한 결과 사망률이 증가했습니다. 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손과 함께 PD-1 또는 PD-L1 차단 항체로 다발성 골수종 환자를 치료하는 것은 통제된 임상 시험 외부에서는 권장되지 않습니다.

5.5 태아 독성

KEYTRUDA의 작용 기전을 고려할 때, 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로는 태아 조직에 대한 모체 면역 관용 유도를 통해 임신 유지를 연결합니다. 태아에 대한 잠재적 위험을 여성에게 알려주십시오. 생식 능력이 있는 여성에게 KEYTRUDA 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오 [ 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

6 부작용

다음의 임상적으로 유의미한 이상반응은 라벨의 다른 곳에 설명되어 있습니다.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의사항에 설명된 데이터는 흑색종 환자 912명과 NSCLC 환자 682명이 등록된 3건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010)과 흑색종 환자 655명과 NSCLC 환자 550명이 등록된 1건의 단일군 임상시험(KEYNOTE-001)에서 단일 제제로 KEYTRUDA에 노출된 2799명의 환자에 대한 노출을 반영합니다. 2799명의 환자 외에도, 경고 및 주의사항의 특정 하위 섹션에서는 절제된 NSCLC 환자 580명이 등록된 무작위 배정, 위약 대조군 임상시험(KEYNOTE-091), 비무작위 배정, 공개 라벨, 다중 코호트 임상시험(KEYNOTE-012), 비무작위 배정, 공개 라벨, 단일 코호트 임상시험(KEYNOTE-055), HNSCC 환자 909명이 등록된 2건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-040 및 KEYNOTE-048 단일 제제군)에서 단일 제제로 KEYTRUDA에 노출된 환자에서 관찰된 이상반응을 설명합니다. cHL 환자 389명이 등록된 2건의 비무작위 배정, 공개 라벨 임상시험(KEYNOTE-013 및 KEYNOTE-087)과 1건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-204)에서; HNSCC 환자 276명이 등록된 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-048 병용군)에서; RCC 환자 429명이 등록된 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-426)에서 axitinib과 병용하여; 그리고 시판 후 사용에서. 모든 임상시험에서 KEYTRUDA는 3주마다 2mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 2주마다 10mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 3주마다 10mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 3주마다 200mg을 정맥 내 투여했습니다. 2799명의 환자 중 41%는 6개월 이상 노출되었고 21%는 12개월 이상 노출되었습니다.

흑색종

이전에 Ipilimumab으로 치료받지 않은 흑색종

이전에 ipilimumab으로 치료받지 않았고 이전에 1회 이하의 전신 요법을 받은 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 치료하기 위한 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-006에서 조사되었습니다. KEYNOTE-006은 환자가 무작위 배정(1:1:1)되어 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=278) 또는 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=277)을 투여받거나 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성으로 인해 그 전에 중단하지 않는 한 3주마다 ipilimumab 3mg/kg을 4회 투여받은 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험이었습니다 [임상 연구 (14.1) 참조]. 자가면역 질환, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 의학적 상태, 간질성 폐 질환의 병력 또는 HIV나 B형 또는 C형 간염을 포함하여 치료가 필요한 활성 감염이 있는 환자는 제외되었습니다.

노출 기간 중앙값은 KEYTRUDA의 경우 5.6개월(범위: 1일~11.0개월)이었고 두 치료군에서 유사했습니다. 환자의 51%와 46%가 각각 6개월 이상 동안 2주 또는 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 투여받았습니다. 두 군 모두 1년 이상 치료를 받은 환자는 없었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 18~89세), 남성 60%, 백인 98%, 기준 시점에서 젖산 탈수소효소(LDH) 수치가 상승한 환자 32%, M1c 병기 질환이 있는 환자 65%, 뇌 전이의 병력이 있는 환자 9%, 이전에 BRAF 억제제(15%), 화학 요법(13%) 및 면역 요법(6%)을 포함한 전신 요법으로 치료받은 환자 약 36%.

KEYNOTE-006에서 이상반응 프로파일은 2주마다 투여한 경우와 3주마다 투여한 경우 유사했으므로, 두 KEYTRUDA 군의 취합 분석(n=555)에서 요약 안전성 결과를 제공합니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 9%에서 발생했습니다. 1명 이상의 환자에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 대장염(1.4%), 자가면역 간염(0.7%), 알레르기 반응(0.4%), 다발신경병증(0.4%) 및 심부전(0.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 일시 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 21%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 설사(2.5%)였습니다. 표 4와 표 5는 KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 선택된 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 4: KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
  이상반응 KEYTRUDA
2주 또는 3주마다 10mg/kg 투여
Ipilimumab
n=555 n=256
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급
(%)
3~4등급
(%)
*
Adverse reactions occurring at same or higher incidence than in the ipilimumab arm
Graded per NCI CTCAE v4.0
발진, 홍반성 발진, 여포성 발진, 전신 발진, 반점형 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진, 가려움성 발진 및 박탈성 발진 포함
§
피부 색소 저하 포함
일반
  피로 28 0.9 28 3.1
피부 및 피하 조직
  발진 24 0.2 23 1.2
  백반증§ 13 0 2 0
근골격계 및 결합 조직
  관절통 18 0.4 10 1.2
  요통 12 0.9 7 0.8
호흡기계, 흉부 및 종격동
  기침 17 0 7 0.4
  호흡곤란 11 0.9 7 0.8
대사 및 영양
  식욕 감소 16 0.5 14 0.8
신경계
  두통 14 0.2 14 0.8

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상반응은 설사(26%), 메스꺼움(21%), 가려움증(17%)이었습니다.

표 5: KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 검사 이상
  Laboratory Test KEYTRUDA
10 mg/kg every 2 or 3 weeks
Ipilimumab
All Grades

%
Grades 3-4
%
All Grades
%
Grades 3-4
%
*
이상반응 발생률이 ipilimumab군과 같거나 높은 검사 이상
각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 진행 중 검사 측정값이 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(520~546명) 및 ipilimumab(237~247명), 고중성지방혈증: KEYTRUDA n=429 및 ipilimumab n=183, 고콜레스테롤혈증: KEYTRUDA n=484 및 ipilimumab n=205.
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
Chemistry
  Hyperglycemia 45 4.2 45 3.8
  Hypertriglyceridemia 43 2.6 31 1.1
  Hyponatremia 28 4.6 26 7
  Increased AST 27 2.6 25 2.5
  Hypercholesterolemia 20 1.2 13 0
Hematology
  Anemia 35 3.8 33 4.0
  Lymphopenia 33 7 25 6

KEYTRUDA를 투여받은 환자 중 ≥20%에서 발생한 기타 실험실적 이상은 저알부민혈증 증가(전체 등급 중 27%, 3~4등급 중 2.4%), ALT 증가(전체 등급 중 23%, 3~4등급 중 3.1%) 및 알칼리성 인산분해효소 증가(전체 등급 중 21%, 3~4등급 중 2%)였다.

이필리무맙 불응성 흑색종

이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제 투여 후 질환이 진행된 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-002에서 조사되었다. KEYNOTE-002는 다기관, 부분적으로 눈가림(KEYTRUDA 용량), 무작위 배정(1:1:1), 활성 대조군 임상시험으로 528명의 환자가 KEYTRUDA 2 mg/kg(n=178) 또는 10 mg/kg(n=179)을 3주마다 투여받거나 다카르바진(26%), 테모졸로미드(25%), 파클리탁셀 및 카보플라틴(25%), 파클리탁셀(16%) 또는 카보플라틴(8%)으로 구성된 연구자 선택 화학요법을 받았다 [ 임상 연구(14.1) 참조]. 자가면역 질환, 4등급 독성 또는 12주 넘게 코르티코스테로이드 치료(프레드니손 10 mg/일 초과 또는 이에 상응하는 용량)가 필요한 3등급 독성으로 정의되는 이필리무맙 관련 중증 면역 관련 독성, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 의학적 상태, 간질성 폐 질환 병력 또는 HIV, B형 간염 또는 C형 간염을 포함하여 치료가 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 제외되었다.

KEYTRUDA 2 mg/kg 3주마다 투여군의 평균 노출 기간은 3.7개월(범위: 1일~16.6개월)이었고 KEYTRUDA 10 mg/kg 3주마다 투여군은 4.8개월(범위: 1일~16.8개월)이었다. KEYTRUDA 2 mg/kg 투여군에서 환자의 36%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었고 4%는 12개월 이상 노출되었다. KEYTRUDA 10 mg/kg 투여군에서 환자의 41%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었고 환자의 6%는 12개월 이상 노출되었다.

연구 집단의 특징은 다음과 같다. 평균 연령 62세(범위: 15~89세), 남성 61%, 백인 98%, 기준 시점에서 LDH 값이 상승한 환자 41%, M1c 병기 질환 환자 83%, 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2가지 이상의 사전 치료를 받은 환자 73%(100%가 이필리무맙, 25%가 BRAF 억제제 투여), 뇌 전이 병력이 있는 환자 15%.

KEYNOTE-002에서 이상 반응 프로파일은 2 mg/kg 용량과 10 mg/kg 용량에서 유사했으므로 요약 안전성 결과는 두 KEYTRUDA 투여군의 취합 분석(n=357)으로 제공된다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 12%에서 영구적인 중단을 초래하는 이상 반응이 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 전반적인 신체 건강 악화(1%), 무력증(1%), 호흡곤란(1%), 폐렴(1%) 및 전신 부종(1%)이었다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 14%에서 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 호흡곤란(1%), 설사(1%) 및 반점구진 발진(1%)이었다. 표 6과 표 7은 KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것이다.

Table 6: Selected* Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-002
  Adverse Reaction KEYTRUDA
2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeks
Chemotherapy
n=357 n=171
All Grades

(%)
Grades 3-4
(%)
All Grades
(%)
Grades 3-4
(%)
*
화학요법군보다 발생률이 같거나 높은 이상 반응
화학요법: 다카르바진, 테모졸로미드, 카보플라틴 병용 파클리탁셀, 파클리탁셀 또는 카보플라틴
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
§
발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점성 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진 및 가려움성 발진 포함
피부 및 피하 조직
  Pruritus 28 0 8 0
  Rash§ 24 0.6 8 0
위장관
  Constipation 22 0.3 20 2.3
  Diarrhea 20 0.8 20 2.3
  Abdominal pain 13 1.7 8 1.2
호흡기계, 흉곽 및 종격동
  기침 18 0 16 0
일반
  Pyrexia 14 0.3 9 0.6
  Asthenia 10 2.0 9 1.8
근골격계 및 결합 조직
  관절통 14 0.6 10 1.2

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 발생한 임상적으로 중요한 기타 이상반응은 피로(43%), 메스꺼움(22%), 식욕 감소(20%), 구토(13%) 및 말초 신경병증(1.7%)이었습니다.

표 7: KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 검사 이상
  검사 KEYTRUDA
2 mg/kg 또는 10 mg/kg, 3주마다
화학 요법
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
화학 요법군과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생하는 검사 이상.
각 검사 발생률은 기준치 및 연구 중 검사 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 320~325명) 및 화학 요법(범위: 154~161명), 고중성지방혈증: KEYTRUDA n=247 및 화학 요법 n=116, 중탄산염 감소: KEYTRUDA n=263 및 화학 요법 n=123.
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
화학
  Hyperglycemia 49 6 44 6
  Hypoalbuminemia 37 1.9 33 0.6
  Hyponatremia 37 7 24 3.8
  Hypertriglyceridemia 33 0 32 0.9
  Increased alkaline phosphatase 26 3.1 18 1.9
  Increased AST 24 2.2 16 0.6
  Decreased bicarbonate 22 0.4 13 0
  Hypocalcemia 21 0.3 18 1.9
  Increased ALT 21 1.8 16 0.6

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 실험실 이상은 빈혈(모든 등급 44%; 3-4등급 10%) 및 림프구 감소증(모든 등급 40%; 3-4등급 9%)이었습니다.

절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종의 보조 치료

KEYNOTE-716에 등록된 IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자 969명 중 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 9.9개월(범위: 0~15.4개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 점막 또는 안구 흑색종이 있는 환자는 제외되었습니다. IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자에서 발생한 이상 반응은 KEYNOTE-054의 III기 흑색종 환자 1011명 또는 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

절제된 III기 흑색종의 보조 치료

단일 요법으로 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-054에서 조사되었으며, 이는 완전히 절제된 IIIA기(>1mm 림프절 전이), IIIB기 또는 IIIC기 흑색종 환자 1019명을 대상으로 한 무작위(1:1) 이중맹검 시험으로, 환자는 3주마다 정맥 주입으로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다(n=509) 또는 위약(n=502)을 최대 1년 동안 투여받았습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. 활성 자가면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 점막 또는 안구 흑색종이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자의 76%가 6개월 이상 KEYTRUDA를 투여받았습니다.

연구 대상군 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 54세(범위: 19~88세), 25%가 65세 이상; 62%가 남성; 94%가 ECOG PS 0이고 6%가 ECOG PS 1입니다. 16%가 IIIA기, 46%가 IIIB기, 18%가 IIIC기(양성 림프절 1~3개), 20%가 IIIC기(양성 림프절 ≥4개)였습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 환자 2명이 질병 진행과 무관한 원인으로 사망했습니다. 사망 원인은 호산구 증가증과 전신 증상을 동반한 약물 반응 및 자가면역 근육염으로 인한 호흡 부전이었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 25%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 14%에서 발생했습니다. 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 폐렴(1.4%), 대장염(1.2%) 및 설사(1%)였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 19%에서 발생했습니다. 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 설사(2.4%), 폐렴(2%), ALT 증가(1.4%), 관절통(1.4%), AST 증가(1.4%), 호흡 곤란(1%) 및 피로(1%)였습니다. 표 8과 9는 KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응 및 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 8: KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
3주마다 200mg
n=509
위약

n=502

모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
*
위약군보다 동일하거나 높은 발생률로 발생하는 이상 반응
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
위장
  설사 28 1.2 26 1.2
  메스꺼움 17 0.2 15 0
피부 및 피하 조직
  가려움증 19 0 12 0
  발진 13 0.2 9 0
근골격계 및 결합 조직
  관절통 16 1.2 14 0
내분비
  저갑상선증 15 0 2.8 0
  갑상선 기능 항진증 10 0.2 1.2 0
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 14 0 11 0
일반
  Asthenia 11 0.2 8 0
  독감 유사 질환 11 0 8 0
조사
  체중 감소 11 0 8 0

표 9: KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 실험실적 이상
  실험실 검사 KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
위약
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
위약과 같거나 더 높은 발생률로 발생하는 실험실적 이상.
각 검사 발생률은 기준치 및 하나 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 사용할 수 있는 환자 수를 기반으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 503~507명) 및 위약(범위: 492~498명).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  ALT 증가 27 2.4 16 0.2
  AST 증가 24 1.8 15 0.4
혈액학
  림프구감소증 24 1 16 1.2

NSCLC

페메트렉세드 및 백금 화학 요법을 사용한 전이성 비편평 NSCLC의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-189에서 이전에 치료를 받지 않은 전이성 비편평 NSCLC 환자에서 EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 없는 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 (2:1), 활성 대조군 시험에서 페메트렉세드 및 연구자 선택 백금 (카보플라틴 또는 시스플라틴)과의 병용 투여로 조사되었습니다. [ 임상 연구 (14.2) 참조]. 총 607명의 환자가 KEYTRUDA 200mg, 페메트렉세드 및 백금을 3주마다 4주기 동안 투여받은 다음 KEYTRUDA 및 페메트렉세드 (n=405) 또는 위약, 페메트렉세드 및 백금을 3주마다 4주기 동안 투여받은 다음 위약 및 페메트렉세드 (n=202)를 투여받았습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환이 있는 환자; 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자; 또는 이전 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여한 노출 기간의 중앙값은 7.2개월 (범위: 1일에서 20.1개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 60%가 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출되었습니다. 환자의 72%가 카보플라틴을 투여받았습니다.

연구 대상 인구 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 64세 (범위: 34세에서 84세), 49%가 65세 이상; 59%가 남성; 94%가 백인이고 3%가 아시아인; 기준선에서 뇌 전이 병력이 있는 환자가 18%였습니다.

KEYTRUDA는 환자의 20%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용은 폐렴 (3%)과 급성 신장 손상 (2%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 부작용은 환자의 53%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용 또는 실험실 이상 (≥2%)은 호중구 감소증 (13%), 무력증/피로 (7%), 빈혈 (7%), 혈소판 감소증 (5%), 설사 (4%), 폐렴 (4%), 혈청 크레아티닌 증가 (3%), 호흡 곤란 (2%), 발열성 호중구 감소증 (2%), 상기도 감염 (2%), ALT 증가 (2%), 발열 (2%)이었습니다. 표 10과 11은 KEYNOTE-189에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 부작용과 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 10: KEYNOTE-189에서 환자의 ≥20%에서 발생한 부작용
  부작용 KEYTRUDA
200mg을 3주마다 투여
페메트렉세드
백금 화학 요법
n=405
위약

페메트렉세드
백금 화학 요법
n=202

모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
무력증 및 피로 포함
생식기 발진, 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진, 가려움증 발진, 농포성 발진 포함.
위장
  메스꺼움 56 3.5 52 3.5
  변비 35 1.0 32 0.5
  설사 31 5 21 3.0
  구토 24 3.7 23 3.0
일반
  피로 56 12 58 6
  발열 20 0.2 15 0
대사 및 영양
  식욕 감소 28 1.5 30 0.5
피부 및 피하 조직
  발진 25 2.0 17 2.5
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 21 0 28 0
  호흡곤란 21 3.7 26 5

표 11: KEYNOTE-189에서 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사 이상
  검사* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
Pemetrexed
Platinum Chemotherapy
위약

Pemetrexed
Platinum Chemotherapy

모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 검사 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA/pemetrexed/platinum chemotherapy (범위: 381~401명) 및 placebo/pemetrexed/platinum chemotherapy (범위: 184~197명).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
  빈혈 85 17 81 18
  림프구 감소증 64 22 64 25
  호중구 감소증 48 20 41 19
  혈소판 감소증 30 12 29 8
화학
  고혈당증 63 9 60 7
  ALT 증가 47 3.8 42 2.6
  AST 증가 47 2.8 40 1.0
  저알부민혈증 39 2.8 39 1.1
  크레아티닌 증가 37 4.2 25 1.0
  저나트륨혈증 32 7 23 6
  저인산염혈증 30 10 28 14
  알칼리성 인산분해효소 증가 26 1.8 29 2.1
  저칼슘혈증 24 2.8 17 0.5
  고칼륨혈증 24 2.8 19 3.1
  저칼륨혈증 21 5 20 5

카보플라틴 및 연구자 선택의 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법을 병용한 전이성 편평 비소세포폐암의 1차 치료

카보플라틴 및 연구자 선택의 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합과 KEYTRUDA 병용 투여의 안전성은 이전에 치료받지 않은 전이성 편평 비소세포폐암 환자 558명을 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-407에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. KEYTRUDA 및 화학 요법(n=101) 또는 위약 및 화학 요법(n=102)을 투여받은 최초 203명의 환자에 대한 안전성 데이터를 이용할 수 있습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 참가할 수 없었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 7개월(범위: 1일~12개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 61%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 전체 203명의 환자 중 139명(68%)이 카보플라틴과 병용하여 파클리탁셀을 투여받았고 64명(32%)이 카보플라틴과 병용하여 파클리탁셀 단백질 결합을 투여받았습니다.

연구 집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 65세(범위: 40~83세), 65세 이상 52%, 남성 78%, 백인 83%, 뇌 전이 병력이 있는 환자 9%.

환자의 15%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA가 중단되었으며, 대다수를 차지하는 단일 유형의 이상반응은 없었습니다. 환자의 43%에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응이 발생했습니다. 가장 흔한(≥2%) 이상반응은 혈소판 감소증(20%), 호중구 감소증(11%), 빈혈(6%), 무력증(2%) 및 설사(2%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상반응은 열성 호중구 감소증(6%), 폐렴(6%) 및 요로 감염(3%)이었습니다.

KEYNOTE-407에서 관찰된 이상반응은 KEYNOTE-189에서 관찰된 이상반응과 유사했지만, KEYNOTE-407에서는 KEYTRUDA 및 화학 요법군에서 위약 및 화학 요법군에 비해 탈모증(47% 대 36%) 및 말초 신경병증(31% 대 25%) 발생률이 증가한 것으로 나타났습니다.

이전에 치료받지 않은 비소세포폐암

KEYTRUDA의 안전성은 수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법 또는 전이성 비소세포폐암의 대상이 아닌 PD-L1 발현, 이전에 치료받지 않은 3기 비소세포폐암 환자 1251명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-042에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 환자들은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받았거나(n=636), 페메트렉시드 및 카보플라틴 후 선택적으로 페메트렉시드 투여(n=312) 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴 후 선택적으로 페메트렉시드 투여(n=303)로 구성된 연구자 선택 화학 요법을 3주마다 투여받았습니다(n=615). EGFR 또는 ALK 유놈 종양 이상이 있거나, 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 참가할 수 없었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.6개월(범위: 1일~27.3개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 48%가 6개월 이상 KEYTRUDA 200mg에 노출되었습니다.

연구 집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 63세(범위: 25~90세), 65세 이상 45%, 남성 71%, 백인 64%, 아시아인 30%, 흑인 2%. 19%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계였습니다. 87%는 전이성 질환(4기), 13%는 3기 질환(2%는 IIIA기, 11%는 IIIB기)이 있었고 5%는 기저 시점에 치료받은 뇌 전이가 있었습니다.

환자의 19%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응은 폐렴(3.0%), 사망 원인 불명(1.6%) 및 폐렴(1.4%)이었습니다. 환자의 33%에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응 또는 검사 이상(≥2%)은 폐렴(3.1%), 폐렴(3.0%), 갑상선 기능 저하증(2.2%) 및 ALT 증가(2.0%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상반응은 폐렴(7%), 폐렴(3.9%), 폐색전증(2.4%) 및 흉막 삼출(2.2%)이었습니다.

표 12 및 13은 KEYNOTE-042에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 이상반응 및 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 12: KEYNOTE-042에서 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
  이상반응 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
n=636
화학 요법

n=615

모든 등급*

(%)
3~5등급
(%)
모든 등급
(%)
3~5등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
피로 및 무력증 포함
발진, 전신 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진형 발진, 가슴앓이 발진 및 농포성 발진 포함.
일반
  피로 25 3.1 33 3.9
  발열 10 0.3 8 0
대사 및 영양
  식욕 감퇴 17 1.7 21 1.5
호흡기, 흉곽 및 종격동
  호흡곤란 17 2.0 11 0.8
  기침 16 0.2 11 0.3
피부 및 피하 조직
  발진 15 1.3 8 0.2
위장
  변비 12 0 21 0.2
  설사 12 0.8 12 0.5
  메스꺼움 12 0.5 32 1.1
내분비
  저갑상선증 12 0.2 1.5 0
감염
  폐렴 12 7 9 6
검사
  체중 감소 10 0.9 7 0.2
표 13: KEYNOTE-042에서 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
3주마다 200mg
화학요법
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 598~610명의 환자) 및 화학요법(범위: 588~597명의 환자); 프로트롬빈 INR 증가: KEYTRUDA n=203 및 화학요법 n=173.
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  고혈당증 52 4.7 51 5
  ALT 증가 33 4.8 34 2.9
  저알부민혈증 33 2.2 29 1.0
  AST 증가 31 3.6 32 1.7
  저나트륨혈증 31 9 32 8
  알칼리성 인산가수분해효소 증가 29 2.3 29 0.3
  저칼슘혈증 25 2.5 19 0.7
  고칼륨혈증 23 3.0 20 2.2
  프로트롬빈 INR 증가 21 2.0 15 2.9
혈액학
  빈혈 43 4.4 79 19
  림프구 감소증 30 7 41 13

이전에 치료받은 적 있는 NSCLC

KEYTRUDA의 안전성은 백금 기반 화학 요법으로 치료한 후 문서화된 질병 진행을 보였고 EGFR 또는 ALK 유전자 이상이 있는 경우 이러한 이상에 대한 적절한 치료를 받은 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정(1:1:1), 활성 대조군 임상시험인 KEYNOTE-010에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 총 991명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 2mg/kg(n=339) 또는 10mg/kg(n=343)을 투여받았거나 3주마다 도세탁셀(n=309) 75mg/m2 을 투여받았습니다. 자가면역 질환이 있거나, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 의학적 상태에 있거나, 이전 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 참여할 수 없었습니다.

KEYTRUDA 2mg/kg 3주마다 투여에 대한 중앙값 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~22.4개월)이었고 KEYTRUDA 10mg/kg 3주마다 투여에 대한 중앙값 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20.8개월)이었습니다. 아래에 설명된 데이터는 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출된 환자의 31%에서 KEYTRUDA 2mg/kg에 대한 노출을 반영합니다. KEYTRUDA 10mg/kg군에서 환자의 34%가 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 63세(범위: 20~88세), 42%가 65세 이상, 61%가 남성, 72%가 백인, 21%가 아시아인, 8%가 진행성 국소 질환, 91%가 전이성 질환, 15%가 뇌 전이 병력이 있었습니다. 29%는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2회 이상의 이전 전신 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-010에서 이상반응 프로파일은 2mg/kg 및 10mg/kg 용량에서 유사했으므로 요약 안전성 결과는 취합 분석(n=682)으로 제공됩니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%에서 이상반응으로 인해 치료가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 폐렴(1.8%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응은 환자의 23%에서 발생했습니다. 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 설사(1%), 피로(1.3%), 폐렴(1%), 간 효소 수치 상승(1.2%), 식욕 감소(1.3%), 폐렴(1%)이었습니다. 표 14와 15는 KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 14: KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
  이상반응 KEYTRUDA
3주마다 2mg/kg 또는 10mg/kg 투여
n=682
도세탁셀
3주마다 75mg/m2 투여
n=309
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
도세탁셀군보다 발생률이 같거나 높은 이상반응
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
발진, 홍반성 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진형 발진, 가려움증을 동반한 발진 포함
대사 및 영양
  식욕 감소 25 1.5 23 2.6
호흡기, 흉곽 및 종격동
  호흡곤란 23 3.7 20 2.6
  기침 19 0.6 14 0
위장관
  메스꺼움 20 1.3 18 0.6
  변비 15 0.6 12 0.6
  구토 13 0.9 10 0.6
피부 및 피하 조직
  발진 17 0.4 8 0
  가려움증 11 0 3 0.3
근골격계 및 결합 조직
  관절통 11 1.0 9 0.3
  요통 11 1.5 8 0.3

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 임상적으로 중요한 다른 이상 반응은 피로(25%), 설사(14%), 무력증(11%) 및 발열(11%)이었습니다.

표 15: KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 NSCLC 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 선택된* 실험실 이상
  실험실 검사 KEYTRUDA
2 또는 10 mg/kg 3주마다
도세탁셀
75 mg/m2 3주마다
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
도세탁셀군에서 발생한 빈도와 동일하거나 높은 빈도로 발생하는 실험실 이상.
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 631~638명) 및 도세탁셀(범위: 274~277명).
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
화학
  저나트륨혈증 32 8 27 2.9
  알칼리성 포스파타제 증가 28 3.0 16 0.7
  AST 증가 26 1.6 12 0.7
  ALT 증가 22 2.7 9 0.4

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 실험실 이상은 고혈당증(모든 등급의 44%; 3-4등급의 4.1%), 빈혈(모든 등급의 37%; 3-4등급의 3.8%), 고중성지방혈증(모든 등급의 36%; 3-4등급의 1.8%), 림프구 감소증(모든 등급의 35%; 3-4등급의 9%), 저알부민혈증(모든 등급의 34%; 3-4등급의 1.6%), 고콜레스테롤혈증(모든 등급의 20%; 3-4등급의 0.7%)이었습니다.

절제 가능한 NSCLC의 신보조 및 보조 치료

KEYNOTE-671에서 수술 전 백금 함유 화학 요법과 병용하여 신보조 치료를 받고 수술 후 단독 요법으로 KEYTRUDA를 지속적으로 보조 치료한 절제 가능한 NSCLC 환자에서 KEYTRUDA의 안전성을 조사했습니다. 이는 AJCC 8판에 따른 이전에 치료받지 않은 절제 가능한 II기, IIIA기 또는 IIIB기(N2) NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. [임상 연구(14.2) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여한 노출 기간 중앙값은 10.9개월(범위: 1일~18.6개월)이었습니다. 연구 대상군 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 64세(범위: 26~83세), 45%가 65세 이상, 7%가 75세 이상; 남성 71%; 백인 61%, 아시아인 31%, 흑인 2%, 인종 보고되지 않음 4%; 히스패닉 또는 라틴계 9%.

백금 함유 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 신보조 치료로 투여받고 단독 요법으로 보조 치료를 받은 절제 가능한 NSCLC 환자에서 발생한 유해 반응은 일반적으로 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 다른 종양 유형의 환자에서 발생한 유해 반응과 유사했습니다.

KEYNOTE-671의 신보조 단계

총 396명의 환자가 백금 함유 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 신보조 치료로 최소 1회 투여받았고, 399명의 환자가 백금 함유 화학 요법과 병용하여 위약을 최소 1회 투여받았습니다.

백금 함유 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 신보조 치료로 투여받은 환자의 34%에서 중증 유해 반응이 발생했습니다. 가장 흔한(≥2%) 중증 유해 반응은 폐렴(4.8%), 정맥 혈전 색전증(3.3%), 빈혈(2%)이었습니다. 원인 불명 사망(0.8%), 패혈증(0.3%), 면역 매개 폐 질환(0.3%)을 포함하여 환자의 1.3%에서 치명적인 유해 반응이 발생했습니다.

유해 반응으로 인해 연구 약물을 영구적으로 중단한 환자는 백금 함유 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 신보조 치료로 투여받은 환자의 18%였습니다. 연구 약물을 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한(≥1%) 유해 반응은 급성 신장 손상(1.8%), 간질성 폐 질환(1.8%), 빈혈(1.5%), 호중구 감소증(1.5%), 폐렴(1.3%)이었습니다.

신보조 치료를 받은 KEYTRUDA 투여 환자 396명과 위약 투여 환자 399명 중 각각 6%(n=25)와 4.3%(n=17)가 유해 반응으로 인해 수술을 받지 못했습니다. KEYTRUDA군에서 수술 취소로 이어진 가장 흔한(≥1%) 유해 반응은 간질성 폐 질환(1%)이었습니다.

수술을 받은 KEYTRUDA 투여 환자 325명 중 3.1%(n=10)가 유해 반응으로 인해 수술이 지연되었습니다(환자가 신보조 치료를 4회 미만 받은 경우 신보조 치료 마지막 투여 후 8주 이상, 환자가 신보조 치료를 4회 받은 경우 신보조 치료 첫 투여 후 20주 이상). 수술을 받은 위약 투여 환자 317명 중 2.5%(n=8)가 유해 반응으로 인해 수술이 지연되었습니다.

수술을 받은 KEYTRUDA 투여 환자 325명 중 7%(n=22)가 유해 반응으로 인해 보조 치료를 받지 못했습니다. 수술을 받은 위약 투여 환자 317명 중 3.2%(n=10)가 유해 반응으로 인해 보조 치료를 받지 못했습니다.

KEYNOTE-671의 보조 단계

KEYTRUDA군에서는 총 290명의 환자가, 위약군에서는 총 267명의 환자가 보조 치료를 최소 1회 투여받았습니다.

단독 요법으로 KEYTRUDA를 보조 치료로 투여받은 환자의 14%에서 중증 유해 반응이 발생했습니다. 가장 흔한 중증 유해 반응은 폐렴(3.4%)이었습니다. 폐 출혈로 인한 치명적인 유해 반응이 1건 발생했습니다. 유해 반응으로 인해 보조 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 12%였습니다. 보조 KEYTRUDA를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한(≥1%) 유해 반응은 설사(1.7%), 간질성 폐 질환(1.4%), AST 증가(1%), 근골격계 통증(1%)이었습니다.

절제된 NSCLC의 보조 치료

KEYNOTE-091에서 완전히 절제된 IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 NSCLC 환자에서 단독 요법으로 KEYTRUDA의 안전성을 조사했습니다. 최대 4회의 보조 화학 요법은 선택 사항이었습니다. [임상 연구(14.2) 참조]. 총 1161명의 환자가 KEYTRUDA 200mg(n=580) 또는 위약(n=581)을 3주마다 투여받았습니다. 활성 자가 면역 질환이 있거나 만성 면역 억제제를 복용하거나 간질성 폐 질환 또는 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 11.7개월(범위: 1일~18.9개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 68%가 ≥6개월 동안 KEYTRUDA에 노출되었습니다.

KEYNOTE-091에서 관찰된 유해 반응은 일반적으로 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 다른 NSCLC 환자에서 발생한 유해 반응과 유사했지만, 저갑상선증(22%), 갑상선 기능 항진증(11%), 폐렴(7%)은 예외였습니다. 심근염으로 인한 치명적인 유해 반응이 2건 발생했습니다.

HNSCC

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 단일 요법으로서, 그리고 백금(시스플라틴 또는 카보플라틴) 및 FU 화학 요법과 병용하여 이전에 치료받지 않은 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정(1:1:1), 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-048에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.3) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 총 576명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 단일 요법(n=300) 또는 백금 및 FU와 병용(n=276)(3주마다 6주기)으로 투여받은 후 KEYTRUDA를 투여받았으며, 이는 3주마다 백금 및 FU와 병용하여 cetuximab을 매주 투여받은 후 cetuximab을 투여받은 287명의 환자와 비교되었습니다.

KEYTRUDA 단일 요법군에서 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 3.5개월(범위: 1일~24.2개월)이었고 병용 요법군에서는 5.8개월(범위: 3일~24.2개월)이었습니다. KEYTRUDA 단일 요법군 환자의 17%와 병용 요법군 환자의 18%가 12개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 57%가 카보플라틴으로 치료를 시작했습니다.

KEYTRUDA는 KEYTRUDA 단일 요법군 환자의 12%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응은 패혈증(1.7%)과 폐렴(1.3%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 31%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴(2.3%), 폐렴(2.3%) 및 저나트륨혈증(2%)이었습니다.

KEYTRUDA는 병용 요법군 환자의 16%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(2.5%), 폐렴(1.8%) 및 패혈성 쇼크(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 45%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감소증(14%), 혈소판 감소증(10%), 빈혈(6%), 폐렴(4.7%) 및 발열성 호중구 감소증(2.9%)이었습니다.

표 16과 17은 KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 16: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상 반응
  KEYTRUDA
200mg, 3주마다
KEYTRUDA
200mg, 3주마다
백금
FU
Cetuximab
백금
FU
이상 반응 n=300 n=276 n=287
  모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
피로, 무력증 포함
설사, 대장염, 출혈성 설사, 현미경적 대장염 포함
§
피부염, 여드름성 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 접촉성 피부염, 박탈성 피부염, 약물 발진, 홍반, 다형 홍반, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점구진성 발진, 소양성 발진, 지루성 피부염 포함
기침, 가래 기침 포함
#
호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란 포함
Þ
폐렴, 비정형 폐렴, 세균성 폐렴, 포도알균 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 폐 감염, 녹농균 폐 감염 포함
ß
말초 감각 신경병증, 말초 신경병증, 감각 저하, 감각 이상 포함
à
요통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통 포함
일반
  피로 33 4 49 11 48 8
  열 13 0.7 16 0.7 12 0
  점막 염증 4.3 1.3 31 10 28 5
위장관
  변비 20 0.3 37 0 33 1.4
  메스꺼움 17 0 51 6 51 6
  설사 16 0.7 29 3.3 35 3.1
  구토 11 0.3 32 3.6 28 2.8
  연하곤란 8 2.3 12 2.9 10 2.1
  구내염 3 0 26 8 28 3.5
피부
  발진§ 20 2.3 17 0.7 70 8
  가려움증 11 0 8 0 10 0.3
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 18 0.3 22 0 15 0
  호흡곤란# 14 2.0 10 1.8 8 1.0
내분비
  저갑상선증 18 0 15 0 6 0
대사 및 영양
  식욕 감소 15 1.0 29 4.7 30 3.5
  체중 감소 15 2 16 2.9 21 1.4
감염
  폐렴Þ 12 7 19 11 13 6
신경계
  두통 12 0.3 11 0.7 8 0.3
  현기증 5 0.3 10 0.4 13 0.3
  말초 감각 신경병증ß 1 0 14 1.1 7 1
근골격계
  근육통à 12 1.0 13 0.4 11 0.3
  목 통증 6 0.7 10 1.1 7 0.7
정신과적
  불면증 7 0.7 10 0 8 0

표 17: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
  KEYTRUDA
3주마다 200mg
KEYTRUDA
3주마다 200mg
플라티넘
FU
세툭시맙
플라티넘
FU
실험실 검사* 모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA/화학요법(범위: 235~266명), KEYTRUDA(범위: 241~288명), 세툭시맙/화학요법(범위: 249~282명).
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
  림프구 감소증 54 25 69 35 74 45
  빈혈 52 7 89 28 78 19
  혈소판 감소증 12 3.8 73 18 76 18
  호중구 감소증 7 1.4 67 35 71 42
화학
  고혈당증 47 3.8 55 6 66 4.7
  저나트륨혈증 46 17 56 20 59 20
  저알부민혈증 44 3.2 47 4.0 49 1.1
  AST 증가 28 3.1 24 2.0 37 3.6
  ALT 증가 25 2.1 22 1.6 38 1.8
  알칼리성 포스파타제 증가 25 2.1 27 1.2 33 1.1
  고칼슘혈증 22 4.6 16 4.3 13 2.6
  저칼슘혈증 22 1.1 32 4 58 7
  고칼륨혈증 21 2.8 27 4.3 29 4.3
  저인산혈증 20 5 35 12 48 19
  저칼륨혈증 19 5 34 12 47 15
  크레아티닌 증가 18 1.1 36 2.3 27 2.2
  저마그네슘혈증 16 0.4 42 1.7 76 6

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 HNSCC

KEYNOTE-012에 등록된 192명의 HNSCC 환자 중 [임상 연구 (14.3) 참조], KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 3.3개월(범위: 1일~27.9개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 KEYNOTE-012에 참여할 수 없었습니다.

연구 대상군 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 60세(범위: 20~84), 35%가 65세 이상; 83%가 남성; 77%가 백인, 15%가 아시아인, 5%가 흑인. 환자의 61%는 재발성 또는 전이성 환경에서 2회 이상의 치료를 받았으며, 95%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다. 기준 ECOG PS는 0(30%) 또는 1(70%)이었으며, 86%는 M1 질환이 있었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 17%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 45%에서 심각한 부작용이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 흔한 심각한 부작용은 폐렴, 호흡 곤란, 혼돈 상태, 구토, 흉막 삼출, 호흡 부전이었습니다. 심각한 부작용을 포함한 부작용의 발생률은 투약 요법(2주마다 10mg/kg 또는 3주마다 200mg) 간에 유사했습니다. 따라서 요약 안전성 결과는 풀링 분석에 제공됩니다. 가장 흔한 부작용(환자의 ≥20%에서 발생)은 피로, 식욕 감소, 호흡 곤란이었습니다. HNSCC 환자에서 발생한 부작용은 일반적으로 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 멜라노마 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 부작용과 유사했지만, 안면 부종(모든 등급 10%; 3-4등급 2.1%) 및 새로운 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률이 증가했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

재발성 또는 불응성 cHL

KEYNOTE-204

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-204에서 평가되었습니다. [임상 연구 (14.4) 참조]. 재발성 또는 불응성 cHL이 있는 성인은 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg(n=148) 또는 3주마다 정맥 주사로 brentuximab vedotin(BV) 1.8mg/kg(n=152)를 투여받았습니다. 이 시험은 ANC ≥1000/µL, 혈소판 수 ≥75,000/µL, 간 트랜스아미나제 ≤ 정상 상한치의 2.5배, 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배, ECOG 수행 상태 0 또는 1을 요구했습니다. 이 시험은 활성 비감염성 폐렴, 스테로이드를 요구하는 이전 폐렴, 활성 자가면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태, 또는 지난 5년 이내의 동종 이식을 가진 환자를 제외했습니다. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 10개월(범위: 1일~2.2년)이었으며, 68%가 최소 6개월 동안 치료를 받았고 48%가 최소 1년 동안 치료를 받았습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 심각한 부작용이 발생했습니다. ≥1%에서 발생한 심각한 부작용은 폐렴, 폐렴, 발열, 심근염, 급성 신장 손상, 발열성 호중구 감소증, 패혈증이었습니다. 3명의 환자(2%)가 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. 2명은 동종 이식 후 합병증으로, 1명은 원인 불명으로 사망했습니다.

부작용으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 14%였으며, 7%의 환자가 폐렴으로 인해 치료를 중단했습니다. 부작용으로 인해 KEYTRUDA 투약을 중단한 환자는 30%였습니다. 투약 중단을 요구한 부작용은 환자의 ≥3%에서 상기도 감염, 폐렴, 트랜스아미나제 증가, 폐렴이었습니다.

환자의 38%가 전신 코르티코스테로이드 치료를 요구하는 부작용을 경험했습니다.

표 18은 KEYNOTE-204에서 부작용을 요약합니다.

표 18: KEYNOTE-204에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자의 부작용(≥10%)
      부작용 KEYTRUDA
3주마다 200mg
N=148
Brentuximab Vedotin
3주마다 1.8mg/kg
N=152
모든 등급*

(%)
3- 4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3- 4등급

(%)
*
Graded per NCI CTCAE v4.0
Adverse reactions in BV arm were Grade 3 only.
Includes acute sinusitis, nasopharyngitis, pharyngitis, pharyngotonsillitis, rhinitis, sinusitis, sinusitis bacterial, tonsillitis, upper respiratory tract infection, viral upper respiratory tract infection
§
Includes arthralgia, back pain, bone pain, musculoskeletal discomfort, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia, neck pain, non-cardiac chest pain, pain in extremity
Includes diarrhea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis
#
Includes abdominal discomfort, abdominal pain, abdominal pain lower, abdominal pain upper
Þ
Includes fatigue, asthenia
ß
Includes dermatitis acneiform, dermatitis atopic, dermatitis allergic, dermatitis contact, dermatitis exfoliative, dermatitis psoriasiform, eczema, rash, rash erythematous, rash follicular‚ rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, toxic skin eruption
à
Includes cough, productive cough
è
Includes pneumonitis, interstitial lung disease
ð
Includes dyspnea, dyspnea exertional, wheezing
ø
Includes dysesthesia, hypoesthesia, neuropathy peripheral, paraesthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral sensorimotor neuropathy, peripheral sensory neuropathy, polyneuropathy
ý
Includes headache, migraine, tension headache
감염
  상기도 감염 41 1.4 24 0
  요로 감염 11 0 3 0.7
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증§ 32 0 29 1.3
위장관
  설사 22 2.7 17 1.3
  메스꺼움 14 0 24 0.7
  구토 14 1.4 20 0
  복통# 11 0.7 13 1.3
일반
  열 20 0.7 13 0.7
  피로Þ 20 0 22 0.7
피부 및 피하 조직
  발진ß 20 0 19 0.7
  가려움증 18 0 12 0
호흡기, 흉부 및 종격동
  기침à 20 0.7 14 0.7
  폐렴è 11 5 3 1.3
  호흡곤란ð 11 0.7 7 0.7
내분비
  갑상선기능저하증 19 0 3 0
신경계
  Peripheral neuropathyø 11 0.7 43 7
  두통ý 11 0 11 0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 <10%에서 임상적으로 관련된 이상반응은 헤르페스 바이러스 감염(9%), 폐렴(8%), 구인두 통증(8%), 갑상선기능항진증(5%), 과민증(4.1%), 주입 반응(3.4%), 정신 상태 변화(2.7%)였으며, 각 1.4%에서 포도막염, 심근염, 갑상선염, 발열성 호중구감소증, 패혈증 및 종양 플레어가 나타났습니다.

표 19는 KEYNOTE-204의 실험실적 이상을 요약한 것입니다.

표 19: cHL 환자에서 기준치에서 악화된 실험실적 이상(≥15%)(KEYNOTE-204)
  Laboratory Abnormality* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
Brentuximab Vedotin
1.8 mg/kg every 3 weeks
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준치와 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 143~148명) 및 BV(범위: 146~152명), 저마그네슘혈증: KEYTRUDA n=53 및 BV n=50.
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류됨
Chemistry
  Hyperglycemia 46 4.1 36 2.0
  Increased AST 39 5 41 3.9
  Increased ALT 34 6 45 5
  Hypophosphatemia 31 5 18 2.7
  Increased creatinine 28 3.4 14 2.6
  Hypomagnesemia 25 0 12 0
  Hyponatremia 24 4.1 20 3.3
  Hypocalcemia 22 2.0 16 0
  Increased alkaline phosphatase 21 2.1 22 2.6
  Hyperbilirubinemia 16 2.0 9 1.3
  Hypoalbuminemia 16 0.7 19 0.7
  Hyperkalemia 15 1.4 8 0
Hematology
  Lymphopenia 35 9 32 13
  Thrombocytopenia 34 10 26 5
  Neutropenia 28 8 43 17
  Anemia 24 5 33 8

KEYNOTE-087

KEYNOTE-087에서 KEYTRUDA를 투여받은 210명의 cHL 환자 중 KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 8.4개월(범위: 1일~15.2개월)이었습니다. [임상 연구(14.4) 참조] KEYTRUDA를 투여받은 환자의 16%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 1% 이상에서 발생한 심각한 이상 반응에는 폐렴, 폐렴, 발열, 호흡곤란, 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 및 대상포진이 포함되었습니다. 질병 진행 이외의 원인으로 2명의 환자가 사망했습니다. 한 명은 이후 동종 이식 후 GVHD로 사망했고, 한 명은 패혈성 쇼크로 사망했습니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 5%였고, 이상 반응으로 인해 투약을 중단한 환자는 26%였습니다. 환자의 15%는 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 이상 반응을 보였습니다. 표 20과 21은 각각 KEYNOTE-087에서 발생한 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

표 20: KEYNOTE-087에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자에서 발생한 이상 반응(≥10%)
  이상 반응 KEYTRUDA
200 mg 3주마다
N=210
모든 등급*

(%)
3등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
피로, 무력증 포함
기침, 객담 포함
§
호흡곤란, 운동 시 호흡곤란, 천명 포함
요통, 근육통, 뼈 통증, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 불편함, 목 통증 포함
#
설사, 위장염, 대장염, 장염 포함
Þ
발진, 구진-반점 발진, 약물 발진, 습진, 건성 습진, 피부염, 여드름성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 발진, 반점 발진, 구진 발진, 가려움증 발진, 지루성 피부염, 건선성 피부염 포함
ß
말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 감각 저하, 이상 감각, 이상 감각, 다발성 신경병증 포함
일반
  피로 26 1.0
  발열 24 1.0
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 24 0.5
  호흡곤란§ 11 1.0
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증 21 1.0
  관절통 10 0.5
위장
  설사# 20 1.4
  구토 15 0
  메스꺼움 13 0
피부 및 피하 조직
  발진 Þ 20 0.5
  가려움증 11 0
내분비
  저갑상선증 14 0.5
감염
  상기도 감염 13 0
신경계
  두통 11 0.5
  말초 신경병증ß 10 0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 미만에서 임상적으로 관련된 유해 반응에는 주입 반응(9%), 갑상선 기능 항진증(3%), 폐렴(3%), 포도막염 및 근육염(각 1%), 척수염 및 심근염(각 0.5%)이 포함되었습니다.

표 21: KEYNOTE-087에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자에서 기준선에서 악화된 선택된 실험실 이상(≥15%)
  실험실 이상* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 208~209명)
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
AST 또는 ALT 상승 포함
화학
  고트랜스아미나제혈증 34 2
  알칼리성 포스파타제 증가 17 0
  크레아티닌 증가 15 0.5
혈액학
  빈혈 30 6
  혈소판 감소증 27 4
  호중구 감소증 24 7

KEYNOTE-087 연구에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 15% 미만에서 고빌리루빈혈증이 발생했습니다(모든 등급 10%, 3-4등급 2.4%).

PMBCL

KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자 53명 중 [임상 연구(14.5) 참조], KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~22.8개월)이었습니다. 환자의 26%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상 반응에는 부정맥(4%), 심장 탐폰(2%), 심근 경색(2%), 심낭 삼출(2%) 및 심낭염(2%)이 포함되었습니다. 6명(11%)의 환자가 치료 시작 후 30일 이내에 사망했습니다. 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 8%였으며, 이상 반응으로 인해 투약을 중단한 환자는 15%였습니다. 환자의 25%에서 전신 코르티코스테로이드 요법이 필요한 이상 반응이 발생했습니다. 표 22와 23은 각각 KEYNOTE-170에서 발생한 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

표 22: KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자에서 발생한 이상 반응(≥10%)
  이상 반응 KEYTRUDA
200mg 3주마다
N=53
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
관절통, 요통, 근육통, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 뼈 통증, 목 통증, 비심장성 흉통 포함
비인두염, 인두염, 비루, 비염, 부비강염, 상기도 감염 포함
§
피로, 무력증 포함
알레르기성 기침, 기침, 객담 동반 기침 포함
#
설사, 위장염 포함
Þ
복통, 상복부 통증 포함
ß
심방 세동, 심박수 증가, 상실성 빈맥, 빈맥 포함
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증 30 0
감염
  상기도 감염 28 0
일반
  발열 28 0
  피로§ 23 2
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 26 2
  호흡 곤란 21 11
위장
  설사# 13 2
  복통 Þ 13 0
  메스꺼움 11 0
심장
  부정맥 ß 11 4
신경계
  두통 11 0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 <10%에서 임상적으로 관련 있는 이상반응은 다음과 같습니다. 갑상선기능저하증(8%), 갑상선기능항진증 및 심낭염(각 4%), 갑상선염, 심낭삼출, 폐렴, 관절염 및 급성 신장 손상(각 2%).

표 23: KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자에서 기준치에서 악화된 검사 이상(≥15%)
  검사 이상* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준치와 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기반으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 44~48명)
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
AST 또는 ALT의 상승 포함
혈학
  빈혈 47 0
  백혈구감소증 35 9
  림프구감소증 32 18
  호중구감소증 30 11
화학
  고혈당증 38 4
  저인산혈증 29 10
  고트랜스아미나제혈증 27 4
  저혈당증 19 0
  알칼리성 인산분해효소 증가 17 0
  크레아티닌 증가 17 0
  저칼슘혈증 15 4
  저칼륨혈증 15 4

요로상피암

enfortumab vedotin과 병용하여 요로상피암이 있는 환자

KEYTRUDA와 enfortumab vedotin 병용요법의 안전성은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 대상으로 한 KEYNOTE-A39에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 총 440명의 환자가 21일 주기의 1일차에 KEYTRUDA 200mg을, 1일차와 8일차에 enfortumab vedotin 1.25mg/kg을 투여받았으며, 433명의 환자는 21일 주기의 1일차와 8일차에 gemcitabine을, 1일차에 연구자 선택에 따라 cisplatin 또는 carboplatin을 투여받았습니다. KEYTRUDA와 enfortumab vedotin을 투여받은 환자의 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 8.5개월(범위: 9일~28.5개월)이었습니다.

KEYTRUDA와 enfortumab vedotin을 병용 투여받은 환자의 3.9%에서 급성 호흡부전(0.7%), 폐렴(0.5%), 폐렴/ILD(0.2%)를 포함한 치명적인 이상반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 enfortumab vedotin을 병용 투여받은 환자의 50%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA와 enfortumab vedotin을 병용 투여받은 환자의 ≥2%에서 발생한 중대한 이상반응은 발진(6%), 급성 신손상(5%), 폐렴/ILD(4.5%), 요로 감염(3.6%), 설사(3.2%), 폐렴(2.3%), 발열(2%), 고혈당증(2%)이었습니다.

환자의 27%에서 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단했습니다. KEYTRUDA 투여의 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 폐렴/ILD(4.8%) 및 발진(3.4%)이었습니다.

환자의 61%에서 KEYTRUDA 투여를 일시 중단했습니다. KEYTRUDA 투여의 일시 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 발진(17%), 말초 신경병증(7%), COVID-19(5%), 설사(4.3%), 폐렴/ILD(3.6%), 호중구 감소증(3.4%), 피로(3%), 알라닌 아미노전이효소 증가(2.7%), 고혈당증(2.5%), 폐렴(2%), 가려움증(2%)이었습니다.

표 24와 25는 KEYNOTE-A39에서 KEYTRUDA와 enfortumab vedotin을 병용 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 24: KEYNOTE-A39에서 KEYTRUDA와 Enfortumab Vedotin을 병용 투여받은 환자에서 20% 이상 발생한 이상반응(모든 등급)
이상반응 KEYTRUDA와 Enfortumab Vedotin 병용요법
n=440
화학요법

n=433

모든 등급*

%
3~4등급
%
모든 등급*

%
3~4등급
%
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
여러 용어 포함
피부 및 피하 조직 질환
  발진 68 15 15 0
  가려움증 41 1.1 7 0
  탈모증 35 0.5 8 0.2
전신 장애 및 투여 부위 이상
  피로 51 6 57 7
신경계 질환
  말초 신경병증 67 8 14 0
  미각장애 21 0 9 0
대사 및 영양 장애
  식욕 감소 33 1.8 26 1.8
위장관 질환
  설사 38 4.5 16 1.4
  메스꺼움 26 1.6 41 2.8
  변비 26 0 34 0.7
검사
  체중 감소 33 3.6 9 0.2
안과 질환
  안구 건조증 24 0 2.1 0
감염 및 기생충 감염
  요로 감염 21 5 19 8

임상적으로 관련된 유해 반응(<20%)에는 발열(18%), 건조한 피부(17%), 구토(12%), 폐렴/ILD(10%), 갑상선 기능 저하증(10%), 시력 흐림(6%), 주입 부위 혈관 외 유출(2%) 및 근육염(0.5%)이 포함됩니다.

표 25: KEYNOTE-A39에서 환자의 ≥20%에서 발생한 기준선에서 악화된 선택된 실험실 이상
실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다 및
Enfortumab Vedotin
화학 요법
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 407~439명)
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  아스파르트산 아미노 전이효소 증가 75 4.6 39 3.3
  크레아티닌 증가 71 3.2 68 2.6
  고혈당증 66 14 54 4.7
  알라닌 아미노 전이효소 증가 59 5 49 3.3
  저나트륨혈증 46 13 47 13
  저인산혈증 44 9 36 9
  저알부민혈증 39 1.8 35 0.5
  저칼륨혈증 26 5 16 3.1
  고칼륨혈증 24 1.4 36 4.0
  고칼슘혈증 21 1.2 14 0.2
혈액학
  림프구 감소증 58 15 59 17
  빈혈 53 7 89 33
  호중구 감소증 30 9 80 50

시스플라틴 사용 불가능한 요로상피암 환자에서 엔포르투맙 베도틴과 병용

KEYTRUDA와 엔포르투맙 베도틴 병용 투여의 안전성은 시스플라틴 기반 화학요법을 사용할 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 대상으로 한 KEYNOTE-869 연구에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 총 121명의 환자가 21일 주기의 1일째에 KEYTRUDA 200mg을 투여받았고, 1일째와 8일째에 엔포르투맙 베도틴 1.25mg/kg을 투여받았습니다. KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 6.9개월(범위 1일~29.6개월)이었습니다.

엔포르투맙 베도틴과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 5%에서 패혈증(1.6%), 수포성 피부염(0.8%), 중증 근무력증(0.8%), 폐렴(0.8%)을 포함한 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 엔포르투맙 베도틴을 투여받은 환자의 50%에서 중증 이상 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA와 엔포르투맙 베도틴 병용 투여를 받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중증 이상 반응은 급성 신손상(7%), 요로 감염(7%), 요로 패혈증(5%), 혈뇨(3.3%), 폐렴(3.3%), 폐렴(3.3%), 패혈증(3.3%), 빈혈(2.5%), 설사(2.5%), 저혈압(2.5%), 중증 근무력증(2.5%), 근육염(2.5%), 요폐(2.5%)였습니다.

KEYTRUDA의 영구적인 투여 중단은 환자의 32%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 영구적인 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴(5%), 말초 신경병증(5%), 발진(3.3%), 중증 근무력증(2.5%)이었습니다.

KEYTRUDA의 투여 중단은 환자의 69%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 말초 신경병증(22%), 발진(17%), 호중구 감소증(7%), 피로(6%), 설사(5%), 리파아제 증가(5%), 급성 신손상(3.3%), ALT 증가(2.5%), COVID-19(2.5%)였습니다.

표 26과 27은 KEYNOTE-869에서 엔포르투맙 베도틴과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 26: KEYNOTE-869에서 엔포르투맙 베도틴과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
이상 반응 엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA
n=121
모든 등급*

%
3-4등급
%
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
다음을 포함합니다: 수포, 결막염, 피부염, 수포성 피부염, 전신 박탈성 피부염, 홍반, 다형성 홍반, 박탈성 발진, 손바닥-발바닥 적색증, 천포창, 발진, 홍반성 발진, 반점 발진, 반점-구진성 발진, 구진성 발진, 가려움증 발진, 수포성 발진, 피부 박탈, 구내염
다음을 포함합니다: 이상 감각, 감각 저하, 근력 약화, 감각 이상, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 보행 장애
피부 및 피하 조직 장애
  발진 71 21
  탈모 52 0
  가려움증 40 3.3
  건조한 피부 21 0.8
신경계 장애
  말초 신경병증 65 3.3
  미각 이상 35 0
  현기증 23 0
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  피로 60 11
  말초 부종 26 0
검사
  체중 감소 48 5
위장관 장애
  설사 45 7
  메스꺼움 36 0.8
  변비 27 0
대사 및 영양 장애
  식욕 감소 38 0.8
감염 및 감염성 질환
  요로 감염 30 12
눈 장애
  안구 건조증 25 0
근골격계 및 결합 조직 장애
  관절통 23 1.7

임상적으로 관련된 이상반응(<20%)에는 구토(19.8%), 발열(18%), 갑상선 기능 저하증(11%), 폐렴/ILD(10%), 근염(3.3%), 중증 근무력증(2.5%) 및 주입 부위 정맥주사 누출(0.8%)이 포함됩니다.

표 27: KEYNOTE-869에서 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치에서 악화된 선별된 실험실 검사 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
3주마다 200mg 및
Enfortumab Vedotin
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 실험실 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 114~121명의 환자)
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  고혈당증 74 13
  아스파르테이트 아미노전이효소 증가 73 9
  크레아티닌 증가 69 3.3
  저나트륨혈증 60 19
  알라닌 아미노전이효소 증가 60 7
  리파아제 증가 59 32
  저알부민혈증 59 4.2
  저인산혈증 51 15
  저칼륨혈증 35 8
  칼륨 증가 27 1.7
  칼슘 증가 27 4.2
혈액학
  빈혈 69 15
  림프구 감소증 64 17
  호중구 감소증 32 12

백금 불가능 요로상피암 환자

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-052에서 조사되었으며, 이는 하나 이상의 동반 질환이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 370명을 등록한 단일군 시험입니다. 자가 면역 질환 또는 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역 억제제를 필요로 하는 의학적 상태가 있는 환자는 적격하지 않았습니다 [임상 연구 (14.6) 참조]. 환자는 용납할 수 없는 독성 또는 방사선학적 또는 임상적 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출의 중앙값 기간은 2.8개월(범위: 1일~15.8개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 11%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. 18명의 환자(5%)가 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. KEYTRUDA로 치료받은 5명의 환자(1.4%)가 패혈증을 경험하여 사망했고, 3명의 환자(0.8%)가 폐렴을 경험하여 사망했습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 부작용은 환자의 22%에서 발생했으며, 가장 흔한 부작용(≥1%)은 간 효소 증가, 설사, 요로 감염, 급성 신장 손상, 피로, 관절통 및 폐렴이었습니다. 심각한 부작용은 환자의 42%에서 발생했습니다. 가장 흔한 심각한 부작용(≥2%)은 요로 감염, 혈뇨, 급성 신장 손상, 폐렴 및 요로 패혈증이었습니다.

전신 글루코코르티코이드를 필요로 하는 면역 관련 부작용은 환자의 8%에서 발생했고, 면역 관련 부작용으로 인한 호르몬 보충제 사용은 환자의 8%에서 발생했으며, 환자의 5%는 경구 프레드니손 등가물로 최소한 1회 이상 스테로이드 용량 ≥40mg을 필요로 했습니다.

표 28은 KEYNOTE-052에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 부작용을 요약한 것입니다.

표 28: KEYNOTE-052에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 부작용
부작용 KEYTRUDA
3주마다 200mg
N=370
모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
피로, 무력증 포함
요통, 뼈 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 목 통증, 사지 통증, 척추 통증 포함
§
설사, 대장염, 장염, 위장염, 잦은 배변 포함
복통, 골반 통증, 옆구리 통증, 하복부 통증, 종양 통증, 방광 통증, 간 통증, 치골 위 통증, 복부 불편함, 상복부 통증 포함
#
자가 면역성 간염, 간염, 독성 간염, 간 손상, 트랜스아미나제 증가, 고빌리루빈혈증, 혈액 빌리루빈 증가, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가, 간 효소 증가, 간 기능 검사 증가 포함
Þ
피부염, 수포성 피부염, 습진, 홍반, 발진, 반점 발진, 반점 구진성 발진, 가려운 발진, 농포성 발진, 피부 반응, 여드름 모양 피부염, 지루성 피부염, 손바닥-발바닥 홍색증, 전신 발진 포함
ß
말초 부종, 말초 붓기 포함
일반
피로 38 6
발열 11 0.5
체중 감소 10 0
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증 24 4.9
  관절통 10 1.1
대사 및 영양
식욕 감소 22 1.6
저나트륨혈증 10 4.1
위장관
  변비 21 1.1
  설사§ 20 2.4
  메스꺼움 18 1.1
  복통 18 2.7
  LFT 상승# 13 3.5
  구토 12 0
피부 및 피하 조직
  발진Þ 21 0.5
  가려움증 19 0.3
  말초 부종ß 14 1.1
감염
  요로 감염 19 9
혈액 및 림프계
  빈혈 17 7
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 14 0
  호흡 곤란 11 0.5
신장 및 비뇨기
혈중 크레아티닌 증가 11 1.1
혈뇨 13 3.0

이전에 치료받은 요로상피암

백금 함유 화학 요법 후 질병 진행을 보이는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 치료에 대한 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-045에서 조사되었습니다. KEYNOTE-045는 266명의 환자가 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받거나, 패클리탁셀(n=84), 도세탁셀(n=84) 또는 빈플루닌(n=87)으로 구성된 연구자 선택 화학 요법(n=255)을 투여받은 다기관, 오픈 라벨, 무작위(1:1), 활성 대조군 시험이었습니다. [ 임상 연구(14.6) 참조]. 자가 면역 질환 또는 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역 억제제를 필요로 하는 의학적 상태가 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 중간 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20개월)이었고, 화학 요법을 투여받은 환자의 중간 노출 기간은 1.5개월(범위: 1일~14개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 8%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용은 폐렴(1.9%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 부작용은 환자의 20%에서 발생했으며, 가장 흔한 부작용(≥1%)은 요로 감염(1.5%), 설사(1.5%) 및 대장염(1.1%)이었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 39%에서 심각한 부작용이 발생했습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 가장 흔한 심각한 부작용(≥2%)은 요로 감염, 폐렴, 빈혈 및 폐렴이었습니다. 표 29와 30은 각각 KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 부작용과 실험실 이상을 요약합니다.

표 29: KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 부작용
  부작용 KEYTRUDA
200mg 3주마다
화학 요법*
n=266 n=255
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
화학 요법: 패클리탁셀, 도세탁셀 또는 빈플루닌
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
무력증, 피로, 불쾌감, 졸음 포함
§
요통, 근육통, 뼈 통증, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 불편함, 목 통증 포함
발진 구진성, 발진, 생식기 발진, 발진 홍반성, 발진 구진성, 발진 가려움증, 발진 농포성, 홍반, 약물 발진, 습진, 건조 습진, 접촉성 피부염, 여드름성 피부염, 피부염, 지루 각화증, 지루 각화증 포함
#
설사, 위장염, 대장염, 장염 포함
Þ
기침, 객담 기침 포함
ß
호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란, 천명음 포함
à
소변 중 혈액 존재, 혈뇨, 색뇨 포함
일반
  피로 38 4.5 56 11
  발열 14 0.8 13 1.2
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증§ 32 3.0 27 2.0
피부 및 피하 조직
  가려움증 23 0 6 0.4
  발진 20 0.4 13 0.4
위장관
  메스꺼움 21 1.1 29 1.6
  변비 19 1.1 32 3.1
  설사# 18 2.3 19 1.6
  구토 15 0.4 13 0.4
  복통 13 1.1 13 2.7
감염
  요로 감염 15 4.9 14 4.3
Metabolism and Nutrition
  식욕 감소 21 3.8 21 1.2
Respiratory, Thoracic and Mediastinal
  기침Þ 15 0.4 9 0
  호흡곤란ß 14 1.9 12 1.2
Renal and Urinary
  혈뇨à 12 2.3 8 1.6

표 30: KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 요로상피암 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
화학요법
모든 등급

%
3~4등급
%
모든 등급

%
3~4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 240~248명) 및 화학요법(범위: 238~244명), 인산염 감소: KEYTRUDA n=232 및 화학요법 n=222.
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
화학
  Hyperglycemia 52 8 60 7
  빈혈 52 13 68 18
  Lymphopenia 45 15 53 25
  Hypoalbuminemia 43 1.7 50 3.8
  Hyponatremia 37 9 47 13
  알칼리성 인산분해효소 증가 37 7 33 4.9
  크레아티닌 증가 35 4.4 28 2.9
  Hypophosphatemia 29 8 34 14
  AST 증가 28 4.1 20 2.5
  Hyperkalemia 28 0.8 27 6
  Hypocalcemia 26 1.6 34 2.1

BCG-unresponsive High-risk NMIBC

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-057에서 조사되었으며, 이는 고위험 비근육 침윤성 방광암(NMIBC) 환자 148명을 등록한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험으로, 이 중 96명은 유두 종양이 있는 또는 없는 BCG 비반응성 상피내암(CIS)을 가졌습니다. 환자들은 허용할 수 없는 독성, 지속적 또는 재발성 고위험 NMIBC 또는 질병 진행, 또는 질병 진행 없이 최대 24개월까지 치료를 받을 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출의 중앙값 기간은 4.3개월(범위: 1일~25.6개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 11%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 부작용(>1%)은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 부작용은 환자의 22%에서 발생했으며, 가장 흔한 부작용(≥2%)은 설사(4%)와 요로 감염(2%)이었습니다. KEYTRUDA 치료를 받은 환자의 28%에서 심각한 부작용이 발생했습니다. KEYTRUDA 치료를 받은 환자에서 가장 흔한 심각한 부작용(≥2%)은 폐렴(3%), 심장 허혈(2%), 대장염(2%), 폐색전증(2%), 패혈증(2%) 및 요로 감염(2%)이었습니다. 표 31과 32는 각각 KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 부작용과 실험실 이상을 요약합니다.

표 31: KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 부작용
    부작용 KEYTRUDA
3주마다 200mg
N=148
모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
무력증, 피로, 불쾌감 포함
말초 부종, 말초 팽윤 포함
§
설사, 위장염, 대장염 포함
반점 구진성 발진, 발진, 홍반성 발진, 가려움증 발진, 농포성 발진, 홍반, 습진, 건조 습진, 지루각화증, 두드러기, 피부염 포함
#
요통, 근육통, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 목 통증 포함
Þ
기침, 객담 기침 포함
일반
  피로 29 0.7
  말초 부종 11 0
위장
  설사§ 24 2.0
  메스꺼움 13 0
  변비 12 0
피부 및 피하 조직
  발진 24 0.7
  가려움증 19 0.7
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증# 19 0
  관절통 14 1.4
신장 및 비뇨기
  혈뇨 19 1.4
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침Þ 19 0
감염
  요로 감염 12 2.0
  비인두염 10 0
내분비
  저갑상선증 11 0

표 32: KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 BCG 비반응성 NMIBC 환자의 20% 이상에서 기준선 대비 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
3주마다 200mg
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 124~147명)
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  고혈당증 59 8
  ALT 증가 25 3.4
  저나트륨혈증 24 7
  저인산혈증 24 6
  저알부민혈증 24 2.1
  고칼륨혈증 23 1.4
  저칼슘혈증 22 0.7
  AST 증가 20 3.4
  크레아티닌 증가 20 0.7
혈액학
  빈혈 35 1.4
  림프구 감소증 29 1.6

마이크로 위성 불안정성-고 또는 불일치 복구 결손 암

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-051에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 암 환자 504명에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.7) 참조]. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.2개월(범위: 1일~53.5개월)이었습니다. MSI-H 또는 dMMR 암 환자에서 발생한 유해 반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 다른 고형 종양 환자에서 발생한 유해 반응과 유사했습니다.

마이크로 위성 불안정성-고 또는 불일치 복구 결손 대장암

KEYNOTE-177에 등록된 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자 153명 중 [임상 연구(14.8) 참조] KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 11.1개월(범위: 1일~30.6개월)이었습니다. 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. MSI-H 또는 dMMR CRC 환자에서 발생한 유해 반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 멜라노마 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 유해 반응과 유사했습니다.

위암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부 선암의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-811에 등록된 HER2 양성 위암 또는 GEJ 암 환자 433명에서 평가되었으며, 여기에는 KEYTRUDA 200mg, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=189) 또는 FP(n=28)를 3주마다 투여받은 환자 217명과 위약, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=187) 또는 FP(n=29)를 3주마다 투여받은 환자 216명이 포함되었습니다. [임상 연구(14.9) 참조].

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.8개월(범위: 1일~17.7개월)이었습니다.

연구 대상자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 63세(범위: 19~84), 65세 이상 43%; 남성 81%; 백인 58%, 아시아인 35%, 흑인 0.9%; ECOG PS 0 44%, ECOG PS 1 56%.

KEYTRUDA와 위약은 각 군에서 유해 반응으로 인해 6%의 환자에서 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 유해 반응은 환자의 58%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응 또는 실험실 이상(≥2%)은 호중구 감소증(18%), 혈소판 감소증(12%), 설사(6%), 빈혈(3.7%), 저칼륨혈증(3.7%), 피로/무력증(3.2%), 식욕 감소(3.2%), AST 증가(2.8%), 혈액 빌리루빈 증가(2.8%), 폐렴(2.8%), ALT 증가(2.3%) 및 구토(2.3%)였습니다.

KEYTRUDA 군과 위약 군에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자와 표준 치료를 받은 환자 간에 설사(53% 대 44%) 및 메스꺼움(49% 대 44%)의 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 군 간에 3-4등급 독성의 발생률에 임상적으로 의미 있는 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 환자와 표준 치료를 받은 환자 간에 ALT 증가(34% 대 29%) 및 크레아티닌 증가(20% 대 10%)의 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 군 간에 3-4등급 독성의 발생률에 임상적으로 의미 있는 차이는 없었습니다.

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 음성 위암 또는 위식도 접합부 선암의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-859에 등록된 HER2 음성 위암 또는 GEJ 암 환자 1572명에서 평가되었으며, 여기에는 KEYTRUDA 200mg 및 FP(n=106) 또는 CAPOX(n=674)를 3주마다 투여받은 환자 785명과 위약 및 FP(n=107) 또는 CAPOX(n=679)를 3주마다 투여받은 환자 787명이 포함되었습니다. [임상 연구(14.9) 참조].

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.2개월(범위: 1일~33.7개월)이었습니다.

중증 유해 반응은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 45%에서 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 발생한 중증 유해 반응에는 폐렴(4.1%), 설사(3.9%), 출혈(3.9%) 및 구토(2.4%)가 포함되었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%에서 치명적인 유해 반응이 발생했으며, 여기에는 감염(2.3%) 및 혈전색전증(1.3%)이 포함되었습니다.

유해 반응으로 인한 KEYTRUDA의 영구 중단은 환자의 15%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 영구 중단으로 이어진 유해 반응(≥1%)은 감염(1.8%) 및 설사(1.0%)였습니다.

유해 반응으로 인한 KEYTRUDA의 용량 중단은 환자의 65%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 유해 반응 또는 실험실 이상(≥2%)은 호중구 감소증(21%), 혈소판 감소증(13%), 설사(5.5%), 피로(4.8%), 감염(4.8%), 빈혈(4.5%), AST 증가(4.3%), ALT 증가(3.8%), 혈액 빌리루빈 증가(3.3%), 백혈구 수 감소(2.2%), 메스꺼움(2%), 손바닥-발바닥 홍반증(2%) 및 구토(2%)였습니다.

표 33과 34는 KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 유해 반응과 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 33: KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 유해 반응
  유해 반응 KEYTRUDA
200mg 3주마다
및 FP 또는 CAPOX
n=785
위약

및 FP 또는 CAPOX
n=787

모든 등급*

(%)
3-4등급

(%)
모든 등급*

(%)
3-4등급

(%)
*
NCI CTCAE v4.03 기준으로 등급이 매겨짐
통증 감각 이상, 과민증, 감각 저하, 신경통, 말초 신경병증, 감각 이상, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증, 다발성 신경병증 포함
복통, 복부 통증, 하복부 통증, 복부 압통, 상복부 통증, 상복부 불편감, 위장 통증 포함
§
쇠약, 피로 포함
신경계
  말초 신경병증 47 5 48 6
위장관
  메스꺼움 46 3.7 46 4.4
  설사 36 6 32 5
  구토 34 5 27 5
  복통 26 2.8 24 2.9
  변비 22 0.5 21 0.8
일반
  피로§ 40 8 39 9
대사 및 영양
  식욕 감소 29 3.3 29 2.5
피부 및 피하 조직
  손바닥-발바닥 홍반각화증 증후군 25 3.1 22 1.8
검사
  체중 감소 20 2.8 19 2.7

Table 34: KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사실적 이상
  검사실적 검사* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
및 FP 또는 CAPOX
위약

및 FP 또는 CAPOX

모든 등급

%
3~4등급
%
모든 등급

%
3~4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사실적 측정값이 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA/FP 또는 CAPOX(범위: 210~766명) 및 위약/FP 또는 CAPOX(범위: 190~762명)
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액학
  빈혈 65 15 69 13
  혈소판 감소증 64 12 62 10
  호중구 감소증 63 25 58 20
  백혈구 감소증 59 7 56 6
  림프구 감소증 57 20 51 16
화학
  AST 증가 57 4.7 48 3.6
  저알부민혈증 55 4.1 52 2.9
  고혈당증 53 6 52 4.6
  저칼슘혈증 49 3.6 45 3.3
  알칼리성 인산분해효소 증가 48 6 41 5
  저나트륨혈증 40 13 40 12
  ALT 증가 40 4.2 29 2.9
  저칼륨혈증 35 10 27 9
  빌리루빈 증가 32 5 30 5
  저인산염혈증 30 10 27 8
  저마그네슘혈증 29 0.3 22 0.7
  크레아티닌 증가 21 3.5 18 1.7
  고칼륨혈증 20 3.7 18 2.9
  INR 증가 20 1.4 22 0

식도암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도암/위식도 접합부의 1차 치료

시스플라틴 및 FU 화학요법과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 수술적 절제 또는 근치적 화학방사선 요법의 대상이 아닌 전이성 또는 국소 진행성 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ에서 1~5센티미터 위쪽에 중심점이 있는 종양) 암 환자의 1차 치료를 위한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-590에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.10) 참조]. 총 740명의 환자가 최대 35주기 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=370) 또는 위약(n=370)을 투여받았으며, 두 군 모두 최대 6주기의 시스플라틴 및 최대 35주기의 FU와 병용되었습니다.

KEYTRUDA 병용군의 평균 노출 기간은 5.7개월(범위: 1일~26개월)이었고 화학요법군은 5.1개월(범위: 3일~27개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 15%에서 이상반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 폐렴(1.6%), 급성 신장 손상(1.1%), 폐렴(1.1%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응은 환자의 67%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 호중구 감소증(19%), 피로/무력증(8%), 백혈구 수 감소(5%), 폐렴(5%), 식욕 감소(4.3%), 빈혈(3.2%), 혈중 크레아티닌 증가(3.2%), 구내염(3.2%), 권태감(3.0%), 혈소판 감소증(3%), 폐렴(2.7%), 설사(2.4%), 연하 곤란(2.2%), 메스꺼움(2.2%)이었습니다.

표 35와 36은 KEYNOTE-590에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 35: KEYNOTE-590에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
  이상반응 KEYTRUDA
200mg, 3주마다 투여
시스플라틴
FU
n=370
위약

시스플라틴
FU
n=370

모든 등급*

(%)
3~4등급

(%)
모든 등급*

(%)
3~4등급

(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
각 군에서 설사로 인한 사망 사례가 1건 보고되었습니다.
무력증, 피로 포함
위장관
  메스꺼움 67 7 63 7
  변비 40 0 40 0
  설사 36 4.1 33 3
  구토 34 7 32 5
  구내염 27 6 26 3.8
일반
  피로 57 12 46 9
대사 및 영양
  식욕 감소 44 4.1 38 5
검사
  체중 감소 24 3.0 24 5

표 36: KEYNOTE-590에서 KEYTRUDA를 투여받은 식도암 환자의 20% 이상에서 기준선 대비 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
시스플라틴
FU
화학요법
(시스플라틴 및 FU)
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA/시스플라틴/FU(범위: 345~365명) 및 위약/시스플라틴/FU(범위: 330~358명)
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
  빈혈 83 21 86 24
  호중구 감소증 74 43 71 41
  백혈구 감소증 72 21 73 17
  림프구 감소증 55 22 53 18
  혈소판 감소증 43 5 46 8
화학
  고혈당 56 7 55 6
  저나트륨혈증 53 19 54 19
  저알부민혈증 52 2.8 52 2.3
  크레아티닌 증가 45 2.5 42 2.5
  저칼슘혈증 44 3.9 38 2
  저인산혈증 37 9 31 10
  저칼륨혈증 30 12 34 15
  알칼리성 포스파타제 증가 29 1.9 29 1.7
  고칼륨혈증 28 3.6 27 2.6
  AST 증가 25 4.4 22 2.8
  ALT 증가 23 3.6 18 1.7

이전에 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 식도암

KEYNOTE-181에 등록된 314명의 식도암 환자 중 [임상 연구 (14.10) 참조] KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 2.1개월(범위: 1일~24.4개월)이었습니다. 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. 식도암 환자에서 발생한 이상 반응은 KEYTRUDA를 단독 요법으로 치료받은 멜라노마 또는 비소세포폐암 환자 2799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

자궁경부암

화학 방사선 요법을 시행한 FIGO 2014 3기-4기 자궁경부암

FIGO 2014 3기-4기 자궁경부암 환자 594명을 대상으로 한 위약 대조, 무작위 배정(1:1), 다기관, 이중 맹검 시험인 KEYNOTE-A18에서 CRT(시스플라틴과 외부 방사선 치료[EBRT]를 시행한 후 근접 방사선 치료[BT]를 시행)와 병용한 KEYTRUDA의 안전성을 조사했습니다. [임상 연구 (14.11) 참조] 292명의 환자가 화학 방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받았고, 302명의 환자가 화학 방사선 요법과 병용하여 위약을 투여받았습니다.

KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 12.1개월(범위: 1일~27개월)이었습니다.

화학 방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.4%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 대장 천공, 요독증, 패혈증, 질 출혈 각 1건(0.3%)이 포함되었습니다.

화학 방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 1% 이상에서 발생한 심각한 이상 반응에는 요로 감염(2.7%), 요독증(1.4%), 패혈증(1%)이 포함되었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 7%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 설사(1%)였습니다.

KEYTRUDA 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 43%에서 발생했으며, KEYTRUDA 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 빈혈(8%), COVID-19(6%), SARS-CoV-2 검사 양성(3.1%), 호중구 수 감소(2.7%), 설사(2.7%), 요로 감염(2.7%), ALT 증가(2.4%)였습니다.

표 37과 표 38은 KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 37: KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 FIGO 2014 3기-4기 자궁경부암 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
200mg 3주마다 및 400mg
6주마다
화학 방사선 요법과 병용
n=292
위약
화학 방사선 요법과 병용

n=302

모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
*
NCI CTCAE v5.0에 따라 등급이 매겨짐
요로 감염, 슈도모나스 요로 감염, 급성 신우 신염, 방광염, 대장균 요로 감염 포함
피로, 무력증 포함
§
저갑상선증, 자가 면역성 저갑상선증 포함
다형 홍반, 피부염, 약물 발진, 습진, 발진, 피부 박리, 수포성 피부염, 구진 구균 발진, 지루 각화증, 습진성 습진, 여드름성 피부염 포함
위장관
    메스꺼움 56 0 61 2.3
    설사 50 3.8 50 4.3
    구토 33 1 34 1.7
    변비 18 0 18 0.7
    복통 12 0.7 12 1.7
감염
    요로 감염 32 4.1 31 4.6
일반
    피로 26 1 27 1.3
    발열 12 0.3 13 0
내분비
    저갑상선증§ 20 0.7 5 0
    갑상선 기능 항진증 11 0.3 2.6 0
대사 및 영양
    식욕 감소 17 0.7 17 0.3
검사
    체중 감소 17 1.4 18 1
신장 및 비뇨기
    배뇨곤란 11 0.3 12 0
피부 및 피하 조직 장애
    발진 11 0.7 7 0.3
생식기
    골반 통증 10 1 13 1.3

표 38: KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사실적 이상
  검사실적 검사* KEYTRUDA
3주마다 200mg 및
6주마다 400mg
+화학방사선요법
위약

+화학방사선요법

모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
검사실적 이상 백분율은 각 매개변수에 대한 기준치 및 기준치 이후 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA + 화학방사선요법(범위: 286~291명) 및 위약 + 화학방사선요법(범위: 298~300명)
NCI CTCAE v5.0에 따라 등급 분류
혈액학
    림프구감소증 99 96 99 92
    백혈구감소증 96 46 94 49
    빈혈 88 31 81 25
    호중구감소증 75 32 74 33
    혈소판감소증 65 8 61 6
화학
    저마그네슘혈증 59 4.2 63 3.4
    저나트륨혈증 54 3.8 47 4
    AST 증가 45 1 39 1.7
    ALT 증가 44 2.1 44 1
    저칼슘혈증 43 4.8 40 4.3
    저칼륨혈증 42 14 38 10
    크레아티닌 증가 41 6 43 6
    저알부민혈증 37 0.7 35 1.7
    알칼리성 인산분해효소 증가 34 0.3 33 0.3

지속적, 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-826에서 방사선 감작제로 동시 사용된 경우를 제외하고 화학 요법으로 치료받지 않은 지속적, 재발성 또는 1차 전이성 자궁경부암 환자에서 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴과 함께 베바시주맙 유무에 관계없이 조사되었습니다. [임상 연구 (14.11) 참조]. 종양 PD-L1 발현과 관계없이 총 616명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg 및 화학 요법과 함께 베바시주맙 유무 (n=307) 또는 3주마다 위약 및 화학 요법과 함께 베바시주맙 유무 (n=309)를 받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출의 중앙값 기간은 9.9개월 (범위: 1일에서 26개월)이었습니다.

화학 요법과 함께 베바시주맙 유무로 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 4.6%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 출혈 3건, 패혈증 2건, 원인 불명 2건, 급성 심근 경색 1건, 자가 면역성 뇌염 1건, 심장 마비 1건, 뇌혈관 사고 1건, 대퇴골 골절과 수술 후 폐색전증 1건, 장 천공 1건, 골반 감염 1건이 포함됩니다.

화학 요법과 함께 베바시주맙 유무로 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 50%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 3% 이상에서 발생한 심각한 이상 반응에는 발열성 호중구 감소증 (6.8%), 요로 감염 (5.2%), 빈혈 (4.6%), 급성 신장 손상 (3.3%), 패혈증 (3.3%)이 포함됩니다.

KEYTRUDA는 환자의 15%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응 (≥1%)은 대장염 (1%)이었습니다.

KEYTRUDA 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 66%에서 발생했으며, KEYTRUDA 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응 또는 실험실 이상 (≥2%)은 혈소판 감소증 (15%), 호중구 감소증 (14%), 빈혈 (11%), ALT 증가 (6%), 백혈구 감소증 (5%), 피로/무력증 (4.2%), 요로 감염 (3.6%), AST 증가 (3.3%), 발열 (3.3%), 설사 (2.6%), 급성 신장 손상 (2.6%), 혈중 크레아티닌 증가 (2.6%), 대장염 (2.3%), 식욕 감소 (2%), 기침 (2%)이었습니다.

KEYTRUDA, 화학 요법 및 베바시주맙으로 치료받은 환자 (n=196)의 경우 가장 흔한 (≥20%) 이상 반응은 말초 신경병증 (62%), 탈모 (58%), 빈혈 (55%), 피로/무력증 (53%), 메스꺼움 (41%), 호중구 감소증 (41%), 설사 (39%), 고혈압 (35%), 혈소판 감소증 (35%), 변비 (31%), 관절통 (31%), 구토 (30%), 요로 감염 (27%), 발진 (26%), 백혈구 감소증 (24%), 저갑상선증 (22%), 식욕 감소 (21%)이었습니다.

표 39와 표 40은 KEYNOTE-826에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 39: KEYNOTE-826에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
200mg 3주마다
및 화학 요법*과 함께 베바시주맙 유무
n=307
위약

및 화학 요법*과 함께 베바시주맙 유무
n=309

모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
화학 요법 (파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴)
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 운동 신경병증, 감각 이상 포함
§
발진, 구진-반점상 발진, 홍반성 발진, 반점상 발진, 구진상 발진, 가려움증을 동반한 발진, 농포성 발진 포함
피로, 무력증 포함
신경계
    말초 신경병증 58 4.2 57 6
피부 및 피하 조직
    탈모 56 0 58 0
    발진§ 22 3.6 15 0.3
일반
    피로 47 7 46 6
위장
    메스꺼움 40 2 44 1.6
    설사 36 2 30 2.6
    변비 28 0.3 33 1
    구토 26 2.6 27 1.9
근골격계 및 결합 조직
    관절통 27 0.7 26 1.3
혈관
    고혈압 24 9 23 11
감염
    요로 감염 24 9 26 8

표 40: KEYNOTE-826에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
및 화학요법 베바시주맙 유무
n=307
위약

및 화학요법 베바시주맙 유무
n=309

모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA + 화학요법(범위: 297~301명) 및 위약 + 화학요법(범위: 299~302명)
화학요법(파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴)
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
    빈혈 80 35 77 33
    백혈구 감소증 76 27 69 19
    호중구 감소증 66 39 58 31
    림프구 감소증 61 33 56 33
    혈소판 감소증 57 19 53 15
화학
    고혈당증 51 4.7 46 2.3
    저알부민혈증 46 1.3 38 5
    저나트륨혈증 40 14 38 11
    ALT 증가 40 7 38 6
    AST 증가 40 6 36 3.0
    알칼리성 포스파타제 증가 38 3.4 40 2.3
    저칼슘혈증 37 4.0 31 5
    크레아티닌 증가 34 5 32 6
    저칼륨혈증 29 7 26 7
    고칼륨혈증 23 3.7 27 4.7
    고칼슘혈증 21 1.0 20 1.3

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYNOTE-158 코호트 E에 등록된 자궁경부암 환자 98명( [임상 연구(14.11) 참조])의 KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 2.9개월(범위: 1일~22.1개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자의 8%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단했습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 39%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 보고된 가장 흔한 중대한 이상반응은 빈혈(7%), 누공(4.1%), 출혈(4.1%) 및 감염[요로 감염 제외](4.1%)이었습니다. 표 41과 42는 KEYNOTE-158에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 41: KEYNOTE-158에 참여한 자궁경부암 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응
  이상반응 KEYTRUDA
200mg, 3주마다 투여
N=98
모든 등급*

(%)
3~4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
무력증, 피로, 무기력증, 권태감 포함
유방통, 암성 통증, 감각이상, 배뇨통, 이통, 잇몸 통증, 서혜부 통증, 림프절 통증, 구인두 통증, 통증, 피부 통증, 골반통, 방사통, 장루 부위 통증, 치통 포함
§
말초 부종, 말초 부기 포함
관절통, 요통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 근염, 목 통증, 비심장성 흉통, 사지 통증 포함
#
대장염, 설사, 위장염 포함
Þ
복부 불편감, 복부 팽만, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 포함
ß
코피, 혈뇨, 객혈, 자궁출혈, 직장 출혈, 자궁 출혈, 질 출혈 포함
à
세균성 신우신염, 급성 신우신염, 요로 감염, 세균성 요로 감염, 녹농균 요로 감염, 요로 패혈증 포함
è
봉와직염, 클로스트리디오이데스 디피실 감염, 기기 관련 감염, 농흉, 단독, 헤르페스 바이러스 감염, 감염된 신생물, 감염, 인플루엔자, 하기도 울혈, 폐렴, 구강 칸디다증, 구강 진균 감염, 골수염, 녹농균 감염, 호흡기 감염, 치아 농양, 상기도 감염, 자궁 농양, 외음 질 칸디다증 포함
ð
피부염, 약물 발진, 습진, 홍반, 수장족저 홍반 감각이상 증후군, 발진, 전신 발진, 반점구진성 발진 포함
일반
  피로 43 5
  통증 22 2.0
  열 19 1.0
  말초 부종§ 15 2.0
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증 27 5
위장관
  설사# 23 2.0
  복통Þ 22 3.1
  메스꺼움 19 0
  구토 19 1.0
  변비 14 0
대사 및 영양
  식욕 감소 21 0
혈관계
  Hemorrhageß 19 5
감염
  UTIà 18 6
  Infection (except UTI)è 16 4.1
피부 및 피하 조직
  Rashð 17 2.0
내분비계
  갑상선기능저하증 11 0
신경계
  두통 11 2.0
호흡기계, 흉곽 및 종격동
  호흡곤란 10 1.0

표 42: KEYNOTE-158 연구에서 자궁경부암 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사 이상
  Laboratory Test* KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 76~79명의 환자)
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액학
  빈혈 54 24
  림프구감소증 47 9
화학
  저알부민혈증 44 5
  알칼리성 인산분해효소 증가 42 2.6
  저나트륨혈증 38 13
  고혈당증 38 1.3
  AST 증가 34 3.9
  크레아티닌 증가 32 5
  저칼슘혈증 27 0
  ALT 증가 21 3.9
  저칼륨혈증 20 6

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 다른 실험실 이상은 저인산혈증(모든 등급 19%; 3-4등급 6%), INR 증가(모든 등급 19%; 3-4등급 0%), 고칼슘혈증(모든 등급 14%; 3-4등급 2.6%), 혈소판 수 감소(모든 등급 14%; 3-4등급 1.3%), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장(모든 등급 14%; 3-4등급 0%), 저혈당(모든 등급 13%; 3-4등급 1.3%), 백혈구 감소(모든 등급 13%; 3-4등급 2.6%), 고칼륨혈증(모든 등급 13%; 3-4등급 1.3%)이었습니다.

HCC

이전에 치료받은 HCC

KEYTRUDA의 안전성은 이전에 치료받은 HCC 환자를 등록한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-394에서 조사되었습니다. 환자는 무작위 배정(2:1)을 받아 KEYTRUDA 200mg(n=299) 또는 위약(n=153)을 3주마다 정맥 주사로 최대 35주기까지 투여받았습니다 [임상 연구(14.12) 참조].

KEYTRUDA군의 중간 노출 기간은 3.3개월(범위: 1일~27.3개월)이었고 위약군의 중간 노출 기간은 2.2개월(범위: 1일~15.5개월)이었습니다. KEYTRUDA는 환자의 13%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용은 복수(2.3%)였습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 부작용은 환자의 26%에서 발생했으며, KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용 또는 실험실 이상(≥2%)은 혈청 빌리루빈 증가(9%), AST 증가(5%), ALT 증가(2%)였습니다.

표 43과 44는 KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 HCC 환자의 부작용과 실험실 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 43: KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 HCC 환자의 ≥10%에서 발생한 부작용
  부작용 KEYTRUDA
200mg 3주마다
n=299
위약

n=153

모든 등급*

(%)
3-5등급
(%)
모든 등급*

(%)
3-5등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 발진, 홍반성 발진, 구진성 발진, 농포성 발진, 물집을 포함합니다.
일반
  발열 18 0.7 14 0
피부 및 피하 조직
  발진 18 0.7 7 0
  가려움증 12 0 4 0
위장
  설사 16 1.7 9 0
대사 및 영양
  식욕 감소 15 0.3 9 0
감염
  상기도 감염 11 1.0 7 0.7
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침 11 0 9 0
내분비
  저갑상선증 10 0 7 0

Table 44: KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 HCC 환자의 ≥20%에서 발생한 기준선 대비 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA 위약
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA(범위: 223~297명) 및 위약(범위: 144~151명).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  AST 증가 54 14 44 12
  빌리루빈 증가 47 11 36 7
  ALT 증가 47 7 32 4.6
  감마-글루타밀 전이효소(GGT) 증가 40 20 39 15
  저알부민혈증 40 0.7 20 0.7
  알칼리성 인산가수분해효소 증가 39 4.1 34 4
  고혈당증 36 3.3 26 1.4
  저나트륨혈증 36 11 28 5
  저인산혈증 30 6 17 4
  저칼슘혈증 24 1.4 15 0.7
혈액학
  림프구 감소증 44 11 34 4.6
  빈혈 36 7 30 3.3
  혈소판 감소 32 4.7 29 2
  백혈구 감소증 30 1.3 21 0.7
  호중구 감소증 25 4.4 21 2

BTC

KEYTRUDA와 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 투여의 안전성은 진행성 질환 환경에서 이전 전신 치료를 받지 않은 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 BTC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-966에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.13) 참조]. 총 1063명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg + 젬시타빈 및 시스플라틴 화학 요법(n=529) 또는 위약 + 젬시타빈 및 시스플라틴 화학 요법(n=534)을 받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출의 중간 기간은 6개월(범위: 1일~28개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 15%에서 부작용으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적 중단(≥1%)으로 이어진 가장 흔한 부작용은 폐렴(1.3%)이었습니다.

KEYTRUDA의 중단으로 이어진 부작용은 환자의 55%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용 또는 실험실 이상(≥2%)은 호중구 수 감소(18%), 혈소판 수 감소(10%), 빈혈(6%), 백혈구 수 감소(4%), 발열(3.8%), 피로(3.0%), 담관염(2.8%), ALT 증가(2.6%), AST 증가(2.5%) 및 담도 폐쇄(2.3%)였습니다.

KEYTRUDA + 화학 요법군과 위약 + 화학 요법군에서 KEYTRUDA 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 발열(26% 대 20%), 발진(21% 대 13%), 가려움증(15% 대 10%) 및 저갑상선증(9% 대 2.6%)의 부작용 발생률에 5% 이상의 차이가 있었습니다. 두 군 간에 3-4등급 독성 발생률에 임상적으로 의미 있는 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA + 화학 요법군과 위약 + 화학 요법군에서 KEYTRUDA 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 림프구 감소(69% 대 61%)의 실험실 이상 발생률에 5% 이상의 차이가 있었습니다. 두 군 간에 3-4등급 독성 발생률에 임상적으로 의미 있는 차이는 없었습니다.

MCC

KEYNOTE-017 및 KEYNOTE-913에 등록된 MCC 환자 105명 중 [임상 연구(14.14) 참조], KEYTRUDA에 대한 노출의 중간 기간은 6.3개월(범위 1일~28개월)이었습니다. 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. MCC 환자에서 발생한 부작용은 KEYTRUDA를 단독 요법으로 치료받은 멜라노마 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 부작용과 유사했습니다. 더 높은 발생률로 발생한 실험실 이상(3-4등급)에는 리파아제 증가(17%)가 포함되었습니다.

RCC

진행성 RCC의 1차 치료에서 악시티닙과 병용(KEYNOTE-426)

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여의 안전성은 KEYNOTE-426에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.15) 참조]. 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역 억제제가 필요한 의학적 상태가 있거나 1형 당뇨병, 백반증, 쇼그렌 증후군 및 호르몬 대체 요법으로 안정적인 저갑상선증을 제외한 심각한 자가 면역 질환의 병력이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 환자는 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 주사하고 악시티닙 5mg을 1일 2회 경구 투여하거나 4주 동안 수니티닙 50mg을 1일 1회 투여한 다음 2주 동안 치료를 중단했습니다. KEYTRUDA와 악시티닙의 병용 요법에 대한 노출의 중간 기간은 10.4개월(범위: 1일~21.2개월)이었습니다.

연구 대상자 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 30~89세), 40%가 65세 이상; 71%가 남성; 80%가 백인; 80%가 카노프스키 기능 상태(KPS) 90-100, 20%가 KPS 70-80.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자의 3.3%에서 치명적인 부작용이 발생했습니다. 여기에는 심장 마비 3건, 폐색전증 2건, 심장 기능 부전 1건, 원인 불명으로 인한 사망 1건, 중증 근무력증 1건, 심근염 1건, 포르니에 괴저 1건, 형질 세포 백혈병 1건, 흉막 삼출 1건, 폐렴 1건 및 호흡 부전 1건이 포함되었습니다.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자의 40%에서 심각한 부작용이 발생했습니다. KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자의 1% 이상에서 발생한 심각한 부작용에는 간 독성(7%), 설사(4.2%), 급성 신장 손상(2.3%), 탈수(1%) 및 폐렴(1%)이 포함되었습니다.

KEYTRUDA 또는 악시티닙의 부작용으로 인한 영구적 중단은 환자의 31%에서 발생했습니다. KEYTRUDA만 13%, 악시티닙만 13%, 두 약물 모두 8%. KEYTRUDA, 악시티닙 또는 병용 요법의 영구적 중단(1% 이상)으로 이어진 가장 흔한 부작용은 간 독성(13%), 설사/대장염(1.9%), 급성 신장 손상(1.6%) 및 뇌혈관 사고(1.2%)였습니다.

KEYTRUDA 주입과 관련된 반응으로 인한 일시적인 중단을 제외하고 부작용으로 인한 용량 중단 또는 감소는 KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자의 76%에서 발생했습니다. 여기에는 환자의 50%에서 KEYTRUDA 중단이 포함됩니다. 악시티닙은 환자의 64%에서 중단되었고 환자의 22%에서 용량이 감소되었습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용(10% 이상)은 간 독성(14%)과 설사(11%)였으며, 악시티닙 중단 또는 감소로 이어진 가장 흔한 부작용(10% 이상)은 간 독성(21%), 설사(19%) 및 고혈압(18%)이었습니다.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자에서 가장 흔한 부작용(≥20%)은 설사, 피로/무력증, 고혈압, 저갑상선증, 식욕 감소, 간 독성, 손바닥-발바닥 홍반 각화증, 메스꺼움, 구내염/점막 염증, 발성 장애, 발진, 기침 및 변비였습니다.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여를 받은 환자의 27%는 면역 매개 부작용으로 인해 1일 40mg 이상의 경구 프레드니손 용량을 받았습니다.

표 45와 46은 KEYNOTE-426에서 KEYTRUDA와 악시티닙으로 치료받은 환자의 20% 이상에서 발생한 부작용과 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 45: KEYNOTE-426에서 악시티닙과 함께 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
200 mg 3주마다
및 악시티닙
n=429
수니티닙
n=425
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
설사, 대장염, 장염, 위장염, 장염, 출혈성 장염 포함
고혈압, 혈압 상승, 고혈압 위기, 불안정한 고혈압 포함
§
ALT 상승, AST 상승, 자가면역성 간염, 혈액 빌리루빈 상승, 약물 유발성 간 손상, 간 효소 상승, 간 기능 이상, 간염, 급성 간염, 간세포 손상, 간 독성, 고빌리루빈혈증, 면역 매개성 간염, 간 기능 검사 상승, 간 손상, 트랜스아미나제 상승 포함
발진, 나비 모양 발진, 피부염, 여드름형 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 접촉성 피부염, 박탈성 발진, 생식기 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진, 가려움증 발진, 지루성 피부염, 피부 변색, 피부 박리, 회음부 발진 포함
위장
  설사 56 11 45 5
  메스꺼움 28 0.9 32 0.9
  변비 21 0 15 0.2
일반
  피로/무력증 52 5 51 10
혈관
  고혈압 48 24 48 20
간담도계
  간 독성§ 39 20 25 4.9
내분비
  저갑상선증 35 0.2 32 0.2
대사 및 영양
  식욕 감소 30 2.8 29 0.7
피부 및 피하 조직
  손바닥-발바닥 홍반각화증 증후군 28 5 40 3.8
  구내염/점막 염증 27 1.6 41 4
  발진 25 1.4 21 0.7
호흡기, 흉곽 및 종격동
  쉰 목소리 25 0.2 3.3 0
  기침 21 0.2 14 0.5

표 46: KEYNOTE-426에서 KEYTRUDA와 악시티닙을 투여받은 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
및 악시티닙
수니티닙
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: KEYTRUDA/악시티닙(범위: 342~425명) 및 수니티닙(범위: 345~422명).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
알부민으로 보정됨
§
3등급 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장(aPTT)이 있는 환자 2명은 간 독성의 부작용이 있는 것으로 보고되었습니다.
화학
  고혈당증 62 9 54 3.2
  ALT 증가 60 20 44 5
  AST 증가 57 13 56 5
  크레아티닌 증가 43 4.3 40 2.4
  저나트륨혈증 35 8 29 8
  고칼륨혈증 34 6 22 1.7
  저알부민혈증 32 0.5 34 1.7
  고칼슘혈증 27 0.7 15 1.9
  저인산혈증 26 6 49 17
  알칼리성 포스파타제 증가 26 1.7 30 2.7
  저칼슘혈증 22 0.2 29 0.7
  혈액 빌리루빈 증가 22 2.1 21 1.9
  활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장§ 22 1.2 14 0
혈액학
  림프구 감소증 33 11 46 8
  빈혈 29 2.1 65 8
  혈소판 감소증 27 1.4 78 14

진행성 RCC의 1차 치료에서 렌바티닙과 병용 (KEYNOTE-581)

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-581에서 평가되었습니다 [임상 연구 (14.15) 참조]. 환자는 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여와 병용하여 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사 투여(n=352) 또는 렌바티닙 18mg을 1일 1회 경구 투여와 에베로리무스 5mg을 1일 1회 경구 투여(n=355) 또는 수니티닙 50mg을 1일 1회 경구 투여(4주 투여 후 2주 휴약)(n=340)를 받았습니다. KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법에 대한 중간 노출 기간은 17개월(범위: 0.1~39)이었습니다.

렌바티닙과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 4.3%에서 심혈관계 정지(0.9%), 패혈증(0.9%) 및 부정맥, 자가 면역성 간염, 호흡곤란, 고혈압 위기, 혈청 크레아티닌 증가, 다발성 장기 기능 부전 증후군, 중증 근무력증 증후군, 심근염, 신염, 폐렴, 동맥류 파열 및 지주막하 출혈 각 1건(0.3%)을 포함하여 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 51%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 발생한 심각한 이상 반응은 출혈(5%), 설사(4%), 고혈압(3%), 심근 경색(3%), 폐렴(3%), 구토(3%), 급성 신장 손상(2%), 부신 기능 저하증(2%), 호흡곤란(2%) 및 폐렴(2%)이었습니다.

KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 둘 다를 이상 반응으로 인해 영구적으로 중단한 경우는 KEYTRUDA와 렌바티닙을 병용 투여받은 환자의 37%, KEYTRUDA만 투여받은 환자의 29%, 렌바티닙만 투여받은 환자의 26%, 둘 다 투여받은 환자의 13%였습니다. KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 병용 요법을 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴(3%), 심근 경색(3%), 간 독성(3%), 급성 신장 손상(3%), 발진(3%) 및 설사(2%)였습니다.

KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 둘 다를 이상 반응으로 인해 중단한 경우는 KEYTRUDA와 렌바티닙을 병용 투여받은 환자의 78%였습니다. KEYTRUDA는 환자의 55%에서 중단되었고, 두 약물 모두 환자의 39%에서 중단되었습니다. KEYTRUDA 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥3%)은 설사(10%), 간 독성(8%), 피로(7%), 리파아제 증가(5%), 아밀라아제 증가(4%), 근골격계 통증(3%), 고혈압(3%), 발진(3%), 급성 신장 손상(3%) 및 식욕 감소(3%)였습니다.

KEYTRUDA와 렌바티닙을 병용 투여받은 환자의 15%(15%)는 면역 매개 이상 반응으로 인해 1일 40mg 이상의 경구 프레드니손을 투여받았습니다.

표 47과 48은 KEYNOTE-581에서 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응 및 실험실 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 47: KEYNOTE-581에서 렌바티닙과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
200mg 3주마다
렌바티닙과 병용
N=352
수니티닙 50mg
N=340
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
*
Includes asthenia, fatigue, lethargy, malaise
Includes diarrhea, gastroenteritis
Includes aphthous ulcer, gingival pain, glossitis, glossodynia, mouth ulceration, mucosal inflammation, oral discomfort, oral mucosal blistering, oral pain, oropharyngeal pain, pharyngeal inflammation, stomatitis
§
Includes abdominal discomfort, abdominal pain, abdominal rigidity, abdominal tenderness, epigastric discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain
Includes arthralgia, arthritis, back pain, bone pain, breast pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, musculoskeletal pain, musculoskeletal stiffness, myalgia, neck pain, non-cardiac chest pain, pain in extremity, pain in jaw
#
Includes hypothyroidism, increased blood thyroid stimulating hormone, secondary hypothyroidism
Þ
Includes essential hypertension, increased blood pressure, increased diastolic blood pressure, hypertension, hypertensive crisis, hypertensive retinopathy, labile blood pressure
ß
Includes all hemorrhage terms. Hemorrhage terms that occurred in 1 or more subjects in either treatment group include Anal hemorrhage, aneurysm ruptured, blood blister, blood loss anemia, blood urine present, catheter site hematoma, cerebral microhemorrhage, conjunctival hemorrhage, contusion, diarrhea hemorrhagic, disseminated intravascular coagulation, ecchymosis, epistaxis, eye hemorrhage, gastric hemorrhage, gastritis hemorrhagic, gingival bleeding, hemorrhage urinary tract, hemothorax, hematemesis, hematoma, hematochezia, hematuria, hemoptysis, hemorrhoidal hemorrhage, increased tendency to bruise, injection site hematoma, injection site hemorrhage, intra-abdominal hemorrhage, lower gastrointestinal hemorrhage, Mallory-Weiss syndrome, melaena, petechiae, rectal hemorrhage, renal hemorrhage, retroperitoneal hemorrhage, small intestinal hemorrhage, splinter hemorrhages, subcutaneous hematoma, subdural hematoma, subarachnoid hemorrhage, thrombotic thrombocytopenic purpura, tumor hemorrhage, traumatic hematoma, upper gastrointestinal hemorrhage
à
Includes decreased appetite, early satiety
è
Includes genital rash, infusion site rash, penile rash, perineal rash, rash, rash erythematous, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular
ð
Includes palmar erythema, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, plantar erythema
ø
Includes hemoglobinuria, nephrotic syndrome, proteinuria
ý
Includes acute kidney injury, azotemia, blood creatinine increased, creatinine renal clearance decreased, hypercreatininemia, renal failure, renal impairment, oliguria, glomerular filtration rate decreased, and nephropathy toxic
£
Includes alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, drug-induced liver injury, hepatic enzyme increased, hepatic failure, hepatic function abnormal, hepatocellular injury, hepatotoxicity, hyperbilirubinemia, hypertransaminasemia, immune-mediated hepatitis, liver function test increased, liver injury, transaminases increased, gamma-glutamyltransferase increased
General
  Fatigue* 63 9 56 8
Gastrointestinal
  Diarrhea 62 10 50 6
  Stomatitis 43 2 43 2
  Nausea 36 3 33 1
  Abdominal pain§ 27 2 18 1
  Vomiting 26 3 20 1
  Constipation 25 1 19 0
Musculoskeletal and Connective Tissue
  근골격계 장애 58 4 41 3
내분비
  저하갑상선증# 57 1 32 0
혈관
  고혈압Þ 56 29 43 20
  출혈 사건ß 27 5 26 4
대사
  식욕 감소à 41 4 31 1
피부 및 피하 조직
  발진è 37 5 17 1
  손바닥-발바닥 홍반 각화증 증후군ð 29 4 38 4
검사
  체중 감소 30 8 9 0.3
호흡기, 흉곽 및 종격동
  쉰 목소리 30 0 4 0
신장 및 비뇨기
  단백뇨ø 30 8 13 3
  급성 신손상ý 21 5 16 2
간담도계
  간독성£ 25 9 21 5
신경계
  두통 23 1 16 1

KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자에서 임상적으로 관련 있는 이상 반응(<20%)은 심근 경색(3%)과 협심증(1%)이었습니다.

표 48: KEYNOTE-581에서 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 ≥20%(모든 등급)에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
  실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
렌바티닙과 함께
수니티닙 50 mg
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
기준선에서 최소한 1등급 증가
실험실 이상 비율은 각 매개변수에 대한 기준선 및 최소한 1개의 기준선 이후 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA와 렌바티닙(범위: 343~349명) 및 수니티닙(범위: 329~335명).
화학
  고중성지방혈증 80 15 71 15
  고콜레스테롤혈증 64 5 43 1
  리파아제 증가 61 34 59 28
  크레아티닌 증가 61 5 61 2
  아밀라아제 증가 59 17 41 9
  AST 증가 58 7 57 3
  고혈당증 55 7 48 3
  ALT 증가 52 7 49 4
  고칼륨혈증 44 9 28 6
  저혈당증 44 2 27 1
  저나트륨혈증 41 12 28 9
  알부민 감소 34 0.3 22 0
  알칼리성 인산가수분해효소 증가 32 4 32 1
  저칼슘혈증 30 2 22 1
  저인산혈증 29 7 50 8
  저마그네슘혈증 25 2 15 3
  크레아틴 키나아제 증가 24 6 36 5
  고마그네슘혈증 23 2 22 3
  고칼슘혈증 21 1 11 1
혈액학
  림프구 감소증 54 9 66 15
  혈소판 감소증 39 2 73 13
  빈혈 38 3 66 8
  백혈구 감소증 34 1 77 8
  호중구 감소증 31 4 72 16

ALT 또는 AST 증가 3등급 및 4등급은 환자의 9%에서 관찰되었습니다. ALT 또는 AST 증가 2등급 이상은 64명(18%)의 환자에서 보고되었으며, 이 중 20명(31%)은 1일 40mg 이상의 경구 프레드니손 등가량을 투여받았습니다. KEYTRUDA와 렌바티닙을 모두 투여받은 환자(n=38)에서 재투여 시 ALT 또는 AST 증가 2등급 이상이 재발되었으며, KEYTRUDA만 단독으로 재투여한 환자(n=3)에서는 재발되지 않았습니다.

RCC의 보조 요법

KEYTRUDA 단독 요법의 안전성은 KEYNOTE-564에서 조사되었으며, 이는 RCC로 신절제술을 받은 984명의 환자를 대상으로 한 무작위(1:1) 이중맹검 위약 대조 시험으로, 환자들은 3주마다 정맥 주입으로 KEYTRUDA 200mg(n=488) 또는 위약(n=496)을 최대 1년 동안 투여받았습니다 [임상 연구(14.15) 참조]. KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 11.1개월(범위: 1일~14.3개월)이었습니다. 활성 자가면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 중대한 이상 반응(≥1%)은 급성 신장 손상, 부신 기능 저하증, 폐렴, 대장염 및 당뇨병성 케톤산증(각각 1%)이었습니다. KEYTRUDA로 치료받은 환자의 0.2%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 폐렴 1건이 포함되었습니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 21%였으며, 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 ALT 증가(1.6%), 대장염(1%) 및 부신 기능 저하증(1%)이었습니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 26%였으며, 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 AST 증가(2.3%), 관절통(1.6%), 갑상선 기능 저하증(1.6%), 설사(1.4%), ALT 증가(1.4%), 피로(1.4%), 발진, 식욕 감소 및 구토(각각 1%)였습니다. 표 49와 50은 KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 49: KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 선택된* 이상 반응
  이상 반응 KEYTRUDA
3주마다 200mg
n=488
위약

n=496

모든 등급

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
*
위약군보다 발생률이 같거나 높은 이상 반응
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
관절통, 요통, 근육통, 관절염, 사지 통증, 목 통증, 근골격계 통증, 근골격계 경직, 척추 통증, 근골격계 흉통, 뼈 통증, 근골격계 불편함 포함
§
무력증, 피로 포함
발진, 구진성 발진, 구진성 발진, 피부 박리, 지루각화증, 홍반성 발진, 습진, 반점성 발진, 여드름성 피부염, 피부염, 가려운 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 건조성 습진, 손바닥-발바닥 홍반 각화증 증후군 포함
#
설사, 대장염, 장염, 잦은 배변, 장염 포함
Þ
복통, 하복통, 상복통, 복부 불편함, 위장 통증 포함
ß
상기도 기침 증후군, 객담 기침, 기침 포함
à
긴장성 두통, 두통, 부비동 두통, 편두통 포함
è
알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 약물 유발 간 손상, 간 효소 증가, 간 기능 이상, 간세포 손상, 간 독성, 고빌리루빈혈증, 면역 매개성 간염, 간 기능 검사 증가, 트랜스아미나제 증가, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 증가, 결합 빌리루빈 증가 포함
ð
급성 신장 손상, 혈액 크레아티닌 증가, 신부전, 신장 기능 저하, 핍뇨, 사구체 여과율 감소, 독성 신병증 포함
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 통증 41 1.2 36 0.6
일반
  피로§ 40 1.2 31 0.2
피부 및 피하 조직
  발진 30 1.4 15 0.4
  Pruritus 23 0.2 13 0
Gastrointestinal
  Diarrhea# 27 2.7 23 0.2
  Nausea 16 0.4 10 0
  Abdominal painÞ 11 0.4 13 0.2
Endocrine
  Hypothyroidism 21 0.2 3.6 0
  Hyperthyroidism 12 0.2 0.2 0
Respiratory, Thoracic and Mediastinal
  Cough ß 17 0 12 0
Nervous System
  Headacheà 15 0.2 13 0
Hepatobiliary
  Hepatotoxicityè 14 3.7 7 0.6
Renal and Urinary
  Acute kidney injuryð 13 1.2 10 0.2

Table 50: KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 기준선 대비 악화된 선택된* 실험실 이상
  실험실 검사 KEYTRUDA
200 mg 3주마다
위약
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급
%
3-4등급
%
*
위약보다 동일하거나 높은 발생률로 발생하는 실험실 이상
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값이 있는 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA(범위: 440~449명) 및 위약(범위: 461~469명); INR 증가: KEYTRUDA n=228 및 위약 n=254.
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  혈당 증가 48 8 45 4.5
  크레아티닌 증가 40 1.1 28 0.2
  INR 증가 27 0.9 20 0.8
  저나트륨혈증 21 3.3 13 1.9
  ALT 증가 20 3.8 11 0.2
혈액학
  빈혈 28 0.5 20 0.4

자궁내막암

진행성 또는 재발성 원발성 자궁내막암

KEYTRUDA와 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) 병용 투여의 안전성은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 무작위 배정(1:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-868에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.16) 참조] 총 759명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg과 화학요법을 6주기 동안 투여받은 후 최대 14주기 동안 6주마다 KEYTRUDA 400mg을 투여받았습니다(n=382). 또는 위약과 화학요법을 6주기 동안 투여받은 후 최대 14주기 동안 위약을 투여받았습니다(n=377). KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 5.6개월(범위: 1일~24.0개월)이었습니다.

화학요법과 병용 투여한 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 35%에서 심각한 이상 반응이 발생한 반면, 화학요법과 병용 투여한 위약을 투여받은 환자의 19%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다.

화학요법과 병용 투여한 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.6%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 COVID-19(0.5%) 및 심장 마비(0.3%)가 포함됩니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 14%였습니다. 화학요법과 병용 투여한 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 29%에서 화학요법 용량 감소가 필요했던 반면, 화학요법과 병용 투여한 위약을 투여받은 환자의 23%에서 화학요법 용량 감소가 필요했습니다. 두 군 간에 화학요법 중단 또는 중단에 임상적으로 의미 있는 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA와 화학요법으로 치료받은 환자에게서 발생한 이상 반응은 일반적으로 KEYTRUDA 단독 또는 화학요법 단독 투여 시 관찰된 이상 반응과 유사했지만 발진(모든 등급 33%; 3-4등급 2.9%)을 제외했습니다.

진행성 자궁내막암(pMMR 또는 MSI-H가 아님)의 치료를 위한 렌바티닙과 병용 투여.

KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 투여의 안전성은 신보조 및 보조 설정을 포함한 모든 설정에서 적어도 1회 이상의 백금 기반 화학요법 요법을 이전에 투여받은 진행성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-775에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.16) 참조] pMMR 또는 MSI-H가 아닌 자궁내막암이 있는 환자는 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여와 병용 투여받았습니다(n=342). 또는 독소루비신 또는 파클리탁셀을 투여받았습니다(n=325).

pMMR 또는 MSI-H가 아닌 종양 상태를 가진 환자의 경우 연구 치료의 중간 기간은 7.2개월(범위 1일~26.8개월)이었고 KEYTRUDA에 대한 중간 노출 기간은 6.8개월(범위: 1일~25.8개월)이었습니다.

이러한 환자 중 치명적인 이상 반응은 KEYTRUDA와 렌바티닙으로 치료받은 환자의 4.7%에서 발생했으며, 여기에는 폐렴 2건과 다음과 같은 1건이 포함됩니다. 급성 신장 손상, 급성 심근 경색, 대장염, 식욕 감소, 장 천공, 하부 위장관 출혈, 악성 위장관 폐쇄, 다기관 기능 부전 증후군, 골수 이형성 증후군, 폐색전증, 우심실 기능 장애.

KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 이러한 환자의 50%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 심각한 이상 반응(≥3%)은 고혈압(4.4%) 및 요로 감염(3.2%)이었습니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 15%였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 ALT 증가(1.2%)였습니다.

이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 48%였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥3%)은 설사(8%), ALT 증가(4.4%), AST 증가(3.8%), 고혈압(3.5%)이었습니다.

표 51과 52는 KEYNOTE-775에서 렌바티닙과 병용 투여한 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응 및 실험실 이상을 각각 요약합니다.

표 51: KEYNOTE-775에서 자궁내막암 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
자궁내막암(pMMR 또는 MSI-H가 아님)
  이상 반응 KEYTRUDA
3주마다 200mg
및 렌바티닙
n=342
독소루비신 또는
파클리탁셀

n=325

모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
*
Graded per NCI CTCAE v4.03
갑상선기능저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선염, 속발성 갑상선기능저하증 포함
고혈압, 혈압 상승, 속발성 고혈압, 혈압 이상, 고혈압성 뇌병증, 혈압 변동 포함
§
코피, 질 출혈, 혈뇨, 잇몸 출혈, 월경과다, 직장 출혈, 좌상, 혈변, 뇌출혈, 결막 출혈, 위장관 출혈, 객혈, 요로 출혈, 하부 위장관 출혈, 구강 출혈, 점상 출혈, 자궁 출혈, 항문 출혈, 혈포, 안구 출혈, 혈종, 두개내 출혈, 출혈성 뇌졸중, 흑색변, 장루 부위 출혈, 상부 위장관 출혈, 상처 출혈, 혈뇨, 반상 출혈, 토혈, 피하 출혈, 간 혈종, 주사 부위 멍듦, 장 출혈, 후두 출혈, 폐출혈, 경막하 혈종, 제대 출혈, 혈관 천자 부위 멍듦 포함
피로, 무력증, 권태감, 무기력증 포함
#
설사, 위장염 포함
Þ
구내염, 점막 염증, 구강인두 통증, 아프타성 궤양, 구강 궤양, 구순염, 구강 점막 홍반, 혀 궤양 포함
ß
복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증, 복부 압통, 상복부 불쾌감 포함
à
관절통, 근육통, 요통, 사지 통증, 뼈 통증, 목 통증, 근골격계 통증, 관절염, 근골격계 흉통, 근골격계 경직, 비 심장성 흉통, 턱 통증 포함
è
식욕 감소, 조기 포만감 포함
ð
단백뇨, 단백뇨, 혈색소뇨증 포함
ø
요로 감염, 방광염, 신우신염 포함
ý
손발 홍반 감각이상 증후군, 손바닥 홍반, 발바닥 홍반 포함
£
발진, 반점구진성 발진, 가려움성 발진, 홍반성 발진, 반점성 발진, 농포성 발진, 구진성 발진, 수포성 발진, 적용 부위 발진 포함
내분비 계
  갑상선기능저하증 67 0.9 0.9 0
혈관
  고혈압 67 39 6 2.5
  출혈성 사건§ 25 2.6 15 0.9
일반
  피로 58 11 54 6
위장관
  설사# 55 8 20 2.8
  메스꺼움 49 2.9 47 1.5
  구토 37 2.3 21 2.2
  구내염Þ 35 2.6 26 1.2
  복통ß 34 2.6 21 1.2
  변비 27 0 25 0.6
근골격계 및 결합 조직
  근골격계 장애à 53 5 27 0.6
대사
  식욕 감소è 44 7 21 0
검사
  체중 감소 34 10 6 0.3
신장 및 비뇨기
  단백뇨ð 29 6 3.4 0.3
감염
  요로 감염ø 31 5 13 1.2
신경계
  두통 26 0.6 9 0.3
호흡기계, 흉부 및 종격동
  Dysphonia 22 0 0.6 0
피부 및 피하 조직
  Palmar-plantar erythrodysesthesiaý 23 2.9 0.9 0
  발진£ 20 2.3 4.9 0

Table 52: KEYNOTE-775에서 자궁내막암 환자의 ≥20%(모든 등급) 또는 ≥3%(3-4등급)에서 기준선에서 악화된 실험실 이상*
자궁내막암 (pMMR 또는 MSI-H 아님)
  실험실 검사 KEYTRUDA
200 mg 3주마다
및 렌바티닙
독소루비신 또는
파클리탁셀
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
기준선에서 최소한 1등급 증가
실험실 이상 비율은 각 매개변수에 대한 기준선 및 최소한 1개의 기준선 이후 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA 및 렌바티닙 (범위: 263~340명의 환자) 및 독소루비신 또는 파클리탁셀 (범위: 240~322명의 환자).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
  고중성지방혈증 70 6 45 1.7
  저알부민혈증 60 2.7 42 1.6
  AST 증가 58 9 23 1.6
  고혈당 58 8 45 4.4
  저마그네슘혈증 53 6 32 3.8
  ALT 증가 55 9 21 1.2
  고콜레스테롤혈증 53 3.2 23 0.7
  저나트륨혈증 46 15 28 7
  ALP 증가 43 4.7 18 0.9
  저칼슘혈증 40 4.7 21 1.9
  리파아제 증가 36 14 13 3.9
  크레아티닌 증가 35 4.7 18 1.9
  저칼륨혈증 34 10 24 5
  저인산혈증 26 8 17 3.2
  아밀라아제 증가 25 7 8 1
  고칼륨혈증 23 2.4 12 1.2
  크레아틴 키나아제 증가 19 3.7 7 0
  Increased bilirubin 18 3.6 6 1.6
Hematology
  Lymphopenia 50 16 65 20
  Thrombocytopenia 50 8 30 4.7
  Anemia 49 8 84 14
  Leukopenia 43 3.5 83 43
  Neutropenia 31 6 76 58

진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 치료를 위한 단일 요법

KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 KEYNOTE-158에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자 90명 중 [임상 연구 (14.16) 참조] KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 8.3개월(범위: 1일~26.9개월)이었습니다. 자궁내막암 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

TMB-H 암

KEYNOTE-158에 등록된 TMB-H 암 환자 105명에서 KEYTRUDA의 안전성을 평가했습니다[임상 연구 (14.17) 참조]. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 4.9개월(범위: 0.03~35.2개월)이었습니다. TMB-H 암 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 다른 고형 종양 환자에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

cSCC

KEYNOTE-629에 등록된 진행성 cSCC(재발성 또는 전이성 또는 국소 진행성 질환) 환자 159명 중 [임상 연구 (14.18) 참조] KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.9개월(범위: 1일~28.9개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 재발성 또는 전이성 cSCC 또는 국소 진행성 cSCC 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상반응과 유사했습니다. 더 높은 발생률로 발생한 검사 이상(3~4등급)에는 림프구 감소증(10%) 및 나트륨 감소(10%)가 포함되었습니다.

TNBC

고위험 조기 TNBC에 대한 수술 전후 보조 요법

새롭게 진단받았으며 이전에 치료받지 않은 고위험 조기 TNBC 환자를 대상으로 한 무작위 배정(2:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-522에서 수술 전후 보조 화학요법(카보플라틴 및 파클리탁셀, 이어서 독소루비신 또는 에피루비신 및 시클로포스파미드)과 병행한 KEYTRUDA의 안전성을 평가한 후, 수술 후 KEYTRUDA 단일 요법을 보조 요법으로 계속 투여했습니다.

KEYTRUDA군의 총 778명의 환자가 수술 전후 보조 화학요법과 병행하여 최소 1회 용량의 KEYTRUDA를 투여받았으며, 이후 수술 후 보조 요법으로 KEYTRUDA를 투여받았습니다. 이에 비해 389명의 환자는 수술 전후 보조 화학요법과 병행하여 최소 1회 용량의 위약을 투여받았으며, 이후 수술 후 보조 요법으로 위약을 투여받았습니다[임상 연구 (14.19) 참조].

3주마다 KEYTRUDA 200mg에 대한 노출 기간 중앙값은 13.3개월(범위: 1일~21.9개월)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.9%에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 여기에는 다발성 장기 기능 장애 증후군 및 심근경색과 관련된 부신 위기, 자가면역 뇌염, 간염, 폐렴, 폐렴, 폐색전증 및 패혈증이 각 1건씩 포함되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 44%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥2%에서 발생한 중대한 이상반응에는 열성 호중구 감소증(15%), 발열(3.7%), 빈혈(2.6%) 및 호중구 감소증(2.2%)이 포함되었습니다.

이상반응으로 인해 환자의 20%에서 KEYTRUDA 투여를 중단했습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 ALT 증가(2.7%), AST 증가(1.5%) 및 발진(1%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 57%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 호중구 감소증(26%), 혈소판 감소증(6%), ALT 증가(6%), AST 증가(3.7%), 빈혈(3.5%), 발진(3.2%), 열성 호중구 감소증(2.8%), 백혈구 감소증(2.8%), 상기도 감염(2.6%), 발열(2.2%) 및 피로(2.1%)였습니다.

표 53과 54는 KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 이상반응과 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 53: KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
      이상반응 KEYTRUDA
3주마다 200mg
+ 화학요법*/KEYTRUDA
n=778
위약
+ 화학요법*/위약

n=389

모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
모든 등급

(%)
3~4등급
(%)
*
항암 화학요법: 카보플라틴과 파클리탁셀, 이어서 독소루비신 또는 에피루비신 그리고 사이클로포스파미드
NCI CTCAE v4.0 기준으로 등급화
무기력증, 피로가 포함됨
§
아프타성 궤양, 입술염, 입술 통증, 입술 궤양, 구강 궤양, 점막 염증, 구강 점막 발진, 구강 통증, 구내염, 혀 물집, 혀 궤양이 포함됨
복부 불편함, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 탄력감이 포함됨
#
피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 전신 부위 박리성 피부염, 약물 발진, 습진, 절개 부위 발진, 주사 부위 발진, 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반점성 발진, 반점-여드름성 발진, 홍역양 발진, 여드름성 발진, 가려움증성 발진, 농포성 발진, 풍진양 발진, 피부 박리, 피부 독성, 독성 피부 발진, 두드러기, 혈관염성 발진, 바이러스성 발진이 포함됨
Þ
말초 신경병증, 말초 운동 신경병증, 말초 감각-운동 신경병증, 말초 감각 신경병증이 포함됨
ß
기침, 가래가 있는 기침, 상기도 기침 증후군이 포함됨
전반적
  피로 70 8 66 3.9
  발열 28 1.3 19 0.3
위장장애
  구역 67 3.7 66 1.8
  변비 42 0 39 0.3
  설사 41 3.2 34 1.8
  구내염§ 34 2.7 29 1
  구토 31 2.7 28 1.5
  복통 24 0.5 23 0.8
피부 및 피하 조직
  탈모 61 0 58 0
  발진# 52 5 41 0.5
신경계
  말초 신경병증Þ 41 3.3 42 2.3
  두통 30 0.5 29 1
근골격 및 결합 조직
  관절통 29 0.5 31 0.3
  근통 20 0.5 19 0
호흡기, 흉부 및 중격
  기침ß 26 0.1 24 0
대사 및 영양
  식욕 감소 23 0.9 17 0.3
정신과적
  불면증 21 0.5 19 0

표 54: KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 기준선 대비 악화된 실험실 이상
      실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
화학 요법과 함께/KEYTRUDA
위약
화학 요법과 함께/위약
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: 화학 요법과 함께 KEYTRUDA를 투여한 후 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여한 환자(범위: 759~777명)와 화학 요법과 함께 위약을 투여한 후 위약을 투여한 환자(범위: 378~389명).
화학 요법: 카보플라틴 및 팍리탁셀 후 독소루비신 또는 에피루비신 및 사이클로포스파마이드
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
  빈혈 97 22 96 19
  백혈구 감소증 93 41 91 32
  호중구 감소증 88 62 89 62
  림프구 감소증 80 28 74 22
  혈소판 감소증 58 11 57 9
화학
  ALT 증가 71 9 69 4.6
  AST 증가 66 6 58 1.8
  고혈당증 65 5 62 2.8
  알칼리성 포스파타제 증가 41 1 37 0.8
  저나트륨혈증 38 9 28 6
  저알부민혈증 36 1.2 30 1.5
  저칼슘혈증 32 3.2 29 4.4
  저칼륨혈증 32 6 24 2.8
  저인산혈증 23 6 18 4.5
  고칼슘혈증 21 3 24 3.4

국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC

KEYTRUDA의 안전성은 전이 환경에서 이전에 화학 요법 치료를 받지 않은 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 (2:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-355에서 팩리탁셀, 팩리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 조사되었습니다. [임상 연구 (14.19) 참조]. 총 596명의 환자(안전성 유효성 평가에서 34명의 환자 포함)가 팩리탁셀, 팩리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출의 중앙값 기간은 5.7개월(범위: 1일~33.0개월)이었습니다.

화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 2.5%에서 심혈관계 정지(0.7%) 및 패혈성 쇼크(0.3%)를 포함하여 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

팩리탁셀, 팩리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 발생한 심각한 이상 반응은 폐렴(2.9%), 빈혈(2.2%) 및 혈소판 감소증(2%)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 11%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 ALT 증가(2.2%), AST 증가(1.5%) 및 폐렴(1.2%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 50%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감소증(22%), 혈소판 감소증(14%), 빈혈(7%), ALT 증가(6%), 백혈구 감소증(5%), AST 증가(5%), 백혈구 수 감소(3.9%) 및 설사(2%)였습니다.

표 55와 56은 KEYNOTE-355에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

표 55: KEYNOTE-355에서 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응
      이상 반응 KEYTRUDA
3주마다 200mg
화학 요법과 병용
n=596
위약
3주마다
화학 요법과 병용
n=281
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
모든 등급*

(%)
3-4등급
(%)
*
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
피로 및 무력증 포함
발진, 구진성 발진, 가려움증 발진, 농포성 발진, 반점성 발진, 구진성 발진, 나비형 발진, 홍반성 발진, 눈꺼풀 발진 포함
§
기침, 객담 동반 기침, 상기도 기침 증후군 포함
두통, 편두통, 긴장성 두통 포함
일반
  피로 48 5 49 4.3
위장관
  오심 44 1.7 47 1.8
  설사 28 1.8 23 1.8
  변비 28 0.5 27 0.4
  구토 26 2.7 22 3.2
피부 및 피하 조직
  탈모 34 0.8 35 1.1
  발진 26 2 16 0
호흡기, 흉곽 및 종격동
  기침§ 23 0 20 0.4
대사 및 영양
  식욕 감소 21 0.8 14 0.4
신경계
  두통 20 0.7 23 0.7

표 56: KEYNOTE-355에서 KEYTRUDA와 화학 요법을 병용 투여 받은 환자의 20% 이상에서 기준선 대비 악화된 실험실 이상
      실험실 검사* KEYTRUDA
200 mg 3주마다
화학 요법과 병용
위약
3주마다
화학 요법과 병용
모든 등급

%
3-4등급
%
모든 등급

%
3-4등급
%
*
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 한 번의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 함: KEYTRUDA + 화학 요법(범위: 566~592명) 및 위약 + 화학 요법(범위: 269~280명).
NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
  빈혈 90 20 85 19
  백혈구 감소증 85 39 86 39
  호중구 감소증 76 49 77 52
  림프구 감소증 70 26 70 19
  혈소판 감소증 54 19 53 21
화학
  ALT 증가 60 11 58 8
  AST 증가 57 9 55 6
  고혈당 52 4.4 51 2.2
  저알부민혈증 37 2.2 32 2.2
  알칼리성 인산 가수분해효소 증가 35 3.9 39 2.2
  저칼슘혈증 29 3.3 27 1.8
  저나트륨혈증 28 5 26 6
  저인산혈증 21 7 18 4.8
  저칼륨혈증 20 4.4 18 4.0

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 KEYTRUDA 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

담도계: 섬유화성 담관염

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

KEYTRUDA의 작용 기전을 고려할 때, 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 태아 독성 위험에 대한 인체 데이터는 없습니다. 동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 경로는 태아 조직에 대한 모체 면역 관용 유도를 통해 임신 유지에 중요한 역할을 합니다 (자세한 내용은 데이터 참조). 인간 IgG4(면역 글로불린)는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 펨브롤리주맙은 모체에서 태아로 전달될 가능성이 있습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

KEYTRUDA를 사용하여 생식 및 태아 발달에 미치는 영향을 평가하는 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 생식에 대한 PD-1 경로의 영향에 대한 문헌 기반 평가는 PD-1/PD-L1 경로의 핵심 기능이 태아에 대한 모체 면역 관용을 유지하여 임신을 유지하는 것임을 보여주었습니다. 임신의 마우스 모델에서 PD-L1 신호 차단은 태아에 대한 관용을 방해하고 태아 손실 증가로 이어지는 것으로 나타났습니다. 따라서 임신 중 KEYTRUDA를 투여할 경우 태아 유산 또는 사산율 증가를 포함한 잠재적 위험이 있습니다. 문헌에 보고된 바와 같이, 이러한 동물의 자손에서 PD-1 신호 차단과 관련된 기형은 없었습니다. 그러나 PD-1 녹아웃 마우스에서 면역 매개 질환이 발생했습니다. 작용 기전을 고려할 때, 펨브롤리주맙에 대한 태아 노출은 면역 매개 질환 발병 위험을 증가시키거나 정상적인 면역 반응을 변경할 수 있습니다.

8.2 수유

위험 요약

동물 또는 인간 모유에서 펨브롤리주맙의 존재 또는 모유 수유 아기 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 IgG는 인간 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 모유 수유 아기의 국소 위장관 노출 및 KEYTRUDA에 대한 제한적인 전신 노출의 영향은 알려져 있지 않습니다. 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안은 모유 수유를 하지 않도록 권고해야 합니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

KEYTRUDA를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 확인하십시오 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조].

피임

임산부에게 KEYTRUDA를 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [경고 및 주의 사항(5.5), 특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 생식 능력이 있는 여성에게 KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 합니다.

8.4 소아 사용

단독 요법으로 사용되는 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 흑색종, cHL, PMBCL, MCC, MSI-H 또는 dMMR 암 및 TMB-H 암이 있는 소아 환자에서 확립되었습니다. 이러한 적응증에 대한 소아 환자에서 KEYTRUDA의 사용은 성인에서의 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 소아 환자에서의 추가 약동학 및 안전성 데이터에 의해 뒷받침됩니다 [부작용(6.1), 임상 약리학(12.3), 임상 연구(14.1), 14.4, 14.5, 14.7, 14.14, 14.17 참조].

KEYNOTE-051에서 진행된 흑색종, 림프종 또는 PD-L1 양성 고형 종양이 있는 173명의 소아 환자(6개월에서 12세 미만의 소아 환자 65명과 12세에서 17세의 소아 환자 108명)에게 KEYTRUDA 2 mg/kg을 3주마다 투여했습니다. 노출 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 1일에서 25개월)이었습니다. 성인과 비교하여 소아 환자에서 10% 이상 높은 비율로 발생한 부작용은 발열(33%), 구토(29%), 두통(25%), 복통(23%), 림프구 수 감소(13%) 및 백혈구 수 감소(11%)였습니다. 성인과 비교하여 소아 환자에서 10% 이상 높은 비율로 발생한 실험실 이상은 백혈구 감소증(31%), 호중구 감소증(28%), 혈소판 감소증(22%) 및 3등급 빈혈(17%)이었습니다.

소아 환자에서 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 다른 승인된 적응증에서 확립되지 않았습니다 [적응증 및 사용(1) 참조].

8.5 노인 사용

임상 연구에서 KEYTRUDA로 치료받은 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암 또는 요로 상피암 환자 3781명 중 48%가 65세 이상이었고 17%가 75세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

임상 연구에서 KEYTRUDA로 치료받은 cHL 환자 389명 중 46명(12%)이 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자는 65세 미만 환자(24%)보다 중대한 유해 반응 발생률이 높았습니다(50%). cHL에서 KEYTRUDA의 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충분하지 않아 효능이 젊은 환자와 다른지 여부를 확인할 수 없었습니다.

KEYNOTE-091에서 KEYTRUDA로 치료받은 완전 절제 및 백금 기반 화학 요법 후 Stage IB(T2a ≥4cm), II 또는 IIIA NSCLC 환자 506명 중 242명(48%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

KEYNOTE-355에서 팩리탁셀, 팩리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 TNBC 환자 596명 중 137명(23%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

KEYNOTE-775에서 렌바티닙과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 자궁 내막암 환자 406명 중 201명(50%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

엔포르투맙 베도틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 요로 상피암 환자 564명 중 44%(n=247)가 65-74세였고 26%(n=144)가 75세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. 엔포르투맙 베도틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 75세 이상 환자는 젊은 환자보다 치명적인 유해 반응 발생률이 높았습니다. 치명적인 유해 반응 발생률은 75세 미만 환자의 경우 4%, 75세 이상 환자의 경우 7%였습니다.

KEYNOTE-426 시험에서 액시티닙과 함께 KEYTRUDA로 무작위 배정된 432명의 환자 중 40%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 보고되지 않았습니다.

KEYNOTE-A18에서 CRT와 함께 KEYTRUDA로 치료받은 FIGO 2014 Stage III-IVA 자궁경부암 환자 292명 중 42명(14%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

11 설명

펨브롤리주맙은 프로그램 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 차단 항체입니다. 펨브롤리주맙은 약 149 kDa의 분자량을 가진 인간화된 모노클로날 IgG4 카파 항체입니다. 펨브롤리주맙은 재조합된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산됩니다.

KEYTRUDA(펨브롤리주맙) 주사는 정맥 주사용 무방부제, 멸균, 투명 또는 약간 불투명한 무색 또는 약간 노란색 용액입니다. 각 바이알은 4mL 용액에 펨브롤리주맙 100mg을 함유하고 있습니다. 각 1mL 용액은 펨브롤리주맙 25mg을 함유하고 있으며 다음과 같이 제형화됩니다. L-히스티딘(1.55mg), 폴리소르베이트 80(0.2mg), 수크로스(70mg) 및 주사용수, USP.

12 임상약리학

12.1 작용 기전

PD-1 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 T 세포에서 발견되는 PD-1 수용체에 결합하면 T 세포 증식 및 사이토카인 생성이 억제됩니다. PD-1 리간드의 상향 조절은 일부 종양에서 발생하며 이 경로를 통한 신호 전달은 종양에 대한 활성 T 세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있습니다. 펨브롤리주맙은 PD-1 수용체에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용을 차단하는 단일클론 항체로, 종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로 매개 억제를 해제합니다. 동종 이식 마우스 종양 모델에서 PD-1 활성을 차단하면 종양 성장이 감소했습니다.

동종 이식 마우스 종양 모델에서 PD-1 차단 항체와 키나아제 억제제 렌바티닙의 병용 치료는 단독 치료에 비해 종양 관련 대식세포를 감소시키고 활성화된 세포독성 T 세포를 증가시키며 종양 성장을 감소시켰습니다.

12.2 약력학

암 유형에 관계없이 3주마다 200mg 또는 2mg/kg의 펨브롤리주맙 용량에서 효능 또는 안전성에 대한 임상적으로 유의미한 노출-반응 관계는 없습니다. 흑색종이 있는 성인 환자에서 관찰된 데이터를 기반으로 3주마다 200mg 또는 2mg/kg 및 6주마다 400mg의 펨브롤리주맙 용량에서 고형 종양이 있는 환자의 효능 또는 안전성에 대한 임상적으로 유의미한 노출-반응 관계는 없습니다. 고전적 호지킨 림프종 또는 종격동 대세포 B 세포 림프종 환자에서 6주마다 400mg의 펨브롤리주맙 용량에 대한 효능 또는 안전성의 노출-반응 관계는 완전히 규명되지 않았습니다.

12.3 약동학

펨브롤리주맙의 약동학(PK)은 2주마다 1~10mg/kg, 3주마다 2~10mg/kg 또는 3주마다 200mg의 펨브롤리주맙 용량을 투여받은 다양한 암 환자 2993명으로부터 수집된 농도 데이터를 사용하여 모집단 PK 분석을 통해 특성화되었습니다.

펨브롤리주맙의 정상 상태 농도는 3주마다 투여하는 요법으로 16주 만에 도달했으며 전신 축적은 2.1배였습니다. 3주마다 2~10mg/kg의 용량 범위에서 펨브롤리주맙의 최고 농도(Cmax), 최저 농도(Cmin) 및 정상 상태에서의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUCss)은 용량에 비례하여 증가했습니다.

분포

정상 상태에서의 분포 용적에 대한 기하 평균 값(CV%)은 6.0L(20%)입니다.

배설

펨브롤리주맙 청소율(CV%)은 첫 번째 용량 후 [252mL/일(37%)]보다 정상 상태에서 약 23% 낮습니다[기하 평균, 195mL/일(40%)]; 시간이 지남에 따라 청소율이 감소하는 것은 임상적으로 중요하지 않습니다. 말단 반감기(t1/2)는 22일(32%)입니다.

특정 인구 집단

다음 요인은 펨브롤리주맙의 CL에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았습니다. 연령(범위: 15~94세), 성별, 인종(89% 백인), 신장 장애(eGFR ≥15mL/분/1.73m2), 경증에서 중등도 간 장애(총 빌리루빈 ≤3배 ULN 및 임의의 AST), 또는 종양 부담. 중증 간 장애(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 임의의 AST)가 펨브롤리주맙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

소아 환자: 3주마다 2mg/kg의 체중 기반 용량으로 투여한 펨브롤리주맙 농도는 소아 환자(10개월~17세)에서 동일한 용량을 투여받은 성인과 유사합니다.

12.6 면역원성

관찰된 항체 생성 항체(ADA) 발생률은 분석의 민감도와 특이도에 크게 의존합니다. 분석 방법의 차이로 인해 이 섹션에 설명된 연구에서 ADA 발생률을 KEYTRUDA 또는 다른 펨브롤리주맙 제품을 포함한 다른 연구의 ADA 발생률과 의미 있게 비교할 수 없습니다.

펨브롤리주맙의 최저 농도는 전기화학 발광(ECL) 분석 결과를 방해합니다. 따라서 ADA 분석의 약물 내성 수준 미만의 펨브롤리주맙 농도를 가진 KEYTRUDA 치료 환자에서 하위 분석이 수행되었습니다.

3주마다 2mg/kg, 3주마다 200mg 또는 2주 또는 3주마다 10mg/kg의 용량으로 KEYTRUDA를 투여받은 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 평가 가능한 1,289명의 환자 중 27명(2.1%)이 치료로 인해 발생한 항-펨브롤리주맙 항체에 대해 양성 반응을 보였으며 그중 6명(0.5%)의 환자가 펨브롤리주맙에 대한 중화 항체를 가지고 있었습니다. ADA가 펨브롤리주맙 약동학 또는 주입 반응 위험에 대한 임상적으로 유의미한 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았습니다. ADA 발생률이 낮기 때문에 이러한 ADA가 KEYTRUDA의 효능에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

펨브롤리주맙의 발암성 또는 유전독성 가능성을 시험하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.

펨브롤리주맙을 사용한 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 원숭이를 대상으로 한 1개월 및 6개월 반복 투여 독성 연구에서 수컷 및 암컷 생식 기관에 현저한 영향은 없었지만, 이러한 연구의 대부분의 동물은 성적으로 성숙하지 않았습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 전달 억제는 일부 감염의 심각성을 증가시키고 염증 반응을 강화했습니다. 결핵균에 감염된 PD-1 녹아웃 마우스는 야생형 대조군에 비해 생존율이 현저히 감소했으며, 이는 이러한 동물에서 박테리아 증식 및 염증 반응 증가와 관련이 있었습니다. 영장류 항-PD-1 항체를 사용한 PD-1 차단은 또한 붉은털원숭이에서 결핵균 감염을 악화시키는 것으로 나타났습니다. PD-1 및 PD-L1 녹아웃 마우스와 PD-L1 차단 항체를 투여받은 마우스는 또한 림프구성 뇌척수막염 바이러스 감염 후 생존율이 감소하는 것으로 나타났습니다. 자연 발생 만성 B형 간염 감염이 있는 침팬지에 펨브롤리주맙을 투여한 결과, 4마리 중 2마리에서 혈청 ALT, AST 및 GGT 수치가 유의하게 증가했으며, 이는 펨브롤리주맙 투여 중단 후 최소 1개월 동안 지속되었습니다.

14 임상 연구

14.1 흑색종

이필리무맙 치료 경험이 없는 흑색종

KEYTRUDA의 효능은 834명의 환자를 대상으로 무작위 배정(1:1:1), 공개 라벨, 다기관, 활성 대조군 시험으로 진행된 KEYNOTE-006(NCT01866319)에서 조사되었습니다. 환자들은 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 정맥 내 투여받거나 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 정맥 내 투여받거나 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성으로 인해 조기에 중단하지 않는 한 3주마다 이필리무맙 3mg/kg을 4회 정맥 내 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 질병이 진행된 환자는 질병 진행이 증상을 동반하거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태 저하와 함께 발생하거나, 4~6주 후 반복 영상 촬영에서 확진되지 않는 한 추가 용량의 치료를 받을 수 있었습니다. 무작위 배정은 임상시험용으로만 사용되는(investigational use only, IUO) 분석법에 따라 치료 라인(0 대 1), ECOG PS(0 대 1), PD-L1 발현(종양 세포의 ≥1%[양성] 대 종양 세포의 <1%[음성])을 기준으로 층화되었습니다. 주요 적격성 기준은 절제 불가능하거나 전이성 흑색종, 이전 이필리무맙 치료 경험 없음, 전이성 흑색종에 대한 이전 전신 치료 1회 이하였습니다. 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 질환, 다른 단일클론 항체에 대한 이전의 중증 과민증, HIV, B형 간염 또는 C형 간염 감염이 있는 환자는 제외되었습니다. 종양 상태 평가는 12주차에 수행한 다음 48주차까지 6주마다 수행했으며, 그 이후에는 12주마다 수행했습니다. 주요 효능 결과 측정값은 전체 생존 기간(OS)과 무진행 생존 기간(PFS, 고형 종양의 반응 평가 기준[RECIST v1.1, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨]을 사용하여 맹검 독립 중앙 평가[BICR]로 평가)이었습니다. 추가 효능 결과 측정값은 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속 기간(DoR)이었습니다.

연구 집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 18~89세), 남성 60%, 백인 98%, 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 환자 66%, ECOG PS 0 69%, IUO 분석법을 사용하여 평가한 결과 PD-L1 양성 흑색종 80%, PD-L1 음성 흑색종 18%, PD-L1 상태를 알 수 없음 2%, M1c 병기 질환 65%, 정상 LDH 68%, 보고된 BRAF 돌연변이 양성 흑색종 36%, 뇌 전이 병력 9%. BRAF 돌연변이 양성 흑색종 환자 중 139명(46%)은 이전에 BRAF 억제제로 치료받았습니다.

이 연구에서는 이필리무맙과 비교하여 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 OS 및 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 투여받도록 무작위 배정된 91명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.4개월 이상~8.1개월 이상이었습니다. 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 투여받도록 무작위 배정된 94명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.4개월 이상~8.2개월이었습니다. 효능 결과는 표 57과 그림 1에 요약되어 있습니다.

표 57: KEYNOTE-006의 효능 결과
결과 측정값 KEYTRUDA
10mg/kg, 3주마다 투여
n=277
KEYTRUDA
10mg/kg, 2주마다 투여
n=279
이필리무맙
3mg/kg, 3주마다 투여
n=278
*
층화 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(이필리무맙과 비교한 KEYTRUDA)
OS
  사망 (%) 92 (33%) 85 (30%) 112 (40%)
  위험 비율* (95% CI) 0.69 (0.52, 0.90) 0.63 (0.47, 0.83)
  p-값(층화 로그 순위) 0.004 <0.001
BICR에 따른 PFS
  이벤트 (%) 157 (57%) 157 (56%) 188 (68%)
  개월 수 중앙값(95% CI) 4.1 (2.9, 6.9) 5.5 (3.4, 6.9) 2.8 (2.8, 2.9)
  위험 비율* (95% CI) 0.58 (0.47, 0.72) 0.58 (0.46, 0.72)
  p-값(층화 로그 순위) <0.001 <0.001
BICR에 따른 최상의 객관적 반응
  ORR (95% CI) 33% (27, 39) 34% (28, 40) 12% (8, 16)
    완전 반응률 6% 5% 1%
    부분 반응률 27% 29% 10%

Figure 1: KEYNOTE-006의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선*
*
프로토콜에 사전 지정된 대로 9개월의 추가 추적 관찰(총 383명 사망)을 통한 최종 분석 기반
Figure 1

Ipilimumab-Refractory Melanoma

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-002 (NCT01704287)에서 조사되었으며, 이는 540명의 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정 (1:1:1), 활성 대조군 시험으로, 환자들은 KEYTRUDA의 두 가지 용량 중 하나를 맹검 방식으로 또는 연구자의 선택에 따라 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 치료군은 KEYTRUDA 2 mg/kg 또는 10 mg/kg을 3주마다 정맥 주사하거나 다음 화학 요법 요법 중 연구자의 선택에 따라 투여했습니다. dacarbazine 1000 mg/m2를 3주마다 정맥 주사 (26%), temozolomide 200 mg/m2를 28일마다 5일 동안 경구 투여 (25%), carboplatin AUC 6 mg/mL/min을 정맥 주사와 함께 paclitaxel 225 mg/m2를 3주마다 정맥 주사하여 4주기 동안 투여한 후 carboplatin AUC 5 mg/mL/min과 함께 paclitaxel 175 mg/m2를 3주마다 정맥 주사 (25%), paclitaxel 175 mg/m2를 3주마다 정맥 주사 (16%), 또는 carboplatin AUC 5 또는 6 mg/mL/min을 3주마다 정맥 주사 (8%). 무작위 배정은 ECOG PS (0 대 1), LDH 수치 (정상 대 상승 [≥110% ULN]) 및 BRAF V600 돌연변이 상태 (야생형 [WT] 또는 V600E)에 따라 계층화되었습니다. 이 시험에는 절제 불가능하거나 전이성 흑색종이 있는 환자로서 질병 진행이 있었고, ipilimumab (3 mg/kg 이상) 2회 이상 투여에 내성이 있었으며, BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 또는 MEK 억제제에 내성이 있었고, ipilimumab 마지막 투여 후 24주 이내에 질병 진행이 있었던 환자가 포함되었습니다. 이 시험은 포도막 흑색종과 활성 뇌 전이가 있는 환자를 제외했습니다. 환자들은 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 KEYTRUDA를 투여받았습니다. 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 수행 능력 상태가 저하되거나, 4~6주 후 반복 영상 검사로 확인된 경우; 동의 철회; 또는 환자의 치료를 중단하기로 한 의사의 결정. 종양 상태 평가는 무작위 배정 후 12주에 수행되었고, 그 후 48주까지는 6주마다, 그 이후는 12주마다 수행되었습니다. 화학 요법을 투여받은 환자 중 질병 진행이 나타난 환자에게는 KEYTRUDA를 투여했습니다. 주요 효능 결과는 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 PFS로, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었으며, OS입니다. 추가적인 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 확인된 ORR로, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었으며, DoR입니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령은 62세 (범위: 15~89세), 43%가 65세 이상; 61%가 남성; 98%가 백인; 그리고 55%가 ECOG PS 0, 45%가 ECOG PS 1. 환자의 23%는 BRAF V600 돌연변이 양성이었고, 40%는 기준선에서 LDH가 상승했으며, 82%는 M1c 질환이었고, 73%는 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 치료를 2회 이상 받았습니다.

이 연구는 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 PFS가 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. KEYTRUDA 2 mg/kg과 화학 요법 또는 KEYTRUDA 10 mg/kg과 화학 요법 간에는 OS 분석에서 통계적으로 유의미한 차이가 없었으며, 이 분석에서 화학 요법을 투여받도록 무작위 배정된 환자의 55%가 KEYTRUDA를 투여받도록 교차되었습니다. KEYTRUDA 2 mg/kg을 투여받은 38명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.3+개월에서 11.5+개월까지였습니다. KEYTRUDA 10 mg/kg을 투여받은 46명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.1+개월에서 11.1+개월까지였습니다. 효능 결과는 표 58과 그림 2에 요약되어 있습니다.

Table 58: KEYNOTE-002의 효능 결과
종료점 KEYTRUDA
2 mg/kg 3주마다
KEYTRUDA
10 mg/kg 3주마다
화학 요법
n=180 n=181 n=179
*
계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율 (KEYTRUDA 대 화학 요법)
PFS 분석 후 18개월 추가 추적 관찰
다중성 조정 유의 수준 0.01과 비교하여 통계적으로 유의하지 않음
PFS
  사건 수, n (%) 129 (72%) 126 (70%) 155 (87%)
  진행, n (%) 105 (58%) 107 (59%) 134 (75%)
  사망, n (%) 24 (13%) 19 (10%) 21 (12%)
  중간값 (월) (95% CI) 2.9 (2.8, 3.8) 2.9 (2.8, 4.7) 2.7 (2.5, 2.8)
  p-값 (계층화된 로그 랭크) <0.001 <0.001
  위험 비율* (95% CI) 0.57 (0.45, 0.73) 0.50 (0.39, 0.64)
OS
  사망 (%) 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%)
  위험 비율* (95% CI) 0.86 (0.67, 1.10) 0.74 (0.57, 0.96)
  p-값 (층화 로그 순위) 0.117 0.011
  중앙값(월)(95% CI) 13.4 (11.0, 16.4) 14.7 (11.3, 19.5) 11.0 (8.9, 13.8)
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 21% (15, 28) 25% (19, 32) 4% (2, 9)
    완전 반응률 2% 3% 0%
    부분 반응률 19% 23% 4%

그림 2: KEYNOTE-002의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 2

절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종의 보조 요법

KEYTRUDA의 효능은 완전히 절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-716(NCT03553836)에서 조사되었습니다. 환자들은 질병 재발 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg 또는 소아(≥12세) 용량의 KEYTRUDA 2mg/kg을 정맥 주사(최대 200mg) 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 AJCC 8th edition T 병기(궤양을 동반한 >2.0-4.0mm vs. 궤양을 동반하지 않은 >4.0mm vs. 궤양을 동반한 >4.0mm)에 따라 층화되었습니다. 환자는 연구 참여 전에 흑색종에 대한 완전한 수술적 절제를 넘어 이전에 흑색종 치료를 받은 적이 없어야 했습니다. 주요 효능 결과 측정값은 연구자가 평가한 무재발 생존 기간(RFS)(무작위 배정 날짜와 첫 번째 재발[국소, 이동성 또는 국소 림프절 또는 원격 재발] 날짜 또는 사망 날짜 중 빠른 날짜 사이의 기간으로 정의)이었습니다. 새로운 원발성 흑색종은 RFS 정의에서 제외되었습니다. 원격 기관 또는 원격 림프절로의 종양 전이로 정의되는 원격 전이 없는 생존 기간(DMFS)은 추가적인 효능 결과 측정값이었습니다. 환자는 무작위 배정 후 1년 동안 6개월마다, 2~4년 동안 6개월마다, 그런 다음 무작위 배정 후 5년 또는 재발 시까지(둘 중 빠른 날짜) 영상 검사를 받았습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 61세(범위: 16~87세), 39%가 65세 이상, 60%가 남성, 98%가 백인, 93%가 ECOG PS 0, 7%가 ECOG PS 1. 64%는 IIB기였고 35%는 IIC기였습니다.

이 시험은 위약과 비교하여 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자에서 RFS 및 DMFS의 통계적으로 유의미한 개선을 입증했습니다. 효능 결과는 표 59 및 그림 3에 요약되어 있습니다.

표 59: KEYNOTE-716의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
n=487
위약
n=489
NR = 도달하지 않음
*
층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
미국 암 공동 위원회 8th edition(AJCC) 병기에 따라 층화된 로그 순위 검정 기반
p-값은 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0202와 비교됩니다.
§
p-값은 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0256과 비교됩니다.
RFS
  사건이 발생한 환자 수(%) 54 (11%) 82 (17%)
  중앙값(개월)(95% CI) NR (22.6, NR) NR (NR, NR)
  위험 비*, (95% CI) 0.65 (0.46, 0.92)
  p-값 0.0132
DMFS
  사건이 발생한 환자 수(%) 63 (13%) 95 (19%)
  중앙값(개월)(95% CI) NR (NR, NR) NR (NR, NR)
  위험 비*, (95% CI) 0.64 (0.47, 0.88)
  p-값 0.0058§

그림 3: KEYNOTE-716의 무재발 생존 기간에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 3

3기 절제된 흑색종의 보조 치료

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-054(NCT02362594)에서 조사되었으며, 이는 완전히 절제된 3기A(>1 mm 림프절 전이), 3기B 또는 3기C 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 환자는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하거나 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 미국 암 공동위원회 제7판(AJCC) 병기(3기A 대 3기B 대 3기C 1-3개의 양성 림프절 대 3기C ≥4개의 양성 림프절) 및 지리적 지역(북미, 유럽 국가, 호주 및 지정된 다른 국가)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 치료 시작 전 13주 이내에 림프절 절제술을 받아야 하며, 필요한 경우 방사선 치료를 받아야 합니다. 주요 효능 결과 측정은 전체 모집단 및 PD-L1 양성 종양이 있는 모집단에서 연구자 평가 재발 없는 생존율(RFS)이었으며, 여기서 RFS는 무작위 배정 날짜와 첫 번째 재발(국소, 지역 또는 원격 전이) 또는 사망 날짜 중 먼저 발생하는 날짜 사이의 시간으로 정의되었습니다. 새로운 일차 흑색종은 RFS 정의에서 제외되었습니다. 전체 모집단 및 PD-L1 양성 종양이 있는 모집단에서 DMFS는 추가적인 효능 결과 측정치였습니다. DMFS는 종양이 원격 기관 또는 원격 림프절로 전이되는 것으로 정의되었습니다. 환자는 첫 번째 KEYTRUDA 투여 후 2년 동안 12주마다 영상 검사를 받았고, 그 후 3년에서 5년까지 6개월마다, 그 후 매년 영상 검사를 받았습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령은 54세(범위: 19세에서 88세), 25%가 65세 이상; 62%가 남성; 94%가 ECOG PS 0이고 6%가 ECOG PS 1입니다. 16%가 3기A, 46%가 3기B, 18%가 3기C(1-3개의 양성 림프절), 20%가 3기C(≥4개의 양성 림프절)였습니다. 50%가 BRAF V600 돌연변이 양성이고 44%가 BRAF 야생형이었습니다. 84%가 IUO 검사에 따라 TPS ≥1%인 PD-L1 양성 흑색종을 가졌습니다.

이 시험은 KEYTRUDA 군에 무작위 배정된 환자에서 위약과 비교하여 RFS 및 DMFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주었습니다. 효능 결과는 표 60 및 그림 4에 요약되어 있습니다.

표 60: KEYNOTE-054의 효능 결과
종료점 KEYTRUDA
200mg 3주마다
n=514
위약
n=505
NR = 도달하지 못함
*
계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
미국 암 공동위원회 제7판(AJCC) 병기에 따라 계층화됨
p-값은 이 중간 분석에 할당된 알파 0.016과 비교됩니다.
§
p-값은 이 분석에 할당된 알파 0.028과 비교됩니다.
RFS
  이벤트가 있는 환자 수(%) 135 (26%) 216 (43%)
  중간값(월)(95% CI) NR 20.4 (16.2, NR)
  위험 비율*, (95% CI) 0.57 (0.46, 0.70)
  p-값 (로그 순위) <0.001
DMFS
  이벤트가 있는 환자 수(%) 173 (34%) 245 (49%)
  중간값(월)(95% CI) NR (49.6, NR) 40.0 (27.7, NR)
  위험 비율*, (95% CI) 0.60 (0.49, 0.73)
  p-값 (로그 순위) <0.0001§

PD-L1 양성 종양이 있는 환자의 경우 RFS HR은 0.54(95% CI: 0.42, 0.69)였습니다. p<0.0001. PD-L1 양성 종양이 있는 환자의 경우 DMFS HR은 0.61(95% CI: 0.49, 0.76)였습니다. p<0.0001. 위약과 비교하여 KEYTRUDA의 RFS 및 DMFS 이점은 종양 PD-L1 발현에 관계없이 관찰되었습니다.

그림 4: KEYNOTE-054의 재발 없는 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선
그림 4

14.2 비소세포폐암

페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법을 사용한 전이성 비편평 비소세포폐암의 1차 치료

KEYTRUDA와 페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법 병용의 효능은 KEYNOTE-189(NCT02578680)에서 조사되었으며, 이는 전이성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받은 적이 없고 EGFR 또는 ALK 유전자 종양 이상이 없는 PD-L1 종양 발현 상태와 관계없이 전이성 비편평 비소세포폐암 환자 616명을 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 활성 대조 임상시험입니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이 있거나, 면역억제가 필요한 의학적 상태이거나, 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 참여할 수 없었습니다. 무작위 배정은 흡연 상태(전혀 없음 vs. 이전/현재), 백금 선택(시스플라틴 vs. 카보플라틴) 및 종양 PD-L1 상태(TPS <1% [음성] vs. TPS ≥1%)별로 층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위로 배정되었습니다(2:1).

  • 각 21일 주기의 1일째에 KEYTRUDA 200mg, 페메트렉시드 500mg/m2 및 연구자 선택 시스플라틴 75mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 정맥 내 투여하고, 이어서 3주마다 KEYTRUDA 200mg 및 페메트렉시드 500mg/m2을 정맥 내 투여합니다. KEYTRUDA는 1일째에 화학요법 전에 투여되었습니다.
  • 각 21일 주기의 1일째에 위약, 페메트렉시드 500mg/m2 및 연구자 선택 시스플라틴 75mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 정맥 내 투여하고, 이어서 3주마다 위약 및 페메트렉시드 500mg/m2을 정맥 내 투여합니다.

KEYTRUDA 치료는 연구자가 판단한 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행, 허용 불가능한 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자가 임상적 이점을 얻는다고 판단한 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 위약 및 화학요법에 무작위 배정된 환자에게는 질병 진행 시 단일 요법으로 KEYTRUDA가 제공되었습니다. 종양 상태 평가는 6주차, 12주차, 그 이후에는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR로 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR로 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 평균 연령 64세(범위: 34~84세), 49%가 65세 이상, 59%가 남성, 94%가 백인이고 3%가 아시아인, 56%가 ECOG PS 1, 18%가 뇌 전이의 병력이 있음. 31%는 종양 PD-L1 발현 TPS가 <1%[음성]였습니다. 72%가 카보플라틴을 투여받았고 12%는 비흡연자였습니다. 위약 및 화학요법군의 환자 총 85명이 질병 진행 시 항 PD-1/PD-L1 단클론 항체를 투여받았습니다.

이 임상시험에서는 위약, 페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법과 비교하여 KEYTRUDA와 페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법 병용에 무작위 배정된 환자의 OS 및 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 표 61과 그림 5는 KEYNOTE-189의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 61: KEYNOTE-189의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg 3주마다 투여
페메트렉시드
백금 기반 화학요법
n=410
위약
페메트렉시드
백금 기반 화학요법

n=206

NR = 도달하지 않음
*
층화 Cox 비례 위험 모델 기반
층화 로그 순위 검정 기반
반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서의 최상의 객관적 반응
§
PD-L1 상태, 백금 화학요법 및 흡연 상태별로 층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
  사건이 있는 환자 수(%) 127(31%) 108(52%)
  개월 수(95% CI)의 중앙값 NR
(NR, NR)
11.3
(8.7, 15.1)
  위험 비*(95% CI) 0.49(0.38, 0.64)
  p-값 <0.0001
PFS
  사건이 있는 환자 수(%) 245(60%) 166(81%)
  개월 수(95% CI)의 중앙값 8.8(7.6, 9.2) 4.9(4.7, 5.5)
  Hazard ratio* (95% CI) 0.52 (0.43, 0.64)
  p-Value <0.0001
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 48% (43, 53) 19% (14, 25)
    완전 반응 0.5% 0.5%
    부분 반응 47% 18%
  p-Value§ <0.0001
반응 기간
  중앙값(월 단위) (범위) 11.2 (1.1+, 18.0+) 7.8 (2.1+, 16.4+)

프로토콜에 명시된 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA를 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 군의 중앙값은 22.0개월(95% CI: 19.5, 24.5)이었으며, 이에 비해 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 위약을 병용한 군에서는 10.6개월(95% CI: 8.7, 13.6)이었으며, HR은 0.56(95% CI: 0.46, 0.69)이었습니다.

그림 5: KEYNOTE-189의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선*
*
프로토콜에 명시된 최종 OS 분석을 기반으로 함
Figure 5

카보플라틴과 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법을 병용한 전이성 편평 비소세포폐암의 1차 치료

KEYTRUDA와 카보플라틴 및 연구자 선택에 따른 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합의 병용 요법의 효능은 전이성 질환에 대한 전신 요법을 이전에 받지 않은 전이성 편평 비소세포폐암 환자 559명을 대상으로 PD-L1 종양 발현 상태와 관계없이 실시한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-407(NCT02775435)에서 조사되었습니다. 치료 시작 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 종양 PD-L1 상태(TPS <1% [음성] 대 TPS ≥1%), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합의 선택, 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아)으로 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다.

  • 각 21일 주기의 1일째에 KEYTRUDA 200mg 및 카보플라틴 AUC 6mg/mL/min을 4주기 동안 투여하고, 각 21일 주기의 1일째에 파클리탁셀 200mg/m2을 4주기 동안 투여하거나 각 21일 주기의 1일, 8일 및 15일째에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 4주기 동안 투여한 후, 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여했습니다. KEYTRUDA는 1일째에 화학 요법 전에 투여되었습니다.
  • 각 21일 주기의 1일째에 위약 및 카보플라틴 AUC 6mg/mL/min을 4주기 동안 투여하고, 각 21일 주기의 1일째에 파클리탁셀 200mg/m2을 4주기 동안 투여하거나 각 21일 주기의 1일, 8일 및 15일째에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 4주기 동안 투여한 후, 3주마다 위약을 투여했습니다.

KEYTRUDA와 화학 요법 또는 위약과 화학 요법의 치료는 BICR에서 판정한 바와 같이 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1에 의해 정의된 질병 진행, 허용 불가능한 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자의 판단에 따라 임상적 이점을 얻는 경우 RECIST 정의 질병 진행 후에도 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 위약 및 화학 요법군에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 시 단일 제제로 KEYTRUDA를 제안받았습니다. 종양 상태 평가는 18주차까지는 6주마다, 45주차까지는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1을 사용하는 BICR에서 평가한 PFS 및 ORR, 그리고 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 DoR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 65세(범위: 29~88세), 65세 이상 55%, 남성 81%, 백인 77%, ECOG PS 1 71%, 뇌 전이 병력 8%. 35%는 종양 PD-L1 발현 TPS가 <1%였고, 19%는 동아시아 지역 출신이었으며, 60%는 파클리탁셀을 투여받았습니다.

이 시험은 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법과 함께 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법과 함께 위약에 무작위 배정된 환자에 비해 OS, PFS 및 ORR가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 입증했습니다. 표 62 및 그림 6은 KEYNOTE-407의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 62: KEYNOTE-407의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다 투여
카보플라틴
파클리탁셀/파클리탁셀 단백질 결합
n=278
위약
카보플라틴
파클리탁셀/파클리탁셀 단백질 결합

n=281

NE = 추정 불가
*
계층화 Cox 비례 위험 모델 기준
계층화 로그 순위 검정 기준
ORR 1차 분석 및 DoR 분석은 처음 등록된 환자 204명을 대상으로 수행했습니다.
§
계층화 Miettinen-Nurminen 검정 기준
OS
  사건 수(%) 85(31%) 120(43%)
  중앙값(개월)(95% CI) 15.9(13.2, NE) 11.3(9.5, 14.8)
  위험 비*(95% CI) 0.64(0.49, 0.85)
  p-값 0.0017
PFS
  사건 수(%) 152(55%) 197(70%)
  중앙값(개월)(95% CI) 6.4(6.2, 8.3) 4.8(4.2, 5.7)
  위험 비율* (95% CI) 0.56 (0.45, 0.70)
  p-값 <0.0001
n=101 n=103
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 58% (48, 68) 35% (26, 45)
  차이 (95% CI) 23.6% (9.9, 36.4)
  p-값§ 0.0008
반응 기간
  개월 수 기준 중간값 반응 기간 (범위) 7.2 (2.4, 12.4+) 4.9 (2.0, 12.4+)

프로토콜에 명시된 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA와 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법 병용군의 중간값은 17.1개월(95% CI: 14.4, 19.9)이었고, 위약과 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법 병용군은 11.6개월(95% CI: 10.1, 13.7)이었으며, HR은 0.71(95% CI: 0.58, 0.88)이었습니다.

그림 6: KEYNOTE-407의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선*
*
프로토콜에 명시된 최종 OS 분석 기준
Figure 6

단독 요법으로 전이성 NSCLC의 1차 치료

KEYNOTE-042

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-042(NCT02220894)에서 조사되었으며, 이는 수술 절제 또는 확정적인 방사선 치료를 받을 수 없는 III기 NSCLC 환자 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조군 시험입니다. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역조직화학 검사에서 종양이 PD-L1을 발현(TPS ≥1%)하고 전이성 NSCLC에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 환자만이 자격이 있었습니다. EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 있는 환자; 치료 시작 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환; 면역 억제가 필요한 의학적 상태; 또는 연구 시작 전 26주 이내에 흉곽 부위에 30Gy 이상의 방사선을 받은 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 ECOG PS(0 대 1), 조직학(편평 세포 대 비편평 세포), 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아), PD-L1 발현(TPS ≥50% 대 TPS 1~49%)으로 계층화되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사로 투여받거나 다음 백금 함유 화학 요법 요법 중 하나를 연구자의 선택에 따라 무작위 배정(1:1) 받았습니다.

  • 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2와 3주마다 1일에 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 최대 6주기 동안 투여한 후 비편평 세포 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2를 투여합니다.
  • 3주마다 팩리탁셀 200mg/m2와 3주마다 1일에 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 최대 6주기 동안 투여한 후 비편평 세포 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2를 투여합니다.

KEYTRUDA 치료는 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 연구자가 판단했을 때 환자가 임상적으로 안정적이고 임상적 이점을 얻고 있다면 RECIST로 정의된 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. KEYTRUDA 치료는 이후 질병 진행 시 재개할 수 있으며 최대 12개월 동안 투여할 수 있습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 TPS ≥50% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹 및 TPS ≥1% NSCLC를 가진 전체 모집단에서의 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정은 TPS ≥50% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹 및 TPS ≥1% NSCLC를 가진 전체 모집단에서 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR로 평가한 PFS 및 ORR이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 63세(범위: 25~90), 45%가 65세 이상; 71%가 남성; 64%가 백인, 30%가 아시아인, 2%가 흑인. 19%는 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 69%는 ECOG PS가 1이었습니다. 39%는 편평 세포 조직학, 61%는 비편평 세포 조직학; 87%는 M1 질환, 13%는 연구자 평가에 따라 수술 절제 또는 확정적인 방사선 치료를 받을 수 없는 III기A(2%) 또는 III기B(11%); 기준선에서 뇌 전이가 치료된 환자는 5%였습니다. 환자의 47%는 TPS ≥50% NSCLC, 53%는 TPS 1~49% NSCLC를 가졌습니다.

이 시험은 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자(PD-L1 TPS ≥50%, TPS ≥20%, TPS ≥1%)에서 화학 요법과 비교하여 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 63과 그림 7은 TPS ≥50%를 가진 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%를 가진 모든 무작위 배정 환자에서의 효능 결과를 요약합니다.

표 63: KEYNOTE-042에서 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1% 및 TPS ≥50%)의 효능 결과
TPS ≥1% TPS ≥50%
종점 KEYTRUDA
3주마다 200mg
화학 요법 KEYTRUDA
3주마다 200mg
화학 요법
n=637 n=637 n=299 n=300
*
계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
계층화된 로그 랭크 검정 기반; p-값 경계 0.0291과 비교
2차 종점에 대한 순차적 검정 절차의 결과로 통계적 유의성을 평가하지 않음
§
p-값 경계 0.0291과 비교하여 유의하지 않음
관찰된 반응 기간 기반
OS
  이벤트 수 (%) 371 (58%) 438 (69%) 157 (53%) 199 (66%)
  중간값(월)(95% CI) 16.7 (13.9, 19.7) 12.1 (11.3, 13.3) 20.0 (15.4, 24.9) 12.2 (10.4, 14.2)
  Hazard ratio* (95% CI) 0.81 (0.71, 0.93) 0.69 (0.56, 0.85)
  p-Value 0.0036 0.0006
PFS
  Number of events (%) 507 (80%) 506 (79%) 221 (74%) 233 (78%)
  Median in months (95% CI) 5.4 (4.3, 6.2) 6.5 (6.3, 7.0) 6.9 (5.9, 9.0) 6.4 (6.1, 6.9)
  Hazard ratio*, (95% CI) 1.07
(0.94, 1.21)
0.82
(0.68, 0.99)
  p-Value NS§
Objective Response Rate
  ORR (95% CI) 27% (24, 31) 27% (23, 30) 39% (33.9, 45.3) 32% (26.8, 37.6)
    Complete response rate 0.5% 0.5% 0.7% 0.3%
    Partial response rate 27% 26% 39% 32%
Duration of Response
  % with duration ≥12 months 47% 16% 42% 17%
  % with duration ≥18 months 26% 6% 25% 5%

PD-L1 TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹의 모든 효능 결과 측정 결과는 PD-L1 TPS ≥1% 환자와 PD-L1 TPS ≥50% 환자의 결과 사이의 중간 정도였습니다. 사전 지정된 탐색적 하위 그룹 분석에서 TPS 1-49% NSCLC 환자의 경우, pembrolizumab 그룹의 OS 중앙값은 13.4개월(95% CI: 10.7, 18.2)이었고, 화학 요법 그룹의 OS 중앙값은 12.1개월(95% CI: 11.0, 14.0)이었으며, HR은 0.92(95% CI: 0.77, 1.11)였습니다.

그림 7: KEYNOTE-042의 모든 무작위 배정 환자에 대한 전체 생존율의 카플란-마이어 곡선(TPS ≥1%)

Figure 7

KEYNOTE-024

KEYTRUDA의 효능은 또한 이전에 치료받지 않은 전이성 NSCLC 환자 305명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-024(NCT02142738)에서 조사되었습니다. 연구 설계는 KEYNOTE-042와 유사했지만 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역조직화학 분석에서 종양의 PD-L1 발현율이 높은 환자(TPS 50% 이상)만 참여할 수 있었습니다. 환자들은 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내로 투여받거나 연구자의 선택에 따라 다음 백금 기반 화학 요법을 무작위(1:1)로 배정받았습니다.

  • 비편평상피 조직을 가진 환자의 경우 4~6주기 동안 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2 및 1일차에 3주마다 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 투여한 후 선택적으로 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2 을 투여합니다.
  • 비편평상피 조직을 가진 환자의 경우 4~6주기 동안 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2 및 1일차에 3주마다 시스플라틴 75mg/m2 을 투여한 후 선택적으로 3주마다 페메트렉세드 500mg/m2 을 투여합니다.
  • 4~6주기 동안 1일차와 8일차에 젬시타빈 1250mg/m2 및 1일차에 3주마다 시스플라틴 75mg/m2 을 투여합니다.
  • 4~6주기 동안 1일차와 8일차에 젬시타빈 1250mg/m2 및 1일차에 3주마다 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 투여합니다.
  • 4~6주기 동안 3주마다 파클리탁셀 200mg/m2 및 1일차에 3주마다 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 투여한 후 선택적으로 페메트렉세드 유지 요법을 시행합니다(비편평상피 조직의 경우).

화학 요법에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 시 KEYTRUDA를 제공받았습니다.

주요 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 ORR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 평균 연령 65세(범위: 33~90세), 65세 이상 54%, 남성 61%, 백인 82%, 아시아인 15%, ECOG PS 1 65%, 편평상피 조직 18%, 비편평상피 조직 82%, 뇌 전이 병력 9%. 화학 요법군의 총 66명의 환자가 질병 진행 시 KEYTRUDA를 투여받았습니다.

이 시험은 화학 요법에 비해 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 PFS와 OS 모두 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 표 64와 그림 8은 KEYNOTE-024의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 64: KEYNOTE-024의 효능 결과
결과 KEYTRUDA
3주마다 200mg
화학 요법
n=154 n=151
NR = 도달하지 않음
*
중간 분석에 대한 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
중간 분석 후 14개월 후에 발생한 169건의 사건에서 수행된 프로토콜 지정 최종 OS 분석 기반.
p-값은 중간 분석에 대해 할당된 알파의 0.0118과 비교됩니다.
PFS
  사건 발생 환자 수(%) 73 (47%) 116 (77%)
  개월 단위 중앙값(95% CI) 10.3 (6.7, NR) 6.0 (4.2, 6.2)
  위험 비* (95% CI) 0.50 (0.37, 0.68)
  p-값(계층화된 로그 순위) <0.001
OS
  사건 발생 환자 수(%) 44 (29%) 64 (42%)
  개월 단위 중앙값(95% CI) 30.0
(18.3, NR)
14.2
(9.8, 19.0)
  위험 비* (95% CI) 0.60 (0.41, 0.89)
  p-값(계층화된 로그 순위) 0.005
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 45% (37, 53) 28% (21, 36)
    완전 반응률 4% 1%
    부분 반응률 41% 27%
  p-Value (Miettinen-Nurminen) 0.001
  반응 지속 기간 중앙값(범위)(개월) NR
(1.9+, 14.5+)
6.3
(2.1+, 12.6+)

그림 8: KEYNOTE-024의 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
*
임상시험 중간 분석 후 14개월 시점에 발생한 169개 사건에서 실시된 프로토콜 명시적 최종 OS 분석을 기반으로 함.
Figure 8

이전에 치료받은 적 있는 NSCLC

KEYTRUDA의 효능은 백금 기반 화학 요법, 그리고 적절한 경우 EGFR 또는 ALK 유전자 종양 이상에 대한 표적 치료 후 질병이 진행된 전이성 NSCLC 환자 1033명을 대상으로 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험인 KEYNOTE-010(NCT01905657)에서 조사되었습니다. 적격 환자는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역조직화학 분석법으로 측정했을 때 PD-L1 발현 TPS가 1% 이상이었습니다. 자가면역 질환이 있거나, 면역억제가 필요한 질환이 있거나, 지난 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 종양 PD-L1 발현(PD-L1 발현 TPS ≥50% 대 PD-L1 발현 TPS=1-49%), ECOG PS(0 대 1) 및 지역(동아시아 대 비동아시아)별로 층화되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 2mg/kg을 3주마다 정맥 내 투여, KEYTRUDA 10mg/kg을 3주마다 정맥 내 투여 또는 도세탁셀 75mg/m2 을 3주마다 정맥 내 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었으며, 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 투여가 지속되었습니다. KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자는 증상이 나타나거나, 급속히 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태 저하와 함께 발생하거나, 4~6주 후 반복 영상 촬영 시 진행이 확인된 질병 진행이 나타날 때까지 또는 질병 진행 없이 최대 24개월 동안 투여를 계속할 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 TPS ≥50% 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%인 전체 환자군에서 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변 추적을 위해 수정됨)에 따라 BICR로 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 TPS ≥50% 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%인 전체 환자군에서 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 평균 연령 63세(범위: 20~88세), 65세 이상 42%, 남성 61%, 백인 72% 및 아시아인 21%, ECOG PS 1 66%, 높은 PD-L1 종양 발현 43%, 편평 상피세포 암종 21%, 비편평 상피세포 암종 70%, 혼합, 기타 또는 알 수 없는 조직학 8%, 전이성(M1) 질병 91%, 뇌 전이 병력 15%, EGFR 및 ALK 유전자 이상 각각 8% 및 1%. 모든 환자는 이전에 백금 기반 이중 요법을 받았으며, 29%는 전이성 질환에 대해 2가지 이상의 이전 요법을 받았습니다.

표 65 및 66과 그림 9는 각각 TPS ≥50% 환자 하위 그룹과 전체 환자에서 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 65: KEYNOTE-010에서 TPS ≥50% 환자 하위 그룹의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
2mg/kg, 3주마다 투여
n=139
KEYTRUDA
10mg/kg, 3주마다 투여
n=151
도세탁셀
75mg/m2 , 3주마다 투여
n=152
NR = 도달하지 않음
*
층화 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(도세탁셀 대비 KEYTRUDA)
모든 반응은 부분 반응이었습니다.
OS
  사망 (%) 58 (42%) 60 (40%) 86 (57%)
  평균 월수(95% CI) 14.9 (10.4, NR) 17.3 (11.8, NR) 8.2 (6.4, 10.7)
  위험 비율* (95% CI) 0.54 (0.38, 0.77) 0.50 (0.36, 0.70)
  p-값(층화 로그 순위) <0.001 <0.001
PFS
  이상 반응 (%) 89 (64%) 97 (64%) 118 (78%)
  평균 월수(95% CI) 5.2 (4.0, 6.5) 5.2 (4.1, 8.1) 4.1 (3.6, 4.3)
  위험 비율* (95% CI) 0.58 (0.43, 0.77) 0.59 (0.45, 0.78)
  p-값(층화 로그 순위) <0.001 <0.001
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 30% (23, 39) 29% (22, 37) 8% (4, 13)
  p-Value (Miettinen-Nurminen) <0.001 <0.001
  반응 지속 기간 중앙값(개월)(범위) NR
(0.7+, 16.8+)
NR
(2.1+, 17.8+)
8.1
(2.1+, 8.8+)

표 66: KEYNOTE-010의 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1%)에 대한 유효성 결과
평가 변수 KEYTRUDA
2 mg/kg 3주마다
n=344
KEYTRUDA
10 mg/kg 3주마다
n=346
도세탁셀
75 mg/m2 3주마다
n=343
NR = 도달하지 않음
*
층화 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(도세탁셀 대비 KEYTRUDA)
모든 반응은 부분 반응이었습니다.
OS
  사망 (%) 172 (50%) 156 (45%) 193 (56%)
  중앙값(개월)(95% CI) 10.4 (9.4, 11.9) 12.7 (10.0, 17.3) 8.5 (7.5, 9.8)
  위험 비율* (95% CI) 0.71 (0.58, 0.88) 0.61 (0.49, 0.75)
  p-값(층화 로그 순위) <0.001 <0.001
PFS
  이벤트 (%) 266 (77%) 255 (74%) 257 (75%)
  중앙값(개월)(95% CI) 3.9 (3.1, 4.1) 4.0 (2.6, 4.3) 4.0 (3.1, 4.2)
  위험 비율* (95% CI) 0.88 (0.73, 1.04) 0.79 (0.66, 0.94)
  p-값(층화 로그 순위) 0.068 0.005
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 18% (14, 23) 19% (15, 23) 9% (7, 13)
  p-Value (Miettinen-Nurminen) <0.001 <0.001
  반응 지속 기간 중앙값(개월)(범위) NR
(0.7+, 20.1+)
NR
(2.1+, 17.8+)
6.2
(1.4+, 8.8+)

그림 9: KEYNOTE-010의 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1%)에 대한 전체 생존율 카플란-마이어 곡선
Figure 9

수술 가능한 NSCLC의 수술 전후 보조요법 및 보조요법

수술 전후 보조요법으로서 KEYTRUDA와 백금 기반 화학요법의 병용요법에 이어 수술 후 보조요법으로서 KEYTRUDA 단독요법을 계속 투여하는 효능을 KEYNOTE-671(NCT03425643)에서 평가했습니다. 이 시험은 AJCC 제8판 기준으로 이전에 치료받지 않은 수술 가능한 II기, IIIA기 또는 IIIB기(N2) NSCLC 환자 797명을 대상으로 실시한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 종양 PD-L1 발현과 관계없이 환자를 등록했습니다. 치료 시작 2년 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 질환이 있거나 스테로이드가 필요한 간질성 폐질환 또는 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 병기(II기 vs. III기), 종양 PD-L1 발현(TPS ≥50% 또는 <50%), 조직학(편평 vs. 비편평) 및 지역(동아시아 vs. 비동아시아)을 기준으로 층화했습니다.

환자를 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정했습니다.

  • 치료군 A: 각 21일 주기의 1일째에 시스플라틴 75mg/m2 및 페메트렉시드 500mg/m2 또는 1일 및 8일째에 겜시타빈 1000mg/m2와 병용하여 KEYTRUDA 200mg을 1일째에 투여했으며, 최대 4주기까지 투여했습니다. 수술 후 4~12주 이내에 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 최대 13주기까지 투여했습니다.
  • 치료군 B: 각 21일 주기의 1일째에 시스플라틴 75mg/m2 및 페메트렉시드 500mg/m2 또는 1일 및 8일째에 겜시타빈 1000mg/m2와 병용하여 위약을 1일째에 투여했으며, 최대 4주기까지 투여했습니다. 수술 후 4~12주 이내에 위약을 3주마다 최대 13주기까지 투여했습니다.

모든 시험 약물은 정맥 내 주입으로 투여했습니다. 치료(17주기) 완료, 근치적 수술을 방해하는 질병 진행, 보조요법 단계에서의 질병 재발, 수술을 받지 않았거나 불완전 절제술을 받고 보조요법 단계에 들어간 경우의 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 KEYTRUDA 또는 위약 치료를 계속했습니다. 종양 상태 평가는 수술 전후 보조요법 단계에서 기준 시점, 7주차 및 13주차에 실시했으며, 보조요법 단계 시작 전 4주 이내에 실시했습니다. 보조요법 단계 시작 후 종양 상태 평가는 3년차 말까지 16주마다 실시했으며, 그 이후에는 6개월마다 실시했습니다.

이 시험은 각 치료 단계(수술 전후 보조요법 또는 보조요법)에서 KEYTRUDA의 효과를 따로 분리하여 평가하도록 설계되지 않았습니다.

주요 효능 결과 측정값은 OS 및 연구자 평가 무사건 생존(EFS)이었습니다. 추가 효능 결과 측정값은 맹검 독립 병리학적 검토에 의해 평가된 병리학적 완전 반응(pCR)률 및 주요 병리학적 반응(mPR)률이었습니다.

시험 모집단 특성은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 64세(범위: 26~83세), 65세 이상 45% 및 75세 이상 7%, 남성 71%, 백인 61%, 아시아인 31%, 흑인 2%, 인종 미보고 4%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 9%, ECOG PS 0 63% 및 ECOG PS 1 37%. 30%는 II기였고 70%는 III기였습니다. 33%는 TPS ≥50%였고 67%는 TPS <50%였습니다. 43%는 편평 조직학적 유형의 종양이 있었고 57%는 비편평 조직학적 유형의 종양이 있었습니다. 31%는 동아시아 지역 출신이었습니다.

KEYTRUDA와 백금 함유 화학요법 병용 치료군의 환자 중 81%가 근치적 수술을 받았으며, 위약과 백금 함유 화학요법 병용 치료군에서는 76%가 근치적 수술을 받았습니다.

이 시험에서는 위약과 백금 함유 화학요법 병용요법에 이어 위약 단독요법을 받은 환자와 비교하여 KEYTRUDA와 백금 함유 화학요법 병용요법에 이어 KEYTRUDA 단독요법을 받은 환자에서 OS 및 EFS의 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다.

표 67과 그림 10은 KEYNOTE-671의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 67: KEYNOTE-671의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
+
화학요법/KEYTRUDA
n=397
위약 +
화학요법/위약

n=400

NR = 도달하지 않음
*
Kaplan-Meier 추정치 기준
병기, 종양 PD-L1 발현, 조직학 및 지역별로 층화하고 치료를 공변량으로 사용한 Cox 회귀 모형 기준
층화 로그 순위 검정 기준
§
0.0109의 양측 p-값 경계와 비교
0.0092의 양측 p-값 경계와 비교
OS
  사건 발생 환자 수 (%) 110 (28%) 144 (36%)
  중앙값(개월)* (95% CI) NR (NR, NR) 52.4 (45.7, NR)
  위험비 (95% CI) 0.72 (0.56, 0.93)
  p-값,§ 0.0103
EFS
  환자 수 (%) 139 (35%) 205 (51%)
  중앙값(월)* (95% CI) NR (34.1, NR) 17.0 (14.3, 22.0)
  위험 비 (95% CI) 0.58 (0.46, 0.72)
  p-값, <0.0001

그림 10: KEYNOTE-671의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 10

이 시험은 pCR 비율(18.1% 대 4.0%, p<0.0001) 및 mPR 비율(30.2% 대 11.0%, p<0.0001)에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다.

절제된 NSCLC의 보조 요법

KEYTRUDA의 효능은 AJCC 제7판에 따라 완전히 절제된 병기 IB(T2a ≥4cm), II 또는 IIIA NSCLC 환자 1,177명을 대상으로 실시된 다기관, 무작위 배정, 삼중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-091(NCT02504372)에서 조사되었습니다. 환자들은 수술 후 보조 방사선 요법이나 화학 요법을 받지 않았습니다. 최대 4주기의 보조 화학 요법은 선택 사항이었습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 만성 면역억제제를 복용 중이거나 간질성 폐 질환이나 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 병기(IB 대 II 대 IIIA), 보조 화학 요법 수령 여부(예 대 아니오), PD-L1 상태(TPS <1% [음성] 대 TPS 1-49% 대 TPS ≥50%) 및 지역(서유럽 대 동유럽 대 아시아 대 기타 지역)별로 계층화되었습니다. 환자들은 KEYTRUDA 200mg 또는 위약을 3주마다 정맥 내로 투여받도록 무작위(1:1)로 배정되었습니다.

치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1으로 정의된 질병 재발, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 1년까지 계속되었습니다. 종양 평가는 첫 해에는 12주마다, 그 다음에는 2~3년 동안 6개월마다, 그 다음에는 5년까지 매년 실시되었습니다. 5년 후에는 지역 표준 치료법에 따라 영상 촬영이 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 연구자가 평가한 무질병 생존 기간(DFS)이었습니다. 추가 효능 결과 측정은 OS였습니다.

무작위 배정된 1,177명의 환자 중 1,010명(86%)이 절제술 후 백금 기반 보조 화학 요법을 받았습니다. 이 1,010명의 환자 중 평균 연령은 64세(범위: 35~84세)였고, 49%는 65세 이상이었으며, 68%는 남성이었고, 77%는 백인, 18%는 아시아인이었으며, 86%는 현재 흡연자이거나 과거 흡연자였으며, 39%는 ECOG PS가 1이었습니다. 11%는 병기 IB, 57%는 병기 II, 31%는 병기 IIIA 질환이었습니다. 39%는 PD-L1 TPS <1% [음성], 33%는 TPS 1-49%, 28%는 TPS ≥50%였습니다. 52%는 서유럽, 20%는 동유럽, 17%는 아시아, 11%는 기타 지역 출신이었습니다.

이 시험은 전체 환자군에서 위약군에 무작위 배정된 환자와 비교하여 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자의 DFS가 통계적으로 유의미하게 개선됨을 보여주어 1차 평가 변수를 충족했습니다. 보조 화학 요법을 받지 않은 167명(14%)의 환자에 대한 추가 하위군 분석에서 DFS HR은 1.25(95% CI: 0.76, 2.05)였습니다. OS 결과는 전체 환자군에서 미리 지정된 OS 사건의 42%만 발생하여 성숙하지 않았습니다.

표 68과 그림 11은 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 68: 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
n=506
위약

n=504

NR = 도달하지 않음
*
층화되지 않은 단변량 Cox 회귀 모형 기반
DFS
  사건 발생 환자 수(%) 177 (35%) 231 (46%)
  중앙값(월) (95% CI) 58.7
(39.2, NR)
34.9
(28.6, NR)
  위험 비* (95% CI) 0.73 (0.60, 0.89)

그림 11: 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 무질병 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 11

14.3 두경부 편평 세포 암종

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC에 대한 1차 치료

KEYTRUDA의 효능은 전이성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받지 않았거나 국소 요법으로 치료 불가능한 것으로 간주되는 재발성 질환이 있는 전이성 HNSCC 환자 882명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험인 KEYNOTE-048(NCT02358031)에서 조사되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트에 따른 종양 PD-L1 발현(TPS ≥50% 또는 <50%), p16 IHC(양성 또는 음성)에 따른 HPV 상태, ECOG PS(0 vs. 1)에 따라 층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 내 투여
  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 내 투여, 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 3주마다 정맥 내 투여 또는 시스플라틴 100mg/m2을 3주마다 정맥 내 투여, 5-FU 1000mg/m2/일을 3주마다 96시간 동안 지속적인 정맥 내 주입으로 투여(백금 및 5-FU 최대 6주기)
  • 세툭시맙 400mg/m2을 초회 용량으로 정맥 내 투여한 다음 250mg/m2을 주 1회 정맥 내 투여, 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 3주마다 정맥 내 투여 또는 시스플라틴 100mg/m2을 3주마다 정맥 내 투여, 5-FU 1000mg/m2/일을 3주마다 96시간 동안 지속적인 정맥 내 주입으로 투여(백금 및 5-FU 최대 6주기)

KEYTRUDA 치료는 연구자에 의해 결정된 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 지속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이점을 얻는 것으로 간주되는 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 9주차에 수행한 다음 첫해에는 6주마다, 그 후 24개월까지 9주마다 수행했습니다. 무작위 배정에 사용된 종양 검체를 사용하여 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 CPS에 따른 환자 종양의 PD-L1 상태에 대한 후향적 재분류가 수행되었습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였으며, CPS ≥20 환자 하위 그룹, CPS ≥1 환자 하위 그룹 및 전체 모집단에서 순차적으로 검사되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 61세(범위: 20~94세), 65세 이상 36%, 남성 83%, 백인 73%, 아시아인 20%, 흑인 2.4%, ECOG PS 1인 경우 61%, 과거/현재 흡연자 79%. 환자 종양의 22%는 HPV 양성이었고, 23%는 PD-L1 TPS ≥50%였으며, 95%는 4기 질환이었습니다(4A기 19%, 4B기 6%, 4C기 70%). 환자 종양의 85%는 PD-L1 발현이 CPS ≥1이었고 43%는 CPS ≥20였습니다.

이 임상시험에서는 전체 모집단에 대한 사전 지정된 중간 분석에서 세툭시맙과 병용하여 무작위 배정된 환자에 비해 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자의 OS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 표 69와 그림 12는 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 69: KEYNOTE-048에서 백금/플루오로우라실 병용 KEYTRUDA에 대한 효능 결과*
평가 항목 KEYTRUDA
200mg을 3주마다 투여
백금
5-FU
세툭시맙
백금
5-FU
n=281 n=278
*
사전 지정된 중간 분석 결과
층화 Cox 비례 위험 모델 기준
층화 로그 순위 검정 기준
§
반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서의 최상의 객관적 반응
OS
  사건이 발생한 환자 수(%) 197(70%) 223(80%)
  중앙값(월)(95% CI) 13.0(10.9, 14.7) 10.7(9.3, 11.7)
  위험 비(95% CI) 0.77(0.63, 0.93)
  p-값 0.0067
PFS
  사건이 발생한 환자 수(%) 244(87%) 253(91%)
  중앙값(월)(95% CI) 4.9(4.7, 6.0) 5.1(4.9, 6.0)
  위험 비(95% CI) 0.92(0.77, 1.10)
  p-Value 0.3394
객관적 반응률
  ORR§ (95% CI) 36% (30.0, 41.5) 36% (30.7, 42.3)
    완전 반응률 6% 3%
    부분 반응률 30% 33%
반응 기간
  중앙값(개월)(범위) 6.7 (1.6+, 30.4+) 4.3 (1.2+, 27.9+)

ITT 모집단에 대한 사전 지정된 최종 OS 분석에서 위험 비율은 0.72(95% CI: 0.60, 0.87)였습니다. 또한 KEYNOTE-048은 PD-L1 CPS ≥1(HR=0.65, 95% CI: 0.53, 0.80) 및 CPS ≥20(HR=0.60, 95% CI: 0.45, 0.82) 환자 하위 그룹의 OS에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다.

그림 12: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA와 백금/플루오ロウラ실 병용 투여에 대한 전체 생존율 카플란-마이어 곡선*
*
프로토콜에 명시된 최종 분석 시점.
Figure 12

이 임상시험에서는 사전 지정된 중간 분석에서 세툭시맙 병용 화학요법으로 무작위 배정된 환자군에 비해 단일요법으로 KEYTRUDA로 무작위 배정된 PD-L1 CPS ≥1 환자 하위그룹에서 OS의 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 중간 분석 및 최종 분석 시점에 전체 환자군에서 KEYTRUDA 단일요법군과 대조군 간의 OS에는 유의미한 차이가 없었습니다.

표 70은 CPS ≥1 HNSCC 및 CPS ≥20 HNSCC 환자 하위그룹에서 단일요법으로서 KEYTRUDA에 대한 유효성 결과를 요약한 것입니다. 그림 13은 CPS ≥1 HNSCC 환자 하위그룹의 OS 결과를 요약한 것입니다.

표 70: KEYNOTE-048(CPS ≥1 및 CPS ≥20)에서 단일요법으로서 KEYTRUDA에 대한 유효성 결과*
Endpoint CPS ≥1 CPS ≥20
KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
Cetuximab
Platinum
FU
KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
Cetuximab
Platinum
FU
n=257 n=255 n=133 n=122
*
사전 지정된 중간 분석 결과
층화 Cox 비례 위험 모델 기준
층화 로그 순위 검정 기준
§
반응: 확증된 완전 반응 또는 부분 반응으로서의 최상의 객관적 반응
OS
  사건 수 (%) 177 (69%) 206 (81%) 82 (62%) 95 (78%)
  중앙값(월)(95% CI) 12.3 (10.8, 14.9) 10.3 (9.0, 11.5) 14.9 (11.6, 21.5) 10.7 (8.8, 12.8)
  위험 비 (95% CI) 0.78 (0.64, 0.96) 0.61 (0.45, 0.83)
  p-값 0.0171 0.0015
PFS
  사건 수 (%) 225 (88%) 231 (91%) 113 (85%) 111 (91%)
  중앙값(월)(95% CI) 3.2 (2.2, 3.4) 5.0 (4.8, 5.8) 3.4 (3.2, 3.8) 5.0 (4.8, 6.2)
  위험 비 (95% CI) 1.15 (0.95, 1.38) 0.97 (0.74, 1.27)
객관적 반응률
  ORR§ (95% CI) 19% (14.5, 24.4) 35% (29.1, 41.1) 23% (16.4, 31.4) 36% (27.6, 45.3)
    완전 반응률 5% 3% 8% 3%
    부분 반응률 14% 32% 16% 33%
반응 기간
  중앙값(월)(범위) 20.9 (1.5+, 34.8+) 4.5 (1.2+, 28.6+) 20.9 (2.7, 34.8+) 4.2 (1.2+, 22.3+)

사전 지정된 최종 OS 분석에서 단일 요법으로서의 KEYTRUDA를 세툭시맙 + 화학 요법과 비교했을 때, CPS ≥1 환자 하위 그룹의 위험 비는 0.74(95% CI: 0.61, 0.90)였고, CPS ≥20 환자 하위 그룹의 위험 비는 0.58(95% CI: 0.44, 0.78)였습니다.

사전 지정된 최종 OS 분석 시점에서 CPS 1-19 HNSCC 환자에 대한 예비 하위 그룹 분석에서, 단일 요법으로서의 KEYTRUDA의 경우 중앙값 OS는 10.8개월(95% CI: 9.0, 12.6)이었고, 세툭시맙 + 화학 요법의 경우 10.1개월(95% CI: 8.7, 12.1)이었으며, HR은 0.86(95% CI: 0.66, 1.12)이었습니다.

그림 13: KEYNOTE-048에서 단일 요법으로서의 KEYTRUDA에 대한 전체 생존율의 카플란-마이어 곡선(CPS ≥1)*
*
프로토콜 지정 최종 분석 시점.
Figure 13

이전에 치료받은 적이 있는 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암종(HNSCC)

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 전이성 HNSCC에 대해 백금 기반 화학 요법을 투여받은 후 또는 유도, 병용 또는 보조 요법의 일환으로 백금 기반 화학 요법을 투여받은 후 질병이 진행된 174명의 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자를 등록한 다기관, 비무작위, 공개 라벨, 다중 코호트 연구인 KEYNOTE-012(NCT01848834)에서 조사되었습니다. 활동성 자가 면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태, 간질성 폐 질환의 증거 또는 ECOG PS ≥2인 환자는 제외되었습니다.

환자는 허용할 수 없는 독성 또는 증상이 있는 질병 진행, 급속하게 진행, 긴급한 중재 필요, 수행 상태 저하와 함께 발생하거나 최소 4주 후 반복 영상으로 확인된 질병 진행이 나타날 때까지 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=53) 또는 3주마다 200mg(n=121)을 투여받았습니다. 질병이 진행되지 않은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받았습니다. 펨브롤리주맙 치료는 이후 질병 진행에 대해 다시 시작할 수 있으며 최대 1년 더 투여할 수 있습니다. 종양 상태 평가는 8주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 BICR에서 평가한 바와 같이 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단 특성은 중간 연령 60세, 65세 이상 32%, 남성 82%, 백인 75%, 아시아인 16%, 흑인 6%, M1 질환 87%, HPV 양성 종양 33%, 이전 세툭시맙 치료 경험 63%, ECOG PS 0 29%, ECOG PS 1 71%였으며, HNSCC 치료를 위해 투여된 이전 치료 라인의 중간값은 2였습니다.

ORR은 16%(95% CI: 11, 22)였으며 완전 반응률은 5%였습니다. 중간 추적 관찰 기간은 8.9개월이었습니다. 28명의 반응자 중 DoR 중간값에 도달하지 않았으며(범위: 2.4+~27.7+개월), 23명의 환자가 6개월 이상 반응을 보였습니다. ORR 및 DoR은 투여 요법(2주마다 10mg/kg 또는 3주마다 200mg) 또는 HPV 상태와 무관하게 유사했습니다.

14.4 Classical Hodgkin Lymphoma

KEYNOTE-204

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 불응성 cHL 환자 304명을 대상으로 한 무작위, 공개 라벨, 활성 대조 시험인 KEYNOTE-204(NCT02684292)에서 조사되었습니다. 이 시험에는 최소 1회의 다제 화학 요법 후 재발성 또는 불응성 질환이 있는 성인이 등록되었습니다. 환자는 다음을 받도록 (1:1) 무작위 배정되었습니다.

  • 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내 투여 또는
  • 3주마다 브렌툭시맙 베도틴(BV) 1.8mg/kg을 정맥 내 투여

치료는 허용할 수 없는 독성, 질병 진행 또는 최대 35회 주기(최대 약 2년)까지 계속되었습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었습니다. 무작위 배정은 이전 자가 조혈모세포 이식(예 또는 아니요) 및 일차 치료 후 질병 상태(일차 불응성 대 완료 후 12개월 미만 재발 대 완료 후 12개월 이상 재발)에 따라 계층화되었습니다. 주요 효능 측정값은 2007년 개정된 국제 실무 그룹 기준을 사용하여 BICR에서 평가한 PFS였습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 35세(범위: 18~84세), 남성 57%, 백인 77%, 아시아인 9%, 흑인 3.9%. 이전 치료의 중간값은 KEYTRUDA군에서 2회(범위: 1~10회), BV군에서 3회(범위: 1~11회)였으며, 두 군 모두 18%가 이전에 1회 치료를 받았습니다. 환자의 42%는 마지막 이전 치료에 불응했고, 29%는 일차 불응성 질환이 있었고, 37%는 이전에 자가 조혈모세포 이식을 받았고, 5%는 이전에 BV를 투여받았고, 39%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

효능은 표 71과 그림 14에 요약되어 있습니다.

Table 71: Efficacy Results in Patients with cHL in KEYNOTE-204
Endpoint KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
n=151
Brentuximab Vedotin
1.8 mg/kg every 3 weeks
n=153
+ Denotes a censored value.
*
Based on Kaplan-Meier estimates.
Based on the stratified Cox proportional hazard model.
Based on a stratified log-rank test. One-sided p-Value, with a prespecified boundary of 0.0043.
§
Difference in ORR is not statistically significant.
PFS
  Number of patients with event (%) 81 (54%) 88 (58%)
  Median in months (95% CI)* 13.2 (10.9, 19.4) 8.3 (5.7, 8.8)
  Hazard ratio (95% CI) 0.65 (0.48, 0.88)
  p-Value 0.0027
Objective Response Rate
  ORR§ (95% CI) 66% (57, 73) 54% (46, 62)
    완전 반응 25% 24%
    부분 반응 41% 30%
반응 지속 기간
  중앙값(개월)(범위)* 20.7 (0.0+, 33.2+) 13.8 (0.0+, 33.9+)

그림 14: KEYNOTE-204의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 14

KEYNOTE-087

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 불응성 cHL 환자 210명을 대상으로 한 다기관, 비무작위배정, 공개형 시험인 KEYNOTE-087(NCT02453594)에서 조사되었습니다. 활동성 비감염성 폐렴, 지난 5년 이내 동종 HSCT(또는 5년 초과되었지만 GVHD 증상이 있는 경우), 활동성 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태 또는 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 이 시험에 참여할 수 없었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지, 또는 진행되지 않은 환자의 경우 최대 24개월 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내로 투여받았습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값(ORR, 완전 반응률 및 DoR)은 2007년 개정된 국제 실무 그룹(IWG) 기준에 따라 BICR에 의해 평가되었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 평균 연령 35세(범위: 18~76세), 65세 이상 9%, 남성 54%, 백인 88%, ECOG PS 0 49%, ECOG PS 1 51%. cHL 치료를 위해 이전에 투여된 치료법의 평균 라인 수는 4회였습니다(범위: 1~12회). 58%는 마지막 이전 치료법에 불응했으며, 이 중 35%는 일차 불응성 질환이었고 14%는 이전의 모든 요법에 대해 화학요법 불응성 질환이었습니다. 환자의 61%는 이전에 자가 HSCT를 받았고, 83%는 이전에 브렌툭시맙 베도틴을 투여받았으며, 36%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-087의 효능 결과는 표 72에 요약되어 있습니다.

표 72: KEYNOTE-087의 cHL 환자에 대한 효능 결과
평가 항목 KEYTRUDA
3주마다 200mg 투여
n=210*
*
중앙값 추적 기간 9.4개월
독립적 검토에 따라 반응을 보인 환자(n=145)를 기준으로 함
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 69% (62, 75)
    완전 반응률 22%
    부분 반응률 47%
반응 지속 기간
  중앙값(개월)(범위) 11.1 (0.0+, 11.1)

14.5 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 불응성 PMBCL 환자 53명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 임상시험인 KEYNOTE-170(NCT02576990)에서 조사되었습니다. 활동성 비감염성 폐렴, 지난 5년 이내의 동종 HSCT(또는 5년 초과되었지만 GVHD 증상이 있는 경우), 활동성 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태 또는 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지, 또는 진행되지 않은 환자의 경우 최대 24개월 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내로 투여받았습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었으며 2007년 개정된 IWG 기준에 따라 BICR에 의해 평가되었습니다. 효능 결과 측정값은 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 33세(범위: 20~61세), 남성 43%, 백인 92%, ECOG PS 0인 경우 43%, ECOG PS 1인 경우 57%. PMBCL 치료를 위해 이전에 투여받은 치료법의 중앙값은 3회(범위 2~8회)였습니다. 36%는 원발성 불응성 질환이었고, 49%는 마지막 이전 치료법에 불응성인 재발성 질환이었고, 15%는 치료받지 않은 재발이었습니다. 환자의 26%는 이전에 자가 HSCT를 받았고, 32%는 이전에 방사선 요법을 받았습니다. 모든 환자는 이전 치료 라인의 일부로 리툭시맙을 투여받았습니다.

반응을 보인 24명의 경우 첫 번째 객관적 반응(완전 반응 또는 부분 반응)까지의 중앙값 시간은 2.8개월(범위 2.1~8.5개월)이었습니다. KEYNOTE-170의 효능 결과는 표 73에 요약되어 있습니다.

Table 73: Efficacy Results in Patients with PMBCL in KEYNOTE-170
Endpoint KEYTRUDA
200 mg every 3 weeks
n=53*
NR = not reached
*
중앙값 추적 관찰 기간 9.7개월
독립적 검토에 따라 반응을 보인 환자(n=24)를 기준으로 함
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 45%(32, 60)
    완전 반응률 11%
    부분 반응률 34%
반응 기간
  개월 수 중앙값(범위) NR(1.1+, 19.2+)

14.6 요로상피암

요로상피암 환자 치료를 위한 엔포투맙 베도틴과의 병용 요법

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법의 효능은 KEYNOTE-A39(NCT04223856)에서 평가되었으며, 이는 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대해 이전에 전신 치료를 받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 886명을 등록한 공개 라벨, 무작위 배정, 다기관 시험입니다. 활동성 CNS 전이, 진행 중인 감각 또는 운동 신경병증 2등급 이상 또는 당화혈색소(HbA1c) ≥8% 또는 HbA1c ≥7% 및 관련 당뇨병 증상으로 정의된 조절되지 않는 당뇨병 환자는 제외되었습니다.

환자는 다음 중 하나를 받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • 21일 주기의 1일차에 30분 동안 KEYTRUDA 200mg 및 각 21일 주기의 1일차와 8일차에 엔포투맙 베도틴 1.25mg/kg. KEYTRUDA는 엔포투맙 베도틴 투여 후 약 30분 후에 투여되었습니다. 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 KEYTRUDA는 최대 2년 동안 계속되었습니다.
  • 21일 주기의 1일차와 8일차에 겜시타빈 1000mg/m2와 21일 주기의 1일차에 시스플라틴 70mg/m2 또는 카보플라틴(AUC = 4.5 또는 5). 치료는 최대 6주기 동안 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

무작위 배정은 시스플라틴 적격성, PD-L1 발현 및 간 전이의 유무에 따라 계층화되었습니다.

평균 연령은 69세(범위: 22~91세)였으며, 77%는 남성이었고, 67%는 백인, 22%는 아시아인, 1%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며, 10%는 알 수 없거나 기타였습니다. 히스패닉 또는 라틴계는 12%였습니다. 환자의 기준 ECOG 수행 상태는 0(49%), 1(47%) 또는 2(3%)였습니다. 환자의 47%에서 기준 HbA1c가 <5.7%로 기록되었습니다. 기준선에서 환자의 95%가 전이성 요로상피암을 가지고 있었고, 그중 72%는 내장 전이, 22%는 간 전이를 가지고 있었고, 5%는 국소 진행성 요로상피암을 가지고 있었습니다. 환자의 85%는 요로상피세포 암종(UC) 조직학을 가지고 있었고, 그중 6%는 편평상피 분화가 혼합된 UC, 2%는 다른 조직학적 변이가 혼합된 UC를 가지고 있었습니다. 환자의 46%는 무작위 배정 시 시스플라틴 부적격으로 간주되었고 54%는 시스플라틴 적격으로 간주되었습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정값에는 BICR에서 평가한 ORR이 포함되었습니다.

이 시험에서는 백금 기반 화학 요법에 비해 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 무작위로 병용 투여받은 환자에서 OS, PFS 및 ORR이 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 효능 결과는 모든 계층화된 환자 하위 그룹에서 일관되었습니다.

표 74와 그림 15 및 16은 KEYNOTE-A39의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 74: KEYNOTE-A39의 효능 결과
평가 항목 KEYTRUDA
200mg, 3주마다 투여
+ 엔포투맙 베도틴 병용
n=442
시스플라틴 또는 카보플라틴
+ 겜시타빈 병용
n=444
NR = 도달하지 않음
*
계층화된 Cox 비례 위험 회귀 모형 기준
계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 한 양측 p-값
기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 환자만 포함(KEYTRUDA + 엔포투맙 베도틴 병용의 경우 n=437, 화학 요법의 경우 n=441).
§
최상의 전체 반응이 확증된 완전 반응 또는 부분 반응인 환자를 기준으로 함
PD-L1 발현, 시스플라틴 적격성 및 간 전이로 계층화된 코크란-맨텔-헨젤 검정을 기반으로 한 양측 p-값
OS
  사건이 발생한 환자 수(%) 133(30%) 226(51%)
  중앙값(개월)(95% CI) 31.5(25.4, NR) 16.1(13.9, 18.3)
  위험 비*(95% CI) 0.47(0.38, 0.58)
  p-값 <0.0001
PFS
  사건이 발생한 환자 수(%) 223(50%) 307(69%)
  중앙값(개월)(95% CI) 12.5(10.4, 16.6) 6.3(6.2, 6.5)
  위험 비*(95% CI) 0.45(0.38, 0.54)
  p-값 <0.0001
확인된 객관적 반응률
  ORR§ % (95% CI) 68% (63, 72) 44% (40, 49)
  p-Value <0.0001
    완전 반응 29% 12%
    부분 반응 39% 32%

그림 15: KEYNOTE-A39의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 15

그림 16: KEYNOTE-A39의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 16

시스플라틴 불응성 요로상피암 환자 치료를 위한 엔포투맙 베도틴과의 병용 요법

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법의 효능은 KEYNOTE-869(NCT03288545)에서 평가되었으며, 이는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 중 시스플라틴 함유 화학 요법에 적합하지 않고 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 전신 요법을 받지 않은 환자를 대상으로 한 공개 라벨, 다중 코호트(용량 증량 코호트, 코호트 A, 코호트 K) 연구입니다. 활동성 CNS 전이, 진행 중인 감각 또는 운동 신경병증 2등급 이상 또는 당화혈색소(HbA1c) ≥8% 또는 HbA1c ≥7% 및 관련 당뇨병 증상으로 정의된 조절되지 않는 당뇨병이 있는 환자는 연구 참여에서 제외되었습니다.

용량 증량 코호트(n=5), 코호트 A(n=40) 및 코호트 K(n=76)의 환자는 21일 주기의 1일차와 8일차에 30분 이상에 걸쳐 엔포투맙 베도틴 1.25mg/kg을 IV 주입으로 투여받은 후, 21일 주기의 1일차에 엔포투맙 베도틴 투여 후 약 30분 후에 KEYTRUDA 200mg을 IV 주입으로 투여받았습니다. 환자는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 치료를 받았습니다.

총 121명의 환자가 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용 투여받았습니다. 평균 연령은 71세(범위: 51~91세)였으며, 74%는 남성이었고, 85%는 백인, 5%는 흑인, 4%는 아시아인, 6%는 기타, 알 수 없음 또는 보고되지 않음이었습니다. 환자의 10%는 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 환자의 45%는 ECOG 수행 상태가 1이었고 15%는 ECOG 수행 상태가 2였습니다. 환자의 47%는 문서화된 기준 HbA1c가 <5.7%였습니다. 시스플라틴 부적합 사유는 다음과 같습니다. 기준 크레아티닌 청소율이 30-59mL/min인 경우 60%, ECOG PS가 2인 경우 10%, 2등급 이상의 청력 손실이 있는 경우 13%, 시스플라틴 부적합 기준이 2개 이상인 경우 16%.

기준선에서 환자의 97.5%는 전이성 요로상피암이었고 2.5%는 국소 진행성 요로상피암이었습니다. 환자의 37%는 상부 요로 질환이 있었습니다. 환자의 84%는 기준선에서 내장 전이가 있었고, 그중 22%는 간 전이가 있었습니다. 환자의 39%는 TCC 조직학을 보였고, 13%는 편평 세포 분화를 동반한 TCC를 보였고, 48%는 다른 조직학적 변이를 동반한 TCC를 보였습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

용량 증량 코호트 + 코호트 A의 추적 관찰 기간 중앙값은 44.7개월(범위 0.7~52.4개월)이었고 코호트 K의 경우 14.8개월(범위: 0.6~26.2개월)이었습니다.

효능 결과는 아래 표 75에 나와 있습니다.

표 75: KEYNOTE-869, 병합 용량 증량 코호트, 코호트 A 및 코호트 K의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA + 엔포투맙 베도틴
n=121
  확인된 ORR (95% CI) 68% (58.7, 76.0)
    완전 반응률 12%
    부분 반응률 55%

용량 증량 코호트 + 코호트 A의 반응 지속 기간 중앙값은 22.1개월(범위: 1.0+~46.3+)이었고 코호트 K는 도달하지 못했습니다(범위: 1.2~24.1+).

백금 기반 화학 요법에 적합하지 않은 요로상피암 환자

KEYTRUDA의 효능은 백금 함유 화학 요법을 받을 수 없는 환자를 포함하여 하나 이상의 동반 질환이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 370명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험인 KEYNOTE-052(NCT02335424)에서 조사되었습니다. 이 시험에서는 자가 면역 질환이나 면역 억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 초기 방사선 검사에서 질병 진행이 나타난 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태가 저하된 경우를 제외하고 진행 확인 중에 추가 용량의 치료를 받을 수 있었습니다. 질병이 진행되지 않은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 반응 평가는 첫 번째 용량 투여 후 9주째에 수행되었고, 그 후 첫해에는 6주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 74세, 남성 77%, 백인 89%. 87%는 M1 질환이 있었고 13%는 M0 질환이 있었습니다. 81%는 하부 요로에 원발 종양이 있었고 19%의 환자는 상부 요로에 원발 종양이 있었습니다. 환자의 85%는 간 전이가 있는 21%를 포함하여 내장 전이가 있었습니다. 환자의 50%는 기준 크레아티닌 청소율이 <60mL/min이었고, 32%는 ECOG PS가 2였고, 9%는 ECOG PS가 2이고 기준 크레아티닌 청소율이 <60mL/min이었고, 9%는 3등급 심부전, 2등급 이상의 말초 신경병증, 2등급 이상의 청력 손실 중 하나 이상이 있었습니다. 환자의 90%는 치료 경험이 없었고 10%는 이전에 보조 또는 선행 백금 기반 화학 요법을 받았습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 370명의 환자에 대한 추적 기간 중앙값은 11.4개월(범위 0.1~63.8개월)이었습니다. 효능 결과는 표 76에 요약되어 있습니다.

표 76: KEYNOTE-052의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
모든 대상
n=370
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 29%(24, 34)
    완전 반응률 10%
    부분 반응률 20%
반응 지속 기간
  개월 수 중앙값(범위) 33.4
(1.4+, 60.7+)

백금 기반 화학 요법에 적합한 이전에 치료받지 않은 요로상피암 환자

이전에 치료받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차 치료제로서 KEYTRUDA의 효능은 이전에 치료받지 않은 환자 1010명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 연구인 KEYNOTE-361(NCT02853305)에서 조사되었습니다. 이전에 치료받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자에서 백금 기반 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 안전성 및 효능은 확립되지 않았습니다.

이 연구에서는 백금 기반 화학 요법(즉, 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 젬시타빈)의 병용 또는 비병용 KEYTRUDA를 백금 기반 화학 요법 단독 요법과 비교했습니다. KEYTRUDA + 백금 기반 화학 요법을 투여받은 환자 중 44%는 시스플라틴을 투여받았고 56%는 카보플라틴을 투여받았습니다.

이 연구는 화학 요법 단독 요법군에 비해 KEYTRUDA + 화학 요법군에서 PFS 또는 OS 개선이라는 주요 효능 결과 측정 기준을 충족하지 못했습니다. KEYTRUDA 단독 요법군에서 OS 개선을 포함한 추가 효능 평가 항목은 공식적으로 검증할 수 없었습니다.

이전에 치료받은 요로상피암

KEYTRUDA의 효능은 백금 함유 화학 요법 시행 중 또는 이후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 542명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-045(NCT02256436)에서 조사되었습니다. 이 시험에서는 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자들은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받는 군(n=270) 또는 연구자 선택에 따라 다음 화학 요법을 3주마다 정맥 투여받는 군(n=272)에 무작위 배정되었습니다. 파클리탁셀 175mg/m2 (n=90), 도세탁셀 75mg/m2 (n=92) 또는 빈플루닌 320mg/m2 (n=90). 치료는 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다. 초기 방사선 검사에서 질병 진행이 나타난 환자는 증상이 나타나거나, 급속히 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태가 저하된 경우를 제외하고 진행 확인 중 추가 용량의 치료를 받을 수 있었습니다. 질병이 진행되지 않은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 무작위 배정 후 9주째에 수행되었고, 그 후 첫해 동안 6주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과는 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정 기준은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연 median 연령 66세(범위: 26~88세), 65세 이상 58%, 남성 74%, 백인 72% 및 아시아인 23%, ECOG PS 0 42% 및 ECOG PS 1 56%, M1 질환 96% 및 M0 질환 4%. 환자의 87%에서 내장 전이가 나타났으며, 이 중 34%는 간 전이였습니다. 86%는 하부 요로에 원발 종양이 있었고 14%는 상부 요로에 원발 종양이 있었습니다. 환자의 15%에서 이전 백금 함유 수술 전 또는 보조 화학 요법 후 질병이 진행되었습니다. 21%는 전이성 질환 환경에서 2회 이상의 이전 전신 요법을 받았습니다. 환자의 76%가 이전에 시스플라틴을 투여받았고, 23%는 이전에 카보플라틴을 투여받았으며, 1%는 다른 백금 기반 요법으로 치료받았습니다.

이 연구에서는 화학 요법에 비해 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 OS 및 ORR가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. PFS와 관련하여 KEYTRUDA와 화학 요법 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다. 이 시험의 추적 관찰 median 기간은 9.0개월(범위: 0.2~20.8개월)이었습니다. 표 77과 그림 17은 KEYNOTE-045의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 77: KEYNOTE-045의 효능 결과
KEYTRUDA
200mg, 3주마다 투여
화학 요법
n=270 n=272
+ 지속적인 반응을 나타냄
NR = 도달하지 않음
*
층화 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 화학 요법)
OS
  사망 (%) 155 (57%) 179 (66%)
  개월 수 median(95% CI) 10.3 (8.0, 11.8) 7.4 (6.1, 8.3)
  위험 비율* (95% CI) 0.73 (0.59, 0.91)
  p-값(층화 로그 순위) 0.004
BICR 기준 PFS
  이상 반응 (%) 218 (81%) 219 (81%)
  개월 수 median(95% CI) 2.1 (2.0, 2.2) 3.3 (2.3, 3.5)
  위험 비* (95% CI) 0.98 (0.81, 1.19)
  p-값 (층화 로그 순위) 0.833
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 21% (16, 27) 11% (8, 16)
    완전 반응률 7% 3%
    부분 반응률 14% 8%
    p-값 (Miettinen-Nurminen) 0.002
    반응 지속 기간 중앙값(범위), 개월 NR
(1.6+, 15.6+)
4.3
(1.4+, 15.4+)

그림 17: KEYNOTE-045의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선
Figure 17

BCG-불응성 고위험 비근육침윤성 방광암

KEYTRUDA의 효능은 시스테크토미를 받을 수 없거나 받지 않기로 한 BCG-불응성 고위험 비근육침윤성 방광암(NMIBC) 환자 96명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험인 KEYNOTE-057(NCT02625961)에서 조사되었습니다. BCG-불응성 고위험 NMIBC는 적절한 BCG 치료에도 불구하고 질병이 지속되거나, 적절한 BCG 치료 후 초기 무병 상태 후 질병이 재발하거나, 단일 유도 요법의 BCG 후 T1 질병으로 정의되었습니다. 적절한 BCG 치료는 초기 유도 요법의 6회 용량 중 최소 5회 용량과 유지 요법의 3회 용량 중 최소 2회 용량 또는 두 번째 유도 요법의 6회 용량 중 최소 2회 용량 중 하나를 투여하는 것으로 정의되었습니다. 치료 전에 모든 환자는 절제 가능한 모든 질병(Ta 및 T1 구성 요소)을 제거하기 위해 경요도적 방광 종양 절제술(TURBT)을 받았습니다. 완전 절제가 불가능한 잔여 CIS(Tis 구성 요소)는 허용되었습니다. 이 시험은 근육 침윤성(즉, T2, T3, T4) 국소 진행성 비절제성 또는 전이성 요로상피암, 요로상피의 동시 방광 외(즉, 요도, 요관 또는 신우) 비근육침윤성 이행 세포 암종 또는 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태의 환자를 제외했습니다.

환자들은 허용할 수 없는 독성, 지속적이거나 재발성 고위험 NMIBC 또는 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 종양 상태 평가는 2년 동안 12주마다, 그 후 3년 동안 24주마다 수행되었으며, 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 주요 효능 결과 측정은 완전 반응(방광경 검사[해당되는 경우 TURBT/생검 포함], 소변 세포 검사, 컴퓨터 단층 촬영 요로 조영술[CTU] 영상의 음성 결과로 정의됨) 및 반응 지속 기간이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 73세(범위: 44~92세), 75세 이상 44%, 남성 84%, 백인 67%, ECOG 수행 상태 0 또는 1이 각각 73% 및 27%였습니다. 연구 참여 시 종양 패턴은 T1이 있는 CIS(13%), 고등급 TA가 있는 CIS(25%) 및 CIS(63%)였습니다. 기준선 고위험 NMIBC 질병 상태는 지속성 27% 및 재발성 73%였습니다. 이전 BCG 주입 횟수의 중앙값은 12회였습니다.

추적 관찰 기간의 중앙값은 28.0개월(범위: 4.6~40.5개월)이었습니다. 효능 결과는 표 78에 요약되어 있습니다.

표 78: KEYNOTE-057의 효능 결과
평가 지표 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
n=96
*
완전 반응을 달성한 환자(n=39)를 기준으로 함. 완전 반응을 달성한 시점부터의 기간을 반영함
진행 중인 반응을 나타냄
완전 반응률(95% CI) 41% (31, 51)
반응 지속 기간*
  중앙값(범위), 개월 16.2 (0.0+, 30.4)
  12개월 이상 지속된 비율(n), % 46% (18)

14.7 Microsatellite Instability-High 또는 Mismatch Repair Deficient 암

KEYTRUDA의 효능은 세 건의 다기관, 비무작위배정, 공개 라벨, 다중 코호트 임상시험, 즉 KEYNOTE-164(NCT02460198), KEYNOTE-158(NCT02628067), KEYNOTE-051(NCT02332668)에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 암 환자 504명을 대상으로 조사되었습니다. 모든 임상시험에서 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 조직학과 관계없이 MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR, 국소 또는 중앙) 또는 면역조직화학(IHC, 국소 또는 중앙)을 사용하여 확인되었습니다.

  • KEYNOTE-164에는 플루오로피리미딘과 옥살리플라틴 또는 이리노테칸 +/- 항VEGF/EGFR mAb 기반 요법으로 치료 후 진행된 진행성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자 124명이 등록되었습니다.
  • KEYNOTE-158에는 사전 요법 후 질환이 진행된 진행성 MSI-H 또는 dMMR 비대장암(비CRC) 환자 373명이 등록되었습니다. 환자는 MSI-H/dMMR 종양(코호트 K)으로 전향적으로 등록되었거나 10개의 고형 종양 코호트(코호트 A-J) 중 하나에서 후향적으로 확인되었습니다.
  • KEYNOTE-051에는 MSI-H 또는 dMMR 암이 있는 소아 환자 7명이 등록되었습니다.

성인 환자는 허용 불가능한 독성, 질환 진행 또는 최대 24개월까지 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받았습니다(소아 환자는 3주마다 2mg/kg 투여). KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-158에서 종양 상태 평가는 첫해에는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. KEYNOTE-051에서 종양 상태 평가는 24주 동안 8주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1(KEYNOTE-158에서 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR과 KEYNOTE-051에서 RECIST v1.1에 따라 연구자에 의해 평가된 ORR 및 DoR이었습니다.

KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-158에서 연구 모집단의 특징은 중앙값 연령 60세, 36%가 65세 이상, 44%가 남성, 78%가 백인, 14%가 아시아인, 4%가 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 3%가 흑인이었으며, 45%가 ECOG PS 0, 55%가 ECOG PS 1이었습니다. 환자의 92%가 전이성 질환이 있었고 4%는 국소 진행성 수술 불가능 질환이 있었습니다. 환자의 37%가 이전에 1회의 치료를 받았고 61%는 2회 이상의 이전 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-051에서 연구 모집단의 특징은 중앙값 연령 11세(범위: 3~16세), 71%가 여성, 86%가 백인, 14%가 아시아인이었으며, 57%가 Lansky/Karnofsky 점수 100점이었습니다. 환자의 71%가 4기, 14%가 3기 질환이 있었습니다. 환자의 57%가 이전에 1회의 치료를 받았고 29%는 2회의 이전 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-158의 코호트 K에 등록된 환자들 사이에서 국소 MSI-H 또는 dMMR 검사와 중앙 검사 간에 불일치 결과가 관찰되었습니다. 국소 검사에 의해 MSI-H 또는 dMMR이고 FoundationOne®CDx(F1CDx) 검사를 사용하여 검사한 104개의 종양 샘플 중 59개(56.7%)는 MSI-H였고 45개(43.3%)는 MSI-H가 아니었습니다. 국소 검사에 의해 MSI-H 또는 dMMR이고 VENTANA MMR RxDx 패널을 사용하여 검사한 169개의 종양 샘플 중 105개(62.1%)는 dMMR였고 64개(37.9%)는 pMMR였습니다.

효능 결과는 표 79 및 80에 요약되어 있습니다.

표 79: MSI-H/dMMR 암 환자에 대한 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
n=504*
+ 지속적인 반응을 나타냄
*
20.1개월의 추적 관찰 기간 중앙값(범위 0.1~71.4개월)
KEYNOTE-051의 소아 환자 7명 중 1명은 종양이 처음 성장한 후 방사선학적 완전 반응을 보였지만 결과에 반영되지 않았습니다.
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 33.3%(29.2, 37.6)
    완전 반응률 10.3%
    부분 반응률 23.0%
반응 기간 n=168
    개월 단위 중앙값(범위) 63.2(1.9+, 63.9+)
    기간이 ≥12개월인 비율 77%
    기간이 ≥36개월인 비율 39%

Table 80: 종양 유형별 반응
객관적 반응률 반응 기간
범위
N n (%) 95% CI (개월)
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
*
결과에는 중앙 검사를 통해 나중에 pMMR 또는 MSI-H가 아닌 것으로 확인된 KEYNOTE-158의 코호트 K 환자가 포함됩니다.
뇌종양이 있는 소아 환자 6명이 포함됩니다.
성인 반응자 1명 외에도 소아 환자 1명이 종양이 처음 성장한 후 방사선 검사에서 완전 반응을 보였습니다.
§
종양 유형(n): 항문(3), HNSCC(1), 비인두(1), 복막후(1), 고환(1), 질(1), 외음부(1), 충수돌기 선암종, NOS(1), 간세포 암종(1) 및 원발 부위 불명 암종(1)이 포함됩니다. 복부 선암종이 있는 소아 환자 1명이 포함됩니다.
CRC 124 42 (34%) (26%, 43%) (4.4, 58.5+)
비CRC* 380 126 (33%) (28%, 38%) (1.9+, 63.9+)
  자궁내막암 94 47 (50%) (40%, 61%) (2.9, 63.2)
  위 또는 위식도 접합부 암 51 20 (39%) (26%, 54%) (1.9+, 63.0+)
  소장암 27 16 (59%) (39%, 78%) (3.7+, 57.3+)
  뇌종양 27 1 (4%) (0%, 19%) 18.9
  난소암 25 8 (32%) (15%, 54%) (4.2, 56.6+)
  담도암 22 9 (41%) (21%, 64%) (6.2, 49.0+)
  췌장암 22 4 (18%) (5%, 40%) (8.1, 24.3+)
  육종 14 3 (21%) (5%, 51%) (35.4+, 57.2+)
  유방암 13 1 (8%) (0%,36%) 24.3+
  기타§ 13 4 (31%) (9%, 61%) (6.2+, 32.3+)
  자궁경부암 11 1 (9%) (0%, 41%) 63.9+
  신경내분비 종양 11 1 (9%) (0%, 41%) 13.3
  전립선암 8 1 (13%) (0%, 53%) 24.5+
  부신피질암 7 1 (14%) (0%, 58%) 4.2
  중피종 7 0 (0%) (0%, 41%)
  갑상선암 7 1 (14%) (0%, 58%) 8.2
  소세포 폐암 6 2 (33%) (4%, 78%) (20.0, 47.5)
  방광암 6 3 (50%) (12%, 88%) (35.6+, 57.5+)
  타액선암 5 2 (40%) (5%, 85%) (42.6+, 57.8+)
  신세포암 4 1 (25%) (0%, 81%) 22.0

TMB에 의한 탐색적 분석

FDA 승인 검사를 사용하여 종양 변이 부담(TMB)에 대해 후향적으로 검사한 138명의 환자(KEYNOTE-158의 코호트 K)에서 수행한 탐색적 분석에서 45명(33%)이 TMB 점수가 <10 mut/Mb인 종양을 가지고 있었습니다. 이 45명의 환자에서 ORR은 6.7%(95% CI: 1.4, 18.3)였습니다. TMB 점수가 <10 mut/Mb인 45명의 환자 중 39명은 FDA 승인 검사를 사용하여 검사했을 때 MSI-H/dMMR가 아니었습니다.

14.8 현미부수체 불안정성이 높거나 미스매치 복구 결핍 대장암

KEYTRUDA의 효능은 이전에 치료받지 않은 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자 307명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-177(NCT02563002)에서 조사되었습니다. MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 면역조직화학(IHC)을 사용하여 국소적으로 결정되었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다.

환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하거나 연구자의 선택에 따라 다음과 같은 화학요법 요법을 2주마다 정맥 주사하는 군에 무작위(1:1)로 배정되었습니다.

  • mFOLFOX6(옥살리플라틴, 류코보린 및 FU) 또는 베바시주맙 또는 세툭시맙과 병용한 mFOLFOX6: 옥살리플라틴 85mg/m2, 류코보린 400mg/m2(또는 레볼루코보린 200mg/m2) 및 FU 400mg/m2을 1일에 일시 주사한 다음, FU 2400mg/m2을 46~48시간에 걸쳐 투여합니다. 베바시주맙 5mg/kg을 1일에 투여하거나 세툭시맙 400mg/m2을 첫 번째 주입 시 투여한 다음, 250mg/m2을 매주 투여합니다.
  • FOLFIRI(이리노테칸, 류코보린 및 FU) 또는 베바시주맙 또는 세툭시맙과 병용한 FOLFIRI: 이리노테칸 180mg/m2, 류코보린 400mg/m2(또는 레볼루코보린 200mg/m2) 및 FU 400mg/m2을 1일에 일시 주사한 다음, FU 2400mg/m2을 46~48시간에 걸쳐 투여합니다. 베바시주맙 5mg/kg을 1일에 투여하거나 세툭시맙 400mg/m2을 첫 번째 주입 시 투여한 다음, 250mg/m2을 매주 투여합니다.

KEYTRUDA 또는 화학요법 치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 질병이 진행되지 않은 KEYTRUDA 치료를 받은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 상태는 9주마다 평가했습니다. 화학요법에 무작위 배정된 환자에게는 질병이 진행될 때 KEYTRUDA가 제공되었습니다. 주요 효능 결과 측정치는 PFS(RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨) 및 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정치는 ORR 및 DoR이었습니다.

총 307명의 환자가 KEYTRUDA(n=153) 또는 화학요법(n=154)에 등록 및 무작위 배정되었습니다. 이 307명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 63세(범위: 24~93세), 47%가 65세 이상, 50%가 남성, 75%가 백인, 16%가 아시아인, 52%가 ECOG PS 0, 48%가 ECOG PS 1, 27%가 이전에 보조 또는 선행 화학요법을 받았습니다. 화학요법을 받도록 무작위 배정된 154명의 환자 중 143명이 프로토콜에 따라 화학요법을 받았습니다. 143명의 환자 중 56%가 mFOLFOX6, 44%가 FOLFIRI, 70%가 베바시주맙 + mFOLFOX6 또는 FOLFIRI, 11%가 세툭시맙 + mFOLFOX6 또는 FOLFIRI를 받았습니다.

이 시험은 화학요법에 비해 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 입증했습니다. 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA와 화학요법 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다. 화학요법을 받도록 무작위 배정된 환자의 60%가 KEYTRUDA를 포함한 후속 항-PD-1/PD-L1 요법을 받기 위해 교차했습니다. 최종 분석 시 중앙값 추적 관찰 기간은 38.1개월(범위: 0.2~58.7개월)이었습니다. 표 81과 그림 18은 KEYNOTE-177의 주요 효능 측정치를 요약한 것입니다.

표 81: KEYNOTE-177에서 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg을 3주마다 투여
n=153
화학요법
 
n=154
+ 진행 중인 반응을 나타냄
NR = 도달하지 않음
*
Cox 회귀 모형 기준
로그 순위 검정을 기반으로 한 양측 p-값(유의 수준 0.0234와 비교)
최종 OS 분석
§
로그 순위 검정을 기반으로 한 양측 p-값(유의 수준 0.0492와 비교)
BICR 검토에 의해 확인된 반응 기준
#
KEYTRUDA군에서 반응을 보인 환자 n=67명과 화학요법군에서 반응을 보인 환자 n=51명 기준
Þ
관찰된 반응 기간 기준
PFS
  사건이 발생한 환자 수(%) 82 (54%) 113 (73%)
  개월 수(95% CI)의 중앙값 16.5 (5.4, 32.4) 8.2 (6.1, 10.2)
  위험 비율* (95% CI) 0.60 (0.45, 0.80)
  p-Value 0.0004
OS
  사건 발생 환자 수 (%) 62 (41%) 78 (51%)
  중앙값(월)(95% CI) NR (49.2, NR) 36.7 (27.6, NR)
  위험 비* (95% CI) 0.74 (0.53, 1.03)
  p-Value§ 0.0718
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 44% (35.8, 52.0) 33% (25.8, 41.1)
    완전 반응률 11% 4%
    부분 반응률 33% 29%
반응 기간,#
  중앙값(월)(범위) NR (2.3+, 41.4+) 10.6 (2.8, 37.5+)
  기간 ≥12개월 비율Þ 75% 37%
  기간 ≥24개월 비율Þ 43% 18%

그림 18: KEYNOTE-177의 PFS에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 18

14.9 위암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-양성 위 또는 위식도 접합부 선암종의 1차 치료

트라스투주맙 + 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학요법과 병용한 KEYTRUDA의 유효성은 전이성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받지 않은 HER2-양성 진행성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암종 환자 698명이 등록된 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-811(NCT03615326)에서 조사되었습니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 확인했습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 발현(CPS ≥1 또는 CPS <1), 화학요법(5-FU + 시스플라틴[FP] 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴[CAPOX]) 및 지역(유럽/이스라엘/북미/호주, 아시아 또는 기타 지역)별로 층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg, 트라스투주맙 8mg/kg(첫 번째 주입 시) 및 6mg/kg(이후 주기), 그 후 연구자 선택에 따라 시스플라틴 80mg/m2(최대 6주기) 및 5-FU 800mg/m2/일(5일)(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2(최대 6~8주기) 및 카페시타빈 1000mg/m2(1일 2회, 14일)(CAPOX) 병용 화학요법. KEYTRUDA는 각 주기 1일째에 트라스투주맙 및 화학요법 전에 투여했습니다.
  • 위약, 트라스투주맙 8mg/kg(첫 번째 주입 시) 및 6mg/kg(이후 주기), 그 후 연구자 선택에 따라 시스플라틴 80mg/m2(최대 6주기) 및 5-FU 800mg/m2/일(5일)(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2(최대 6~8주기) 및 카페시타빈 1000mg/m2(1일 2회, 14일)(CAPOX) 병용 화학요법.

경구용 카페시타빈을 제외한 모든 시험 약물은 3주마다 정맥 주입으로 투여했습니다. KEYTRUDA 치료는 BICR에서 RECIST v1.1로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 지속되었습니다. 중간 유효성 분석에서 평가된 주요 결과 측정값은 RECIST v1.1을 사용하여 BICR에 의해 결정된 ORR 및 DoR(최대 10개의 표적 병변 및 장기당 최대 5개의 표적 병변 추적을 따르도록 수정됨)였습니다.

중간 분석 당시 무작위 배정된 처음 264명의 환자에서 ORR 및 DoR을 평가했습니다. 264명의 환자에서 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 62세(범위: 19~84세), 41%가 65세 이상, 남성 82%, 백인 63%, 아시아인 31%, 흑인 0.8%, ECOG PS 0인 경우 47%, ECOG PS 1인 경우 53%. 97%의 환자가 전이성 질환(4기)이었고 3%는 국소 진행성 절제 불가능 질환이었습니다. 91%(n=240)는 MSI-H가 아닌 종양을 가지고 있었고, 1%(n=2)는 MSI-H인 종양을 가지고 있었고, 8%(n=22)는 상태를 알 수 없었습니다. 환자의 87%가 CAPOX를 투여받았습니다.

위약 + 트라스투주맙 및 화학요법과 비교하여 KEYTRUDA + 트라스투주맙 및 화학요법에 무작위 배정된 환자에서 ORR가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 유효성 결과는 표 82에 요약되어 있습니다.

표 82: KEYNOTE-811의 유효성 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
트라스투주맙
플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학요법
n=133
위약

트라스투주맙
플루오로피리미딘 및
백금 기반 화학요법
n=131

+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
*
반응: 완전 반응 또는 부분 반응으로 확인된 최상의 객관적 반응
층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법을 기반으로 한 p-값(알파 경계 0.002와 비교)
관찰된 반응 기간을 기반으로 함
객관적 반응률
  ORR* (95% CI) 74% (66, 82) 52% (43, 61)
    완전 반응률 11% 3.1%
    부분 반응률 63% 49%
  p-값 <0.0001
반응 기간 n=99 n=68
  중앙값(개월)(범위) 10.6 (1.1+, 16.5+) 9.5 (1.4+, 15.4+)
  기간이 6개월 이상인 경우의 % 65% 53%

PD-L1 상태를 기반으로 하는 ORR의 사전 지정된 하위 그룹 분석에서 PD-L1-양성 질환(CPS ≥1) 환자의 ORR은 페람브롤리주맙 군(n=117)에서 76%(95% CI: 67, 83)인 반면 대조군(n=112)에서는 51%(95% CI: 41, 60)였습니다. 종양이 PD-L1 CPS<1인 환자의 경우 ORR은 페람브롤리주맙 군(n=16)에서 63%(95% CI: 35, 85)인 반면 대조군(n=19)에서는 58%(95% CI: 34, 80)였습니다.

전체 연구 모집단(n=698)에서 PD-L1 상태를 기반으로 하는 사전 지정된 하위 그룹에 대한 후속 중간 분석에서 PD-L1 CPS<1(N=104) 환자의 PFS 및 OS에 대한 HR은 각각 1.03(95% CI: 0.65, 1.64) 및 1.41(95% CI: 0.90, 2.20)였습니다.

국소적으로 절제 불가능하거나 전이성 HER2-음성 위 또는 위식도 접합부 선암종의 1차 치료

플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 전이성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받지 않은 HER2-음성 진행성 위 또는 GEJ 선암종 환자 1579명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-859(NCT03675737)에서 조사되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가 면역 질환이나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 발현(CPS ≥1 또는 CPS <1), 화학 요법(FP 또는 CAPOX) 및 지리적 지역(유럽/이스라엘/북미/호주, 아시아 또는 기타 지역)에 따라 계층화되었습니다. 환자들은 다음 치료군 중 하나에 무작위(1:1)로 배정되었습니다. 치료는 각 주기의 1일차에 화학 요법 전에 투여되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg, 연구자 선택 시스플라틴 80mg/m2 및 5-FU 800mg/m2/일 병용 화학 요법(5일 동안)(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 및 카페시타빈 1000mg/m2 bid(14일 동안)(CAPOX).
  • 위약, 연구자 선택 시스플라틴 80mg/m2 및 5-FU 800mg/m2/일 병용 화학 요법(5일 동안)(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 및 카페시타빈 1000mg/m2 bid(14일 동안)(CAPOX).

경구용 카페시타빈을 제외한 모든 연구 약물은 3주마다 정맥 주입으로 투여되었습니다. 백금 제제는 현지 지침에 따라 6회 이상 투여할 수 있습니다. KEYTRUDA 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 OS였습니다. 추가적인 2차 효능 결과 측정에는 RECIST v1.1을 사용하여 BICR에서 평가한 PFS, ORR 및 DoR이 포함되었으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

모집단 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 62세(범위: 21~86세), 39%는 65세 이상, 남성 68% 및 여성 32%, 백인 55%, 아시아인 34%, 복수 인종 4.6%, 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민 4.2%, 흑인 1.3% 및 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 주민 0.2%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 21% 및 비히스패닉 또는 라틴 아메리카계 76%, ECOG PS 0인 경우 37% 및 ECOG PS 1인 경우 63%. 환자의 97%가 전이성 질환(4기)이었고 3%는 국소적으로 진행된 절제 불가능한 질환이었습니다. 78%는 CPS ≥1인 PD-L1을 발현하는 종양을 가지고 있었고 5%(n=74)는 MSI-H인 종양을 가지고 있었습니다. 환자의 86%가 CAPOX를 투여받았습니다.

사전 지정된 OS 중간 분석 시점에서 위약과 화학 요법을 병용한 경우에 비해 KEYTRUDA와 화학 요법을 무작위로 병용 투여받은 환자에서 OS, PFS 및 ORR이 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 효능 결과는 표 83과 그림 19 및 20에 요약되어 있습니다.

표 83: KEYNOTE-859에 대한 효능 결과*
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
투여

FP 또는 CAPOX
n=790
위약


FP 또는 CAPOX
n=789

KEYTRUDA
200mg, 3주마다
투여

FP 또는 CAPOX
n=618
위약


FP 또는 CAPOX
n=617

KEYTRUDA
200mg, 3주마다
투여

FP 또는 CAPOX
n=279
위약


FP 또는 CAPOX
n=272

모든 환자 CPS≥1 CPS≥10
+ 지속적인 반응을 나타냅니다.
*
사전 지정된 중간 분석을 기반으로 함
계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 함
계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 한 단측 p-값
§
반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서의 최상의 객관적 반응
계층화된 Miettinen & Nurminen 방법을 기반으로 한 단측 p-값
#
Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 함
OS
  이벤트가 발생한 환자 수 (%) 603 (76) 666 (84) 464 (75) 526 (85) 188 (67) 226 (83)
  중앙값(월)(95% CI) 12.9 (11.9, 14.0) 11.5 (10.6, 12.1) 13.0 (11.6, 14.2) 11.4 (10.5, 12.0) 15.7 (13.8, 19.3) 11.8 (10.3, 12.7)
  위험 비 (95% CI) 0.78 (0.70, 0.87) 0.74 (0.65, 0.84) 0.65 (0.53, 0.79)
  p-값(층화 로그 순위) <0.0001 <0.0001 <0.0001
PFS
  이벤트가 발생한 환자 수 (%) 572 (72) 608 (77) 443 (72%) 483 (78%) 190 (68) 210 (77)
  중앙값(월)(95% CI) 6.9 (6.3, 7.2) 5.6 (5.5, 5.7) 6.9 (6.0, 7.2) 5.6 (5.4, 5.7) 8.1 (6.8, 8.5) 5.6 (5.4, 6.7)
  위험 비 (95% CI) 0.76 (0.67, 0.85) 0.72 (0.63, 0.82) 0.62 (0.51, 0.76)
  p-값(층화 로그 순위) <0.0001 <0.0001 <0.0001
객관적 반응률
  ORR§ (95% CI) 51% (48, 55) 42% (38, 45) 52% (48, 56) 43% (39, 47) 61% (55, 66) 43% (37, 49)
    완전 반응률 9% 6% 10% 6% 13% 5%
    부분 반응률 42% 36% 42% 37% 48% 38%
  p-값 <0.0001 0.0004 <0.0001
반응 기간 n=405 n=331 n=322 n=263 n=169 n=117
  중앙값(월)# (95% CI) 8.0 (7.0, 9.7) 5.7 (5.5, 6.9) 8.3 (7.0, 10.9) 5.6 (5.4, 6.9) 10.9 (8.0, 13.8) 5.8 (5.3, 7.0)
  범위(월) 1.2+, 41.5+ 1.3+, 34.7+ 1.2+, 41.5+ 1.3+, 34.2+ 1.2+, 41.5+ 1.4+, 31.2+

그림 19: KEYNOTE-859의 치료군별 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 19

그림 20: KEYNOTE-859(CPS≥1)의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 20

PD-L1 CPS<1인 환자(n=344)를 대상으로 한 사전 지정된 OS 중간 분석 시점의 explorative 하위그룹 분석에서, OS 중앙값은 KEYTRUDA군에서 12.7개월(95% CI: 11.4, 15.0), 위약군에서 12.2개월(95% CI: 9.5, 14.0)이었고, HR은 0.92(95% CI: 0.73, 1.17)였습니다.

14.10 식도암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도/위식도 접합부 암의 1차 치료

KEYNOTE-590

KEYTRUDA의 효능은 수술적 절제 또는 근치적 화학방사선 요법을 받을 수 없는 전이성 또는 국소 진행성 식도암 또는 위식도 접합부암(GEJ 상방 1~5cm에 상피 중심이 있는 종양) 환자 749명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-590(NCT03189719)에서 조사되었습니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 모든 환자의 종양 검체에서 중앙에서 확인했습니다. 활동성 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 질환이 있거나 국소 진행성 또는 전이성 환경에서 이전에 전신 요법을 받은 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 종양 조직학(편상 세포 암종 vs. 선암종), 지역(아시아 vs. 비아시아), ECOG 수행 상태(0 vs. 1)에 따라 층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1회, 첫날에 시스플라틴 80mg/m2을 정맥 주입하고, 최대 6주기 동안 3주마다 1회, 첫날에 FU 800mg/m2을 정맥 주입하거나, 최대 24개월 동안 FU 투여에 대한 국소 기준에 따라 매일 투여합니다.
  • 위약을 3주마다 1회, 첫날에 투여하고, 최대 6주기 동안 3주마다 1회, 첫날에 시스플라틴 80mg/m2을 정맥 주입하고, 최대 24개월 동안 FU 투여에 대한 국소 기준에 따라 매일 FU 800mg/m2을 정맥 주입합니다.

허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 KEYTRUDA 또는 화학 요법으로 치료를 계속했습니다. 질병이 진행되지 않으면 환자는 최대 24개월 동안 KEYTRUDA로 치료받을 수 있습니다. 주요 효능 결과 측정치는 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정됨)에 따라 연구자가 평가한 OS 및 PFS였습니다. 이 연구에서는 편평 세포 조직학, CPS ≥10 및 모든 환자를 기준으로 OS 및 PFS에 대한 사전 지정된 분석을 수행했습니다. 추가 효능 결과 측정치는 연구자가 평가한 수정된 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙 연령 63세(범위: 27~94세), 43%가 65세 이상, 83%가 남성, 37%가 백인, 53%가 아시아인, 1%가 흑인, 40%가 ECOG PS 0, 60%가 ECOG PS 1이었습니다. 91%가 M1 질환을, 9%가 M0 질환을 가지고 있었습니다. 73%는 편평 세포 암종이었고 27%는 선암종이었습니다.

이 시험에서는 화학 요법에 비해 KEYTRUDA와 화학 요법을 병용하여 무작위 배정된 환자의 OS 및 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다.

표 84와 그림 21은 모든 환자에 대한 KEYNOTE-590의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 84: KEYNOTE-590에 참여한 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도암 환자의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
시스플라틴
FU
n=373
위약
시스플라틴
FU

n=376

*
층화 Cox 비례 위험 모델 기준
층화 로그 순위 검정 기준
확인된 완전 반응 또는 부분 반응
§
층화 Miettinen 및 Nurminen 방법 기준
OS
  사건 수 (%) 262 (70) 309 (82)
  중앙값(개월)
  (95% CI)
12.4
(10.5, 14.0)
9.8
(8.8, 10.8)
  위험 비* (95% CI) 0.73 (0.62, 0.86)
  p-값 <0.0001
PFS
  사건 수 (%) 297 (80) 333 (89)
  중앙값(개월)
  (95% CI)
6.3
(6.2, 6.9)
5.8
(5.0, 6.0)
  위험 비* (95% CI) 0.65 (0.55, 0.76)
  p-값 <0.0001
객관적 반응률
  ORR, %

  (95% CI)
45
(40, 50)
29
(25, 34)
    완전 반응 건수 (%) 24 (6) 9 (2.4)
    부분 반응 건수 (%) 144 (39) 101 (27)
    p-Value§ <0.0001
반응 지속 기간
  중앙값(개월)
  (범위)
8.3
(1.2+, 31.0+)
6.0
(1.5+, 25.0+)

그림 21: KEYNOTE-590의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 21

PD-L1 CPS ≥ 10인 환자(n=383)에서 OS에 대한 사전규격에 따른 공식 검정에서 KEYTRUDA 군의 중앙값은 13.5개월(95% CI: 11.1, 15.6)이었고 위약 군은 9.4개월(95% CI: 8.0, 10.7)이었으며, HR은 0.62(95% CI: 0.49, 0.78; p-값 < 0.0001)이었습니다. PD-L1 CPS < 10인 환자(n=347)에 대한 추가 분석에서 OS의 중앙값은 KEYTRUDA 군의 경우 10.5개월(95% CI: 9.7, 13.5)이었고 위약 군은 10.6개월(95% CI: 8.8, 12.0)이었으며, HR은 0.86(95% CI: 0.68, 1.10)이었습니다.

이전에 치료받은 적이 있는 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암

KEYNOTE-181

KEYTRUDA의 효능은 진행성 질환에 대한 이전 1회 이상의 전신 치료 후 진행된 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암 환자 628명이 등록된 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조 임상시험인 KEYNOTE-181(NCT02564263)에서 조사되었습니다. HER2/neu 양성 식도암 환자는 승인된 HER2/neu 표적 치료를 받았어야 했습니다. 모든 환자는 중앙 검사실에서 PD-L1 검사를 위한 종양 검체를 제출해야 했습니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 확인했습니다. 스테로이드를 필요로 하는 비감염성 폐렴 또는 현재 폐렴, 활동성 자가면역 질환 또는 면역억제를 필요로 하는 질환의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자는 3주마다 KEYTRUDA 200 mg을 투여받거나 연구자의 선택에 따라 다음 화학요법 요 regimens 중 하나를 투여받도록 무작위(1:1)로 배정되었으며, 모두 정맥 투여되었습니다. 파클리탁셀 80-100 mg/m2(4주 주기의 1, 8, 15일차), 도세탁셀 75 mg/m2(3주마다), 또는 이리노테칸 180 mg/m2(2주마다). 무작위 배정은 종양 조직학(식도 편평 세포 암종[ESCC] 대 식도 선암[EAC]/위식도 접합부[GEJ]의 Siewert 유형 I EAC) 및 지역(아시아 대 아시아 외 지역)별로 층화되었습니다. 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 KEYTRUDA 또는 화학요법 치료를 계속했습니다. KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자는 최소 4주 후에 반복 영상 촬영을 통해 질병 진행의 첫 번째 방사선학적 증거가 확인될 때까지 임상적으로 안정적인 경우 첫 번째 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행 이후에도 치료를 계속할 수 있었습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월 동안 치료받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 ESCC 환자, PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 종양이 있는 환자, 무작위 배정된 모든 환자 등 다음의 공동 일차 유효성 평가 집단에서 평가된 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 BICR에서 평가한 바와 같이 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따른 PFS, ORR 및 DoR이었습니다.

총 628명의 환자가 등록되었고 KEYTRUDA(n=314) 또는 연구자의 선택 치료(n=314)를 받도록 무작위 배정되었습니다. 이 628명의 환자 중 167명(27%)은 PD-L1을 발현하는 ESCC(CPS ≥10)를 가지고 있었습니다. 이 167명의 환자 중 85명은 KEYTRUDA에 무작위 배정되었고 82명은 연구자의 선택 치료[파클리탁셀(n=50), 도세탁셀(n=19) 또는 이리노테칸(n=13)]에 무작위 배정되었습니다. 이 167명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 65세(범위: 33~80세), 65세 이상 51%, 남성 84%, 백인 32% 및 아시아인 68%, ECOG PS 0 38% 및 ECOG PS 1 62%. 90%는 M1 질환이 있었고 10%는 M0 질환이 있었습니다. 등록 전에 환자의 99%가 백금 기반 치료를 받았고 84%는 플루오로피리미딘으로 치료를 받았습니다. 환자의 33%가 이전에 탁산으로 치료를 받았습니다.

관찰된 OS 위험 비율은 ESCC 환자의 경우 0.77(95% CI: 0.63, 0.96), PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 종양이 있는 환자의 경우 0.70(95% CI: 0.52, 0.94), 무작위 배정된 모든 환자의 경우 0.89(95% CI: 0.75, 1.05)였습니다. ESCC 종양이 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 환자를 추가로 조사한 결과, 화학요법에 비해 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 OS 개선이 관찰되었습니다. 표 85와 그림 22는 ESCC CPS ≥10 환자에 대한 KEYNOTE-181의 주요 효능 측정값을 요약한 것입니다.

표 85: KEYNOTE-181에 참여한 재발성 또는 전이성 ESCC(CPS ≥10) 환자의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200 mg, 3주마다
n=85
화학요법
 
n=82
*
지역(아시아 대 아시아 외 지역)별로 층화된 Cox 회귀 모형을 기반으로 함
OS
  이벤트가 발생한 환자 수(%) 68 (80%) 72 (88%)
  개월 수 중앙값(95% CI) 10.3 (7.0, 13.5) 6.7 (4.8, 8.6)
  위험 비율* (95% CI) 0.64 (0.46, 0.90)
PFS
  이벤트가 발생한 환자 수(%) 76 (89%) 76 (93%)
  개월 수 중앙값(95% CI) 3.2 (2.1, 4.4) 2.3 (2.1, 3.4)
  위험 비율* (95% CI) 0.66 (0.48, 0.92)
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 22 (14, 33) 7 (3, 15)
  완전 반응 환자 수 (%) 4 (5) 1 (1)
  부분 반응 환자 수 (%) 15 (18) 5 (6)
  반응 지속 기간 중앙값(개월)(범위) 9.3 (2.1+, 18.8+) 7.7 (4.3, 16.8+)

그림 22: KEYNOTE-181의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(ESCC CPS ≥10)

그림 22

KEYNOTE-180

KEYTRUDA의 효능은 진행성 질환에 대해 2회 이상의 이전 전신 치료 후 진행된 국소 진행성 또는 전이성 식도암 환자 121명을 등록한 다기관, 비무작위배정, 공개형 시험인 KEYNOTE-180(NCT02559687)에서 조사되었습니다. 이전 치료 라인 수를 제외하고 적격 기준은 KEYNOTE-181과 유사했으며 투여량 요법은 동일했습니다.

주요 효능 평가 변수는 BICR에서 평가한 바와 같이 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 121명의 환자 중 29%(n=35)는 PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 ESCC를 가지고 있었습니다. 이 35명의 환자의 기준 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 65세(범위: 47~81세), 51%가 65세 이상, 71%가 남성, 26%가 백인, 69%가 아시아인, 40%가 ECOG PS 0, 60%가 ECOG PS 1이었습니다. 100%가 M1 질환을 가지고 있었습니다.

PD-L1을 발현하는 ESCC 환자 35명의 ORR은 20%(95% CI: 8, 37)였습니다. 반응을 보인 7명의 환자 중 DoR은 4.2~25.1+개월이었고, 5명(71%)의 환자는 6개월 이상, 3명(57%)의 환자는 12개월 이상 반응을 보였습니다.

14.11 자궁경부암

FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암에서의 화학방사선 요법

CRT(시스플라틴 및 외부 빔 방사선 요법[EBRT] 후 근접치료[BT])와 병용한 KEYTRUDA의 효능은 이전에 자궁경부암에 대한 수술, 방사선 또는 전신 요법을 받은 적이 없는 자궁경부암 환자 1060명을 등록한 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-A18(NCT04221945)에서 조사되었습니다. 림프절 양성 또는 림프절 음성 질환이 있는 FIGO 2014 병기 III-IVA(질 하부에 종양이 침범되어 골반 측벽 또는 수신증/비기능성 신장으로 확장되거나 인접한 골반 장기로 전이된 경우) 환자가 596명, FIGO 2014 병기 IB2-IIB(종양 병변이 4cm보다 크거나 임상적으로 보이는 병변이 자궁을 넘어 퍼졌지만 골반벽이나 질 하부 1/3까지 퍼지지 않은 경우) 환자가 462명이었고, FIGO 2014 병기 IVB 질환 환자가 2명이었습니다. 무작위배정은 계획된 EBRT 유형(세기변조 방사선 요법[IMRT] 또는 체적변조 회전 방사선 요법[VMAT] 대 비 IMRT 및 비 VMAT), 자궁경부암의 선별 시 병기(FIGO 2014 병기 IB2-IIB 대 FIGO 2014 병기 III-IVA), 계획된 총 방사선 요법 용량(등가 용량[EQD2]에 따라 <70Gy 대 ≥70Gy의 EBRT + 근접치료 용량)으로 계층화되었습니다.

환자는 다음 두 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사(5주기)하고, 시스플라틴 40mg/m2을 매주 정맥 주사(5주기, 현지 관행에 따라 6번째 주입을 선택적으로 투여할 수 있음)하고, 방사선 요법(EBRT 후 BT)을 병행한 후, KEYTRUDA 400mg을 6주마다 정맥 주사(15주기)합니다.
  • 위약을 3주마다 정맥 주사(5주기)하고, 시스플라틴 40mg/m2을 매주 정맥 주사(5주기, 현지 관행에 따라 6번째 주입을 선택적으로 투여할 수 있음)하고, 방사선 요법(EBRT 후 BT)을 병행한 후, 위약을 6주마다 정맥 주사(15주기)합니다.

치료는 연구자에 의해 결정된 RECIST v1.1로 정의된 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

종양 상태 평가는 CRT 완료 후 처음 2년 동안 12주마다 수행되었고, 그 후 3년차에는 24주마다, 그 이후에는 매년 수행되었습니다. 주요 효능 평가 변수는 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1 또는 조직병리학적 확진에 따라 연구자가 평가한 PFS 및 OS였습니다.

FIGO 2014 병기 III-IVA 질환 환자 596명의 기준 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 52세(범위: 22~87세), 17%가 65세 이상, 36%가 백인, 34%가 아시아인, 1%가 흑인, 38%가 히스패닉 또는 라틴 아메리카계, 68%가 ECOG PS 0, 32%가 ECOG PS 1, 93%가 CPS ≥1, 70%가 골반 림프절 및/또는 대동맥 주위 림프절 양성, 30%가 골반 림프절 및 대동맥 주위 림프절 음성, 83%가 편평상피세포암종, 17%가 비편평상피세포 조직학이었습니다. 방사선의 경우 환자의 85%가 IMRT 또는 VMAT EBRT를 받았고, EQD2 용량의 중앙값은 87Gy(범위: 7~114)였습니다.

이 시험은 전체 환자군에서 PFS의 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다. FIGO 2014 병기 IB2-IIB 질환 환자 462명(44%)에 대한 탐색적 하위군 분석에서 PFS HR 추정치는 0.91(95% CI: 0.63, 1.31)로, 전체 환자군에서 PFS 개선이 주로 FIGO 2014 병기 III-IVA 질환 환자 하위군에서 나타난 결과 때문임을 나타냅니다. OS 데이터는 PFS 분석 시점에 성숙되지 않았고, 전체 환자군에서 사망률은 10%였습니다.

FIGO 2014 병기 III-IVA 질환 환자 596명에 대한 탐색적 하위군 분석의 효능 결과는 표 86과 그림 23에 요약되어 있습니다.

표 86: KEYNOTE-A18의 효능 결과(FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자)
평가 변수 KEYTRUDA
200mg을 3주마다,
400mg을 6주마다 투여
+ CRT
n=293
위약

+ CRT
n=303

CRT = 화학방사선 요법
NR = 도달하지 않음
*
층화되지 않은 Cox 비례 위험 모델 기반
연구자에 의한 PFS
  사건 발생 환자 수(%) 61(21%) 94(31%)
  월 단위 중앙값(95% CI) NR (NR, NR) NR (18.8, NR)
  12개월 PFS 비율(95% CI) 81% (75, 85) 70% (64, 76)
  위험 비* (95% CI) 0.59 (0.43, 0.82)

그림 23: KEYNOTE-A18의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자)

그림 23

지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암

베바시주맙 병용 또는 비병용 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용된 KEYTRUDA의 유효성은 방사선 민감제로 동시에 사용된 경우를 제외하고는 화학 요법으로 치료받지 않은 지속성, 재발성 또는 1차 전이성 자궁경부암 환자 617명이 등록된 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-826(NCT03635567)에서 조사되었습니다. 종양 PD-L1 발현 상태와 관계없이 환자가 등록되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 초기 진단 시 전이 상태, 베바시주맙 사용에 대한 연구자 결정 및 PD-L1 상태(CPS <1 대 CPS 1 ~ <10 대 CPS ≥10)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 두 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • 치료군 1: KEYTRUDA 200mg + 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법
  • 치료군 2: 위약 + 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법

연구자는 무작위 배정 전에 다음 4가지 치료 요법 중 하나를 선택했습니다.

  1. 파클리탁셀 175mg/m2 + 시스플라틴 50mg/m2
  2. 파클리탁셀 175mg/m2 + 시스플라틴 50mg/m2 + 베바시주맙 15mg/kg
  3. 파클리탁셀 175mg/m2 + 카보플라틴 AUC 5mg/mL/분
  4. 파클리탁셀 175mg/m2 + 카보플라틴 AUC 5mg/mL/분 + 베바시주맙 15mg/kg

모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. 모든 연구 치료는 3주 치료 주기의 1일차에 투여되었습니다. 시스플라틴은 3주 치료 주기의 2일차에 투여할 수 있습니다. KEYTRUDA 치료는 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 지속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이점을 얻는 것으로 간주되는 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 첫해에는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 유효성 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 유효성 결과 측정값은 연구자가 평가한 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 환자 617명 중 548명(89%)이 CPS ≥1의 PD-L1을 발현하는 종양을 가지고 있었습니다. PD-L1을 발현하는 종양이 있는 이러한 등록 환자 548명 중 273명은 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법과 병용된 KEYTRUDA에 무작위 배정되었고 275명은 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법과 병용된 위약에 무작위 배정되었습니다. 548명의 환자 중 63%가 연구 치료의 일환으로 베바시주맙을 투여받았습니다. 548명 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 평균 연령 51세(범위: 22~82세), 16%는 65세 이상, 59%는 백인, 18%는 아시아인, 6%는 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 1%는 흑인, 37%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계, 56%는 ECOG 수행 상태 0, 43%는 ECOG 수행 상태 1. 75%는 편평 세포 암종, 21%는 선암종, 5%는 선편평 조직학을 보였으며, 32%의 환자는 진단 시 전이성 질환을 가지고 있었습니다. 연구 참여 시 21%의 환자는 전이성 질환만 있었고 79%는 원격 전이의 유무에 관계없이 지속성 또는 재발성 질환을 가지고 있었으며, 이 중 39%는 이전에 화학 방사선 요법만 받았고 17%는 이전에 화학 방사선 요법과 수술을 받았습니다.

위약에 무작위 배정된 환자에 비해 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 OS 및 PFS의 통계적으로 유의미한 개선이 입증되었습니다. 업데이트된 OS 분석은 CPS ≥1 모집단에서 354명의 사망이 관찰되었을 때 최종 분석 시점에 수행되었습니다. 표 87과 그림 24는 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 종양이 있는 환자에 대한 KEYNOTE-826의 주요 유효성 측정값을 요약한 것입니다.

표 87: KEYNOTE-826에서 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암(CPS ≥1) 환자의 유효성 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
및 화학 요법*, 베바시주맙 병용 또는 비병용
n=273
위약

및 화학 요법*, 베바시주맙 병용 또는 비병용
n=275

+ 지속적인 반응을 나타냅니다.
NR = 도달하지 않음
*
화학 요법(파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴)
계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
p-값(단측)을 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0055와 비교합니다(최종 분석에 대해 계획된 사건 수의 72%).
§
p-값(단측)을 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0014와 비교합니다(최종 분석에 대해 계획된 사건 수의 82%).
반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서의 최상의 객관적 반응
OS
  사건 발생 환자 수(%) 118(43.2) 154(56.0)
  개월 단위 중앙값(95% CI) NR(19.8, NR) 16.3(14.5, 19.4)
  Hazard ratio (95% CI) 0.64 (0.50, 0.81)
  p-Value 0.0001
업데이트된 OS
  사건 발생 환자 수 (%) 153 (56.0%) 201 (73.1%)
  중앙값(월)(95% CI) 28.6 (22.1, 38.0) 16.5 (14.5, 20.0)
  Hazard ratio (95% CI) 0.60 (0.49, 0.74)
PFS
  사건 발생 환자 수 (%) 157 (57.5) 198 (72.0)
  중앙값(월)(95% CI) 10.4 (9.7, 12.3) 8.2 (6.3, 8.5)
  Hazard ratio (95% CI) 0.62 (0.50, 0.77)
  p-Value§ < 0.0001
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 68% (62, 74) 50% (44, 56)
    완전 반응률 23% 13%
    부분 반응률 45% 37%
반응 지속 기간
  중앙값(월)(범위) 18.0 (1.3+, 24.2+) 10.4 (1.5+, 22.0+)

그림 24: KEYNOTE-826(CPS ≥1)의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선* ,
*
치료군에는 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학요법 + KEYTRUDA 대 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학요법 + 위약이 포함됩니다.
프로토콜에 명시된 최종 OS 분석 기준

Figure 24

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYTRUDA의 효능은 다기관, 비무작위, 공개 라벨, 다중 코호트 시험인 KEYNOTE-158(NCT02628067)의 단일 코호트(코호트 E)에 등록된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 98명을 대상으로 조사되었습니다. 이 시험은 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자를 제외했습니다. 환자들은 허용할 수 없는 독성 또는 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내로 투여받았습니다. 초기 방사선 검사에서 질병 진행이 나타난 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 급속히 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태가 저하된 상태에서 발생하지 않는 한, 진행 확인 중에 추가 용량의 치료를 받을 수 있었습니다. 질병이 진행되지 않은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 BICR에서 평가한 바와 같이 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1에 따른 ORR과 DoR이었습니다.

코호트 E의 98명 환자 중 77명(79%)은 CPS ≥ 1인 PD-L1을 발현하는 종양이 있었고 전이성 환경에서 최소 한 번의 화학 요법을 받았습니다. PD-L1 상태는 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 결정되었습니다. 이 77명 환자의 기준 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 45세(범위: 27~75세), 백인 81%, 아시아인 14%, 흑인 3%, ECOG PS 0인 경우 32%, ECOG PS 1인 경우 68%, 편평 세포 암종 92%, 선암종 6%, 선편평상피 조직 1%, M1 질환 95%, 재발성 질환 5%, 재발성 또는 전이성 환경에서 1차 치료를 받은 경우 35%, 2차 이상 치료를 받은 경우 65%.

종양에 PD-L1 발현이 없는(CPS <1) 환자에게서는 반응이 관찰되지 않았습니다. PD-L1 발현(CPS ≥1) 환자에 대한 효능 결과는 표 88에 요약되어 있습니다.

표 88: KEYNOTE-158에 참여한 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자(CPS ≥1)의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
3주마다 200mg
n=77*
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
NR = 도달하지 않음
*
중앙값 추적 관찰 기간 11.7개월(범위 0.6~22.7개월)
독립적 검토에 따른 반응을 보인 환자(n=11) 기준
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 14.3%(7.4, 24.1)
    완전 반응률 2.6%
    부분 반응률 11.7%
반응 기간
  개월 수 중앙값(범위) NR(4.1, 18.6+)
  기간이 6개월 이상인 비율 91%

14.12 간세포암종

이전에 치료받은 HCC

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-394(NCT03062358)에서 조사되었으며, 이는 이전에 소라페닙 또는 옥살리플라틴 기반 화학 요법으로 치료받았고 국소-국소 치료가 불가능하거나 불응성인 바르셀로나 Clinic 간암(BCLC) 병기 B 또는 C HCC 환자를 대상으로 아시아에서 실시된 다기관, 무작위 배정, 위약 대조, 이중맹검 시험입니다. 환자는 또한 Child-Pugh A 간 기능을 가져야 했습니다.

B형 간염 환자는 치료를 통해 질병이 통제된 상태였습니다(HBV 바이러스량 <2000 IU/mL 또는 <104 copies/mL). 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 의학적 상태를 가진 환자는 제외되었습니다. 지난 6개월 이내에 간성 뇌증, 주요 분지 문맥 침범, 임상적으로 명백한 복수 또는 식도 또는 위 정맥류 출혈이 있는 환자도 제외되었습니다.

무작위 배정은 이전 치료: 소라페닙 대 옥살리플라틴 기반 화학 요법, 대혈관 침범 및 원인(활동성 HBV 대 기타(활동성 HCV, 비감염))에 따라 계층화되었습니다. 환자는 펨브롤리주맙 200mg을 3주마다 정맥 주사하거나 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다(2:1).

KEYTRUDA 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 종양 상태 평가는 6주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정은 BICR에서 RECIST v1.1을 사용하여 평가한 PFS, ORR 및 DoR였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

이 연구에는 453명의 환자가 등록했으며 360명(79%)이 활동성 B형 간염을 앓고 있었습니다. 활동성 B형 간염 환자의 인구 통계학적 특징은 다음과 같습니다. 평균 연령 52세(범위: 23~82세), 16%가 65세 이상, 86%가 남성, 100%가 아시아인, 42%가 ECOG PS 0, 58%가 ECOG PS 1, 90%가 이전에 소라페닙을 투여받았고 10%가 이전에 옥살리플라틴 기반 화학 요법을 투여받았습니다. 환자 특징에는 간외 질환(77%), 대혈관 침범(10%), BCLC 병기 C(93%) 및 B(7%), 기준 AFP ≥200ng/mL(57%)도 포함되었습니다.

KEYNOTE-394는 위약과 비교하여 KEYTRUDA에 무작위 배정된 B형 간염으로 인한 HCC 환자에서 OS가 개선되었음을 입증했습니다. 효능 결과는 표 89와 그림 25에 요약되어 있습니다.

표 89: KEYNOTE-394의 간세포암종 환자에 대한 효능 결과
평가 항목 KEYTRUDA
3주마다 200mg 투여

n=236

위약

n=124

+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
*
사전 지정된 최종 OS 분석 결과
계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
사전 지정된 중간 OS 분석 결과
§
확인된 완전 반응 또는 부분 반응
Kaplan-Meier 추정치 기반
OS*
  이상 반응이 나타난 환자 수(%) 172 (73) 105 (85)
  개월 수(95% CI)의 중앙값 13.9 (12.5, 17.9) 13.0 (10.1, 15.6)
  위험 비 (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)
PFS
  이상 반응이 나타난 환자 수(%) 189 (80) 108 (87)
  개월 수(95% CI)의 중앙값 2 (1.4, 2.7) 2.3 (1.4, 2.8)
  위험 비 (95% CI) 0.78 (0.61, 1.00)
객관적 반응률
  ORR§ (95% CI) 11% (7, 16) 1.6% (0.2, 5.7)
    완전 반응을 보인 환자 수(%) 2 (0.9%) 1 (0.8%)
    부분 반응을 보인 환자 수(%) 24 (10%) 1 (0.8%)
반응 기간* n=28 n=2
  중앙값(개월) (범위) 23.9 (2.6+, 44.4+) 5.6 (3.0+, 5.6)
그림 25: KEYNOTE-394의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 25

14.13 담도암

젬시타빈 및 시스플라틴 화학요법과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 진행성 질환 환경에서 이전에 전신 요법을 받지 않은 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 BTC 환자 1069명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-966(NCT04003636)에서 조사되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 지역(아시아 vs. 비아시아), 국소 진행 vs. 전이, 원발 부위(담낭, 간내 또는 간외 담관암)로 계층화되었습니다.

환자들은 무작위로(1:1) 1일차에 KEYTRUDA 200mg + 3주마다 1일차와 8일차에 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 25mg/m2 또는 1일차에 위약 + 3주마다 1일차와 8일차에 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 25mg/m2을 투여받았습니다. 시험 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. 치료는 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다. 펨브롤리주맙의 경우 최대 35회 주기 또는 약 24개월 동안 치료를 계속했습니다. 젬시타빈의 경우 8회 주기 이후에도 치료를 계속할 수 있었고, 시스플라틴의 경우 최대 8회 주기 동안 투여할 수 있었습니다.

환자가 임상적으로 안정적이고 임상의가 임상적 이점을 얻는다고 판단한 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 화학요법과 함께 KEYTRUDA를 투여할 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 기준 시점에서 수행한 다음 54주까지 6주마다 수행했으며, 그 이후에는 12주마다 수행했습니다.

연구 모집단 특성은 평균 연령 64세(범위: 23~85세), 65세 이상 47%, 남성 52%, 백인 49%, 아시아인 46%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.3%, 히스패닉 또는 라틴계 10%, ECOG PS 0 46% 및 ECOG PS 1 54%였으며, 환자의 31%는 B형 간염 감염 이력이 있었고 3%는 C형 간염 감염 이력이 있었습니다.

주요 효능 결과 측정값은 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 PFS, ORR 및 DoR였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정되었습니다.

표 90과 그림 26은 KEYNOTE-966의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 90: KEYNOTE-966의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
+
젬시타빈/시스플라틴
n=533
위약 +
젬시타빈/시스플라틴

n=536

NS = 유의하지 않음
*
사전 지정된 최종 OS 분석 결과
계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반
계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 한 단측 p-값
§
PFS 및 ORR의 사전 지정된 최종 분석 결과
확인된 완전 반응 또는 부분 반응
#
계층화된 Miettinen 및 Nurminen 분석을 기반으로 한 단측 p-값
Þ
Kaplan-Meier 추정치 기반
OS*
  사건 발생 환자 수(%) 414 (78%) 443 (83%)
  중앙값(개월)(95% CI) 12.7 (11.5, 13.6) 10.9 (9.9, 11.6)
  위험 비 (95% CI) 0.83 (0.72, 0.95)
  p-값 0.0034
PFS§
  사건 발생 환자 수(%) 361 (68%) 391 (73%)
  중앙값(개월)(95% CI) 6.5 (5.7, 6.9) 5.6 (5.1, 6.6)
  위험 비 (95% CI) 0.86 (0.75, 1.00)
  p-값 NS
객관적 반응률§
  ORR (95% CI) 29% (25, 33) 29% (25, 33)
    완전 반응 환자 수(%) 11 (2.1%) 7 (1.3%)
    부분 반응을 보인 환자 수 (%) 142 (27%) 146 (27%)
    p-값 # NS
반응 기간* n=156 n=152
  중앙값(월) Þ (95% CI) 8.3 (6.9, 10.2) 6.8 (5.7, 7.1)
그림 26: KEYNOTE-966의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 26

14.14 메르켈 세포 암종

KEYTRUDA의 효능은 진행성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 재발성 국소 진행성 또는 전이성 MCC 환자 105명을 등록한 2건의 다기관, 비무작위배정, 공개형 시험인 KEYNOTE-017(NCT02267603) 및 KEYNOTE-913(NCT03783078)에서 조사되었습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자들은 허용 불가능한 독성 또는 증상이 있는 질병 진행, 급속히 진행되는 질병, 긴급 중재가 필요한 질병, 수행 상태 저하와 함께 발생하는 질병 또는 최소 4주 후 반복 영상 촬영으로 확인된 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 2mg/kg(KEYNOTE-017) 또는 200mg(KEYNOTE-913)을 투여받았습니다. 질병이 진행되지 않은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받았습니다.

주요 효능 결과 측정치는 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 105명의 환자 중 중앙 연령은 73세(범위: 38~91세)였고, 79%는 65세 이상이었으며, 62%는 남성이었고, 80%는 백인이었고, 19%는 인종을 알 수 없거나 누락되었으며, 1%는 아시아인이었습니다. 53%는 ECOG PS가 0이었고 47%는 ECOG PS가 1이었습니다. 13%는 IIIB기 질환이 있었고 84%는 IV기 질환이 있었습니다. 환자의 76%는 이전에 수술을 받았고 51%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

효능 결과는 표 91에 요약되어 있습니다.

표 91: KEYNOTE-017 및 KEYNOTE-913의 효능 결과
평가 변수 KEYNOTE-017
KEYTRUDA
3주마다
2mg/kg 투여
n=50
KEYNOTE-913
KEYTRUDA
3주마다
200mg 또는 2mg/kg 투여
n=55
+ 지속적인 반응을 나타냄
NR = 도달하지 않음
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 56% (41, 70) 49% (35, 63)
    완전 반응, n (%) 12 (24%) 9 (16%)
    부분 반응, n (%) 16 (32%) 18 (33%)
반응 기간 n=28 n=27
  DoR 중앙값(월)(범위) NR (5.9, 34.5+) NR (4.8, 25.4+)
  기간이 6개월 이상인 환자, n (%) 27 (96%) 25 (93%)
  기간이 12개월 이상인 환자, n (%) 15 (54%) 19 (70%)

14.15 신세포암

액시티닙을 이용한 1차 치료

KEYNOTE-426

진행성 RCC에 대한 전신 치료를 받지 않은 861명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨 시험인 KEYNOTE-426(NCT02853331)에서 액시티닙과 병용한 KEYTRUDA의 효능을 조사했습니다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태와 관계없이 등록되었습니다. 지난 2년 이내에 전신 면역억제가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 무작위 배정은 국제 전이성 RCC 데이터베이스 컨소시엄(IMDC) 위험 범주(양호 대 중간 대 불량) 및 지리적 지역(북미 대 서유럽 대 “기타 지역”)별로 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 최대 24개월 동안 액시티닙 5mg 경구, 1일 2회와 병용 투여. 2회 연속 주기(6주) 동안 액시티닙 5mg 1일 2회 용량을 내약한 환자는 7mg으로 증량한 다음 10mg 1일 2회까지 증량할 수 있었습니다. 독성을 관리하기 위해 액시티닙을 중단하거나 1일 2회 3mg으로 감량한 다음 1일 2회 2mg으로 감량할 수 있었습니다.
  • 수니티닙 50mg 경구, 1일 1회, 4주 동안 투여한 다음 2주 동안 치료를 중단합니다.

KEYTRUDA 및 액시티닙 치료는 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이점을 얻는 것으로 간주되는 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 KEYTRUDA 및 액시티닙 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 기준 시점, 무작위 배정 후 12주차, 그 이후 54주차까지 6주마다, 그 이후 12주마다 수행되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 26~90세), 38%가 65세 이상, 남성 73%, 백인 79%, 아시아인 16%, 기준 시점에서 KPS가 70~80인 환자와 90~100인 환자는 각각 20%와 80%였으며, IMDC 위험 범주별 환자 분포는 양호 31%, 중간 56%, 불량 13%였습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정값에는 BICR에서 평가한 ORR이 포함되었습니다. 수니티닙과 비교하여 액시티닙과 병용한 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 사전 지정된 첫 번째 중간 분석에서 OS의 통계적으로 유의미한 개선이 입증되었습니다. 또한 이 시험에서는 PFS 및 ORR의 통계적으로 유의미한 개선이 입증되었습니다. 사전 지정된 최종 분석에 대해 계획된 사망자 수를 기준으로 418명의 사망이 관찰되었을 때 업데이트된 OS 분석이 수행되었습니다. 표 92 및 그림 27은 KEYNOTE-426의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 92: KEYNOTE-426의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg 3주마다 투여 및 액시티닙
수니티닙
n=432 n=429
NR = 도달하지 않음
*
계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 함
계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 함
p-값(단측)을 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0001과 비교합니다(최종 분석에 대해 계획된 사건 수의 39% 포함).
§
p-값(단측)을 이 중간 분석에 대해 할당된 알파 0.0013과 비교합니다(최종 분석에 대해 계획된 사건 수의 81% 포함).
반응: 확증된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응
#
IMDC 위험군 및 지리적 지역별로 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법을 기반으로 함
OS
  사건이 발생한 환자 수(%) 59 (14%) 97 (23%)
  개월 단위 중앙값(95% CI) NR (NR, NR) NR (NR, NR)
  위험 비* (95% CI) 0.53 (0.38, 0.74)
  p-값 <0.0001
업데이트된 OS
  사건이 발생한 환자 수(%) 193 (45%) 225 (52%)
  개월 단위 중앙값(95% CI) 45.7 (43.6, NR) 40.1 (34.3, 44.2)
  위험 비* (95% CI) 0.73 (0.60, 0.88)
PFS
  이벤트 발생 환자 수 (%) 183 (42%) 213 (50%)
  평균 개월 수 (95% CI) 15.1 (12.6, 17.7) 11.0 (8.7, 12.5)
  위험 비* (95% CI) 0.69 (0.56, 0.84)
  p-값 0.0001§
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 59% (54, 64) 36% (31, 40)
    완전 반응률 6% 2%
    부분 반응률 53% 34%
  p-값# <0.0001
그림 27: KEYNOTE-426의 업데이트된 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 27

탐색적 분석에서 IMDC 유리, 중간, 중간/불량 및 불량 위험 환자의 OS에 대한 업데이트된 분석은 각각 HR 1.17(95% CI: 0.76, 1.80), 0.67(95% CI: 0.52, 0.86), 0.64(95% CI: 0.52, 0.80) 및 0.51(95% CI: 0.32, 0.81)을 보였습니다.

렌바티닙 병용 1차 치료

KEYNOTE-581

KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법의 효능은 진행성 RCC 환자 1069명을 대상으로 1차 치료 환경에서 실시한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정 임상시험인 KEYNOTE-581(NCT02811861)에서 조사되었습니다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태와 관계없이 등록되었습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 지역(북미 대 서유럽 대 “기타 지역”) 및 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC) 예후 그룹(유리 대 중간 대 불량 위험)별로 층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위(1:1:1)로 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 최대 24개월 동안 렌바티닙 20mg 경구 1일 1회와 병용 투여.
  • 렌바티닙 18mg 경구 1일 1회를 에베롤리무스 5mg 경구 1일 1회와 병용 투여.
  • 수니티닙 50mg을 4주 동안 경구 1일 1회 투여한 후 2주 동안 치료 중단.

치료는 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 임상의가 임상적 이점을 얻고 있다고 판단하는 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 KEYTRUDA와 렌바티닙 투여가 허용되었습니다. KEYTRUDA는 최대 24개월 동안 계속 투여되었지만, 렌바티닙 치료는 24개월 이상 계속될 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 기준 시점과 그 후 8주마다 수행되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 29~88세), 42%가 65세 이상, 남성 75%, 백인 74%, 아시아인 21%, 흑인 1%, 기타 인종 2%, 기준 시점 KPS가 70~80인 환자가 18%, 90~100인 환자가 82%, MSKCC 위험 범주별 환자 분포는 유리 27%, 중간 64%, 불량 9%였습니다. 환자의 일반적인 전이 부위는 폐(68%), 림프절(45%), 뼈(25%)였습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 독립 방사선 검토(IRC)로 평가한 PFS 및 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정값에는 IRC로 평가한 확인된 ORR이 포함되었습니다. KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법은 수니티닙과 비교하여 PFS, OS 및 ORR에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 사전 지정된 최종 분석에 대해 계획된 사망자 수를 기준으로 304명의 사망이 관찰되었을 때 업데이트된 OS 분석이 수행되었습니다. 표 93과 그림 28 및 29는 KEYNOTE-581의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 93: KEYNOTE-581의 효능 결과
평가변수 KEYTRUDA
200mg 3주마다 투여
및 렌바티닙
수니티닙
n=355 n=357
종양 평가는 RECIST 1.1을 기반으로 했습니다. ORR에는 확인된 반응만 포함됩니다.
데이터 컷오프 날짜 = 2020년 8월 28일, 업데이트된 OS 컷오프 날짜 = 2022년 7월 31일
CI = 신뢰 구간, NR = 도달하지 않음
*
위험 비는 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 합니다. 지역 및 MSKCC 예후 그룹별로 층화되었습니다.
층화 로그 순위 검정을 기반으로 한 양측 p-값.
CMH 검정을 기반으로 한 양측 p-값.
무진행 생존 기간(PFS)
  사건 수, n (%) 160 (45%) 205 (57%)
  진행성 질환 145 (41%) 196 (55%)
  사망 15 (4%) 9 (3%)
  PFS 중앙값(개월)(95% CI) 23.9 (20.8, 27.7) 9.2 (6.0, 11.0)
  위험 비* (95% CI) 0.39 (0.32, 0.49)
  p-값 <0.0001
전체 생존 기간(OS)
  사망자 수, n (%) 80 (23%) 101 (28%)
  OS 중앙값(개월)(95% CI) NR (33.6, NR) NR (NR, NR)
  위험 비* (95% CI) 0.66 (0.49, 0.88)
  p-값 0.0049
업데이트된 OS
  사망자 수, n (%) 149 (42%) 159 (45%)
  중앙값 OS(월)(95% CI) 53.7 (48.7, NR) 54.3 (40.9, NR)
  위험 비율* (95% CI) 0.79 (0.63, 0.99)
객관적 반응률(확인됨)
  ORR, n (%) 252 (71%) 129 (36%)
  (95% CI) (66, 76) (31, 41)
    완전 반응률 16% 4%
    부분 반응률 55% 32%
    p-값 <0.0001
그림 28: KEYNOTE-581의 PFS에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 28

그림 29: KEYNOTE-581에서 업데이트된 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 29

KEYNOTE-B61

렌바티닙과 병용 투여한 KEYTRUDA의 효능은 1차 치료 환경에서 진행성/전이성 비투명 세포 RCC 환자 160명을 등록한 다기관 단일군 임상시험인 KEYNOTE-B61(NCT04704219)에서 조사되었습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자들은 6주마다 KEYTRUDA 400mg을 렌바티닙 20mg 경구 1일 1회와 병용 투여받았습니다. KEYTRUDA는 최대 24개월 동안 지속되었지만 렌바티닙은 24개월 이상 지속될 수 있습니다. 치료는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 지속되었습니다. 연구자가 임상적 이점을 얻는다고 판단한 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 렌바티닙과 함께 KEYTRUDA를 투여할 수 있었습니다.

치료받은 환자 158명의 기준 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 60세(범위: 24~87세), 남성 71%, 백인 86%, 아시아인 8%, 흑인 3%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카인 <1%, 기준 KPS가 70~80인 환자와 90~100인 환자가 각각 22%와 78%였습니다. 조직 유형은 유두상 59%, 호산성 18%, 전위 4%, 수질 <1%, 분류되지 않음 13%, 기타 6%였습니다. IMDC 위험 범주별 환자 분포는 양호 35%, 중간 54%, 불량 10%였습니다. 환자의 일반적인 전이 부위는 림프절(65%), 폐(35%), 뼈(30%), 간(21%)이었습니다.

주요 효능 결과 측정값은 RECIST 1.1을 사용하여 BICR에서 평가한 ORR이었습니다. 추가 효능 결과 측정값에는 RECIST 1.1을 사용하여 BICR에서 평가한 DOR이 포함되었습니다. 효능 결과는 표 94에 요약되어 있습니다.

표 94: KEYNOTE-B61의 효능 결과
평가 항목 KEYTRUDA
400mg 6주마다
및 렌바티닙
n=158
CI = 신뢰 구간
+ 진행 중인 응답을 나타냅니다.
*
카플란-마이어 추정치 기준
객관적 반응률(확인됨)
  ORR (95% CI) 51% (43, 59)
    완전 반응 8%
    부분 반응 42%
반응 기간*
  중앙값(월)(범위) 19.5 (1.5+, 23.5+)

RCC의 보조 요법 (KEYNOTE‑564)

KEYTRUDA의 효능은 994명의 중등도-고위험 또는 고위험 RCC 재발 환자 또는 M1 무질병(NED) 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-564(NCT03142334)에서 RCC에 대한 보조 요법으로서 조사되었습니다. 중등도-고위험군에는 4등급 또는 육종양 특징을 보이는 pT2, 림프절 침범(N0) 또는 원격 전이(M0)가 없는 모든 등급의 pT3이 포함되었습니다. 고위험군에는 pT4, 모든 등급의 N0 및 M0, 림프절 침범 및 M0를 동반한 모든 pT 및 모든 등급이 포함되었습니다. M1 NED군에는 전이성 질환이 있고 원발 병변과 전이 병변을 완전히 절제한 환자가 포함되었습니다. 환자는 스크리닝 시점으로부터 최소 4주 전에 부분 신장 보존 또는 근치적 완전 신장 절제술(및 M1 NED 참가자의 경우 고형의 단독 연조직 전이 병변의 완전 절제)을 받았어야 했습니다. 진행성 RCC에 대해 이전에 전신 요법을 받은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자도 제외되었습니다. 환자들은 질병 재발 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 투여받거나 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 전이 상태(M0, M1 NED)에 따라 층화되었습니다. M0군은 ECOG PS(0,1) 및 지역(미국, 미국 이외 지역)에 따라 추가로 층화되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연 median 연령 60세(범위: 25~84세), 33%가 65세 이상, 71%가 남성, 75%가 백인, 14%가 아시아인, 9%가 알 수 없음, 1%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%가 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 1%가 다인종, 13%가 히스패닉 또는 라틴 아메리카계, 78%가 히스패닉 또는 라틴 아메리카계가 아님, 8%가 알 수 없음, 85%가 ECOG PS 0, 15%가 ECOG PS 1이었습니다. 등록된 환자의 94%가 N0 질환을 앓고 있었고, 11%가 육종양 특징을 보였으며, 86%가 중등도-고위험군, 8%가 고위험군, 6%가 M1 NED였습니다. 환자의 92%가 근치적 신장 절제술을 받았고 8%가 부분 신장 절제술을 받았습니다.

주요 효능 결과 측정값은 재발, 전이 또는 사망까지의 시간으로 정의되는 연구자 평가 무질병 생존 기간(DFS)이었습니다. 추가 결과 측정값은 OS였습니다. 위약군에 비해 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자에서 사전 지정된 중간 분석에서 DFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. DFS 분석 시점에 OS 데이터는 성숙하지 않았으며 전체 모집단에서 사망률은 5%였습니다. 효능 결과는 표 95와 그림 30에 요약되어 있습니다.

표 95: KEYNOTE-564의 효능 결과
평가 변수 KEYTRUDA
200mg, 3주마다
n=496
위약

n=498

NR = 도달하지 않음
*
층화 Cox 비례 위험 모델 기준
층화 로그 순위 검정 기준
p-값(단측)을 0.0114의 경계와 비교합니다.
DFS
  이상 사례 발생 환자 수(%) 109(22%) 151(30%)
  개월 단위의 median(95% CI) NR NR
  위험 비*(95% CI) 0.68(0.53, 0.87)
  p-값 0.0010
  24개월 DFS 비율(95% CI) 77%(73, 81) 68%(64, 72)
그림 30: KEYNOTE-564의 무질병 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

그림 30

14.16 자궁내막암

진행성 또는 재발성 자궁내막암의 1차 치료제로서 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용

KEYTRUDA의 파클리탁셀 및 카보플라틴과의 병용 시 유효성은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 810명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-868/NRG-GY018(NCT03914612)에서 평가되었습니다. 연구 설계에는 MMR 상태에 따라 두 개의 개별 코호트가 포함되었습니다. 222명(27%)의 환자가 dMMR 코호트에 있었고 588명(73%)의 환자가 pMMR 코호트에 있었습니다. 이 임상시험에는 측정 가능한 3기, 측정 가능한 4A기, 4B기 또는 재발성 자궁내막암(측정 가능한 질환 유무와 관계없이) 환자가 등록되었습니다. 이전에 전신 치료를 받지 않았거나 보조 요법으로 이전에 화학요법을 받은 환자가 적격했습니다. 이전에 보조 화학요법을 받은 환자는 화학요법을 받지 않은 기간이 최소 12개월인 경우에만 적격했습니다. 자궁내막 육종(육종성 암종 포함)이 있거나 활성 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 MMR 상태, ECOG PS(0 또는 1 대 2) 및 이전 보조 화학요법에 따라 층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여하고, 파클리탁셀 175mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 6주기 동안 투여한 후, KEYTRUDA 400mg을 6주마다 최대 14주기 동안 투여합니다.
  • 위약을 3주마다 투여하고, 파클리탁셀 175mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 6주기 동안 투여한 후, 위약을 6주마다 최대 14주기 동안 투여합니다.

모든 연구 약물은 각 치료 주기의 1일에 정맥 주입으로 투여되었습니다. 치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성 또는 최대 20주기(최대 약 24개월)까지 계속되었습니다. 6주기 완료 시 RECIST로 정의된 안정적 질환 또는 부분 반응을 보인 측정 가능한 질환이 있는 환자는 연구자의 판단에 따라 최대 10주기 동안 KEYTRUDA 또는 위약과 함께 파클리탁셀 및 카보플라틴을 계속 투여받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 처음 9개월 동안 9주마다 수행한 다음 이후 12주마다 수행했습니다. 주요 유효성 결과 측정값은 RECIST 1.1에 따라 연구자가 평가한 PFS였습니다. 추가 유효성 결과 측정값은 OS였습니다.

dMMR 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 66세(범위: 37~86세), 65세 이상 55%, 백인 79%, 흑인 9%, 아시아인 3%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 5%, ECOG PS 0 64%, ECOG PS 1 33%, ECOG PS 2 3%, 재발성 질환 61%, 원발성 또는 지속성 질환 39%, 이전 보조 화학요법 치료 5%, 이전 방사선 치료 43%. 조직학적 아형은 자궁내막양 암종(81%), 분류 불명 선암종(11%), 장액성 암종(2%) 및 기타(6%)였습니다.

pMMR 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 66세(범위: 29~94세), 65세 이상 54%, 백인 72%, 흑인 16%, 아시아인 5%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 6%, ECOG PS 0 67%, ECOG PS 1 30%, ECOG PS 2 3%, 재발성 질환 56%, 원발성 또는 지속성 질환 44%, 이전 보조 화학요법 치료 26%, 이전 방사선 치료 41%. 조직학적 아형은 자궁내막양 암종(52%), 장액성 암종(26%), 분류 불명 선암종(10%), 투명 세포 암종(7%) 및 기타(5%)였습니다.

이 임상시험에서는 dMMR 및 pMMR 모집단 모두에서 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용하여 위약을 투여받은 환자에 비해 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용하여 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자의 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 표 96과 그림 31 및 32는 MMR 상태별 KEYNOTE-868의 유효성 결과를 요약한 것입니다. PFS 분석 시점에서 OS 데이터는 dMMR 모집단에서 사망 12%, pMMR 모집단에서 사망 17%로 성숙하지 않았습니다.

표 96: KEYNOTE-868의 유효성 결과
평가변수 dMMR 모집단 pMMR 모집단
KEYTRUDA
+ 파클리탁셀 및
카보플라틴
n=110
위약
+ 파클리탁셀 및
카보플라틴
n=112
KEYTRUDA
+ 파클리탁셀 및
카보플라틴
n=294
위약
+ 파클리탁셀 및
카보플라틴
n=294
NR = 도달되지 않음
*
중간 PFS 분석을 기반으로 함. 중간 분석에 대한 정보 분수는 dMMR의 경우 49%, pMMR의 경우 55%였음.
층화 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 함
층화 로그 순위 검정을 기반으로 함
PFS*
  사건 발생 환자 수(%) 26(24%) 57(51%) 91(31%) 124(42%)
  개월 수(중앙값)(95% CI) NR(30.7, NR) 6.5(6.4, 8.7) 11.1(8.7, 13.5) 8.5(7.2, 8.8)
  Hazard ratio (95% CI) 0.30 (0.19, 0.48) 0.60 (0.46, 0.78)
  p-Value <0.0001 <0.0001
그림 31: KEYNOTE-868의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(dMMR 집단)

Figure 31

그림 32: KEYNOTE-868의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(pMMR 집단)

Figure 32

Lenvatinib 병용요법으로 치료받은 pMMR 또는 MSI-H가 아닌 진행성 자궁내막암

KEYTRUDA와 lenvatinib 병용요법의 효능은 보조요법 및 선 neoadjuvant 요법을 포함하여 이전에 최소 한 번 이상 백금 기반 화학요법을 받은 진행성 자궁내막암 환자 827명이 등록된 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-775(NCT03517449)에서 조사되었습니다. 자궁내막 육종(carcinosarcoma 포함) 환자 또는 활동성 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. VENTANA MMR RxDx Panel 검사를 사용하여 pMMR이거나 MSI-H가 아닌 것으로 확인된 자궁내막암 환자는 ECOG 수행 상태, 지역 및 골반 방사선 치료 이력에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위(1:1)로 배정되었습니다.

  • KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하고 lenvatinib 20mg을 1일 1회 경구 투여했습니다.
  • 연구자 선택으로, 독소루비신 60mg/m2을 3주마다 투여하거나 파클리탁셀 80mg/m2을 주 1회, 3주 투여/1주 휴식으로 투여했습니다.

KEYTRUDA 및 lenvatinib 치료는 BICR에서 확인된 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지 지속되었습니다. 치료 담당 의사가 환자에게 임상적 이점이 있다고 판단하고 치료를 견딜 수 있는 경우 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행 이후에도 치료가 허용되었습니다. 종양 상태는 8주마다 평가했습니다. 주요 효능 결과 측정값은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정값에는 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이 포함되었습니다.

697명의 pMMR 환자 중 346명은 KEYTRUDA와 lenvatinib 병용요법을 무작위로 배정받았고 351명은 연구자 선택으로 독소루비신(n=254) 또는 파클리탁셀(n=97)을 투여받았습니다. pMMR 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 65세(범위: 30~86세), 65세 이상 52%, 백인 62%, 아시아인 22%, 흑인 3%, ECOG PS 0 60% 및 ECOG PS 1 40%. 조직학적 아형은 자궁내막양 암종(55%), 장액성 암종(30%), 투명 세포 암종(7%), 혼합 암종(4%) 및 기타(3%)였습니다. 이러한 환자 697명은 모두 이전에 자궁내막암에 대한 전신 치료를 받았습니다. 67%는 1회, 30%는 2회, 3%는 3회 이상 전신 치료를 받았습니다. 환자의 37%는 이전에 neoadjuvant 또는 보조요법만 받았습니다.

pMMR 또는 MSI-H가 아닌 환자의 효능 결과는 표 97 및 그림 33과 34에 요약되어 있습니다.

표 97: KEYNOTE-775의 효능 결과
자궁내막암(pMMR 또는 MSI-H 아님)
평가변수 KEYTRUDA
200mg 3주마다 투여
및 Lenvatinib
n=346
독소루비신 또는 파클리탁셀

n=351

*
계층화된 Cox 회귀 모형 기준
계층화된 로그 순위 검정 기준
반응: 확증된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응
§
ECOG 수행 상태, 지역 및 골반 방사선 치료 이력으로 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기준
OS
  사건 발생 환자 수(%) 165(48%) 203(58%)
  개월 수 중앙값(95% CI) 17.4(14.2, 19.9) 12.0(10.8, 13.3)
  위험 비*(95% CI) 0.68(0.56, 0.84)
  p-값 0.0001
PFS
  사건 발생 환자 수(%) 247(71%) 238(68%)
  개월 수 중앙값(95% CI) 6.6(5.6, 7.4) 3.8(3.6, 5.0)
  위험 비*(95% CI) 0.60(0.50, 0.72)
  p-값 <0.0001
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 30%(26, 36) 15%(12, 19)
    완전 반응률 5% 3%
    부분 반응률 25% 13%
  p-값§ <0.0001
반응 지속 기간 n=105 n=53
  중앙값(개월)(범위) 9.2 (1.6+, 23.7+) 5.7 (0.0+, 24.2+)
그림 33: KEYNOTE-775의 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(pMMR 또는 MSI-H 아님)

Figure 33

그림 34: KEYNOTE-775의 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선(pMMR 또는 MSI-H 아님)

Figure 34

진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 치료를 위한 단일 요법

KEYTRUDA의 효능은 다기관, 비무작위 배정, 공개 라벨, 다중 코호트 시험인 KEYNOTE-158(NCT02628067)에서 조사되었습니다. 이 시험에는 최소 1회분의 KEYTRUDA를 투여받은 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자 90명이 코호트 D 및 K에 등록되었습니다. MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 면역조직화학(IHC)을 사용하여 확인되었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 주사로 투여받았습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

평가된 90명의 환자 중 기준 특성은 다음과 같습니다. 중앙 연령 64세(범위: 42~86세), 백인 83%, 아시아인 8%, 흑인 3%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 12%, ECOG PS 0인 경우 39% 및 ECOG PS 1인 경우 61%, 연구 참여 시 M1 질환이 있는 경우 96% 및 M0 질환이 있는 경우 4%, 이전 치료 라인이 1개인 경우 51% 및 2개 이상인 경우 48%. 9명의 환자는 보조 요법만 받았고 1명의 환자는 연구에 참여하기 전에 선행 요법과 보조 요법만 받았습니다.

효능 결과는 표 98에 요약되어 있습니다.

표 98: KEYNOTE-158에 참여한 진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자의 효능 결과
평가 항목 KEYTRUDA
n=90*
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
NR = 도달하지 않음
*
중앙값 추적 관찰 기간 16.0개월(범위 0.5~62.1개월)
객관적 반응률
  ORR(95% CI) 46%(35, 56)
    완전 반응률 12%
    부분 반응률 33%
반응 지속 기간 n=41
  중앙값(개월)(범위) NR(2.9, 55.7+)
  지속 기간이 ≥12개월인 환자 비율 68%
  지속 기간이 ≥24개월인 환자 비율 44%

14.17 Tumor Mutational Burden-High Cancer

KEYTRUDA의 효능은 다기관 비무작위 개방형 시험인 KEYNOTE-158(NCT02628067)에 등록된 이전에 치료받은 절제 불가능 또는 전이성 고형 종양 환자로서 높은 종양 돌연변이 부담(TMB-H)을 보인 환자의 10개 코호트(A~J)에 대한 전향적으로 계획된 후향적 분석에서 조사되었습니다. 이 시험에서는 이전에 항-PD-1 또는 기타 면역 조절 단일클론 항체를 투여받았거나 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내로 투여받았습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다.

통계 분석 계획에서는 FoundationOne CDx 분석법을 사용하여 메가베이스당 ≥10개 및 ≥13개 돌연변이를 TMB를 평가하기 위한 컷포인트로 미리 지정했습니다. TMB 검사는 임상 결과를 알 수 없도록 하여 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정치는 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 대로 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정하여 KEYTRUDA를 1회 이상 투여받은 환자의 ORR 및 DoR이었습니다.

KEYNOTE-158에서 1050명의 환자가 효능 분석 모집단에 포함되었습니다. 프로토콜에서 지정한 검사 요건에 따라 검사할 수 있는 충분한 조직이 있는 790명의 환자 하위 집단에서 TMB를 분석했습니다. 790명의 환자 중 102명(13%)이 메가베이스당 TMB ≥10개 돌연변이로 정의된 TMB-H 종양을 가지고 있는 것으로 확인되었습니다. TMB-H 진행성 고형 종양 환자 102명 중 연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 61세(범위: 27~80세), 34%가 65세 이상, 34%가 남성, 81%가 백인, 41%가 ECOG PS 0, 58%가 ECOG PS 1이었습니다. 환자의 56%가 최소 2회 이상의 이전 치료를 받았습니다.

효능 결과는 표 99 및 100에 요약되어 있습니다.

표 99: KEYNOTE-158에 참여한 TMB-H 암 환자의 효능 결과

  평가변수
KEYTRUDA
3주마다 200mg
TMB ≥10 mut/Mb
n=102*
TMB ≥13 mut/Mb
n=70
+ 지속적인 반응을 나타냄
NR = 도달하지 않음
*
중앙값 추적 관찰 기간 11.1개월
중도절단 데이터에 대한 product-limit(Kaplan-Meier) 방법 사용
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 29% (21, 39) 37% (26, 50)
    완전 반응률 4% 3%
    부분 반응률 25% 34%
반응 기간 n=30 n=26
  개월 수(범위)의 중앙값 NR (2.2+, 34.8+) NR (2.2+, 34.8+)
  기간 ≥12개월 비율 57% 58%
  기간 ≥24개월 비율 50% 50%

Table 100: 종양 유형별 반응 (TMB ≥10 mut/Mb)
객관적 반응률 반응 지속 기간 범위
N n (%) 95% CI (개월)
CR = 완전 반응
PR = 부분 반응
SD = 안정적 질환
PD = 진행성 질환
*
담관암 코호트에서는 TMB-H 환자가 확인되지 않았습니다.
전체* 102 30 (29%) (21%, 39%) (2.2+, 34.8+)
  소세포 폐암 34 10 (29%) (15%, 47%) (4.1, 32.5+)
  자궁경부암 16 5 (31%) (11%, 59%) (3.7+, 34.8+)
  자궁내막암 15 7 (47%) (21%, 73%) (8.4+, 33.9+)
  항문암 14 1 (7%) (0.2%, 34%) 18.8+
  외음부암 12 2 (17%) (2%, 48%) (8.8, 11.0)
  신경내분비 종양 5 2 (40%) (5%, 85%) (2.2+, 32.6+)
  침샘암 3 PR, SD, PD 31.3+
  갑상선암 2 CR, CR (8.2, 33.2+)
  중피종 1 PD

KEYNOTE-158에 등록된 TMB ≥10 mut/Mb 및 <13 mut/Mb인 암 환자 32명을 대상으로 한 exploratory analysis에서 ORR은 13%(95% CI: 4%, 29%)였으며, 여기에는 2건의 완전 반응과 2건의 부분 반응이 포함되었습니다.

14.18 피부 편평 세포 암종

다기관, 다중 코호트, 비무작위배정, 공개형 시험인 KEYNOTE-629(NCT03284424)에 등록된 재발성 또는 전이성 cSCC 또는 국소 진행성 cSCC 환자에서 KEYTRUDA의 효능을 조사했습니다. 이 시험은 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자를 제외했습니다.

환자들은 문서화된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 주사로 투여받았습니다. 초기 방사선 사진에서 질병 진행이 나타난 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 중재가 필요하거나, 수행 상태가 저하된 경우를 제외하고 진행 확인 중에 추가 용량의 KEYTRUDA를 투여받을 수 있었습니다.

종양 상태 평가는 첫해에는 6주마다, 2년차에는 9주마다 수행했습니다. 주요 효능 결과 측정치는 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

치료받은 재발성 또는 전이성 cSCC 환자 105명의 연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 72세(범위: 29~95세), 71%가 65세 이상, 76%가 남성, 71%가 백인, 25%가 인종 불명, 34%가 ECOG PS 0, 66%가 ECOG PS 1이었습니다. 환자의 45%는 국소 재발성 cSCC만, 24%는 전이성 cSCC만, 31%는 국소 재발성 및 전이성 cSCC를 모두 가지고 있었습니다. 87%가 이전에 하나 이상의 치료를 받았고, 74%가 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

치료받은 국소 진행성 cSCC 환자 54명의 연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 76세(범위: 35~95세), 80%가 65세 이상, 72%가 남성, 83%가 백인, 13%가 인종 불명, 41%가 ECOG PS 0, 59%가 ECOG PS 1이었습니다. 22%가 이전에 하나 이상의 치료를 받았고, 63%가 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

효능 결과는 표 101에 요약되어 있습니다.

표 101: KEYNOTE-629의 효능 결과
Endpoint KEYTRUDA
재발성 또는 전이성 cSCC
n=105
KEYTRUDA
국소 진행성 cSCC
n=54
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
*
추적 관찰 기간 중앙값: 재발성 또는 전이성 cSCC: 23.8개월, 국소 진행성 cSCC: 13.4개월
객관적 반응률
  ORR (95% CI) 35% (26, 45) 50% (36, 64)
    완전 반응률 11% 17%
    부분 반응률 25% 33%
반응 기간* n=37 n=27
    개월 수 중앙값(범위) NR (2.7, 30.4+) NR (1.0+, 17.2+)
    기간이 6개월 이상인 비율 76% 81%
    기간이 12개월 이상인 비율 68% 37%

14.19 삼중 음성 유방암

고위험 조기 TNBC의 수술 전후 보조 요법 및 보조 요법

수술 전후 보조 요법으로서의 KEYTRUDA와 수술 후 단일 요법으로서의 KEYTRUDA의 지속적인 보조 요법과 병용된 신보조 화학 요법의 유효성은 새롭게 진단된 이전에 치료받지 않은 고위험 조기 TNBC(림프절 전이가 있는 경우 종양 크기 >1 cm ~ ≤2 cm 또는 림프절 전이와 관계없이 종양 크기 >2 cm) 환자 1174명을 대상으로 실시된 무작위 배정(2:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-522(NCT03036488)에서 조사되었습니다. 환자는 종양 PD-L1 발현과 관계없이 등록되었습니다. 2년 이내에 전신 요법이 필요한 활성 자가면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 림프절 상태(양성 대 음성), 종양 크기(T1/T2 대 T3/T4) 및 카보플라틴 선택(3주마다 투여 대 매주 투여)에 따라 층화되었습니다.

환자는 다음 두 치료군 중 하나에 무작위(2:1)로 배정되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주사로 투여되었습니다.

  • 1군:

    • 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 치료 계획의 1~4주기 1일째에 다음과 병용하여 수술 전 4주기 투여:
      • 카보플라틴
        • 치료 계획의 1~4주기 1일째에 3주마다 AUC 5mg/mL/분
          -또는-
        • 치료 계획의 1~4주기 1일, 8일 및 15일째에 매주 AUC 1.5mg/mL/분
          -및-
      • 치료 계획의 1~4주기 1일, 8일 및 15일째에 매주 파클리탁셀 80mg/m2
    • 이후 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 다음과 병용하여 수술 전 4주기 추가 투여:
      • 3주마다 독소루비신 60mg/m2 -또는- 에피루비신 90mg/m2을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 투여 -및-
      • 3주마다 시클로포스파미드 600mg/m2을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 투여
    • 수술 후 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 9주기 투여했습니다.
  • 2군:

    • 3주마다 위약을 치료 계획의 1~4주기 1일째에 다음과 병용하여 수술 전 4주기 투여:
      • 카보플라틴
        • 치료 계획의 1~4주기 1일째에 3주마다 AUC 5mg/mL/분
          -또는-
        • 치료 계획의 1~4주기 1일, 8일 및 15일째에 매주 AUC 1.5mg/mL/분
          -및-
      • 치료 계획의 1~4주기 1일, 8일 및 15일째에 매주 파클리탁셀 80mg/m2
    • 이후 3주마다 위약을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 다음과 병용하여 수술 전 4주기 추가 투여:
      • 3주마다 독소루비신 60mg/m2 -또는- 에피루비신 90mg/m2을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 투여 -및-
      • 3주마다 시클로포스파미드 600mg/m2을 치료 계획의 5~8주기 1일째에 투여
    • 수술 후 3주마다 위약을 9주기 투여했습니다.

주요 유효성 결과는 pCR 비율 및 EFS였습니다. pCR은 유방 및 림프절에서 침윤성 암이 없는 것(ypT0/Tis ypN0)으로 정의되었으며 확정 수술 시점에 맹검된 국소 병리학자가 평가했습니다. EFS는 무작위 배정부터 확정 수술을 배제하는 질병 진행, 국소 또는 원격 재발, 제2의 원발성 악성 종양 또는 모든 원인으로 인한 사망과 같은 사건이 처음 발생한 시점까지의 기간으로 정의되었습니다. 추가 유효성 결과는 전체 생존 기간(OS)이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 평균 연령 49세(범위: 22~80세), 11%는 65세 이상, 99.9%는 여성, 64%는 백인, 20%는 아시아인, 4.5%는 흑인, 1.8%는 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 87%는 ECOG PS 0, 13%는 ECOG PS 1, 56%는 폐경 전 상태, 44%는 폐경 후 상태, 7%는 원발성 종양 1(T1), 68%는 T2, 19%는 T3, 7%는 T4, 49%는 림프절 전이 0(N0), 40%는 N1, 11%는 N2, 0.2%는 N3, 75%는 전체 2기, 25%는 3기였습니다.

표 102 및 그림 35는 KEYNOTE-522의 유효성 결과를 요약한 것입니다. 프로토콜 사전 지정 IA4 OS 중간 분석에서 OS 데이터는 최종 분석에 필요한 사건의 45%로 성숙하지 않았습니다.

표 102: KEYNOTE-522의 유효성 결과
평가 변수 KEYTRUDA
3주마다 200mg
+ 화학 요법/KEYTRUDA
n=784
위약
+ 화학 요법/위약

n=390

*
전체 ITT 모집단(n=1174명)을 기준으로 함
n=602명에 대한 사전 지정 pCR 중간 분석을 기준으로 할 때 pCR 비율 차이는 통계적으로 유의했습니다(유의 수준 0.003에 비해 p=0.00055).
림프절 상태, 종양 크기 및 카보플라틴 선택에 따라 층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법을 기준으로 함
§
층화 Cox 회귀 모형을 기준으로 함
사전 지정 EFS 중간 분석을 기준으로 함(유의 수준 0.0052에 비해)
#
림프절 상태, 종양 크기 및 카보플라틴 선택에 따라 층화된 로그 순위 검정을 기준으로 함
pCR (ypT0/Tis ypN0)*
  pCR을 보인 환자 수 494 217
  pCR 비율 (%), (95% CI) 63.0 (59.5, 66.4) 55.6 (50.6, 60.6)
  치료 차이 (%) 추정치 (95% CI), 7.5 (1.6, 13.4)
EFS
  이상 사례 발생 환자 수 (%) 123 (16%) 93 (24%)
  위험 비율 (95% CI)§ 0.63 (0.48, 0.82)
  p-값,# 0.00031
그림 35: KEYNOTE-522의 무사건 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 35

국소 재발 불가능 또는 전이성 TNBC

KEYTRUDA의 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과의 병용 요법의 효능은 전이 환경에서 이전에 화학 요법으로 치료받지 않은 국소 재발 불가능 또는 전이성 TNBC 환자 847명을 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-355(NCT02819518)에서 조사되었습니다. 이는 종양 PD-L1 발현과는 관계없습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 자가 면역 질환이나 면역 억제가 필요한 질환이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트에 따른 화학 요법 치료(파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 대 젬시타빈 및 카보플라틴), 종양 PD-L1 발현(CPS ≥1 대 CPS <1) 및 수술 후 보조 요법 환경에서 동일 등급의 화학 요법으로 사전 치료(예 대 아니오)를 기준으로 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 2:1로 무작위 배정되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입을 통해 투여되었습니다.

  • 28일마다 1, 8, 15일에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2, 28일마다 1, 8, 15일에 파클리탁셀 90mg/m2 또는 21일마다 1, 8일에 젬시타빈 1000mg/m2 및 카보플라틴 AUC 2mg/mL/min과 병용하여 3주마다 1일에 KEYTRUDA 200mg을 투여했습니다.
  • 28일마다 1, 8, 15일에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2, 28일마다 1, 8, 15일에 파클리탁셀 90mg/m2 또는 21일마다 1, 8일에 젬시타빈 1000mg/m2 및 카보플라틴 AUC 2mg/mL/min과 병용하여 3주마다 1일에 위약을 투여했습니다.

종양 상태 평가는 8, 16, 24주에 수행되었으며 그 후 첫해에는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정값은 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정된 RECIST v1.1에 따라 CPS ≥10 환자 하위 그룹에서 테스트한 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정값은 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

환자의 연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 평균 연령 53세(범위: 22~85세), 21%가 65세 이상, 100% 여성, 68% 백인, 21% 아시아인, 4% 흑인, 60% ECOG PS 0, 40% ECOG PS 1, 68% 폐경 후 상태였습니다. 환자의 75%에서 종양 PD-L1 발현 CPS ≥1이 나타났고 38%에서 종양 PD-L1 발현 CPS ≥10이 나타났습니다.

표 103과 그림 36, 37은 KEYNOTE-355의 효능 결과를 요약한 것입니다.

표 103: KEYNOTE-355의 효능 결과(CPS ≥10)
평가 항목 KEYTRUDA
3주마다 200mg
+ 화학 요법
n=220
위약
3주마다 투여
+ 화학 요법
n=103
*
사전 지정된 최종 분석 기반
계층화 Cox 회귀 모형 기반
계층화 로그 순위 검정을 기반으로 한 단측 p-값(유의 수준 0.0113과 비교)
§
사전 지정된 중간 분석 기반
계층화 로그 순위 검정을 기반으로 한 단측 p-값(유의 수준 0.00411과 비교)
OS*
  사건 발생 환자 수(%) 155(70%) 84(82%)
  중앙값(개월)(95% CI) 23(19.0, 26.3) 16.1(12.6, 18.8)
  위험 비(95% CI) 0.73(0.55, 0.95)
  p-값 0.0093
PFS§
  사건 발생 환자 수
  (%)
136(62%) 79(77%)
  중앙값(개월)(95% CI) 9.7(7.6, 11.3) 5.6(5.3, 7.5)
  위험 비(95% CI) 0.65(0.49, 0.86)
  p-값 0.0012
객관적 반응률(확인됨)*
  ORR(95% CI) 53%(46, 59) 41%(31, 51)
    완전 반응률 17% 14%
    부분 반응률 35% 27%
Duration of Response* n=116 n=42
  Median in months (95% CI) 12.8 (9.9, 25.9) 7.3 (5.5, 15.4)
Figure 36: Kaplan-Meier Curve for Overall Survival in KEYNOTE-355 (CPS ≥10)

Figure 36

Figure 37: Kaplan-Meier Curve for Progression-Free Survival in KEYNOTE-355 (CPS ≥10)

Figure 37

14.20 성인의 전형적 호지킨 림프종 및 성인의 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 투여 요법

성인의 전형적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종 적응증에 대한 6주마다 KEYTRUDA 400mg 투여의 유효성 및 안전성은 주로 흑색종 환자의 용량/노출 유효성 및 안전성 관계와 관찰된 약동학 데이터를 기반으로 합니다. [임상 약리학 (12.2) 참조].

16 제공/보관 및 취급 방법

KEYTRUDA 주사액 (맑거나 약간 유백색, 무색 또는 약간 노란색 용액):

100 mg/4 mL (25 mg/mL), 단회용 바이알 1개가 들어 있는 상자 (NDC 0006-3026-02)
100 mg/4 mL (25 mg/mL), 단회용 바이알 2개가 들어 있는 상자 (NDC 0006-3026-04)

바이알을 원래 상자에 넣어 빛으로부터 보호하여 2°C~8°C(36°F~46°F)의 냉장 보관하십시오. 냉동하지 마십시오. 흔들지 마십시오.

17 환자 상담 정보

FDA 승인 환자 라벨(약물 안내)을 읽도록 환자에게 알려주십시오.

면역 매개 이상 반응

  • 환자에게 중증 또는 치명적일 수 있고, 치료 중단 후 발생할 수 있으며, 코르티코스테로이드 치료와 KEYTRUDA 중단 또는 중단이 필요할 수 있는 면역 매개 이상 반응의 위험을 알려주십시오. 이러한 반응에는 다음이 포함될 수 있습니다.
    • 폐렴: 새롭거나 악화되는 기침, 가슴 통증 또는 호흡 곤란이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 대장염: 설사 또는 심한 복통이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 간염: 황달, 심한 메스꺼움 또는 구토, 또는 쉽게 멍이 들거나 출혈이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 내분비 질환: 부신 기능 저하증, 뇌하수체염, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 또는 1형 당뇨병의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 신염: 신염의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 심각한 피부 반응: 심각한 피부 반응, SJS 또는 TEN의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
    • 기타 면역 매개 이상 반응:
      • 환자에게 면역 매개 이상 반응이 발생할 수 있으며 모든 기관계에 영향을 미칠 수 있으므로 새롭거나 악화되는 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
      • 환자에게 고형 장기 이식 거부 및 기타 이식(각막 이식 포함) 거부의 위험을 알려주십시오. 고형 장기 이식 거부 및 기타 이식(각막 이식 포함) 거부의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

주입 관련 반응

  • 주입 관련 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

동종 이식 HSCT의 합병증

태아-태아 독성

수유

실험실 검사

  • 환자에게 혈액 검사 또는 기타 실험실 검사를 위해 예약된 약속을 지키는 것이 중요함을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

SPL 미분류 섹션

제조사: Merck Sharp & Dohme LLC
Rahway, NJ 07065, USA
미국 허가 번호 0002

특허 정보는 다음 웹사이트를 참조하십시오: www.msd.com/research/patent

본 문서에 표시된 상표는 각 소유 회사의 자산입니다.

Copyright © 2014-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA 및 계열사.
모든 권리 보유.

uspi-mk3475-iv-2406r077

약물 안내문

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: June 2024
MEDICATION GUIDE
KEYTRUDA® (key-true-duh)
(pembrolizumab)
injection
KEYTRUDA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?
KEYTRUDA는 면역 체계와 함께 작용하여 특정 암을 치료할 수 있는 약물입니다. KEYTRUDA는 면역 체계가 신체의 모든 부위에 있는 정상 기관과 조직을 공격하도록 하여 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 문제는 때때로 심각하거나 생명을 위협할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 이러한 문제는 치료 중 언제든지 또는 치료가 끝난 후에도 발생할 수 있습니다. 이러한 문제는 동시에 여러 개 발생할 수 있습니다.
새로운 증상이나 악화되는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 전화하거나 방문하십시오. 여기에는 다음이 포함됩니다.
폐 문제
  • 기침
  • 호흡 곤란
  • 흉통
장 문제
  • 설사(묽은 변) 또는 평소보다 잦은 배변
  • 검은색, 타르 같은, 끈적끈적하거나 혈액이나 점액이 섞인 변
  • 심한 복통 또는 압통
간 문제
  • 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함
  • 심한 메스꺼움 또는 구토
  • 복부 오른쪽 통증
  • 진한 소변(차 색깔)
  • 평소보다 쉽게 출혈 또는 멍이 듦
호르몬 분비샘 문제
  • 지속적인 두통 또는 비정상적인 두통
  • 빛에 대한 눈의 민감성
  • 눈 문제
  • 심박수 증가
  • 땀 증가
  • 극심한 피로
  • 체중 증가 또는 체중 감소
  • 평소보다 더 많이 배고픔 또는 갈증
  • 평소보다 자주 소변을 봄
  • 탈모
  • 추위를 느낌
  • 변비
  • 목소리가 굵어짐
  • 현기증 또는 실신
  • 기분이나 행동 변화(예: 성욕 감소, 짜증, 건망증)
신장 문제
  • 소변량 감소
  • 소변에 피가 섞임
  • 발목 부종
  • 식욕 부진
피부 문제
  • 발진
  • 가려움증
  • 피부 물집 또는 벗겨짐
  • 입이나 코, 목, 생식기의 통증이 있는 궤양 또는 염증
  • 발열 또는 독감 증상
  • 림프절 부종
다른 기관과 조직에서도 문제가 발생할 수 있습니다. 이는 KEYTRUDA로 인해 발생할 수 있는 면역 체계 문제의 모든 징후와 증상이 아닙니다. 새로운 증상이나 악화되는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 전화하거나 방문하십시오. 여기에는 다음이 포함될 수 있습니다.
  • 흉통, 불규칙적인 심장 박동, 호흡 곤란, 발목 부종
  • 혼란, 졸음, 기억력 문제, 기분이나 행동 변화, 목이 뻣뻣함, 균형 문제, 팔이나 다리의 저림 또는 마비
  • 복시, 흐릿한 시력, 빛에 대한 민감성, 눈 통증, 시력 변화
  • 지속적인 또는 심한 근육통 또는 약화, 근육 경련
  • 적혈구 감소, 멍
때때로 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 주입 반응. 주입 반응의 징후와 증상은 다음과 같습니다.
  • 오한 또는 떨림
  • 가려움증 또는 발진
  • 홍조
  • 호흡 곤란 또는 천명
  • 현기증
  • 실신할 것 같은 느낌
  • 발열
  • 등 통증
이식된 기관 또는 조직의 거부 반응. 의료 서비스 제공자는 보고해야 할 징후와 증상을 알려주고 이식한 기관 또는 조직의 유형에 따라 모니터링해야 합니다.
기증자 줄기 세포(동종 이계)를 사용하는 골수(줄기 세포) 이식을 받은 사람에게서 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 포함한 합병증. 이러한 합병증은 심각할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 이러한 합병증은 KEYTRUDA로 치료하기 전이나 후에 이식을 받은 경우 발생할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 이러한 합병증을 모니터링합니다.

즉시 의료 치료를 받으면 이러한 문제가 더 심각해지는 것을 막는 데 도움이 될 수 있습니다.

의료 서비스 제공자는 KEYTRUDA 치료 중에 이러한 문제를 확인합니다. 의료 서비스 제공자는 코르티코스테로이드 또는 호르몬 대체 약물로 치료할 수 있습니다. 심각한 부작용이 있는 경우 의료 서비스 제공자는 KEYTRUDA 치료를 지연시키거나 완전히 중단해야 할 수도 있습니다.

KEYTRUDA는 무엇입니까?
KEYTRUDA는 다음을 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.
  • 멜라노마라고 하는 피부암의 일종. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다.
    • 멜라노마가 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 멜라노마), 또는
    • 12세 이상의 성인 및 어린이에서 암이 있는 림프절을 수술로 제거한 후 멜라노마가 재발하는 것을 예방하기 위해 IIB기, IIC기 또는 III기 멜라노마.
  • 비소세포폐암(NSCLC)이라고 하는 폐암의 일종.
    • KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 페메트렉세드와 백금계 항암제를 포함한 화학요법과 함께 사용될 수 있습니다.
      • 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고
      • “비편평세포”라고 하는 유형이고, 그리고
      • 종양에 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 없는 경우.
    • KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 카보플라틴과 팍리탁셀 또는 팍리탁셀 단백질 결합체를 포함한 화학요법과 함께 사용될 수 있습니다.
      • 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고
      • “편평세포”라고 하는 유형입니다.
    • KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 흉곽 밖으로 전이되지 않은 경우(III기)이고 수술이나 방사선 치료를 병행한 화학요법을 받을 수 없는 경우 또는
      • NSCLC가 신체의 다른 부위로 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고
      • 종양이 “PD-L1”에 대해 양성 반응을 보이고, 그리고
      • 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 없는 경우.
    • KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수도 있습니다.
      • 진행성 NSCLC 치료를 위해 백금계를 포함한 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
      • 종양이 “PD-L1”에 대해 양성 반응을 보이고, 그리고
      • 종양에 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 있는 경우 EGFR 또는 ALK 억제제 약물을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우.
    • KEYTRUDA는 백금계와 다른 항암제를 포함한 화학요법과 함께 사용될 수 있습니다.
      • 수술로 제거할 수 있는 초기 단계 NSCLC가 있는 경우 수술 전에, 그리고
      • 수술 후 폐암이 재발하는 것을 예방하기 위해 단독으로 계속 사용됩니다.
    • KEYTRUDA는 성인의 폐암 치료에 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 종양(들)을 수술로 제거하고 백금 기반 화학요법을 받은 후 폐암이 재발하는 것을 예방하기 위해, 그리고
      • IB기이고 종양(들)의 크기가 4cm 이상인 경우, II기 또는 IIIA기 NSCLC.
  • 두경부 편평세포암(HNSCC)이라고 하는 암의 일종.
    • KEYTRUDA는 두경부암이 전이되었거나 재발하여 수술로 제거할 수 없는 경우 첫 번째 치료로 플루오로우라실과 백금계를 포함한 화학요법과 함께 사용될 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 두경부암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 전이되었거나 재발하여 수술로 제거할 수 없는 경우, 그리고
      • 종양이 “PD-L1”에 대해 양성 반응을 보입니다.
    • KEYTRUDA는 두경부암이 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 전이되었거나 재발한 경우, 그리고
      • 백금계를 포함한 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우.
  • 고전적 호지킨 림프종(cHL)이라고 하는 암의 일종:
    • 성인의 경우:
      • cHL이 재발한 경우 또는
      • 치료를 받았지만 효과가 없거나, 또는
    • 어린이의 경우:
      • 치료를 받았지만 효과가 없거나 또는
      • 2가지 이상의 치료를 받은 후 cHL이 재발한 경우.
  • 성인 및 어린이의 경우 다음과 같은 경우 원발성 종격동 B세포 림프종(PMBCL)이라고 하는 암의 일종:
    • 치료를 받았지만 효과가 없거나 또는
    • 2가지 이상의 치료를 받은 후 PMBCL이 재발한 경우.
  • 방광 및 요로암이라고 하는 요로상피암의 일종.
    • KEYTRUDA는 성인의 경우 방광 또는 요로암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 요로상피암) 엔포르투맙 베도틴과 함께 사용될 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 방광 또는 요로암이 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 요로상피암), 그리고
      • 백금계를 포함한 화학요법(시스플라틴 또는 카보플라틴이라고 하는 약물)을 받을 수 없는 경우, 또는
      • 백금계를 포함한 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우.
    • KEYTRUDA는 암이 방광의 인접 조직으로 전이되지 않았지만 전이 위험이 높은 경우(고위험 비근육침윤성 방광암[NMIBC]) 단독으로 사용될 수 있습니다.
      • 종양이 “상피내암”(CIS)이라고 하는 유형이고, 그리고
      • 결핵균(BCG)으로 치료를 받았지만 효과가 없었고, 그리고
      • 방광을 제거하는 수술을 받을 수 없거나 받지 않기로 결정한 경우.
  • 실험실 검사에서 마이크로위성 불안정성-고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR) 고형 종양으로 나타나는 암의 일종. KEYTRUDA는 성인 및 어린이의 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다.
    • 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 암), 그리고
    • 치료 후 진행되었고 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우.
  • 결장암 또는 직장암이라고 하는 암의 일종. KEYTRUDA는 암이 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다.
    • 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 결장암 또는 직장암), 그리고
    • 실험실 검사에서 마이크로위성 불안정성-고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR)으로 나타나는 경우.
  • 위암이라고 하는 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암의 일종.
    • KEYTRUDA는 성인의 경우 c
    • 위암의 경우, 다음과 같은 경우 트라스투주맙과 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학요법을 병용하여 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다.
      • HER2 양성이고, 그리고 종양이 “PD-L1” 양성인 경우, 그리고
      • 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 위암).
    • 위암의 경우, 다음과 같은 경우 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학요법을 병용하여 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다.
      • HER2 음성이고, 그리고
      • 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 위암).
  • 식도암 또는 특정 식도-위 연결부(GEJ) 암과 같은 암의 경우, 수술 또는 화학요법과 방사선 치료 병용으로 치료가 불가능한 경우 다음과 같이 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 단독으로 사용할 수 있습니다.
      • 한 가지 이상의 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
      • 종양이 “편평상피” 유형인 경우, 그리고
      • 종양이 “PD-L1” 양성인 경우.
  • 자궁경부암의 경우, 다음과 같이 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 자궁경부암이 인접 조직이나 기관으로 전이되었거나 신장에 영향을 미친 경우(FIGO 2014 분류에 따른 III기에서 IVA기 자궁경부암) 화학요법과 방사선 치료와 함께 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 베바시주맙 유무와 관계없이 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다.
      • 자궁경부암이 사라지지 않거나(지속성), 재발하거나 전이된 경우(진행성 자궁경부암), 그리고
      • 종양이 “PD-L1” 양성인 경우.
    • KEYTRUDA는 자궁경부암이 다음과 같은 경우 단독으로 사용할 수 있습니다.
      • 재발하거나 전이된 경우(진행성 자궁경부암), 그리고
      • 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
      • 종양이 “PD-L1” 양성인 경우.
  • 간암(HCC)의 경우, 다음과 같은 경우 사용할 수 있습니다.
    • B형 간염 후 HCC가 발생한 경우, 그리고
    • “PD-1” 또는 “PD-L1” 차단 약물이 포함되지 않은 항암 치료를 받은 경우.
  • 담도암 또는 담낭암(BTC)의 경우, BTC가 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우, 젬시타빈과 시스플라틴과 같은 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다.
  • 성인 및 소아의 흑색종(MCC)의 경우, 암이 전이되었거나 재발한 경우, 피부암 치료에 사용할 수 있습니다.
  • 신장암(RCC)의 경우,
    • KEYTRUDA는 신장암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 RCC), 악시티닙과 함께 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 신장암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 RCC), 렌바티닙과 함께 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다.
    • KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 신장암(RCC)이 수술 후 재발할 위험이 중간-고위험 또는 고위험인 경우 단독으로 사용할 수 있습니다.
      • 신장의 전부 또는 일부를 제거하는 수술, 또는
      • 신장의 전부 또는 일부를 제거하는 수술과 함께 신체의 다른 부분으로 전이된 암을 제거하는 수술(전이성 병변).
  • 진행성 자궁내막암과 같은 자궁암의 경우,
    • KEYTRUDA는 성인의 경우 카보플라틴과 팍리탁셀과 같은 화학요법 약물과 함께 사용한 후 단독으로 사용할 수 있습니다.
      • 암이 전이된 경우(진행성), 또는
      • 암이 재발한 경우.
    • KEYTRUDA는 성인의 경우 렌바티닙과 함께 사용할 수 있습니다.
      • 실험실 검사 결과 종양이 불일치 복구 기능이 양호한(pMMR) 또는 미세위성 불안정성이 높지 않은(MSI-H) 경우, 그리고
      • 항암 치료를 받았지만 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
      • 암이 수술이나 방사선으로 치료가 불가능한 경우.
    • KEYTRUDA는 성인의 경우 단독으로 사용할 수 있습니다.
      • 실험실 검사 결과 암이 미세위성 불안정성이 높은(MSI-H) 또는 불일치 복구 기능이 결핍된(dMMR) 경우, 그리고
      • 항암 치료를 받았지만 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
      • 암이 수술이나 방사선으로 치료가 불가능한 경우.
  • 검사 결과 종양 돌연변이 부담이 높은(TMB-H) 것으로 나타난 암의 경우, KEYTRUDA는 성인 및 소아의 다음과 같은 경우 치료에 사용할 수 있습니다.
    • 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 암), 그리고
    • 항암 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고
    • 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우.

    KEYTRUDA가 뇌 또는 척수(중추신경계 암)의 TMB-H 암이 있는 소아의 경우 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다.

  • 편평세포암종(cSCC)과 같은 피부암의 경우, 피부암이 다음과 같은 경우 사용할 수 있습니다.
    • 재발하거나 전이된 경우, 그리고
    • 수술이나 방사선으로 치료가 불가능한 경우.
  • 삼중 음성 유방암(TNBC)과 같은 암의 경우,
    • KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 수술 전 화학요법 약물과 함께 사용한 후 수술 후 단독으로 계속 사용할 수 있습니다.
      • 초기 유방암이 있는 경우, 그리고
      • 유방암이 재발할 위험이 높은 경우.
    • KEYTRUDA는 유방암이 다음과 같은 경우 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다.
      • 재발하여 수술로 제거할 수 없거나 전이된 경우, 그리고
      • “PD-L1” 양성인 경우.
KEYTRUDA를 투여받기 전에, 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

  • 크론병, 궤양성 대장염 또는 루푸스와 같은 면역 체계 문제가 있는 경우
  • 각막 이식을 포함하여 장기 또는 조직 이식을 받은 경우
  • 기증자 줄기 세포(동종 이계)를 사용하는 줄기 세포 이식을 받았거나 받을 예정인 경우
  • 흉부 부위에 방사선 치료를 받은 경우
  • 중증 근무력증 또는 길랭-바레 증후군과 같은 신경계에 영향을 미치는 질환이 있는 경우
  • 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. KEYTRUDA는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다.
    임신 가능성이 있는 여성:

    • KEYTRUDA 치료를 시작하기 전에 의료 서비스 제공자가 임신 검사를 실시합니다.
    • KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 KEYTRUDA 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 이 기간 동안 사용할 수 있는 피임 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.
    • KEYTRUDA 치료 중 임신했거나 임신했을 수 있다고 생각되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
  • 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. KEYTRUDA가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 KEYTRUDA 투여 후 4개월 동안 모유 수유를 하지 마십시오.
처방약 및 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물을 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
KEYTRUDA는 어떻게 투여받나요?
  • 의료 서비스 제공자가 30분 동안 정맥 주사(IV) 라인을 통해 정맥에 KEYTRUDA를 투여합니다.
  • 성인의 경우 KEYTRUDA는 일반적으로 3주 또는 6주마다 투여되며, 투여량에 따라 다릅니다.
  • 어린이의 경우 KEYTRUDA는 일반적으로 3주마다 투여됩니다.
  • 의료 서비스 제공자가 필요한 치료 횟수를 결정합니다.
  • 의료 서비스 제공자가 부작용을 확인하기 위해 혈액 검사를 실시합니다.
  • 약속을 놓친 경우 가능한 한 빨리 의료 서비스 제공자에게 연락하여 약속을 다시 잡으십시오.
KEYTRUDA의 가능한 부작용은 무엇인가요?
KEYTRUDA는 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. “KEYTRUDA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇인가요?”를 참조하십시오.
KEYTRUDA를 단독으로 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 피로감, 통증(근육통 포함), 발진, 설사, 발열, 기침, 식욕 감소, 가려움증, 호흡 곤란, 변비, 뼈 또는 관절 및 복부 통증, 메스꺼움, 갑상선 호르몬 수치 감소.
KEYTRUDA를 단독으로 사용할 때 성인보다 어린이에게 더 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 발열, 구토, 두통, 복통, 백혈구 수치 감소.
특정 화학 요법 또는 화학 요법과 방사선 요법 약물과 함께 KEYTRUDA를 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 피로감 또는 쇠약감, 메스꺼움, 변비, 설사, 식욕 감소, 발진, 구토, 기침, 호흡 곤란, 발열, 탈모, 신경 염증(팔다리의 통증, 쇠약 및 마비를 유발할 수 있음), 입, 코, 눈, 목구멍, 장 또는 질의 점막 염증, 입안 염증, 두통, 체중 감소, 복통, 관절 및 근육 통증, 수면 장애, 출혈, 손바닥과 발바닥에 물집 또는 발진, 요로 감염, 갑상선 호르몬 수치 감소.
화학 요법과 베바시주맙과 함께 KEYTRUDA를 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 팔다리의 저림 또는 마비, 탈모, 적혈구 수치 감소, 피로감 또는 쇠약감, 메스꺼움, 백혈구 수치 감소, 설사, 고혈압, 혈소판 수치 감소, 변비, 관절통, 구토, 요로 감염, 발진, 갑상선 호르몬 수치 감소, 식욕 감소.
악시티닙과 함께 KEYTRUDA를 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 설사, 피로감 또는 쇠약감, 고혈압, 간 문제, 갑상선 호르몬 수치 감소, 식욕 감소, 손바닥과 발바닥에 물집 또는 발진, 메스꺼움, 입안 염증 또는 입, 코, 눈, 목구멍, 장 또는 질의 점막 염증, 목소리 쉬임, 발진, 기침, 변비.
렌바티닙과 함께 KEYTRUDA를 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 갑상선 호르몬 수치 감소, 고혈압, 피로감, 설사, 관절 및 근육 통증, 메스꺼움, 식욕 감소, 구토, 입안 염증, 체중 감소, 복통, 요로 감염, 소변 단백질, 변비, 두통, 출혈, 손바닥과 발바닥에 물집 또는 발진, 목소리 쉬임, 발진, 간 문제, 신장 문제.
엔포르투맙 베도틴과 함께 KEYTRUDA를 사용할 때 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 발진, 팔다리의 저림 또는 마비, 피로감, 가려움증, 설사, 탈모, 체중 감소, 식욕 감소, 안구 건조증, 메스꺼움, 변비, 미각 변화, 요로 감염.
이것들은 KEYTRUDA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다.
부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088.
KEYTRUDA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보
의약품은 때때로 의약품 안내서에 나와 있는 목적 이외의 목적으로 처방될 수 있습니다. 의료 전문가를 위한 KEYTRUDA에 대한 정보는 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 문의하십시오.
KEYTRUDA의 성분은 무엇입니까?
활성 성분: pembrolizumab
비활성 성분: KEYTRUDA 주사제: L-히스티딘, 폴리소르베이트 80, 수크로스 및 주사용수.
제조사: Merck Sharp & Dohme LLC
Rahway, NJ 07065, USA
미국 라이선스 번호 0002
특허 정보는 다음 웹사이트를 참조하십시오: www.msd.com/research/patent

Copyright © 2014-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA 및 계열사.
모든 권리 보유.
usmg-mk3475-iv-2406r064

자세한 내용은 www.keytruda.com 을 방문하십시오.

주요 표시 패널 – 50mg 바이알 상자

NDC 0006-3029-02

키트루다®

(펨브롤리주맙)
주사용

50 mg / 바이알

정맥 주입 전용

각 환자에게 동봉된 약 복용 안내서를 제공하십시오.

멸균 동결건조 분말은 멸균 주사용 물 USP로 재구성되어야 합니다. 재구성된 용액은 투여 전에 추가稀釋가 필요합니다.

의사 처방전에 의한 판매만

일회용 바이알. 사용하지 않은 부분은 버리세요.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 50 mg Vial Carton

주요 표시 패널 – 100 ㎎/4 ㎖ 바이알 상자

NDC 0006-3026-02

Keytruda®

(pembrolizumab)
주사

100 mg/4 mL
(25 mg/mL)

정맥 주입 전용

첨부된 약물 안내서를 각 환자에게 제공하십시오.

투여 전 희석이 필요합니다.

처방전에 의해서만
단회용 바이알. 사용하지 않은 부분은 버리십시오.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg/4 mL Vial Carton

Related Posts

STELARA- ustekinumab injection, solutionSTELARA- ustekinumab solution

의약품 제조업체: Janssen Biotech, Inc.     (Updated: 2024-03-28) Tags: F10 처방 정보 요약본 요약에는 STELARA ®를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. STELARA ®에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. STELARA ®(우스테키누맙) 주사제, 피하 또는 정맥 주사용 미국 최초 승인: 2009 적응증 및 사용법 STELARA ®는…

COSENTYX- secukinumab injectionCOSENTYX- secukinumab injection, solution, concentrate

의약품 제조업체: Novartis Pharmaceuticals Corporation     (Updated: 2024-01-25) Tags: IL17A 처방 정보 주요 내용 이러한 중요 사항에 COSENTYX를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있는 것은 아닙니다. COSENTYX에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. COSENTYX® (세쿠키누맙) 주사제, 피하 또는 정맥 주사용미국 최초 승인: 2015년 최근 주요 변경 사항…

NUCALA- mepolizumab injection, powder, for solutionNUCALA- mepolizumab injection, solution

의약품 제조업체: GlaxoSmithKline LLC     (Updated: 2023-03-08) Tags: CFTR 처방 정보 요약이 요약에는 NUCALA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. NUCALA에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. 피하 주사용 NUCALA (메폴리주맙) 주사제 피하 주사용 NUCALA (메폴리주맙) 주사제미국 최초 승인: 2015 적응증 및 사용 NUCALA는 인터루킨-5 (IL-5)…