동물 데이터

Sofosbuvir는 임신한 랫드(최대 500mg/kg/day)와 토끼(최대 300mg/kg/day)에 각각 임신 6~18일과 6~19일에 경구 투여되었으며, 또한 랫드(최대 500mg/kg/day 경구 투여)에 임신 6일부터 수유/출산 후 20일까지 투여되었다. 시험한 최고 용량에서 배아-태아(랫드 및 토끼) 또는 출생 전/후(랫드) 발달에 미치는 유의한 영향은 관찰되지 않았다. Sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 전신 노출량(AUC)은 RHD에서 인체 노출량의 ≥5배(랫드) 및 12배(토끼)였으며, 임신 중 RHD에서 인체 노출량의 약 5~10배(랫드) 및 12~28배(토끼)로 증가했다.

동물 데이터

랫드에서 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 및 출생 후 발달에 미치는 sofosbuvir의 영향은 관찰되지 않았다. Sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 모체 전신 노출량(AUC)은 RHD에서 인체 노출량의 약 12배였으며, 수유 10일째 수유 중인 새끼에서 관찰된 노출량은 모체 노출량의 약 2%였다. 수유 연구에서 sofosbuvir 대사체(주로 GS-331007)는 수유 2일째 단회 경구 투여(20mg/kg) 후 수유 중인 랫드의 모유로 배설되었으며, 투여 1시간 후 관찰된 모유 농도는 모체 혈장 농도의 약 10%였다.

심장 전기생리학

Sofosbuvir 400mg 및 1200mg(권장 용량의 3배)이 QTc 간격에 미치는 영향은 건강한 59명의 대상자를 대상으로 한 무작위, 단회 투여, 위약 및 활성 대조(moxifloxacin 400mg) 4기 교차 QT 연구에서 평가되었습니다. 최대 권장 용량의 3배에 해당하는 용량에서 SOVALDI는 임상적으로 관련된 수준까지 QTc를 연장시키지 않습니다.

흡수

Sofosbuvir 및 주요 순환 대사체인 GS-331007의 약동학적 특성은 건강한 성인 및 만성 C형 간염 환자에서 평가되었습니다. SOVALDI 경구 투여 후 용량에 관계없이 sofosbuvir는 투여 후 약 0.5~2시간에 최고 혈장 농도에 도달했습니다. GS-331007의 최고 혈장 농도는 투여 후 2~4시간 사이에 관찰되었습니다. Ribavirin(pegylated interferon 포함 또는 미포함)과 병용 투여된 genotype 1~6 HCV 감염 대상자의 집단 약동학 분석에 기반할 때, 기하 평균 steady state AUC0–24는 sofosbuvir의 경우 969 ng∙hr/mL(N=838), GS-331007의 경우 6790 ng∙hr/mL(N=1695)였습니다. Sofosbuvir 단독 투여 건강한 피험자(N=272)와 비교할 때 HCV 감염 피험자에서 sofosbuvir AUC0–24는 60% 더 높았고 GS-331007 AUC0–24는 39% 더 낮았습니다. Sofosbuvir 및 GS-331007 AUC는 200mg~1200mg 용량 범위에서 용량에 비례합니다.

음식의 영향

공복 상태와 비교할 때 표준 고지방 식사와 함께 SOVALDI 단회 투여는 sofosbuvir Cmax 또는 AUC0–inf에 실질적인 영향을 미치지 않았습니다. 고지방 식사 존재 하에서도 GS-331007의 노출은 변하지 않았습니다. 따라서 SOVALDI는 음식과 관계없이 투여할 수 있습니다.

분포

Sofosbuvir는 인체 혈장 단백질에 약 61~65% 결합하며, 1 microgram/mL~20 microgram/mL 범위에서 약물 농도와 무관합니다. 인체 혈장에서 GS-331007의 단백질 결합은 미미했습니다. 건강한 피험자에게 [14C]-sofosbuvir 400mg 단회 투여 후 혈액 대 혈장 14C-방사능 비율은 약 0.7이었습니다.

대사

Sofosbuvir는 약리학적으로 활성인 nucleoside analog triphosphate GS-461203을 형성하기 위해 간에서 광범위하게 대사됩니다. 대사 활성화 경로는 인체 cathepsin A(CatA) 또는 carboxylesterase 1(CES1)에 의해 촉매되는 carboxyl ester moiety의 순차적 가수분해와 histidine triad nucleotide-binding protein 1(HINT1)에 의한 phosphoramidate 절단, 그 다음 pyrimidine nucleotide 생합성 경로에 의한 인산화를 포함합니다. 탈인산화는 시험관 내에서 효율적으로 재인산화될 수 없고 항-HCV 활성이 없는 nucleoside 대사체 GS-331007의 형성을 초래합니다.

[14C]-sofosbuvir 400mg 단회 경구 투여 후 sofosbuvir와 GS-331007은 각각 약물 관련 물질(sofosbuvir 및 대사체의 분자량 조정 AUC 합)의 전신 노출에서 약 4% 및 90% 이상을 차지했습니다.

제거

[14C]-sofosbuvir 400mg 단회 경구 투여 후 용량의 평균 총 회수율은 92% 초과였으며, 각각 소변, 대변 및 호기에서 약 80%, 14% 및 2.5%가 회수되었습니다. 소변에서 회수된 sofosbuvir 용량의 대부분은 GS-331007(78%)이었고 3.5%는 sofosbuvir로 회수되었습니다. 이 데이터는 신장 청소가 GS-331007의 주요 제거 경로임을 나타냅니다. Sofosbuvir와 GS-331007의 중앙값 말단 반감기는 각각 0.4시간과 27시간이었습니다.

특정 집단

작용기전

소포스부비르는 HCV NS5B RNA 의존 RNA 중합효소 억제제로, 바이러스 복제에 필수적이다. 소포스부비르는 핵산 전구약물로 세포 내에서 약리학적으로 활성인 우리딘 유사체 삼인산(GS-461203)을 형성하게 되며, 이는 NS5B 중합효소에 의해 HCV RNA에 삽입되어 사슬종결 역할을 한다. 생화학 분석에서, GS-461203은 HCV 유전자형 1b, 2a, 3a 및 4a 유래 재조합 NS5B 중합효소 활성을 0.7 ~ 2.6 μM의 IC50 값으로 억제하였다. GS-461203은 사람의 DNA 및 RNA 중합효소나 미토콘드리아 RNA 중합효소를 억제하지 않는다.

항바이러스 활성

HCV 복제단위체 분석에서 소포스부비르의 유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a의 전장 복제단위체 및 유전자형 2b, 5a, 6a의 NS5B를 가진 단일 복제단위체에 대한 EC50 값은 0.014 ~ 0.11 μM 범위였다. 임상 분리주에서 유래한 단일 복제단위체에 대한 소포스부비르의 중앙 EC50 값은 유전자형 1a에서 0.062 μM (범위 0.029–0.128 μM, N=67), 유전자형 1b에서 0.102 μM (범위 0.045–0.170 μM, N=29), 유전자형 2에서 0.029 μM (범위 0.014–0.081 μM, N=15), 유전자형 3a에서 0.081 μM (범위 0.024–0.181 μM, N=106)이었다. 감염 바이러스 분석에서 소포스부비르의 유전자형 1a와 2a에 대한 EC50 값은 각각 0.03과 0.02 μM이었다. 40% 사람 혈청의 존재는 소포스부비르의 항 HCV 활성에 영향을 미치지 않았다. 인터페론 알파 또는 리바비린과 병용 시 복제단위체 세포에서 HCV RNA 수치 감소에 대한 길항작용은 관찰되지 않았다.

내성

교차 내성

Sofosbuvir 관련 내성 치환 S282T를 발현하는 HCV replicon은 NS5A 저해제 및 ribavirin에 감수성이 있었다. Ribavirin 관련 치환 T390I 및 F415Y를 발현하는 HCV replicon은 sofosbuvir에 감수성이 있었다. Sofosbuvir는 NS3/4A protease 저해제, NS5B non-nucleoside 저해제 및 NS5A 저해제 내성 변이가 있는 HCV replicon에 대해 활성을 나타냈다.

발암성 및 변이원성

생식능력 장애

치료 경험이 없는 성인 – NEUTRINO(110 연구)

NEUTRINO는 치료 경험이 없는 유전자형 1, 4, 5 또는 6 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 SOVALDI와 페그인터페론 알파 2a 및 리바비린 병용요법을 12주간 투여하고 사전 지정된 역사적 대조군과 비교한 공개 단일군 임상시험이었습니다.

치료 대상자(N=327)의 중앙 연령은 54세(범위: 19-70세)였고, 대상자의 64%가 남성, 79%가 백인, 17%가 흑인이었으며 14%가 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 평균 체질량지수는 29 kg/m2(범위: 18-56 kg/m2)였고, 78%의 대상자가 기저 시점 C형 간염 바이러스 RNA가 6 log10 IU/mL 이상이었으며, 17%의 대상자가 간경화증이 있었고, 89%가 유전자형 1, 9%가 유전자형 4, 2%가 유전자형 5 또는 6의 C형 간염 바이러스 감염이었습니다. 표 12는 유전자형 1 또는 4 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 SOVALDI + 페그인터페론 알파 + 리바비린 투여군의 SVR12를 보여주고 있습니다. 유전자형 5 또는 6의 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 SOVALDI + 페그인터페론 알파 + 리바비린 12주 투여 시 가용한 자료는 용량 권고를 하기에 불충분해 표 12에는 제시되지 않았습니다 [특정 대상군에서의 사용(8.10) 참조].

선택된 하위그룹의 SVR12는 표 13에 제시되었다.

기저 시점 IL28B C/C 대립유전자를 가진 제노타입 1 또는 4 HCV 환자에서 SVR12 비율은 99% (89/90)였으며, 기저 시점 IL28B non-C/C 대립유전자를 가진 제노타입 1 또는 4 HCV 환자에서는 87% (200/230)였다.

이전에 pegylated interferon과 ribavirin 치료에 실패한 환자의 SVR12는 NEUTRINO 연구의 interferon 기반 치료에 낮은 반응을 나타내는 것으로 알려진 다중 기저 인자를 가진 피험자에서 관찰된 SVR12에 근접할 것으로 추정된다(표 13).

NEUTRINO 연구에서 IL28B non-C/C 대립유전자, HCV RNA가 800,000 IU/mL 이상이며 Metavir F3/F4 섬유화를 가진 제노타입 1 피험자에서의 SVR12 비율은 71% (37/52)였다.

치료 경험이 없는 성인 – FISSION (연구 1231)

FISSION은 치료 경험이 없는 제노타입 2 및 3 HCV 환자를 대상으로 SOVALDI와 ribavirin 12주 치료를 peginterferon 알파 2a와 ribavirin 24주 치료와 비교한 무작위배정, 공개, 활성대조 시험이었다. SOVALDI + ribavirin 군과 peginterferon 알파 2a + ribavirin 군에 사용된 ribavirin 용량은 각각 체중 기반 1000-1200 mg/일 및 체중과 무관하게 800 mg/일이었다. 피험자들은 1:1 비율로 무작위배정되었으며, 간경화증 유무, HCV 제노타입(2 vs. 3), 기저 HCV RNA 수준(6 log10 IU/mL 미만 vs. 6 log10 IU/mL 이상)에 따라 층화되었다. 제노타입 2와 3 HCV 환자는 약 1:3의 비율로 등록되었다.

치료 피험자(N=499)의 중앙 연령은 50세(범위: 19-77세)였고, 66%가 남성이었으며, 87%가 백인, 3%가 흑인, 14%가 히스패닉 또는 라티노였다. 평균 체질량지수는 28 kg/m2(범위: 17-52 kg/m2)였고, 57%가 기저 HCV RNA 수준이 6 log10 IU/mL 이상이었으며, 20%가 간경화증이 있었고, 72%가 HCV 제노타입 3이었다. 표 14는 제노타입 2 HCV 환자에서 SOVALDI + ribavirin군과 peginterferon 알파 + ribavirin군의 치료 그룹별 SVR12를 제시한다. SOVALDI + ribavirin 12주 치료 시 제노타입 3 환자의 SVR12가 부족하였기 때문에 표 14에는 그 결과가 제시되지 않았다.

기저 시 간경화증이 있는 제2형 C형 간염 바이러스 감염 대상자의 SVR12는 표 15에 제시되어 있습니다.

인터페론 내약성 부족, 부적격 또는 복용 기피 성인 ─ POSITRON (연구 0107)

POSITRON은 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험으로, 인터페론 내약성 부족, 부적격 또는 복용 기피 대상자에서 SOVALDI와 리바비린(N=207) 12주 치료와 위약(N=71)을 비교 평가했습니다. 대상자는 3:1 비율로 무작위 배정되었고, 간경화증(유무) 여부를 층화했습니다.

치료 대상자(N=278)의 중앙 나이는 54세(범위: 21~75세)였으며, 54%가 남성, 91%가 백인, 5%가 흑인, 11%가 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 평균 체질량지수는 28kg/m2(범위: 18~53kg/m2)였고, 70%는 기저 시 HCV RNA 수치가 6 log10 IU/mL 이상이었으며, 16%가 간경화증이었고, 49%가 C형 간염 바이러스 제3형이었습니다. 인터페론 내약성 부족, 부적격, 복용 기피 대상자의 비율은 각각 9%, 44%, 47%였습니다. 대부분의 대상자는 이전에 C형 간염 치료 경험이 없었습니다(81%). 표 16은 제2형 C형 간염 바이러스 보유 대상자에서 SOVALDI + 리바비린과 위약 치료군의 SVR12를 제시합니다. SOVALDI + 리바비린 12주 치료로 제3형의 SVR12 수준이 낮았기 때문에 이 결과는 표 16에 제시되지 않았습니다.

표 17은 제2형 C형 간염 바이러스 보유 대상자에서 간경화증 유무와 인터페론 분류별 하위집단 분석을 제시합니다.

이전에 치료받은 성인 – FUSION (연구 0108)

FUSION 연구는 이전의 인터페론 기반 치료에서 SVR을 달성하지 못한 대상자들(재발 및 비반응자)에서 SOVALDI와 리바비린을 12주 또는 16주 동안 투여했을 때의 효과를 평가한 무작위 배정, 이중 맹검 시험이다. 대상자는 1:1 비율로 무작위 배정되었으며, 간경화 유무 및 HCV 제노타입(2 대 3)에 따라 층화되었다.

치료받은 대상자(N=201)의 중앙 연령은 56세(범위: 24-70세)였고, 70%가 남성이었으며, 87%가 백인, 3%가 흑인, 9%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 평균 체질량지수는 29 kg/m2(범위: 19-44 kg/m2)였고, 73%에서 기저 HCV RNA 수치가 6 log10 IU/mL를 초과했으며, 34%에서 간경화가 있었고, 63%가 제노타입 3, 75%가 이전 재발자였다. 표 18에서는 제노타입 2 HCV 환자에서 SOVALDI와 리바비린을 12주간 투여했을 때의 SVR12 결과를 보여준다. 제노타입 2 HCV 환자에서 16주 치료는 12주 치료에 비해 SVR12 향상을 보이지 않았다. 제노타입 3 환자에서 SOVALDI와 리바비린을 12주 또는 16주 투여했을 때 SVR12가 불충분하여 표 18에는 제시되지 않았다.

표 19에서는 제노타입 2 HCV 환자에서 간경화 유무 및 이전 HCV 치료 반응에 따른 하위집단 분석 결과를 보여준다.

치료 미경험 및 이전 치료 경험 성인 – VALENCE (연구 0133)

VALENCE 연구에서는 치료 미경험 또는 이전의 인터페론 기반 치료에서 SVR을 달성하지 못한 대상자(보상성 간경화 환자 포함)에서 제노타입 2 또는 3의 HCV 감염 치료를 위해 SOVALDI와 체중 기반 리바비린을 평가하였다. 원래 연구 설계는 SOVALDI+리바비린 12주 투여군 대 위약군을 4:1 무작위 배정하는 것이었다. 이후 나온 데이터에 근거하여, 본 연구의 맹검은 해제되었고 제노타입 2 HCV 감염 환자는 처음 계획된 대로 SOVALDI+리바비린을 12주 투여받았고, 제노타입 3 HCV 감염 환자에서의 SOVALDI+리바비린 투여 기간은 24주로 연장되었다. 이미 11명의 제노타입 3 환자는 연구 계획 변경 전에 SOVALDI+리바비린 12주 치료를 완료했었다.

치료받은 대상자(N=419)의 중앙 연령은 51세(범위: 19-74세)였으며, 60%가 남성, 평균 체질량지수는 26 kg/m2(범위: 17-44 kg/m2), 기저 평균 HCV RNA 수치는 6.4 log10 IU/mL였고, 78%가 제노타입 3이었으며, 58%가 치료 경험이 있었고 그 중 65%는 이전 HCV 치료에서 재발/돌파였다.

표 20은 SOVALDI+리바비린 12주 및 24주 치료군에서의 SVR12를 보여준다.

표 21은 연구 VALENCE에서 HCV 유전자형 2 또는 3을 가진 대상자에 대해 간경화 및 이전 HCV 치료 경험에 따른 하위 그룹 분석을 제시합니다.

12세 이상 18세 미만 환자: SOVALDI는 제노타입 2(N=13) 또는 제노타입 3(N=39) 감염 환자 52명에서 평가되었다. 중앙 연령은 15세(범위: 12-17세)였으며, 40%가 여성, 90%가 백인, 4%가 흑인, 2%가 아시아인이었고, 4%가 히스패닉/라티노였다. 평균 체질량지수는 22 kg/m2(범위: 16-32 kg/m2), 평균 체중은 60kg(범위: 30-101kg)이었고, 17%가 치료 경험이 있었으며, 65%에서 기저시 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 이상이었고 간경화가 있었던 환자는 없었다. 대부분의 환자(71%)가 수직 감염에 의해 감염되었다.

SVR12율은 제노타입 2 환자에서 100%(13/13), 제노타입 3 환자에서 97%(38/39)였다. 치료 중 바이러스 실패나 재발은 경험하지 않았다.

6세 이상 12세 미만 환자: SOVALDI는 제노타입 2(N=13) 또는 제노타입 3(N=28) 감염 환자 41명에서 평가되었다. 중앙 연령은 9세(범위: 6-11세)였으며, 73%가 여성, 71%가 백인, 20%가 아시아인이었고, 15%가 히스패닉/라티노였다. 평균 체질량지수는 19kg/m2(범위: 13-32kg/m2), 평균 체중은 34kg(범위: 15-80kg)이었고, 98%가 치료 경험이 없었으며, 46%에서 기저시 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 이상이었고 간경화가 있었던 환자는 없었다. 대부분의 환자(98%)가 수직 감염에 의해 감염되었다.

SVR12율은 제노타입 2 환자에서 100%(13/13), 제노타입 3 환자에서 100%(28/28)였다. 치료 중 바이러스 실패나 재발은 경험하지 않았다.

3세 이상 6세 미만 환자: SOVALDI는 제노타입 2(N=5) 또는 제노타입 3(N=8) 감염 환자 13명에서 평가되었다. 중앙 연령은 4세(범위: 3-5세)였으며, 77%가 여성, 69%가 백인, 8%가 흑인, 8%가 아시아인이었고, 8%가 히스패닉/라티노였다. 평균 체질량지수는 15kg/m2(범위: 13-17kg/m2), 평균 체중은 17kg(범위: 13-19kg)이었고, 모든 환자가 치료 경험이 없었으며, 23%에서 기저시 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL이상이었고 간경화가 있었던 환자는 없었다. 대부분의 환자(85%)가 수직 감염에 의해 감염되었다.

SVR12율은 제노타입 2 환자에서 80%(4/5), 제노타입 3 환자에서 100%(8/8)였다. 치료 중 바이러스 실패나 재발은 경험하지 않았다. 1명의 환자는 이상반응으로 인해 조기에 투약을 중단하였다.