5.6 혈압 상승을 유발할 수 있는 잠재적 상호작용

환자의 잠재적 혈압 상승을 모니터링하지 않는 한, linezolid는 조절되지 않는 고혈압, pheochromocytoma, thyrotoxicosis 및/또는 다음과 같은 유형의 약물을 복용하는 환자에게 투여해서는 안 됩니다: 직접 및 간접적으로 작용하는 sympathomimetic agents (예: pseudoephedrine), vasopressive agents (예: epinephrine, norepinephrine), dopaminergic agents (예: dopamine, dobutamine) [Drug Interactions (7) 및 Clinical Pharmacology (12.3) 참조].

5.7 Lactic Acidosis

Linezolid 사용과 관련하여 lactic acidosis가 보고되었습니다. 보고된 사례에서 환자들은 반복적인 오심과 구토 증상을 경험했습니다. Linezolid를 투여받는 동안 반복적인 오심이나 구토, 설명되지 않는 acidosis, 또는 낮은 bicarbonate 수치가 발생하는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 합니다.

5.8 경련

Linezolid로 치료받은 환자에서 경련이 보고되었습니다. 이러한 일부 사례에서는 발작 병력이나 발작의 위험 요인이 보고되었습니다.

5.9 저혈당증

Linezolid로 치료받은 인슐린이나 경구용 혈당강하제를 복용하는 당뇨병 환자에서 증상이 있는 저혈당증의 시판 후 사례가 보고되었습니다. Linezolid는 가역적이고 비선택적인 MAO 억제제입니다. 일부 MAO 억제제는 인슐린이나 혈당강하제를 투여받는 당뇨병 환자에서 저혈당 에피소드와 관련이 있었습니다. Linezolid와 저혈당증 사이의 인과관계는 확립되지 않았지만, linezolid로 치료받는 당뇨병 환자는 잠재적인 저혈당 반응에 주의해야 합니다.

저혈당증이 발생하면, 인슐린이나 경구용 혈당강하제의 용량 감소, 또는 경구용 혈당강하제, 인슐린, 또는 linezolid의 중단이 필요할 수 있습니다.

5.10 저나트륨혈증 및/또는 Syndrome of Inappropriate
Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH)

Linezolid로 치료받은 환자에서 저나트륨혈증 및/또는 Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH)의 시판 후 사례가 관찰되었습니다. 보고된 사례에서 징후와 증상에는 혼란, 기면, 전신 쇠약이 포함되었고 심각한 경우에는 호흡 부전 및 심지어 사망에 이르기도 했습니다. 고령자, 이뇨제를 복용하는 환자, linezolid를 투여받는 동안 저나트륨혈증 및/또는 SIADH의 위험이 있는 다른 환자에서 혈청 나트륨 농도를 정기적으로 모니터링하십시오. 저나트륨혈증 및/또는 SIADH의 징후와 증상이 발생하면, linezolid 투여를 중단하고 적절한 지지요법을 시작하십시오.

5.12 내성균 발현

증명된 세균 감염이나 강력히 의심되는 세균 감염 또는 예방적 적응증 없이 linezolid를 처방하는 것은 환자에게 유익할 가능성이 낮고 내성균 발현의 위험을 증가시킵니다.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제 관행에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

성인

리네졸리드 제형의 안전성은 최대 28일 동안 치료를 받은 7건의 3상 비교임상시험에 등록된 2,046명의 성인 환자에서 평가되었습니다.

단순 피부 및 피부구조 감염(uSSSIs)으로 치료받은 환자 중 25.4%의 리네졸리드 치료군과 19.6%의 대조군에서 최소 1건의 약물관련 이상반응이 발생했습니다. 다른 모든 적응증의 경우, 20.4%의 리네졸리드 치료군과 14.3%의 대조군에서 최소 1건의 약물관련 이상반응이 발생했습니다.

표 2는 이들 시험에서 성인 환자들에 대한 리네졸리드 투여량별 전체 원인에 의한 치료 중 발생한 이상반응의 발생률을 보여줍니다.

표 2. 비교임상시험에서 리네졸리드로 치료받은 성인 환자의 1% 이상에서 발생한 치료 중 발생한 이상반응 발생률(%)

uSSSI로 치료 받은 환자들 중에서 약물 관련 부작용으로 인해 치료를 중단한 비율은 리네졸리드 치료군 3.5%, 대조군 2.4%였습니다. 다른 모든 적응증에서는 리네졸리드 치료군 2.1%, 대조군 1.7%가 약물 관련 부작용으로 인해 치료를 중단했습니다. 가장 흔한 약물 관련 부작용으로 인한 치료 중단 사유는 구역, 두통, 설사, 구토였습니다.

소아 환자

리네졸리드 제형의 안전성은 출생부터 11세까지의 215명 소아 환자와 5세부터 17세까지의 248명 소아 환자(이 중 146명은 5세부터 11세, 102명은 12세부터 17세)에게서 평가되었습니다. 이들 환자들은 2건의 3상 비교 대조 임상시험에 등록되어 최대 28일까지 치료를 받았습니다. 그람 양성 감염이 있는 입원 소아 환자(출생부터 11세)를 대상으로 한 연구에서 환자들은 2:1로 무작위 배정되어 리네졸리드 또는 반코마이신 치료를 받았는데, 리네졸리드 군에서의 사망률은 6.0%(13/215), 반코마이신 군에서는 3.0%(3/101)였습니다. 그러나 환자군의 중증 기저 질환을 고려할 때 인과관계를 확립할 수는 없었습니다.

uSSSI로 치료받은 소아 환자들 중 리네졸리드 치료군의 19.2%, 대조군의 14.1%가 적어도 한 건의 약물 관련 부작용을 경험했습니다. 다른 모든 적응증에서는 리네졸리드 치료군의 18.8%, 대조군의 34.3%가 적어도 한 건의 약물 관련 부작용을 경험했습니다.

표 3은 비교 대조 3상 임상시험에서 어느 한 치료군에서나 1% 이상의 소아 환자(최소 2명 이상)에게서 보고된 모든 원인에 의한 치료 후 발생 부작용의 발생률을 보여줍니다.

표 3. 비교 대조 임상시험에서 어느 한 치료군에서나 1% 이상의 소아 환자(최소 2명 이상)에게서 발생한 치료 후 발생 부작용의 발생률(%)

uSSSI로 치료받은 소아 환자 중 1.6%의 리네졸리드 투여군과 2.4%의 비교약물 투여군이 약물 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단했습니다. 다른 모든 적응증에서, 약물 관련 이상반응으로 인한 중단은 리네졸리드 투여군의 0.9%, 비교약물 투여군의 6.1%에서 발생했습니다.

실험실 검사치 이상

리네졸리드는 최대 28일간 12시간마다 600mg까지 투여 시 혈소판감소증과 관련이 있었습니다. 3상 비교임상시험에서, 현저한 혈소판감소(정상하한치 및/또는 기저치의 75% 미만으로 정의)를 경험한 성인 환자 비율은 리네졸리드의 경우 2.4%(연구별 범위: 0.3% ~ 10.0%), 비교약물의 경우 1.5%(연구별 범위: 0.4% ~ 7.0%)였습니다. 출생부터 11세까지의 입원 소아 환자 대상 연구에서, 현저한 혈소판감소를 경험한 환자 비율은 리네졸리드군 12.9%, 반코마이신군 13.4%였습니다. 5세부터 17세까지의 외래 소아 환자를 대상으로 한 연구에서, 현저한 혈소판감소 환자 비율은 리네졸리드군 0%, 세파드록실군 0.4%였습니다. 리네졸리드 사용과 관련된 혈소판감소증은 일반적으로 2주 이상의 장기 치료에 의존하는 것으로 보입니다. 대부분 환자의 혈소판 수치는 추적 관찰기간 동안 정상범위/기저치로 돌아왔습니다. 3상 임상시험에서 혈소판감소증을 경험한 환자에게서 관련 임상적 이상반응은 관찰되지 않았습니다. 리네졸리드의 구휼사용프로그램에서 혈소판감소증 환자에게서 출혈 사례가 확인되었지만, 이러한 사례에 리네졸리드가 기여한 역할은 확실하지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

약물관련 여부와 상관없이 다른 실험실 수치 변화를 살펴본 결과 리네졸리드와 비교약물 간 큰 차이는 없었습니다. 이러한 변화는 대체로 임상적으로 중요하지 않았고, 치료 중단으로 이어지지 않았으며 가역적이었습니다. 최소 한 번 이상 현저한 혈액학 또는 혈청화학 수치 이상을 보인 성인 및 소아 환자 비율은 표 4, 5, 6, 7과 같습니다.

표 4. 리네졸리드 비교임상시험에서 최소 한 번 이상 현저한* 혈액검사치 이상을 보인 성인 환자 비율

표 5. 리네졸리드 비교임상시험에서 최소 한 번 이상 현저한* 혈청화학검사치 이상을 보인 성인 환자 비율

표 6. 대조군 대비 임상시험에서 리네졸리드를 투여받은 소아 환자 중 적어도 한 번 이상 현저하게 비정상적인* 혈액학적 검사 값을 경험한 환자 비율

표 7. 비교 임상시험에서 리네졸리드를 투여받은 소아 환자 중 실질적으로 비정상적인 혈청 화학 검사치를 경험한 환자 비율

6.2 시판 후 경험

다음 이상반응이 리네졸리드 시판 후 확인되었다. 이러한 반응은 불분명한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 반응 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하기 어렵다.

• 골수억제(빈혈, 백혈구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증 포함). 혈소판감소증은 중증 신장애 및 중등증~중증 간장애 환자에서 보다 자주 보고되었다[경고 및 주의사항(5.1) 참조]; 재생불량성빈혈
• 말초신경병증, 시력 상실로 진행하는 경우도 있는 시신경병증[경고 및 주의사항(5.2) 참조]
• 유산증[경고 및 주의사항(5.7) 참조]. 이러한 보고는 대부분 최대 권장 기간인 28일을 초과하여 치료받은 환자에서 발생했지만, 단기 치료 환자에서도 발생하였다.
• 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 아편유사제 등 세로토닌성 약물 병용 시 세로토닌 증후군 발생[경고 및 주의사항(5.3) 참조]
• 경련[경고 및 주의사항(5.8) 참조]
• 아나필락시스, 혈관부종, 중증 피부 이상반응(SCAR: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome 포함) 등 수포성 피부 질환, 과민성 혈관염
• 치아 변색 및 설 변색 발생. 치아 변색은 치과 전문가 세정(수동 제거) 시 해결된 경우 있음
• 증상성 저혈당 발생[경고 및 주의사항(5.9) 참조]
• 저나트륨혈증 및/또는 부적절한 항이뇨호르몬 분비증후군 (SIADH)[경고 및 주의사항(5.10) 참조]

7.1 Monoamine Oxidase Inhibitors

Linezolid는 가역적이고 비선택적인 monoamine oxidase inhibitor입니다 [Contraindications (4.2) 및 Clinical Pharmacology (12.3)] 참조.

7.2 Adrenergic and Serotonergic Agents

Linezolid는 adrenergic 및 serotonergic agents와 상호 작용할 가능성이 있습니다 [Warnings and Precautions (5.3, 5.6) 및 Clinical Pharmacology (12.3)] 참조.

8.1 임신

위험 요약

임신한 여성에서 linezolid 사용에 대한 발표된 데이터와 시판 후 사례 보고서에서 주요 선천성 기형, 유산 또는 약물과 관련된 부작용의 위험이 확인되지 않았습니다. Linezolid를 기관 형성 기간 동안 투여했을 때, AUC를 기반으로 임상 치료 노출량의 약 6.5배(마우스), 동등(랫드) 또는 0.06배(토끼)의 모체 노출 수준에서 마우스, 랫드 또는 토끼에서 기형을 유발하지 않았습니다. 그러나 추정 인체 노출량의 6.5배에서 마우스에서 배아-태아 치사가 관찰되었습니다. 암컷 랫드에 기관 형성 기간부터 수유기까지 투여했을 때, AUC를 기반으로 추정 인체 노출량과 대략 동등한 용량에서 출생 후 새끼의 생존율이 감소했습니다(데이터 참조).

표시된 집단에서 주요 선천성 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천성 기형, 유산 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천성 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

데이터

동물 데이터

마우스에서는 모체 독성(임상 징후 및 체중 증가 감소)을 유발한 용량에서만 배아-태아 독성이 관찰되었습니다. 임신 6일부터 16일까지 경구 투여한 450 mg/kg/day(AUC 기반 추정 인체 노출량의 6.5배)는 착상 후 배아 사망 증가, 전체 새끼 손실, 태아 체중 감소 및 늑골 연골 융합 발생률 증가와 관련이 있었습니다. 최대 150 mg/kg/day 용량까지는 모체 또는 배아-태아 독성이 관찰되지 않았습니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다.

랫드에서는 임신 6일부터 17일까지 경구 투여한 15 mg/kg/day 및 50 mg/kg/day(AUC 기반 추정 인체 노출량의 각각 0.22배 및 대략 동등)에서 태아 독성이 관찰되었습니다. 그 영향은 태아 체중 감소와 흉골 골화 감소로 구성되었는데, 이는 태아 체중 감소와 관련하여 자주 관찰되는 소견입니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다. 모체 독성은 50 mg/kg/day에서 체중 증가 감소의 형태로 나타났습니다.

토끼에서는 임신 6일부터 20일까지 15 mg/kg/day의 경구 용량(AUC 기반 추정 인체 노출량의 0.06배)으로 투여했을 때 모체 독성(임상 징후, 체중 증가 및 사료 섭취량 감소)이 있는 경우에만 태아 체중 감소가 발생했습니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다.

암컷 랫드를 임신 및 수유기(임신 6일부터 수유 20일까지) 동안 50 mg/kg/day(AUC 기반 추정 인체 노출량과 대략 동등)의 linezolid로 처리했을 때, 출생 후 1일부터 4일까지 새끼의 생존율이 감소했습니다. 성숙한 생식 연령까지 사육된 수컷 및 암컷 새끼를 교배시켰을 때, 착상 전 손실이 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

Linezolid는 모유에 존재합니다. 발표된 사례 보고서의 데이터에 따르면 모유를 통해 영아가 받는 linezolid의 일일 용량은 권장 치료 영아 용량(8시간마다 10 mg/kg)의 약 6%~9%가 될 것입니다. Linezolid가 모유 수유 영아에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 그러나 설사와 구토는 linezolid를 치료 용량으로 받은 영아에서 임상 시험에서 보고된 가장 흔한 부작용이었습니다[이상반응(6.1) 참조] 및 (임상적 고려사항 참조). Linezolid가 모유 생성에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상 이점은 linezolid에 대한 산모의 임상적 필요성 및 linezolid 또는 기저 모체 상태로 인한 모유 수유 아동에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다.

임상적 고려사항

모유 수유 여성에게 모유 수유 영아에서 설사와 구토를 모니터링하도록 권고합니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

불임

남성

랫드 연구 결과에 따르면 linezolid는 남성 환자의 생식능력을 가역적으로 손상시킬 수 있습니다[비임상 독성학(13.1) 참조].

8.4 소아 사용

다음 감염증의 소아 환자 치료에 대한 linezolid의 안전성과 유효성은 성인에서의 적절하고 잘 통제된 연구의 근거, 소아 환자에서의 약동학 데이터, 출생부터 11세까지의 소아 환자에서 그람 양성균 감염증에 대한 비교 대조 연구의 추가 데이터에 의해 뒷받침됩니다[적응증 및 사용법(1), 임상약리학(12.3) 및 임상연구(14) 참조]:

• 원내 폐렴
• 복잡성 피부 및 피부 구조 감염
• 지역사회 획득 폐렴(8개월부터 12세까지의 환자에서의 비대조 연구의 근거에 의해서도 뒷받침됨)
• vancomycin 내성 Enterococcus faecium 감염

다음 감염증의 소아 환자 치료에 대한 linezolid의 안전성과 유효성은 5세부터 17세까지의 소아 환자에서의 비교 대조 연구에서 확립되었습니다[임상연구(14) 참조]:

• Staphylococcus aureus(methicillin 감수성 균주만 해당) 또는 Streptococcus pyogenes에 의한 비복잡성 피부 및 피부 구조 감염

뇌실복막 션트가 있는 소아 환자에서 생성된 약동학 정보는 linezolid 단회 및 다회 투여 후 뇌척수액(CSF)에서 다양한 linezolid 농도를 보여주었습니다. CSF에서 치료 농도가 일관되게 도달되거나 유지되지 않았습니다. 따라서 중추신경계 감염이 있는 소아 환자의 경험적 치료에 linezolid의 사용은 권장되지 않습니다.

리네졸리드의 약물동태는 출생부터 17세까지의 소아 환자에서 평가되었습니다. 일반적으로, 소아 환자의 연령이 증가함에 따라 리네졸리드의 체중 기준 청소율은 점진적으로 감소합니다. 그러나, 34주 미만의 재태 연령을 가진 조산아 중 생후 7일 미만의 경우, 리네졸리드 청소율은 종종 만삭아 중 생후 7일 미만의 경우보다 낮습니다. 따라서, 생후 7일 미만의 조산아는 12시간마다 10 mg/kg의 대체 리네졸리드 용법이 필요할 수 있습니다 [Dosage and Administration (2.1) 및 Clinical Pharmacology (12.3)] 참조.

제한된 임상 경험에서, MIC가 4 mcg/mL인 그람 양성 병원체 감염이 있는 6명의 소아 환자 중 5명(83%)이 리네졸리드 치료로 임상적 치료를 달성했습니다. 그러나, 소아 환자는 성인에 비해 리네졸리드 청소율 및 전신 노출(AUC)에서 더 큰 변동성을 보입니다. 임상 반응이 최적화되지 않은 소아 환자, 특히 MIC가 4 mcg/mL인 병원체를 가진 환자의 경우, 임상 반응을 평가할 때 낮은 전신 노출, 감염 부위 및 중증도, 기저 질환을 고려해야 합니다 [Clinical Pharmacology (12.3) 및 Dosage and Administration (2)] 참조.

8.5 노인에서의 사용

3상 비교 대조 임상 시험에서 리네졸리드로 치료받은 2,046명의 환자 중 589명(29%)은 65세 이상이었고 253명(12%)은 75세 이상이었습니다. 이들 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 유효성에 있어 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 다른 보고된 임상 경험에서도 노인 환자와 젊은 환자 간의 반응 차이를 발견하지 못했지만, 일부 고령자의 더 높은 민감도는 배제할 수 없습니다.

12.1 작용 기전

리네졸리드는 항균 약물입니다 [미생물학(12.4)참조].

12.2 약력학

무작위 배정, 양성 및 위약 대조 교차 연구에서 40명의 건강한 지원자에게 리네졸리드 600mg을 1시간 정맥 주입으로 단회 투여, 리네졸리드 1,200mg을 1시간 정맥 주입으로 단회 투여, 위약, 양성 대조약물 단회 경구 투여가 이루어졌습니다. 리네졸리드 600mg 및 1,200mg 모두에서 최고 혈장 농도 또는 다른 시점에서 QTc 간격에 유의한 영향이 관찰되지 않았습니다.

12.3 약동학

성인에게 단회 및 반복 경구 및 정맥 투여 후 리네졸리드의 평균 약동학 파라미터는 표 8에 요약되어 있습니다. 12시간마다 600mg을 경구 투여했을 때 정상 상태에서의 리네졸리드 혈장 농도가 그림 1에 나와 있습니다.

표 8. 성인에서 리네졸리드의 평균(표준편차) 약동학 파라미터

그림 1. 12시간마다 경구 투여 시 성인에서 정상 상태의 리네졸리드 혈장 농도(평균 ± 표준편차, n=16)

흡수

리네졸리드는 경구 투여 후 광범위하게 흡수됩니다. 최대 혈장 농도는 투여 약 1~2시간 후에 도달하며, 절대 생체이용율은 약 100%입니다. 따라서 리네졸리드는 경구 또는 정맥 투여 시 용량 조절이 필요 없습니다.

리네졸리드는 식사 여부와 관계없이 투여할 수 있습니다. 고지방 식이와 함께 투여하면 최대 농도 도달 시간이 1.5시간에서 2.2시간으로 지연되고 Cmax는 약 17% 감소하지만, 총 노출량(AUC0-∞)은 유사합니다.

분포

동물 및 인체 약동력 연구 결과 리네졸리드가 혈류가 잘 공급되는 조직에 잘 분포된다는 것이 확인되었습니다. 리네졸리드의 혈장 단백 결합률은 약 31%이며 농도와 무관합니다. 정상 상태에서 성인 지원자의 리네졸리드 분포 용적은 평균 40~50리터였습니다.

리네졸리드 다회 투여 후 제1상 지원자 연구에서 제한된 수의 피험자에 대해 여러 체액에서 리네졸리드 농도가 측정되었습니다. 타액 중 리네졸리드 농도 대 혈장 농도 비율은 1.2~1이었고, 땀에서는 0.55~1이었습니다.

대사

리네졸리드는 주로 모폴린 고리의 산화로 대사되며, 이로 인해 두 개의 비활성 개환 카르복실산 대사체인 아미노에톡시아세트산 대사체(A)와 하이드록시에틸 글리신 대사체(B)가 생성됩니다. 대사체 A의 형성은 효소 경로를 통해 이루어지는 것으로 추정되는 반면, 대사체 B는 in vitro에서 비효소적 화학 산화 기전에 의해 매개됩니다. in vitro 연구에서는 리네졸리드가 최소한으로 대사되며 사람 cytochrome P450에 의해 매개될 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 리네졸리드의 대사 경로는 완전히 밝혀지지 않았습니다.

배설

리네졸리드의 총 클리어런스 중 약 65%가 신장 외 클리어런스에 해당합니다. 정상 상태에서, 투여량의 약 30%가 리네졸리드 형태로, 40%가 대사체 B 형태로, 10%가 대사체 A 형태로 소변에서 검출됩니다. 리네졸리드의 평균 신장 클리어런스는 40 mL/min로, 순 세뇨관 재흡수를 시사합니다. 리네졸리드는 거의 대변에서 검출되지 않으며, 투여량의 약 6%가 대사체 B 형태로, 3%가 대사체 A 형태로 대변에서 검출됩니다.

리네졸리드 용량이 증가함에 따라 클리어런스에 경미한 비선형성이 관찰되었으며, 이는 높은 농도에서 리네졸리드의 신장 및 비신장 클리어런스가 감소하기 때문인 것으로 보입니다. 그러나 클리어런스의 차이는 작았으며, 이는 겉보기 반감기에 반영되지 않았습니다.

특정 집단

고령 환자

고령 환자(65세 이상)에서 리네졸리드의 약동학은 유의한 변화가 없습니다. 따라서 고령 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다.

소아 환자

단회 정맥 투여 후 리네졸리드의 약동학이 출생부터 17세까지의 소아 환자(미숙아 및 만삭아 포함), 12세부터 17세까지의 건강한 청소년 대상자 및 1주에서 12세 사이의 소아 환자에서 조사되었습니다. 연구된 소아 집단 및 성인 대상자에서 단회 정맥 투여 후 리네졸리드의 약동학 매개변수가 표 9에 요약되어 있습니다.

리네졸리드의 Cmax와 분포용적(Vss)은 소아 환자의 연령에 관계없이 유사합니다. 그러나 리네졸리드의 혈장 클리어런스는 연령에 따라 다릅니다. 생후 1주 미만의 미숙아를 제외하고, 체중 기반 클리어런스는 생후 1주에서 11세까지의 가장 어린 연령군에서 가장 빠르며, 이로 인해 성인에 비해 단회 투여 시 전신 노출(AUC)이 낮고 반감기가 짧습니다. 소아 연령이 증가함에 따라 리네졸리드의 체중 기반 클리어런스는 점차 감소하여 청소년기에는 평균 클리어런스 값이 성인 수준에 가까워집니다. 모든 소아 연령군에서 리네졸리드의 클리어런스와 전신 약물 노출(AUC)의 개체 간 변동성이 성인에 비해 증가합니다.

생후부터 11세까지의 소아 환자에서 8시간 간격으로 투여한 경우의 평균 일일 AUC 값이 12시간 간격으로 투여한 청소년 또는 성인의 값과 유사하였습니다. 따라서 11세 이하 소아 환자의 권장 용량은 8시간 간격으로 10 mg/kg입니다. 12세 이상의 소아 환자는 12시간 간격으로 600 mg를 투여해야 합니다[투여 정보 및 투여 방법 (2) 참조].

표 9. 단회 10 mg/kg 또는 600 mg 리네졸리드 정맥 주사 후 소아 및 성인에서의 리네졸리드 약동학 매개변수 (평균: (%CV); [최소, 최대 값])

성별

여성이 남성보다 리네졸리드의 분포 용적이 약간 낮습니다. 혈장 농도가 체중 차이로 인해 여성이 남성보다 높습니다. 600mg 투여 후 평균 경구 클리어런스는 여성이 남성보다 약 38% 낮습니다. 하지만 평균 소실 속도 상수나 반감기에는 유의한 성별 차이가 없습니다. 따라서 잘 내약되는 것으로 알려진 수준 이상의 약물 노출이 여성에게서 크게 증가하지 않을 것으로 예상됩니다. 따라서 성별에 따른 용량 조절은 필요하지 않은 것으로 보입니다.

신장 장애

모체약물인 리네졸리드의 약동학은 신장 장애 정도에 관계없이 변하지 않지만, 리네졸리드의 두 가지 주요 대사체는 신장 장애 환자에서 축적되며, 그 정도는 신장 기능 장애의 중증도에 따라 증가합니다(표 10 참조). 리네졸리드와 두 대사체의 약동학은 또한 투석을 받는 말기 신부전 환자에서 연구되었습니다. 말기 신부전 연구에서 14명의 환자에게 14.5일 동안 12시간마다 리네졸리드 600mg을 투여했습니다(표 11 참조). 신장 기능에 관계없이 유사한 리네졸리드 혈장 농도에 도달하므로 신장 장애 환자에게 용량 조절은 권장되지 않습니다. 하지만 주요 대사체의 축적 임상적 중요성에 대한 정보가 없으므로, 이러한 대사체 축적의 잠재적 위험과 리네졸리드 사용을 신중히 고려해야 합니다. 리네졸리드와 두 대사체 모두 혈액투석으로 제거됩니다. 리네졸리드의 약동학에 대한 복막투석의 영향에 관한 정보는 없습니다. 리네졸리드 투여 3시간 후 시작된 3시간 혈액투석 세션 동안 투여량의 약 30%가 제거되었으므로, 리네졸리드는 혈액투석 후에 투여해야 합니다.

표 10. 리네졸리드 단회 600mg 경구 투여 후 다양한 신장 장애 환자에서 리네졸리드 및 대사체 A, B의 평균(표준편차) AUC 및 소실 반감기

표 11. 매 12시간 600mg 리네졸리드를 14.5일간 투여 후 말기 신부전(ESRD) 환자에서 리네졸리드 및 대사체 A와 B의 평균(표준편차) AUC 및 반감기

간장애

경증에서 중등도 간장애 환자(Child-Pugh class A 또는 B) 7명에서 리네졸리드의 약동학은 변화되지 않습니다. 이용 가능한 정보를 바탕으로, 경증에서 중등도 간장애 환자에서는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중증 간장애 환자에서는 리네졸리드 약동학이 평가되지 않았습니다.

약물 상호작용

시토크롬 P450으로 대사되는 약물

리네졸리드는 랫드에서 시토크롬 P450(CYP450) 유도체가 아닙니다. 또한 리네졸리드는 임상적으로 중요한 인간 CYP 이성체(예: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)의 활성을 억제하지 않습니다. 따라서 리네졸리드가 이러한 주요 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다. 리네졸리드의 병용 투여는 CYP2C9에 의해 광범위하게 대사되는 (S)-와르파린의 약동학 특성을 크게 변화시키지 않습니다. 와르파린 및 페니토인과 같은 CYP2C9 기질 약물은 용량 조절 체제 변경 없이 리네졸리드와 함께 투여될 수 있습니다.

항균제

아즈트레오남: 리네졸리드 또는 아즈트레오남의 약동학은 병용 투여 시 변화되지 않습니다.

젠타마이신: 리네졸리드 또는 젠타마이신의 약동학은 병용 투여 시 변화되지 않습니다.

항산화제

리네졸리드와 항산화제인 비타민 C 및 비타민 E와의 잠재적 약물 상호작용이 건강한 지원자에서 연구되었습니다. 피험자는 1일차에 리네졸리드 600mg 경구 투여를 받았고, 8일차에 리네졸리드 600mg을 다시 투여받았습니다. 2일차부터 9일차까지 피험자는 비타민 C(1,000mg/일) 또는 비타민 E(800 IU/일)를 투여받았습니다. 비타민 C와 병용 시 리네졸리드의 AUC0-∞가 2.3% 증가했고, 비타민 E와 병용 시 10.9% 증가했습니다. 비타민 C 또는 비타민 E 병용 시 리네졸리드 용량 조절은 권장되지 않습니다.

강력한 CYP 3A4 유도제

리팜핀: 리팜핀이 리네졸리드 약동학에 미치는 영향이 16명의 건강한 성인 남성을 대상으로 한 연구에서 평가되었습니다. 지원자에게 리네졸리드 600mg을 하루 두 번 5회 투여했고, 리팜핀 600mg을 매일 1회 8일간 투여했습니다. 리팜핀과 리네졸리드 병용 시 리네졸리드 Cmax는 21% 감소[90% CI, 15% ~ 27%], 리네졸리드 AUC0-12는 32% 감소[90% CI, 27% ~ 37%]했습니다. 이 상호작용의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 이 상호작용의 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만 간 효소 유도와 관련이 있을 수 있습니다. 다른 강력한 간 효소 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)도 유사하거나 더 작은 리네졸리드 노출 감소를 유발할 수 있습니다.

모노아민 산화효소 억제

리네졸리드는 가역적이고 비선택적인 모노아민 산화효소 억제제입니다. 따라서 리네졸리드는 아드레날린성 및 세로토닌성 제제와 상호작용할 잠재력이 있습니다.

아드레날린성 약물

리네졸리드를 투여받는 일부 환자는 간접 교감신경작용 약물, 혈관수축제 또는 도파민성 약물에 대한 가역적 혈압 상승 반응이 나타날 수 있습니다. 흔히 사용되는 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린의 경우가 구체적으로 연구되었습니다. 아드레날린성 약물 초기 용량(도파민 또는 에피네프린)을 줄여야 하며, 원하는 반응을 얻기 위해 점차 증량해야 합니다.

티라민: 정상 성인 피험자에게 리네졸리드와 100mg 이상의 티라민을 투여했을 때 중대한 혈압 상승 반응이 관찰되었습니다. 따라서 리네졸리드를 투여받는 환자는 다량의 티라민 함유 식품 또는 음료 섭취를 피해야 합니다 [환자용 안내서 정보(17) 참조].

12 임상약리학

Pseudoephedrine hydrochloride 또는 phenylpropanolamine hydrochloride: linezolid를 건강한 정상 혈압 대상자에게 투여할 때 pseudoephedrine hydrochloride (PSE) 또는 phenylpropanolamine hydrochloride (PPA)의 승압 반응이 가역적으로 증가하는 것이 관찰됩니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 및 약물 상호작용 (7) 참조]. 유사한 연구는 고혈압 환자에서는 수행되지 않았습니다. 정상 혈압 대상자에서 수행된 상호작용 연구에서는 위약, PPA 또는 PSE 단독, linezolid 단독, 그리고 steady-state linezolid (3일 동안 12시간마다 600mg)와 4시간 간격으로 투여한 PPA (25mg) 또는 PSE (60mg) 2회 용량의 병용 투여가 혈압과 심박수에 미치는 영향을 평가했습니다. 어떤 치료에 의해서도 심박수는 영향을 받지 않았습니다. 혈압은 두 가지 병용 치료에 의해 상승했습니다. 최대 혈압 수치는 PPA 또는 PSE의 두 번째 용량 투여 후 2~3시간에 관찰되었으며, 최고치 도달 후 2~3시간 내에 기저치로 돌아왔습니다. PPA 연구의 결과는 다음과 같으며, mmHg 단위의 평균(및 범위) 최대 수축기 혈압을 보여줍니다: 위약 = 121 (103 ~ 158); linezolid 단독 = 120 (107 ~ 135); PPA 단독 = 125 (106 ~ 139); PPA + linezolid 병용 = 147 (129 ~ 176). PSE 연구의 결과는 PPA 연구와 유사했습니다. linezolid와 pseudoephedrine 또는 phenylpropanolamine 병용 투여 시 기저치 대비 최대 수축기 혈압 상승 평균값은 각각 32mmHg (범위: 20mmHg ~ 52mmHg) 및 38mmHg (범위: 18mmHg ~ 79mmHg)였습니다.

Serotonergic Agents

Dextromethorphan: dextromethorphan과의 잠재적 약물-약물 상호작용은 건강한 지원자에서 연구되었습니다. 대상자들은 linezolid 유무에 관계없이 dextromethorphan(4시간 간격으로 20mg씩 2회 용량)을 투여받았습니다. linezolid와 dextromethorphan을 투여받은 정상 대상자에서 serotonin 증후군 효과(혼란, 섬망, 안절부절, 떨림, 홍조, 발한, 고열)가 관찰되지 않았습니다.

12.4 미생물학

작용기전

Linezolid는 호기성 그람 양성균에 의한 감염 치료에 임상적 유용성을 가진 oxazolidinone 계열의 합성 항균제입니다. linezolid의 in vitro 활성 범위는 특정 그람 음성균 및 혐기성 세균도 포함합니다. Linezolid는 박테리아 23S ribosomal RNA의 50S 아단위에 있는 부위에 결합하여 박테리아 증식에 필수적인 기능적 70S 개시 복합체 형성을 방해합니다. time-kill 연구 결과에 따르면 linezolid는 enterococci 및 staphylococci에 대해 bacteriostatic한 것으로 나타났습니다. streptococci의 경우 linezolid는 대부분의 분리주에 대해 bactericidal한 것으로 확인되었습니다.

내성

In vitro 연구에서 23S rRNA의 point mutation이 linezolid 내성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. vancomycin 내성 Enterococcus faecium이 임상 사용 중 linezolid에 내성을 나타내게 되었다는 보고가 발표되었습니다. 임상 사용 중 Staphylococcus aureus (methicillin 내성)가 linezolid에 내성을 발현했다는 보고도 있습니다. 이러한 유기체의 linezolid 내성은 유기체의 23S rRNA (2,576 위치에서 guanine이 thymine으로 치환)의 point mutation과 관련이 있습니다. 23S rRNA 또는 리보솜 단백질 (L3 및 L4)을 인코딩하는 염색체 유전자의 돌연변이를 통해 oxazolidinone에 내성인 유기체는 일반적으로 linezolid에 교차 내성을 나타냅니다. 또한 효소 methyltransferase에 의해 매개되는 포도상구균의 linezolid 내성이 보고되었습니다. 이 내성은 포도상구균 사이에서 전달 가능한 plasmid에 위치한 cfr (chloramphenicol-florfenicol) 유전자에 의해 매개됩니다.

다른 항균제와의 상호작용

In vitro 연구에서 linezolid와 vancomycin, gentamicin, rifampin, imipenem-cilastatin, aztreonam, ampicillin 또는 streptomycin 사이에 상가 작용 또는 무관함이 입증되었습니다.

Linezolid는 in vitro 및 임상 감염에서 다음 미생물의 대부분의 분리주에 대해 활성을 나타내는 것으로 확인되었습니다 [적응증 및 사용법 (1) 참조].

그람 양성균

Enterococcus faecium (vancomycin 내성 분리주에 한함)

Staphylococcus aureus (methicillin 내성 분리주 포함)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

다음 in vitro 데이터를 사용할 수 있지만 임상적 의의는 알려져 있지 않습니다. 다음 박테리아의 90% 이상이 유사 속의 유기체에 대한 linezolid 감수성 breakpoint 이하의 in vitro MIC를 나타냅니다. 이러한 박테리아에 의한 임상 감염증을 치료하는 데 있어 linezolid의 안전성과 유효성은 적절하고 잘 통제된 임상시험에서 확립되지 않았습니다.

그람 양성균

Enterococcus faecalis (vancomycin 내성 분리주 포함)

Enterococcus faecium (vancomycin 감수성 분리주)

Staphylococcus epidermidis (methicillin 내성 분리주 포함)

Staphylococcus haemolyticus

Viridans group streptococci

그람 음성균

Pasteurella multocida

감수성 시험

이 약물에 대해 FDA가 인정하는 감수성 시험 해석 기준 및 관련 시험 방법과 품질 관리 표준에 대한 구체적인 정보는 다음을 참조하십시오: https://www.fda.gov/STIC.

13 비임상 독성학

14 임상 연구

16 공급/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

중요 투여 지침

환자에게 linezolid 정제는 식사와 함께 또는 식사 없이 복용할 수 있음을 알려줍니다.

말초 및 시신경 신경병증

환자에게 linezolid 정제 복용 중 시력 변화가 나타나면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

세로토닌 증후군

환자에게 세로토닌 재흡수 억제제 또는 기타 항우울제 및 opioid를 포함한 세로토닌성 약물을 복용 중이라면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].

혈압 상승을 유발할 수 있는 잠재적 상호작용

• 환자에게 고혈압 병력이 있다면 의사에게 알리도록 조언합니다.
• 환자에게 linezolid 정제 복용 중에는 tyramine 함량이 높은 음식이나 음료를 많이 섭취하지 않도록 조언합니다. Tyramine 함량이 높은 식품에는 숙성 치즈, 발효 또는 건조 육류, sauerkraut, 간장, tap beers, 그리고 적포도주와 같이 풍미를 개선하기 위해 숙성, 발효, 절임 또는 훈연 과정을 거친 단백질 변화 식품이 포함됩니다. 단백질이 풍부한 음식을 장기간 보관하거나 부적절하게 냉장할 경우 tyramine 함량이 증가할 수 있습니다.

• 환자에게 감기약 및 충혈 완화제와 같이 pseudoephedrine hydrochloride 또는 phenylpropanolamine hydrochloride를 함유한 약물을 복용 중이라면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

젖산 산증

환자에게 linezolid 정제 투여 중 반복적인 구역 또는 구토 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조].

경련

환자에게 경련 또는 발작 병력이 있다면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].

저혈당

환자에게 당뇨병이 있다면 의사에게 알리도록 조언합니다. Linezolid 치료 시 발한 및 진전과 함께 저혈당이 발생할 수 있습니다. 이러한 반응이 발생하면 환자는 적절한 치료를 위해 의사 또는 다른 의료 전문가에게 연락해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].

저나트륨혈증 및/또는 SIADH

저나트륨혈증 위험이 있는 환자에게 혼동, 기면, 전신 쇠약 및 호흡 곤란 등 저나트륨혈증 및/또는 SIADH의 징후와 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조].

항균 내성

환자에게 linezolid를 포함한 항균제는 세균 감염 치료에만 사용해야 한다고 조언해야 합니다. 이들은 바이러스 감염(예: 감기)은 치료하지 않습니다. 세균 감염 치료를 위해 linezolid가 처방되면, 치료 초기에 증상이 호전되는 것이 일반적이지만 약물은 정확히 지시된 대로 복용해야 한다고 환자에게 알려야 합니다. 복용을 건너뛰거나 치료 과정을 완료하지 않으면 (1) 즉각적인 치료 효과가 감소하고 (2) 세균이 내성을 발현하여 향후 linezolid 또는 다른 항균제로 치료할 수 없게 될 가능성이 높아집니다.

설사

설사는 항균제로 인해 흔히 발생하는 문제이며, 보통 항균제 복용을 중단하면 사라집니다. 때로는 항균제 복용을 시작한 후, 마지막 항균제 복용 후 2개월 이상이 지난 시점에도 (복통 및 발열을 동반하거나 동반하지 않은) 물설사 및 혈변이 발생할 수 있습니다. 이런 증상이 발생하면 환자는 가능한 빨리 의사에게 연락해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

불임

남성 환자에게 linezolid 정제가 가역적으로 생식력을 손상시킬 수 있음을 알려줍니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

이 제품의 라벨링은 업데이트되었을 수 있습니다. 가장 최근의 처방 정보는 www.amneal.com을 방문하십시오.

제조사:

Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Ahmedabad 382220, INDIA

판매사:

Amneal Pharmaceuticals LLC

Bridgewater, NJ 08807

Rev. 11-2023-10

주요 표시 패널

NDC 65162-777-02

Linezolid 정제, 600 mg

20 정

Amneal Pharmaceuticals LLC