TAGRISSO- osimertinib tablet, film coated


의약품 제조업체: AstraZeneca Pharmaceuticals LP     (Updated: 2024-04-29)

처방 정보 하이라이트

본 요약에는 TAGRISSO를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. TAGRISSO에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

TAGRISSO® (오시머티닙) 정제, 경구용
미국 최초 승인: 2015

최근 주요 변경 사항

 
적응증 및 사용법 (1.3) 2024년 2월

투약 및 투여, 환자 선택 (2.2)                                    2024년 2월

투약 및 투여, 권장 투약 요법 (2.3)           2024년 2월

투약 및 투여, 투약 조정 (2.5)                            2024년 2월

경고 및 주의 사항, 간질성 폐 질환/폐렴 (5.1)                                                                            2024년 2월

경고 및 주의 사항, QTc 간격 연장 (5.2)                       2024년 2월

경고 및 주의 사항, 심근병증 (5.3)                                      2024년 2월

경고 및 주의 사항, 각막염 (5.4)                                                   2024년 2월

경고 및 주의 사항, 무형성 빈혈 (5.7)                                      2024년 2월

적응증 및 사용법

TAGRISSO는 다음에 사용되는 키나아제 억제제입니다.

FDA 승인 시험으로 검출된 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 종양이 있는 성인 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 종양 절제 후 보조 요법. (1.1, 2.2)
FDA 승인 시험으로 검출된 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 종양이 있는 성인 전이성 NSCLC 환자의 1차 치료. (1.2, 2.2)
FDA 승인 시험으로 검출된 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 종양이 있는 성인 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자의 1차 치료에 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용. (1.3, 2.2)
FDA 승인 시험으로 검출된 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC가 있는 성인 환자의 치료. EGFR TKI 요법 후 질병이 진행된 경우. (1.4, 2.2)

투약 및 투여

초기 단계 NSCLC의 보조 치료: 질병 재발, 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지, 또는 최대 3년 동안 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 경구로 80mg을 투여합니다. (2.3)

전이성 NSCLC: 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 경구로 80mg을 투여합니다. (2.3)

국소 진행성 또는 전이성 NSCLC: TAGRISSO로 인한 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 음식과 함께 또는 음식 없이 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 1일 1회 경구로 80mg을 투여합니다. (2.3)

투약 형태 및 강도

정제: 80mg 및 40mg. (3)

금기 사항

없음. (4)

처방 정보 주요 내용

간질성 폐 질환(ILD)/폐렴: 환자의 4%에서 발생했습니다. ILD/폐렴 진단을 받은 환자에게는 TAGRISSO를 영구적으로 중단하십시오. (5.1)
QTc 간격 연장: QTc 연장의 병력 또는 소인이 있는 환자 또는 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자의 심전도와 전해질을 모니터링하십시오. 심각도에 따라 TAGRISSO를 중단한 다음 감량하여 재개하거나 영구적으로 중단하십시오. (2.5, 5.2)
심근병증: 환자의 3.8%에서 발생했습니다. 심장 위험 요인이 있는 환자의 경우 좌심실 박출 분율(LVEF) 평가를 포함한 심장 모니터링을 실시하십시오. (2.5, 5.3)
각막염: 각막염의 징후와 증상이 있는 환자는 평가를 위해 안과 의사에게 즉시 의뢰하십시오. (5.4)
다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사: 다형 홍반(EMM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 또는 독성 표피 괴사(TEN)가 의심되는 경우 TAGRISSO를 중단하고 확인되면 영구적으로 중단하십시오. (2.5, 5.5)
피부 혈관염: 피부 혈관염이 의심되는 경우 TAGRISSO를 중단하고 전신적 관여를 평가하고 피부과 진료를 고려하십시오. 다른 원인을 찾을 수 없는 경우 심각도에 따라 영구적으로 중단하는 것을 고려하십시오. (5.6)
무형성 빈혈: 무형성 빈혈이 의심되는 경우 TAGRISSO를 중단하고 확인되면 TAGRISSO를 영구적으로 중단하십시오. (5.7)
태아 독성: TAGRISSO는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 TAGRISSO 치료 중 및 마지막 복용 후 6주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 남성에게는 TAGRISSO 마지막 복용 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. (5.8, 8.1, 8.3)

부작용

실험실 이상을 포함한 가장 흔한(≥20%) 부작용은 다음과 같습니다.

TAGRISSO 단독 요법: 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 설사, 발진, 근골격계 통증, 호중구 감소증, 손톱 독성, 건조한 피부, 구내염 및 피로. (6.1)
페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO: 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 발진, 설사, 구내염, 손톱 독성, 건조한 피부 및 혈중 크레아티닌 증가. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 AstraZeneca에 1-800-236-9933 또는 www.TAGRISSO.com 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch.

약물 상호 작용

강력한 CYP3A 유도제: 동시 사용을 피하십시오. 불가피한 경우 강력한 CYP3A4 유도제를 복용하는 환자는 TAGRISSO를 하루 160mg으로 증량하십시오. (2.5, 7.1)

특정 인구 집단에서의 사용

수유: 모유 수유하지 마십시오. (8.2)

환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자 라벨은 17을 참조하십시오.

개정됨: 2024년 4월

목차

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 적응증 및 용법

1.1 EGFR Mutation-Positive 비소세포폐암(NSCLC)의 보조 요법

1.2 EGFR Mutation-Positive 전이성 NSCLC의 1차 치료

1.3 EGFR Mutation-Positive 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 1차 치료

1.4 이전에 치료받은 EGFR T790M Mutation-Positive 전이성 NSCLC

2 용량 및 투여

2.1 TAGRISSO 시작 전 권장 평가 및 검사

2.2 환자 선택

2.3 권장 용량 및 투여

2.4 고형분 삼키기 어려움을 겪는 환자에게 투여

2.5 이상 반응에 대한 용량 수정

3 제형 및 함량

4 금기

5 경고 및 주의사항

5.1 간질성 폐 질환/폐렴

5.2 QTc 간격 연장

5.3 심근병증

5.4 각막염

5.5 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사

5.6 피부 혈관염

5.7 재생 불량성 빈혈

5.8 태아 독성

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 Osimertinib에 대한 다른 약물의 영향

7.2 다른 약물에 대한 Osimertinib의 영향

7.3 QTc 간격을 연장하는 약물

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 신장애

8.7 간 장애

11 설명

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 손상

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 조기 EGFR Mutation-Positive 비소세포폐암(NSCLC)의 보조 요법

14.2 이전에 치료받지 않은 EGFR Mutation-Positive 전이성 NSCLC

14.3 이전에 치료받지 않은 EGFR Mutation-Positive 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC

14.4 이전에 치료받은 EGFR T790M Mutation-Positive 전이성 NSCLC

16 공급 방법/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션이나 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 EGFR 변이 양성 비소세포폐암(NSCLC)의 수술 후 보조요법

TAGRISSO는 FDA 승인 검사를 통해 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 변이가 있는 것으로 확인된 성인 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 종양 절제술 후 보조요법으로 사용됩니다. [용량 및 투여(2.2)]

1.2 EGFR 변이 양성 전이성 NSCLC의 1차 치료

TAGRISSO는 FDA 승인 검사를 통해 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 변이가 있는 것으로 확인된 성인 전이성 NSCLC 환자의 1차 치료제로 사용됩니다. [용량 및 투여(2.2)]

1.3 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 1차 치료

TAGRISSO는 페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법과 병용하여 FDA 승인 검사를 통해 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 변이가 있는 것으로 확인된 성인 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자의 1차 치료제로 사용됩니다. [용량 및 투여(2.2)]

1.4 이전에 치료받은 EGFR T790M 변이 양성 전이성 NSCLC

TAGRISSO는 FDA 승인 검사를 통해 EGFR T790M 변이 양성으로 확인되었으며, EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI) 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 성인 전이성 NSCLC 환자의 치료에 사용됩니다. [용량 및 투여(2.2)]

2. 복용량 및 투여 방법

2.1 TAGRISSO 투여 전 권장 평가 및 검사

TAGRISSO 단독 요법

심장 위험 요인이 있는 환자에게 TAGRISSO 단독 요법을 시작하기 전에 좌심실 박출 분율(LVEF) 평가를 포함한 심장 모니터링을 실시합니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].
TAGRISSO를 시작하기 전에 차별적 백혈구 수를 포함한 완전 혈액 검사를 실시합니다 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO를 시작하기 전에 좌심실 박출 분율(LVEF) 평가를 포함한 심장 모니터링을 모든 환자에게 실시합니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].
TAGRISSO를 시작하기 전에 차별적 백혈구 수를 포함한 완전 혈액 검사를 실시합니다 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

2.2 환자 선택

EGFR 돌연변이 양성 NSCLC의 보조 요법

종양 검체에서 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 경우 TAGRISSO를 사용한 NSCLC의 보조 요법을 위해 절제 가능한 종양이 있는 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.1) 참조].

EGFR 돌연변이 양성 전이성 NSCLC의 1차 요법

종양 또는 혈장 검체에서 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 경우 TAGRISSO를 사용한 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 양성 NSCLC의 1차 요법을 위해 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.2) 참조]. 혈장 검체에서 이러한 돌연변이가 발견되지 않으면 가능한 경우 종양 조직을 검사합니다.

EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 1차 요법

종양 또는 혈장 검체에서 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 경우 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO를 사용한 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 양성 NSCLC의 1차 요법을 위해 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.3) 참조]. 혈장 검체에서 이러한 돌연변이가 발견되지 않으면 가능한 경우 종양 조직을 검사합니다.

이전에 치료받은 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

종양 또는 혈장 검체에서 EGFR T790M 돌연변이가 있는 경우 EGFR TKI 요법 후 진행된 후 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC의 치료를 위해 TAGRISSO를 사용한 환자를 선택합니다 [임상 연구 (14.4) 참조]. 종양 생검을 얻을 수 없는 환자의 경우 혈장 검체에서 T790M 돌연변이 존재 여부를 검사하는 것이 좋습니다. 혈장 검체에서 이 돌연변이가 발견되지 않으면 종양 조직 검사를 위한 생검 가능성을 재평가합니다.

EGFR 돌연변이 검출을 위한 FDA 승인 검사에 대한 정보는 http://www.fda.gov/companiondiagnostics에서 확인할 수 있습니다.

2.3 권장 용량 및 투여 방법

권장 용량

표 1은 적응증별 TAGRISSO의 권장 용량을 보여줍니다.

표 1. TAGRISSO의 권장 용량

적응증

TAGRISSO의 권장 용량

치료 기간

EGFR 돌연변이 양성 NSCLC의 보조 요법

식사와 관계없이 1일 1회 80mg 정제 경구 투여

총 3년 또는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지

EGFR 돌연변이 양성 전이성 NSCLC의 1차 요법

식사와 관계없이 1일 1회 80mg 정제 경구 투여

질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지

EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 1차 요법

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 식사와 관계없이 1일 1회 80mg 정제 경구 투여

각각의 투약 정보는 페메트렉세드 및 시스플라틴 또는 카보플라틴 처방 정보를 참조하십시오.

TAGRISSO로 인한 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지

이전에 치료받은 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

80mg 정제를 1일 1회 경구 투여, 식사와 관계없이

질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지

투여

TAGRISSO 80mg 정제를 1일 1회 경구 투여, 식사와 관계없이 투여합니다. 삼키기 어려운 환자 또는 비강 영양 튜브 투여를 위해 정제를 물에 분산시킬 수 있습니다. [용량 및 투여(2.4) 참조]

누락된 용량

TAGRISSO 용량을 누락한 경우, 누락된 용량을 보충하지 말고 다음 예정된 용량을 투여하십시오.

2.4 고형물 삼키기 어려운 환자에게 투여

정제를 탄산이 없는 물 60mL(2온스)에만 분산시킵니다. 정제가 작은 조각으로 분산될 때까지 저어주고(정제는 완전히 용해되지 않습니다) 즉시 삼킵니다. 준비하는 동안 정제를 부수거나 가열하거나 초음파 처리하지 마십시오. 용기를 물 120mL~240mL(4~8온스)로 헹구고 즉시 마십니다.

비강 영양 튜브를 통한 투여가 필요한 경우, 위와 같이 정제를 탄산이 없는 물 15mL에 분산시킨 다음, 추가로 물 15mL를 사용하여 주사기에 남아 있는 잔여물을 옮깁니다. 생성된 30mL 액체는 적절한 물 세척(약 30mL)과 함께 비강 영양 튜브 지침에 따라 투여해야 합니다. 주사기에 조각이 남아 있지 않을 때까지 이 단계를 반복합니다. 이렇게 하면 TAGRISSO의 처방된 전체 용량이 투여되도록 도울 수 있습니다. 분산된 정제와 잔여물은 정제를 물에 넣은 후 30분 이내에 투여해야 합니다.

2.5 부작용에 대한 용량 조절

부작용에 대한 권장 용량 감소는 표 2에 나와 있습니다.

표 2. TAGRISSO에 대한 권장 용량 조절
*
미국 국립 암 연구소의 부작용 공통 용어 기준 버전 5.0(NCI CTCAE v5.0)에 따라 등급이 매겨진 부작용.
QTc = 심박수로 보정된 QT 간격
ECG = 심전도

표적 기관

부작용*

용량 조절

폐 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조]

간질성 폐 질환(ILD)/폐렴

TAGRISSO 투여를 영구적으로 중단합니다.

심장 [경고 및 주의 사항(5.2, 5.3) 참조]

QTc 간격이 2회 이상의 별도 ECG에서 500msec를 초과하는 경우

QTc 간격이 481msec 미만이 될 때까지 또는 기준선 QTc가 481msec 이상인 경우 기준선으로 회복될 때까지 TAGRISSO 투여를 중단하고, 그 후 40mg 용량으로 재개합니다.

생명을 위협하는 부정맥의 징후/증상을 동반한 QTc 간격 연장

TAGRISSO 투여를 영구적으로 중단합니다.

증상성 울혈성 심부전

TAGRISSO 투여를 영구적으로 중단합니다.

피부 [경고 및 주의 사항(5.5) 참조]

다형 홍반(EMM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사(TEN)

의심되는 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고, 확인된 경우 영구적으로 중단합니다.

혈액 및 골수 [경고 및 주의 사항(5.7) 참조]

무형성 빈혈

무형성 빈혈이 의심되는 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고, 확인된 경우 영구적으로 중단합니다.

기타 [부작용(6.1) 참조]

3등급 이상의 중증도 부작용

최대 3주 동안 TAGRISSO 투여를 중단합니다.

3주 이내에 0~2등급으로 호전되는 경우

1일 80mg 또는 40mg으로 재개합니다.

3주 이내에 호전되지 않는 경우

TAGRISSO 투여를 영구적으로 중단합니다.

조합 요법에 대한 용량 조정

TAGRISSO를 펨트렉세드 및 플래티늄 기반 항암요법과 병용 투여할 경우, 적절하게 부작용 관리를 위해 어느 하나의 치료제의 용량을 조정하십시오. TAGRISSO 용량 조정 지침은 표 2를 참조하십시오. 펨트렉세드, 시스플라틴 또는 카르보플라틴은 각각의 처방 정보에 따라 투여 중단, 용량 감소 또는 영구 중단하십시오.

약물 상호작용

강한 CYP3A4 유도제

TAGRISSO와 강한 CYP3A4 유도제의 동시 사용을 피하십시오. 동시 투여가 불가피한 경우, 강한 CYP3A 유도제와 함께 TAGRISSO 용량을 매일 160 mg로 증가시키십시오. 강한 CYP3A4 유도제 투여 중단 후 3주 후에 TAGRISSO를 80 mg로 재개하십시오 [자세한 내용은 약물 상호작용 (7)임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오].

3. 제형 및 함량

80mg 정제: 베이지색, 타원형, 양면 볼록 정제. 한 면에는 “AZ 80”이 새겨져 있고 뒷면은 아무것도 표시되어 있지 않습니다.

40mg 정제: 베이지색, 원형, 양면 볼록 정제. 한 면에는 “AZ 40”이 새겨져 있고 뒷면은 아무것도 표시되어 있지 않습니다.

4 금기 사항

없음.

5. 경고 및 주의사항

5.1 폐간질 질환/폐렴

TAGRISSO로 치료받은 1813명의 환자 중 4%에서 폐간질 질환(ILD)/폐렴이 발생했으며, 0.4%의 경우 치명적이었습니다.

FLAURA2 연구에서 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 276명의 환자 중 3.3%에서 ILD/폐렴이 발생했으며, 0.4%의 경우 치명적이었습니다.

ILD를 나타낼 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡 곤란, 기침 및 발열)이 악화되는 환자의 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고 즉시 ILD를 조사하십시오. ILD/폐렴이 확인되면 TAGRISSO 투여를 영구히 중단하십시오. [투여 및 관리 (2.5)부작용 (6.1) 참조].

5.2 QTc 간격 연장

TAGRISSO로 치료받은 환자에서 심박수 보정 QT (QTc) 간격 연장이 발생합니다. 임상 시험에서 TAGRISSO 단독 요법으로 치료받은 1813명의 환자 중 1.1%에서 QTc가 500msec를 초과하는 것으로 나타났으며, 4.3%의 환자에서 기준 QTc에서 60msec 이상 증가했습니다. [임상 약리학 (12.2)].

FLAURA2 연구에서 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 276명의 환자 중 1.8%에서 QTc가 500msec를 초과하는 것으로 나타났으며, 10.5%의 환자에서 기준 QTc에서 60msec 이상 증가했습니다.

QTc 관련 부정맥은 보고되지 않았습니다.

TAGRISSO 임상 시험에는 기준 QTc가 470msec를 초과하는 환자는 등록되지 않았습니다. 선천적 장 QT 증후군, 울혈성 심부전, 전해질 이상이 있는 환자 또는 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자의 경우 ECG와 전해질을 주기적으로 모니터링하십시오. 생명을 위협하는 부정맥의 징후/증상이 있는 QTc 간격 연장이 발생하는 환자의 경우 TAGRISSO 투여를 영구히 중단하십시오. [투여 및 관리 (2.5)].

5.3 심근병증

임상 시험에서 TAGRISSO로 치료받은 1813명의 환자 중 3.8%에서 심근병증(심장 부전, 만성 심장 부전, 울혈성 심부전, 폐 부종 또는 박출 분율 감소로 정의)이 발생했으며, 0.1%의 심근병증 사례가 치명적이었습니다.

FLAURA2 연구에서 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 276명의 환자 중 9%에서 심근병증이 발생했으며, 1.1%의 심근병증 사례가 치명적이었습니다.

기준선 및 적어도 한 번의 추적 LVEF 평가를 받은 1557명의 환자 중 4.2%에서 기준선에서 10% 이상 감소하고 50% 미만의 LVEF로 감소했습니다. ADAURA 연구에서 TAGRISSO로 치료받은 환자의 1.5%(5/325)에서 LVEF가 10% 이상 감소하고 50% 미만으로 감소했습니다. FLAURA2 연구에서 기준선 및 적어도 한 번의 추적 LVEF 평가를 받은 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 환자의 8%(21/262)에서 LVEF가 10% 이상 감소하고 50% 미만으로 감소했습니다.

TAGRISSO 단독 요법을 받는 환자의 경우 심장 위험 요인이 있는 환자는 기준선 및 치료 중에 LVEF 평가를 포함한 심장 모니터링을 실시하십시오.

페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받는 환자의 경우 모든 환자는 기준선 및 치료 중에 LVEF 평가를 포함한 심장 모니터링을 실시하십시오.

치료 중에 관련 심장 징후 또는 증상이 나타나는 환자의 경우 LVEF를 평가하십시오. 증상성 울혈성 심부전의 경우 TAGRISSO 투여를 영구히 중단하십시오. [투여 및 관리 (2.5)].

5.4 각막염

임상 시험에서 TAGRISSO 단독 요법으로 치료받은 1813명의 환자 중 0.6%에서 각막염이 보고되었습니다. 각막염을 시사하는 징후와 증상(예: 눈 염증, 눈물, 광과민성, 시력 흐림, 눈 통증 및/또는 충혈)이 있는 환자는 즉시 안과 의사에게 진료를 받도록 하십시오.

5.5 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사

TAGRISSO를 투여받은 환자에서 다형 홍반(EMM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사(TEN)와 일치하는 시판 후 사례가 보고되었습니다. [시판 후 (6.2)]. EMM, SJS 또는 TEN이 의심되는 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고 확인되면 영구히 중단하십시오.

5.6 피부 혈관염

TAGRISSO를 투여받은 환자에서 백혈구 혈관염, 두드러기 혈관염 및 IgA 혈관염을 포함한 피부 혈관염이 시판 후 보고되었습니다. [시판 후 (6.2)]. 피부 혈관염이 의심되는 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고 전신적 관여를 평가하고 피부과 진료를 고려하십시오. 다른 원인을 찾을 수 없는 경우 심각도에 따라 TAGRISSO 투여를 영구히 중단하는 것을 고려하십시오.

5.7 재생불량성 빈혈

임상 시험(1813명 중 0.06%) 및 시판 후 [시판 후 (6.2)]에서 TAGRISSO로 치료받은 환자에서 재생불량성 빈혈이 보고되었습니다. 일부 사례는 치명적인 결과를 초래했습니다. 환자에게 재생불량성 빈혈의 징후 및 증상(새로운 발열 또는 지속적인 발열, 멍, 출혈, 창백 등)을 알려주십시오. 재생불량성 빈혈이 의심되는 경우 TAGRISSO 투여를 중단하고 혈액학 전문의의 진료를 받으십시오. 재생불량성 빈혈이 확인되면 TAGRISSO를 영구적으로 중단하십시오. [투여 및 관리 (2.5)].

TAGRISSO 투여를 시작하기 전에, 치료 중 정기적으로, 그리고 필요에 따라 더 자주 완전 혈구 수와 분화 검사를 실시하십시오.

5.8 배아-태아 독성

동물 연구 데이터와 작용 기전을 기반으로, TAGRISSO는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 생식 연구에서, 오시머티닙은 임신 초기 발달 단계에 권장 임상 용량의 1.5배에 해당하는 용량으로 투여되었을 때 착상 후 태아 사망을 유발했습니다. 수컷이 미처리된 암컷과 교미하기 전에 치료를 받았을 때, 권장 용량 80mg 1일 1회 투여 시 관찰된 혈장 노출량의 약 0.5배에 해당하는 혈장 노출량에서 착상 전 배아 사망이 증가했습니다. TAGRISSO 투여를 시작하기 전에 생식 가능 여성의 임신 여부를 확인하십시오. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 생식 가능 여성에게 TAGRISSO 치료 중 및 마지막 투여 후 6주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 생식 가능 여성 파트너가 있는 남성에게 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.18.3)].

6 부작용

다음의 유해 반응은 라벨의 다른 섹션에서 자세히 설명됩니다.

간질성 폐 질환/폐렴 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
QTc 간격 연장 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
심근병증 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
각막염 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
피부 혈관염 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
무형성 빈혈 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의 사항 섹션의 데이터는 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC가 있는 1813명의 환자에서 TAGRISSO에 대한 노출을 반영하며, 이 환자들은 4개의 무작위 대조 시험 [ADAURA (n=337), FLAURA (n=338), FLAURA2 (단독 요법 군; n=275) 및 AURA3 (n=279)], 2개의 단일 군 시험 [AURA 연장 (n=201) 및 AURA2 (n=210)] 및 1개의 용량 찾기 연구인 AURA1 (n=173)에서 권장 용량인 1일 1회 80mg의 TAGRISSO 단독 요법을 받았습니다. [경고 및 주의 사항 (5) 참조]. TAGRISSO 단독 요법을 받은 1813명의 환자 중 82%는 6개월 이상 노출되었고 67%는 1년 이상 노출되었습니다. 이러한 풀링된 안전성 모집단에서 TAGRISSO 단독 요법을 받은 1813명의 환자 중 20% 이상에서 가장 흔한 유해 반응은 설사(47%), 발진(46%), 근골격계 통증(38%), 손톱 독성(34%), 건조한 피부(32%), 구내염(24%) 및 피로(21%)였습니다. TAGRISSO 단독 요법을 받은 1813명의 환자 중 20% 이상에서 가장 흔한 실험실 이상은 백혈구 감소증(65%), 림프구 감소증(64%), 혈소판 감소증(53%), 빈혈(52%) 및 호중구 감소증(36%)이었습니다.

아래에 설명된 데이터는 EGFR 돌연변이 양성 절제 가능 NSCLC가 있는 337명의 환자와 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있는 833명의 환자에서 4개의 무작위 대조 시험 [ADAURA (n=337), FLAURA (n=279), FLAURA2 (단독 요법 군; n=275) 및 AURA3 (n=279)]에서 TAGRISSO (1일 80mg)에 대한 노출을 반영합니다. 이 데이터는 또한 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있는 276명의 환자에서 1개의 무작위 대조 시험 [FLAURA2 (n=276)]에서 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 권장 용량인 1일 80mg의 TAGRISSO에 대한 노출을 반영합니다. 간질성 폐 질환, 약물 유발 간질성 질환 또는 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴, 심각한 부정맥 또는 기저 QTc 간격이 심전도에서 470msec를 초과하는 환자는 이러한 연구에 등록하는 것이 제외되었습니다.

EGFR 돌연변이 양성 NSCLC의 보조 치료 – 단독 요법

TAGRISSO의 안전성은 ADAURA에서 평가되었으며, ADAURA는 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC가 있는 환자의 보조 치료를 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험으로, 이 환자들은 이전에 보조 화학 요법을 받았거나 받지 않았으며 종양 절제술을 완료했습니다. DFS 분석 시점에서 TAGRISSO에 대한 노출의 중앙값 기간은 22.5개월이었습니다.

중증 유해 반응은 TAGRISSO로 치료받은 환자의 16%에서 보고되었습니다. 가장 흔한 중증 유해 반응(≥1%)은 폐렴(1.5%)이었습니다. 용량 감소로 이어지는 유해 반응은 TAGRISSO로 치료받은 환자의 9%에서 발생했습니다. 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 가장 흔한 유해 반응은 설사(4.5%), 구내염(3.9%), 손톱 독성(1.8%) 및 발진(1.8%)이었습니다. TAGRISSO의 영구적인 중단으로 이어지는 유해 반응은 TAGRISSO로 치료받은 환자의 11%에서 발생했습니다. TAGRISSO 중단으로 이어지는 가장 흔한 유해 반응은 간질성 폐 질환(2.7%) 및 발진(1.2%)이었습니다.

표 3과 4는 ADAURA에서 발생한 흔한 유해 반응과 실험실 이상을 요약합니다.

표 3. ADAURA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 유해 반응*
유해 반응 TAGRISSO
(N=337)
위약
(N=343)
모든 등급

(%)
3등급 이상

(%)
모든 등급

(%)
3등급 이상

(%)
*
NCI CTCAE v4.0.
모든 사건은 3등급이었습니다.
설사, 대장염, 장염, 장염을 포함합니다.
§
구내염, 입술염, 잇몸 궤양, 설염, 혀 궤양, 구내염 및 구강 궤양을 포함합니다.
복통, 복부 통증, 복부 하부 통증, 복부 상부 통증, 상복부 불편감, 간 통증을 포함합니다.
#
발진, 전신 발진, 홍반성 발진, 반점 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진, 농포성 발진, 가려움증 발진, 수포성 발진, 모낭성 발진, 홍반, 모낭염, 여드름, 피부염, 여드름 모양 피부염, 수포성 피부염, 박탈성 전신 피부염, 약물 발진, 습진, 건조 습진, 편평 태선, 피부 침식, 농포를 포함합니다.
Þ
손톱 바닥 장애, 손톱 바닥 염증, 손톱 바닥 감염, 손톱 변색, 손톱 색소 침착, 손톱 장애, 손톱 독성, 손톱 이영양증, 손톱 감염, 손톱 능선, 손톱 통증, 손톱 파열, 손톱 분리, 손톱 탈락, 손톱 연화증, 손톱 주위염을 포함합니다.
ß
건조한 피부, 피부 갈라짐, 건조증, 습진, 건조증을 포함합니다.
à
가려움증, 전신 가려움증, 눈꺼풀 가려움증을 포함합니다.
è
기침, 객담 동반 기침, 상기도 기침 증후군을 포함합니다.
ð
관절통, 관절염, 요통, 뼈 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 목 통증, 비 심장성 흉통, 사지 통증 및 척추 통증을 포함합니다.
ø
방광염, 요로 감염 및 세균성 요로 감염을 포함합니다.
ý
무력증, 피로를 포함합니다.
£
현기증, 어지러움증 및 위치성 어지러움증을 포함합니다.

위장관 장애

설사

47

2.4

20

0.3

구내염§

32

1.8

7

0

복통

12

0.3

7

0

피부 장애

발진#

40

0.6

19

0

손톱 독성Þ

37

0.9

3.8

0

건조한 피부ß

29

0.3

7

0

가려움증à

19

0

9

0

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침è

19

0

19

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근골격계 통증ð

18

0.3

25

0.3

감염 및 기생충 감염

비인두염

14

0

10

0

상기도 감염

13

0.6

10

0

요로 감염ø

10

0.3

7

0

일반적인 장애 및 투여 부위 상태

피로ý

13

0.6

9

0.3

신경계 장애

현기증£

10

0

9

0

신진대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

13

0.6

3.8

0

ADAUARA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 10% 미만에서 임상적으로 관련된 유해 반응은 탈모증(6%), 코피(6%), 간질성 폐 질환(3%), 손바닥-발바닥 홍반증(1.8%), 피부 색소 침착(1.8%), 두드러기(1.5%), 각막염(0.6%), QTc 간격 연장(0.6%), 다형 홍반(0.3%)이었습니다. QTc 간격 연장은 QTcF 연장이 500msec 초과한 환자의 발생률을 나타냅니다.

표 4. ADAURA에서 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
실험실 이상* TAGRISSO

(N=337)
위약

(N=343)
모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급 (%) 모든 등급

(%)
3등급 또는 4등급

(%)
*
NCI CTCAE v4.0
사용 가능한 추적 실험실 데이터가 있는 환자 수를 기반으로 함.

혈액학

백혈구 감소증

54

0

25

0

혈소판 감소증

47

0

7

0.3

림프구 감소증

44

3.4

14

0.9

빈혈

30

0

12

0.3

호중구 감소증

26

0.6

10

0.3

화학

고혈당증

25

2.3

30

0.9

고마그네슘혈증

24

1.3

14

1.5

저나트륨혈증

20

1.8

16

1.5

ADURA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 <20%에서 발생한 실험실 이상은 혈중 크레아티닌 증가(10%)였습니다.

이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 전이성 비소세포폐암 – 단독 요법

TAGRISSO의 안전성은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성, 절제 불가능하거나 전이성 NSCLC 환자 556명을 대상으로 진행된 다기관 국제 이중맹검 무작위(1:1) 활성 대조군 시험인 FLAURA에서 평가되었습니다. 이 환자들은 진행된 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않았습니다. TAGRISSO에 대한 노출의 중앙값 기간은 16.2개월이었습니다.

TAGRISSO로 치료받은 환자의 4%에서 중대한 유해 반응이 보고되었습니다. 가장 흔한 중대한 유해 반응(≥1%)은 폐렴(2.9%), ILD/폐렴(2.1%) 및 폐색전증(1.8%)이었습니다. TAGRISSO로 치료받은 환자의 2.9%에서 용량 감소가 발생했습니다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 ECG로 평가한 QT 간격 연장(4.3%), 설사(2.5%) 및 림프구 감소증(1.1%)이었습니다. TAGRISSO로 치료받은 환자의 13%에서 영구적인 중단으로 이어진 유해 반응이 발생했습니다. TAGRISSO 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 ILD/폐렴(3.9%)이었습니다.

표 5와 6은 FLAURA에서 발생한 흔한 유해 반응과 실험실 이상을 요약합니다.

표 5. FLAURA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 유해 반응*
*
NCI CTCAE v4.0
EGFR TKI 비교군에 대해 1건의 5등급(치명적) 사건(설사)이 보고되었습니다.
구내염 및 구강 궤양 포함.
§
발진, 전신 발진, 홍반성 발진, 반점상 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 농포성 발진, 가려움증 발진, 수포성 발진, 모낭성 발진, 홍반, 모낭염, 여드름, 피부염, 여드름형 피부염, 약물 발진, 피부 침식, 농포 포함.
건조한 피부, 피부 갈라짐, 건조증, 습진, 건조증 포함.
#
손톱 바닥 장애, 손톱 바닥 염증, 손톱 바닥 감염, 손톱 변색, 손톱 색소 침착, 손톱 장애, 손톱 독성, 손톱 이영양증, 손톱 감염, 손톱 능선, 손톱 통증, 손톱 파열, 손톱 박리, 손톱 탈락, 손톱 연화, 손톱 주위염 포함.
Þ
가려움증, 전신 가려움증, 눈꺼풀 가려움증 포함.
ß
피로, 무력증 포함.
à
유해 반응으로 보고된 QT 간격 연장 포함.

유해 반응

TAGRISSO

(N=279)

EGFR TKI 비교군

(게피티닙 또는 에를로티닙)

(N=277)

모든 등급

(%)

3등급 이상 (%)

모든 등급 (%)

3등급 이상 (%)

위장관 장애

설사

58

2.2

57

2.5

구내염

32

0.7

22

1.1

메스꺼움

14

0

19

0

변비

15

0

13

0

구토

11

0

11

1.4

피부 장애

발진§

58

1.1

78

7

건조한 피부

36

0.4

36

1.1

손톱 독성#

35

0.4

33

0.7

가려움증Þ

17

0.4

17

0

일반적인 장애 및 투여 부위 상태

피로ß

21

1.4

15

1.4

발열

10

0

4

0.4

신진대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

20

2.5

19

1.8

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침

17

0

15

0.4

호흡 곤란

13

0.4

7

1.4

신경계 장애

두통

12

0.4

7

0

심장 장애

QT 간격 연장à

10

2.2

4

0.7

감염 및 기생충 감염 장애

상기도 감염

10

0

7

0

FLAURA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 10% 미만에서 임상적으로 관련된 유해 반응은 탈모증(7%), 코피(6%), 간질성 폐 질환(3.9%), 두드러기(2.2%), 손바닥-발바닥 홍반 각화증(1.4%), QTc 간격 연장(1.1%), 각막염(0.4%), 피부 색소 침착(0.4%)이었습니다. QTc 간격 연장은 QTcF 연장이 500msec 초과한 환자의 발생률을 나타냅니다.

표 6. FLAURA에서 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
*
NCI CTCAE v4.0
고혈당을 제외한 각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다(TAGRISSO 범위: 267 – 273, EGFR TKI 비교군 범위: 256 – 268).
고혈당은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다: TAGRISSO(179), EGFR 비교군(191).

실험실 이상*

TAGRISSO

(N=279)

EGFR TKI 비교군

(게피티닙 또는 에를로티닙)

(N=277)

모든 등급

(%)

3등급 또는

4등급

(%)

모든 등급

(%)

3등급

또는 4등급

(%)

혈액학

림프구 감소증

63

6

36

4.2

빈혈

59

0.7

47

0.4

혈소판 감소증

51

0.7

12

0.4

호중구 감소증

41

3

10

0

화학

고혈당

37

0

31

0.5

고마그네슘혈증

30

0.7

11

0.4

저나트륨혈증

26

1.1

27

1.5

AST 증가

22

1.1

43

4.1

ALT 증가

21

0.7

52

8

저칼륨혈증

16

0.4

22

1.1

고빌리루빈혈증

14

0

29

1.1

FLAURA에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 20% 미만에서 임상적으로 관련된 실험실 이상은 혈중 크레아티닌 증가(9%)였습니다.

이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 – 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO의 안전성은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 557명을 대상으로 진행된 다기관 국제 개방표지, 무작위 배정(1:1), 활성 대조군 시험인 FLAURA2에서 평가되었습니다. 이 환자들은 진행성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않았습니다. 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO에 대한 노출 기간 중앙값은 22.3개월이었고 TAGRISSO 단독 요법에 대한 노출 기간 중앙값은 19.3개월이었습니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO로 치료받은 환자의 38%에서 심각한 이상 반응이 보고되었습니다. 조합군에서 가장 흔하게 보고된 심각한 이상 반응(≥2%)은 빈혈(3.3%), COVID-19(2.5%), 폐렴(2.5%), 발열성 호중구 감소증(2.2%), 혈소판 감소증(2.2%) 및 폐색전증(2.2%)이었습니다. 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 환자의 7%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 폐색전증(1.1%), 폐렴(1.1%) 및 심근병증(1.1%)이 포함됩니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 투여할 때 이상 반응으로 인해 TAGRISSO의 투약 중단이 환자의 44%에서 발생했습니다. 투약 중단이 필요했던 이상 반응(≥ 2%)에는 빈혈(4.7%), 호중구 감소증(4.3%), 설사(3.6%), 발열성 호중구 감소증(3.3%) 및 혈소판 감소증(2.9%)이 포함됩니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 투여할 때 이상 반응으로 인해 TAGRISSO의 영구적인 중단이 환자의 11%에서 발생했습니다. TAGRISSO의 영구적인 중단으로 이어진 이상 반응(≥1%)에는 ILD/폐렴(2.9%), 폐렴(1.4%) 및 박출 분율 감소(1.1%)가 포함됩니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO로 치료받은 환자의 10%에서 TAGRISSO의 용량 감소로 이어지는 이상 반응이 발생했습니다. 조합군에서 TAGRISSO의 용량 감소로 이어지는 가장 흔하게 보고된 이상 반응(≥1%)은 설사(1.1%) 및 발진(1.1%)이었습니다.

표 7과 8은 FLAURA2에서 발생한 흔한 이상 반응과 실험실 이상을 요약합니다.

표 7. FLAURA2에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상 반응*
이상 반응 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO (N=276) TAGRISSO

(N=275)
모든 등급 (%) 3등급 이상

(%)
모든 등급 (%) 3등급 이상

(%)
*
NCI CTCAE v5.0
구내염 및 구강 궤양 포함.
발진, 홍반성 발진, 반점상 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 농포성 발진, 가려움증이 있는 발진, 수포성 발진, 모낭성 발진, 홍반, 모낭염, 여드름, 피부염, 여드름형 피부염, 약물 발진, 피부 침식, 농포 포함.
§
손톱 바닥 장애, 손톱 바닥 염증, 손톱 바닥 감염, 손톱 변색, 손톱 색소 침착, 손톱 장애, 손톱 독성, 손톱 이영양증, 손톱 감염, 손톱 능선, 손톱 통증, 손톱 파괴, 손톱 분리, 손톱 탈락, 손톱 연화, 손톱 주위염 포함.
건조한 피부, 피부 갈라짐, 건조증, 습진, 건조증 포함.
#
가려움증, 눈꺼풀 가려움증 포함.

위장관 장애

설사

43

2.9

41

0.4

구내염

31

0.4

21

0.4

피부 장애

발진

49

2.5

44

1.5

손톱 독성§

27

0.7

32

0.4

건조한 피부

24

0

31

0

가려움증#

8

0

11

0

FLAURA2에서 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여받은 환자의 <10%에서 임상적으로 관련된 부작용은 탈모(9%), 코피(7%), 손바닥-발바닥 홍반 각화증(5%), 간질성 폐 질환(3.3%), 피부 색소 침착(2.5%), QTc 간격 연장(1.8%), 다형성 홍반(1.4%), 두드러기(1.4%), 각막염(0.7%)이었습니다. QTc 간격 연장은 QTcF 연장이 >500msec인 환자의 발생률을 나타냅니다.

표 8. FLAURA2에서 환자의 ≥20%에서 기준선에서 악화된 실험실 이상*
실험실 이상 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO (N=276) TAGRISSO

(N=275)
모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급 또는 4등급

(%)
*
NCI CTCAE v5.0
CTCAE 등급 변화로 제시된 검사 결과를 기반으로 한 결과.
각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다(페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법 병용군: 275명, TAGRISSO 단독 요법군: 275명).

혈액학

백혈구 감소증

88

20

53

3.3

혈소판 감소증

85

16

44

1.8

호중구 감소증

85

36

40

4.7

림프구 감소증

78

16

55

7

화학

혈액 크레아티닌 증가

22

0.4

8

0

이전에 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 비소세포폐암 치료 – 단독 요법

TAGRISSO의 안전성은 AURA3에서 평가되었으며, AURA3는 1차 EGFR TKI 치료 후 질병 진행을 보인 절제 불가능하거나 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC 환자 419명을 대상으로 실시된 다기관 국제 오픈 라벨 무작위 (2:1) 대조 시험입니다. 총 279명의 환자가 치료 불내성, 질병 진행 또는 연구자의 환자가 더 이상 치료로부터 이익을 얻지 못한다고 판단할 때까지 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여 받았습니다. 총 136명의 환자가 3주마다 페메트렉시드와 카보플라틴 또는 시스플라틴을 최대 6주기까지 투여 받았습니다. 4주기의 화학 요법 후 질병 진행이 없는 환자는 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 연구자의 환자가 더 이상 치료로부터 이익을 얻지 못한다고 판단할 때까지 유지 요법으로 페메트렉시드를 계속 투여 받을 수 있었습니다. 좌심실 박출 분율 (LVEF)은 선별 검사 시점과 12주마다 평가되었습니다. TAGRISSO로 치료받은 환자의 중간 치료 기간은 8.1개월이었고, 화학 요법으로 치료받은 환자의 중간 치료 기간은 4.2개월이었습니다. 시험군 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세, 65세 미만 (58%), 여성 (64%), 아시아인 (65%), 비흡연자 (68%), ECOG PS 0 또는 1 (100%).

중증의 유해 반응은 TAGRISSO로 치료받은 환자의 18%에서 보고되었고, 화학 요법군에서는 26%에서 보고되었습니다. TAGRISSO로 치료받은 환자의 2% 이상에서 단일 중증의 유해 반응이 보고되지 않았습니다. TAGRISSO로 치료받은 환자 1명 (0.4%)에서 치명적인 유해 반응 (ILD/폐렴)이 발생했습니다.

TAGRISSO로 치료받은 환자의 2.9%에서 용량 감소가 발생했습니다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 ECG로 평가한 QT 간격 연장 (1.8%), 호중구 감소증 (1.1%) 및 설사 (1.1%)였습니다. TAGRISSO의 영구적인 중단으로 이어진 유해 반응은 TAGRISSO로 치료받은 환자의 7%에서 발생했습니다. TAGRISSO 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 ILD/폐렴 (3%)이었습니다.

표 9와 10은 AURA3에서 TAGRISSO로 치료받은 환자에게 발생한 흔한 유해 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

표 9. AURA3에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 유해 반응*
*
NCI CTCAE v4.0.
4등급 사례는 보고되지 않았습니다.
구내염 및 구강 궤양 포함.
§
발진, 전신 발진, 홍반성 발진, 반점상 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 농포성 발진, 홍반, 모낭염, 여드름, 피부염, 여드름성 피부염, 농포 포함.
건조한 피부, 습진, 피부 갈라짐, 건조증 포함.
#
손톱 장애, 손톱 바닥 장애, 손톱 바닥 염증, 손톱 바닥 압통, 손톱 변색, 손톱 장애, 손톱 위축, 손톱 감염, 손톱 능선, 손톱 독성, 손톱 통증, 손톱 분리, 손톱 박리, 손톱 탈락, 손톱 주위염 포함.
Þ
가려움증, 전신 가려움증, 눈꺼풀 가려움증 포함.
ß
피로, 무력증 포함.

유해 반응

TAGRISSO

(N=279)

화학 요법

(페메트렉시드/시스플라틴 또는

페메트렉시드/카보플라틴)

(N=136)

모든 등급

(%)

3/4등급

(%)

모든 등급

(%)

3/4등급

(%)

위장관 장애

설사

41

1.1

11

1.5

메스꺼움

16

0.7

49

3.7

구내염

19

0

15

1.5

변비

14

0

35

0

구토

11

0.4

20

2.2

피부 장애

발진§

34

0.7

6

0

건조한 피부

23

0

4.4

0

손톱 독성#

22

0

1.5

0

가려움증Þ

13

0

5

0

일반적인 장애 및 투여 부위 상태

피로ß

22

1.8

40

5.1

신진대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

18

1.1

36

2.9

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침

17

0

14

0

근골격계 및 결합 조직 장애

요통

10

0.4

9

0.7

AURA3에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 10% 미만에서 임상적으로 관련된 부작용은 코피(5%), 간질성 폐 질환(3.9%), 탈모(3.6%), 두드러기(2.9%), 손바닥-발바닥 홍반각화증(1.8%), QTc 간격 연장(1.4%), 각막염(1.1%), 다형 홍반(0.7%) 및 피부 색소 침착(0.4%)이었습니다. QTc 간격 연장은 QTcF 연장이 500msec를 초과한 환자의 발생률을 나타냅니다.

표 10. AURA3에서 환자의 20% 이상에서 기준선에서 악화된 실험실 이상
*
NCI CTCAE v4.0
고혈당을 제외한 각 검사 발생률은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다(TAGRISSO 279명, 화학 요법 비교군 131명).
고혈당은 기준선과 연구 중 적어도 하나의 실험실 측정값을 모두 가진 환자 수를 기반으로 합니다(TAGRISSO 270명, 화학 요법 5명; 공복 혈당은 화학 요법 군 환자의 프로토콜 요구 사항이 아니었습니다).

실험실 이상*

TAGRISSO

(N=279)

화학 요법(페메트렉세드/시스플라틴 또는 페메트렉세드/카보플라틴)

(N=131)

모든 등급

(%)

3등급 또는 4등급

(%)

모든 등급

(%)

3등급 또는 4등급

(%)

혈액학

빈혈

43

0

79

3.1

림프구 감소증

63

8

61

10

혈소판 감소증

46

0.7

48

7

호중구 감소증

27

2.2

49

12

화학

고마그네슘혈증

27

1.8

9

1.5

저나트륨혈증

26

2.2

36

1.5

고혈당

20

0

NA

NA

저칼륨혈증

9

1.4

18

1.5

NA=해당 없음

AURA3에서 TAGRISSO를 투여받은 환자의 20% 미만에서 발생한 임상적으로 관련성이 있는 실험실 이상은 혈중 크레아티닌 증가(7%)를 포함했습니다.

기타 임상 시험 경험

TAGRISSO 투여 후 다음 부작용이 보고되었습니다. 혈중 크레아틴 키나아제 증가.

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 TAGRISSO의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

 
피부 및 피하 조직: 다형 홍반(EMM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사(TEN), 피부 혈관염, 지속성 색소 침착 홍반
혈액 및 림프계 장애: 무형성 빈혈

7 약물 상호 작용

7.1 Osimertinib에 대한 다른 약물의 영향

강력한 CYP3A 유도제

TAGRISSO를 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 투여하면 TAGRISSO를 단독으로 투여하는 것에 비해 osimertinib 노출이 감소합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. osimertinib 노출이 감소하면 효능이 저하될 수 있습니다.

TAGRISSO를 강력한 CYP3A 유도제와 함께 투여하지 마십시오. 병용 사용이 불가피한 경우 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 투여할 때 TAGRISSO 용량을 늘리십시오 [용량 및 투여 (2.5)]. TAGRISSO를 중간 및/또는 약한 CYP3A 유도제와 함께 사용하는 경우 용량 조정이 필요하지 않습니다.

7.2 다른 약물에 대한 Osimertinib의 영향

TAGRISSO를 유방암 저항 단백질(BCRP) 또는 P-글리코단백질(P-gp) 기질과 함께 투여하면 단독으로 투여하는 것에 비해 기질 노출이 증가합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. BCRP 또는 P-gp 기질 노출이 증가하면 노출 관련 독성 위험이 증가할 수 있습니다.

TAGRISSO와 함께 투여할 때 승인된 라벨에 별도의 지침이 없는 한 BCRP 또는 P-gp 기질의 부작용을 모니터링하십시오.

7.3 QTc 간격을 연장하는 약물

QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 의약품을 TAGRISSO와 함께 투여하는 효과는 알려져 있지 않습니다. 가능한 경우 Torsades de pointes 위험이 있는 것으로 알려진 QTc 간격을 연장하는 약물의 동시 투여를 피하십시오. 이러한 약물의 동시 투여를 피할 수 없는 경우 주기적으로 ECG 모니터링을 수행하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2)임상 약리학 (12.3) 참조].

8. 특정 환자에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 및 작용 기전에서 얻은 데이터에 따르면 [임상 약리학 (12.1) 참조], TAGRISSO는 임산부에게 투여 시 태아에게 위해를 가할 수 있습니다. 임산부에서 TAGRISSO 사용에 대한 데이터는 없습니다. 임신한 랫트에 오시머티닙을 투여한 결과, 권장 임상 용량에서 노출량의 1.5배에 해당하는 혈장 노출에서 배아 치사율 및 태아 성장 감소와 관련이 있었습니다. ( 데이터 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오.

미국 전체 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 선천적 기형 및 유산에 대한 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.

데이터

동물 데이터

배아 착상 전부터 기관 발생 종료 시까지(임신 2~20일) 임상 노출량의 약 1.5배에 해당하는 혈장 노출을 생성하는 20mg/kg/일 용량으로 임신한 랫트에 투여했을 때, 오시머티닙은 착상 후 손실 및 초기 배아 사망을 유발했습니다. 착상부터 경구개 폐쇄까지(임신 6~16일) 1mg/kg/일 이상의 용량(80mg 1일 1회 권장 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.1배)으로 임신한 랫트에 투여했을 때, 치료된 새끼에서 동시 대조군에 비해 태아 기형 및 변이의 비율이 약간 증가했습니다. 기관 발생부터 수유 6일까지 30mg/kg/일 용량으로 임신한 랫트에 투여했을 때, 오시머티닙은 총 새끼 손실 및 출생 후 사망을 증가시켰습니다. 20mg/kg/일 용량에서 같은 기간 동안 오시머티닙을 투여한 결과, 출생 후 사망이 증가했을 뿐만 아니라 출생 시 평균 새끼 체중이 약간 감소했으며, 이는 수유 4일에서 6일 사이에 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 오시머티닙 또는 그 활성 대사체의 존재, 모유 수유 유아 또는 모유 생성에 대한 오시머티닙의 영향에 대한 데이터는 없습니다. 임신 및 수유 초기 랫트에 투여했을 때 성장 속도 감소 및 신생아 사망을 포함한 부작용과 관련이 있었습니다. [특정 환자에서의 사용 (8.1) 참조]. 모유 수유 유아에서 오시머티닙으로 인한 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게 TAGRISSO 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오.

8.3 가임기 여성 및 남성

동물 데이터에 따르면, TAGRISSO는 1일 80mg의 임상 용량에서 사람에게 노출되는 용량의 1.5배 이하의 용량에서 기형, 배아 치사율 및 출생 후 사망을 유발할 수 있습니다. [특정 환자에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 검사

TAGRISSO 치료를 시작하기 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인하십시오.

피임

여성

가임기 여성에게 TAGRISSO 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 6주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. [특정 환자에서의 사용 (8.1) 참조].

남성

가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 TAGRISSO 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. [비임상 독성학 (13.1) 참조].

불임

동물 연구에 따르면, TAGRISSO는 가임기 여성 및 남성의 생식 능력을 저하시킬 수 있습니다. 여성의 생식 능력에 대한 영향은 회복되는 경향을 보였습니다. 남성의 생식 능력에 대한 영향이 회복되는지는 알려져 있지 않습니다. [비임상 독성학 (13.1)].

8.4 소아에서의 사용

소아 환자에서 TAGRISSO의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인에서의 사용

단독 요법

TAGRISSO 단독 요법으로 치료받은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC 환자 1813명 중 770명은 65세 이상이었고 207명은 75세 이상이었습니다. [이상반응 (6.1) 참조]. 탐색적 분석 결과, 65세 이상 환자는 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응 발생률이 더 높고(43% vs 33%), 이상반응으로 인한 용량 조절 빈도가 더 높은 것으로 나타났습니다(34% vs 23%). 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

TAGRISSO와 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법을 병용하여 치료받은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 276명 중 104명은 65세 이상이었고 23명은 75세 이상이었습니다. [이상반응 (6.1) 참조]. 탐색적 분석 결과, 65세 이상 환자는 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응 발생률이 더 높고(68% vs 61%), 이상반응으로 인한 용량 조절 빈도가 더 높은 것으로 나타났습니다(55% vs 43%). 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO의 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충 đủ하게 포함되지 않아 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 판단할 수 없습니다.

8.6 신장애

Cockcroft-Gault로 추정한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 15~89mL/min인 환자의 경우 용량 조절이 권장되지 않습니다. 말기 신장 질환(CLcr <15mL/min) 환자에게 권장되는 TAGRISSO 용량은 없습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간장애

경증 내지 중등도 간장애(Child-Pugh A 및 B 또는 총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN 또는 총 빌리루빈 1~3배 ULN 및 AST) 환자의 경우 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중증 간장애(총 빌리루빈 3~10배 ULN 및 AST) 환자에게 권장되는 TAGRISSO 용량은 없습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

11. 성분 및 함량

오시메르티닙은 경구용 키나제 억제제입니다. 오시메르티닙 메실레이트의 분자식은 C28H33N7O2•CH4O3S이며, 분자량은 596 g/mol입니다. 화학명은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로피레노아마이드 메실레이트 염입니다. 오시메르티닙은 다음 구조식을 가지고 있습니다 (오시메르티닙 메실레이트로서):

chem_structure

TAGRISSO 정제는 오시메르티닙 40 mg 또는 80 mg을 함유하고 있으며, 각각 오시메르티닙 메실레이트 47.7 mg 및 95.4 mg에 해당합니다. 정제의 비활성 성분은 말톨, 미세결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 소듐스테아릴푸마르산염입니다. 정제의 코팅은 폴리비닐알코올, 이산화티타늄, 매크로골 3350, 탈크, 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철로 이루어져 있습니다.

12. 임상 약리학

12.1 작용 기전

오시머티닙은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 키나아제 억제제로, 야생형 EGFR보다 약 9배 낮은 농도에서 EGFR의 특정 돌연변이 형태(T790M, L858R 및 엑손 19 결손)에 비가역적으로 결합합니다. 오시머티닙의 경구 투여 후 혈장에서 오시머티닙과 유사한 억제 프로파일을 가진 두 가지 약리학적으로 활성인 대사체(AZ7550 및 AZ5104, 모체의 약 10% 순환)가 확인되었습니다. AZ7550은 오시머티닙과 유사한 효능을 보였고, AZ5104는 엑손 19 결손 및 T790M 돌연변이(약 8배)와 야생형(약 15배) EGFR에 대해 더 큰 효능을 보였습니다. 시험관 내에서 오시머티닙은 임상적으로 관련된 농도에서 HER2, HER3, HER4, ACK1 및 BLK의 활성도 억제했습니다.

배양된 세포 및 동물 종양 이식 모델에서 오시머티닙은 EGFR 돌연변이(T790M/L858R, L858R, T790M/엑손 19 결손 및 엑손 19 결손)를 가진 NSCLC 계통에 대해 항종양 활성을 나타냈고, 야생형 EGFR 증폭에 대해서는 그 정도가 덜했습니다. 오시머티닙은 여러 동물 종(원숭이, 쥐 및 생쥐)의 뇌에 분포되었으며, 경구 투여 후 뇌 대 혈장 AUC 비율은 약 2였습니다. 이러한 데이터는 전임상 돌연변이 EGFR 두개 내 생쥐 전이 이종 이식 모델(PC9; 엑손 19 결손)에서 오시머티닙으로 처리한 동물의 종양 퇴행 및 생존율 증가 관찰과 일치합니다.

12.2 약력학

20mg(권장 용량의 0.25배)에서 240mg(권장 용량의 3배)까지의 용량 범위에 걸쳐 용량-노출 반응 관계를 분석한 결과, 오시머티닙 노출과 전반적인 반응률, 반응 지속 기간 및 무진행 생존 기간 사이에 명확한 관계는 확인되지 않았습니다. 그러나 20mg 용량에서 사용할 수 있는 데이터가 제한적이었습니다. 동일한 용량 범위에서 노출 증가는 특히 발진, 설사 및 ILD와 같은 유해 반응의 발생 가능성을 높였습니다.

심장 전기 생리

오시머티닙의 QTc 간격 연장 가능성은 AURA2에서 TAGRISSO 80mg을 매일 투여받은 210명의 환자를 대상으로 평가했습니다. 정상 상태에서 QTcF 데이터의 중심 경향 분석 결과, 기준선에서 최대 평균 변화는 16.2msec(양측 90% 신뢰 구간(CI) 상한 17.6msec)였습니다. AURA2의 약동학/약력학 분석 결과, TAGRISSO 80mg 용량에서 14msec(양측 90% CI 상한: 16msec)의 농도 의존적 QTc 간격 연장이 시사되었습니다.

12.3 약동학

오시머티닙의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)과 최대 혈장 농도(Cmax)는 경구 투여 후 20mg에서 240mg 용량 범위(즉, 권장 용량의 0.25배에서 3배)에 걸쳐 용량에 비례하여 증가했으며, 선형 약동학(PK)을 나타냈습니다. TAGRISSO를 경구로 하루에 한 번 투여하면 약 3배 축적이 발생했으며, 투여 15일 후에 정상 상태 노출에 도달했습니다. 정상 상태에서 Cmax 대 Cmin(최소 농도) 비율은 1.6배였습니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 오시머티닙으로 치료받은 환자의 약동학은 오시머티닙 단독 요법으로 치료받은 환자의 약동학과 유사합니다.

흡수

오시머티닙의 Cmax에 도달하는 중간 시간은 6시간(범위 3-24시간)이었습니다.

고지방, 고칼로리 식사(지방 약 58g, 칼로리 약 1000kcal 함유)와 함께 TAGRISSO 정제 20mg을 투여한 후 오시머티닙의 Cmax와 AUC는 공복 상태와 유사했습니다.

분포

오시머티닙의 정상 상태에서 평균 분포 용적(Vss/F)은 918L였습니다. 오시머티닙의 혈장 단백질 결합률은 95%였습니다. 건강한 자원봉사자와 뇌 전이 환자를 대상으로 한 PET 뇌 영상 연구 결과, 11C 표지 오시머티닙을 정맥 주사한 후 오시머티닙이 뇌에 분포하는 것으로 나타났습니다.

배설

오시머티닙 혈장 농도는 시간이 지남에 따라 감소했으며, 모집단 추정 평균 반감기는 48시간이었고, 경구 청소율(CL/F)은 14.3(L/h)였습니다.

대사

오시머티닙의 주요 대사 경로는 산화(주로 CYP3A) 및 탈알킬화 시험관 내였습니다. TAGRISSO 경구 투여 후 혈장에서 두 가지 약리학적으로 활성인 대사체(AZ7550 및 AZ5104)가 확인되었습니다. 각 대사체(AZ5104 및 AZ7550)의 기하 평균 노출(AUC)은 정상 상태에서 오시머티닙 노출의 약 10%였습니다.

배설

오시머티닙은 주로 대변(68%)으로 배설되고, 소량은 소변(14%)으로 배설됩니다. 변화되지 않은 오시머티닙은 배설의 약 2%를 차지했습니다.

특정 인구 집단

연령, 성별, 민족, 체중, 기준선 알부민, 치료 단계, 흡연 상태, 신장 기능(Cockcroft-Gault에 의한 크레아티닌 청소율(CLcr) ≥15mL/min), 또는 간 기능 장애(Child-Pugh A 및 B, 또는 총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN 또는 총 빌리루빈이 ULN의 1~3배이고 AST가 임의로 높음)에 따라 오시머티닙의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 말기 신장 질환(CLcr <15mL/min) 또는 중증 간 기능 장애(총 빌리루빈이 ULN의 3~10배이고 AST가 임의로 높음) 환자의 오시머티닙 약동학은 알려져 있지 않습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.6)(8.7) 참조].

약물 상호 작용 연구

임상 약동학 연구에서 다른 약물의 TAGRISSO에 대한 영향 강력한 CYP3A 유도제: 리팜핀(600mg을 매일 21일 동안 투여)과 병용 투여한 경우 환자의 오시머티닙 정상 상태 AUC가 78% 감소했습니다. [약물 상호 작용(7.1) 참조].

강력한 CYP3A 억제제: TAGRISSO를 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 억제제) 200mg을 하루 두 번 병용 투여하면 오시머티닙의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다(AUC는 24% 증가하고 Cmax는 20% 감소).

위산 감소제: 5일 동안 40mg 오메프라졸을 투여한 후 단일 80mg TAGRISSO 정제를 동시 투여하면 오시머티닙의 노출에 영향을 미치지 않았습니다.

임상 약동학 연구에서 오시머티닙의 다른 약물에 대한 영향

BCRP 기질: TAGRISSO를 로수바스타틴(BCRP 기질)과 함께 투여하면 로수바스타틴 AUC가 35% 증가하고 Cmax가 72% 증가했습니다. [약물 상호 작용 (7.2)].

P-gp 기질: TAGRISSO를 펙소페나딘(P-gp 기질)과 함께 투여하면 단일 투여 후 펙소페나딘 AUC와 Cmax가 각각 56%와 76% 증가하고, 안정 상태에서는 각각 27%와 25% 증가했습니다.

CYP3A4 기질: TAGRISSO를 심바스타틴(CYP3A4 기질)과 함께 투여하면 심바스타틴의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

시험관 내 연구

CYP450 대사 경로: 오시머티닙은 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 2E1을 억제하지 않습니다. 오시머티닙은 CYP1A2 효소를 유도했습니다.

수송체 시스템: 오시머티닙은 P-glycoprotein과 BCRP의 기질이며 OATP1B1과 OATP1B3의 기질이 아닙니다. 오시머티닙은 BCRP의 억제제이며 OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K 및 OCT2를 억제하지 않습니다.

13. 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

수컷 및 암컷 랫드에서 경구 투여된 오시머티닙 1, 3 및 10 mg/kg/day의 용량으로 2년 발암성 연구를 수행했습니다. 오시머티닙은 10 mg/kg/day(1일 1회 80 mg의 임상 용량에서 AUC 기반 인체 노출의 0.2배)에서 장간막 림프절 및 전신의 혈관종 및 혈관종/혈관육종의 발생률을 증가시켰습니다. 26주 동안 매일 경구 투여로 수컷 및 암컷 rasH2 형질전환 마우스에 오시머티닙을 투여한 결과, 10 mg/kg/day까지의 용량에서 종양 발생률이 증가하지 않았습니다.

오시머티닙은 박테리아 역돌연변이(Ames) 검사에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 마우스 림프종 세포 또는 랫드 in vivo 소핵 검사에서 유전독성이 없었습니다.

동물 연구에 따르면 TAGRISSO로 치료하면 수컷 생식력이 저하될 수 있습니다. 랫드와 개에서 1개월 이상 오시머티닙에 노출된 경우 고환에 퇴행성 변화가 나타났으며, 랫드에서 회복 가능성이 확인되었습니다. 랫드에 1일 1회 80 mg의 권장 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.5배에 해당하는 40 mg/kg의 용량으로 약 10주 동안 오시머티닙을 투여한 결과, 치료받은 수컷과 교배한 치료받지 않은 암컷에서 이식 전 손실이 증가하여 수컷 생식력이 감소했습니다.

동물 연구에 따르면 TAGRISSO로 치료하면 암컷 생식력이 저하될 수 있습니다. 반복 투여 독성 연구에서 랫드에 1개월 이상 오시머티닙에 노출된 경우, 1일 1회 80 mg의 권장 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.3배에 해당하는 노출에서 발정 억제, 난소의 황체 퇴행 및 자궁과 질의 상피 박리에 대한 조직학적 증거가 나타났습니다. 1개월 투여 후 난소에서 관찰된 소견은 회복 가능성을 보였습니다. 랫드에서 암컷 생식력 연구에서 교배 2주 전부터 임신 8일까지 20 mg/kg/day(1일 1회 80 mg의 권장 용량에서 Cmax의 약 1.5배)의 용량으로 오시머티닙을 투여한 결과, 발정 주기 또는 임신한 암컷의 수에 영향을 미치지 않았지만, 초기 배아 사망을 유발했습니다. 이러한 소견은 치료 중단 후 1개월 후 암컷을 교배했을 때 회복 가능성을 보였습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

오시머티닙을 투여한 결과, 2년 랫드 발암성 연구에서 ≥3 mg/kg/day(AUC 기반 인체 노출의 0.2배에 해당하는 노출)에서 수정체 섬유 퇴행의 조직학적 소견이 나타났습니다. 이러한 소견은 52주부터 처음으로 관찰되었으며, 투여 기간이 길어짐에 따라 발생률과 심각도가 점차 증가하는 수정체 불투명의 안저경 관찰 결과와 일치했습니다.

14. 임상 연구

14.1 초기 단계 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 (NSCLC)의 보조 치료

TAGRISSO의 효능은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(ADAURA [NCT02511106])에서 입증되었습니다. 이 시험은 종양 절제술을 받은 환자(사전 보조 화학 요법 유무와 관계없이)를 대상으로 했습니다. 절제 가능한 종양(미국 암 공동 위원회 [AJCC] 7판에 따른 IB-IIIA기)을 가진 적격 환자는 주로 비편평 상피 조직학을 가져야 했으며, cobas® EGFR 돌연변이 검사를 통해 중앙 실험실에서 종양 조직으로부터 전향적으로 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 확인되어야 했습니다. 임상적으로 유의미한 조절되지 않은 심장 질환, ILD/폐렴의 과거력이 있거나 EGFR 키나아제 억제제로 치료를 받은 환자는 이 연구에 참여할 수 없었습니다.

환자는 수술 후 회복 및 표준 보조 화학 요법(실시한 경우)을 받은 후 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여하거나 위약을 투여받도록 무작위 배정(1:1)되었습니다. 보조 화학 요법을 받지 않은 환자는 수술 후 10주 이내에 무작위 배정되었고, 보조 화학 요법을 받은 환자는 수술 후 26주 이내에 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 돌연변이 유형(엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이), 인종(아시아인 또는 비아시아인) 및 AJCC 7판에 따른 pTNM 병기(IB 또는 II 또는 IIIA)에 따라 계층화되었습니다. 치료는 3년 동안 또는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 연구자 평가에 의해 결정된 II-IIIA기 NSCLC 환자의 무병 생존율(DFS, 질병 재발 또는 사망 위험 감소로 정의)이었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 전체 인구(IB-IIIA기 NSCLC 환자)의 DFS와 II-IIIA기 NSCLC 환자 및 전체 인구의 전체 생존율(OS)이 포함되었습니다.

총 682명의 환자가 TAGRISSO(n=339) 또는 위약(n=343) 그룹에 무작위 배정되었습니다. 중앙 연령은 63세(범위 30-86세)였으며, 여성이 70%, 아시아인이 64%, 금연자가 72%였습니다. 기준 세계 보건기구(WHO) 수행 상태는 0(64%) 또는 1(36%)이었으며, 31%는 IB기, 35%는 II기, 34%는 IIIA기였습니다. EGFR 돌연변이 상태와 관련하여 55%는 엑손 19 결손이고 45%는 엑손 21 L858R 돌연변이였습니다. 대부분(60%)의 환자는 무작위 배정 전에 보조 화학 요법을 받았습니다(27% IB기; 70% II기, 79% IIIA기).

ADAURA는 TAGRISSO로 치료받은 환자와 위약으로 치료받은 환자 간에 DFS에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다. OS의 최종 분석 결과, TAGRISSO로 치료받은 환자는 위약으로 치료받은 환자에 비해 OS가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다. 두 그룹 모두 중앙 OS에 도달하지 못했습니다. 전체 인구(IB-IIIA기)의 경우, 두 치료 그룹 모두 중앙 추적 기간이 61.5개월이었습니다. ADAURA의 효능 결과는 표 11과 그림 1 및 2에 요약되어 있습니다.

표 11. 연구자 평가에 따른 ADAURA의 효능 결과
*
인종(아시아인 대 비아시아인), 돌연변이 상태(Ex19del 대 L858R) 및 pTNM 병기에 따라 계층화됨.
Pike 추정치.
계층화된 로그 랭크 검정.

II-IIIA기 인구

IB-IIIA기 인구

효능 매개변수

TAGRISSO
(N=233)

위약
(N=237)

TAGRISSO
(N=339)

위약
(N=343)

무병 생존율(DFS)

DFS 사건(%)

26 (11)

130 (55)

37 (11)

159 (46)

재발 질환(%)

26 (11)

129 (54)

37 (11)

157 (46)

사망(%)

0

1 (0.4)

0

2 (0.6)

중간 DFS, 개월 (95% CI)

NR (38.8, NE)

19.6 (16.6, 24.5)

NR (NE, NE)

27.5 (22.0, 35.0)

위험 비율 (95% CI)*

0.17 (0.12, 0.23)

0.20 (0.15, 0.27)

p-값*

<0.0001

<0.0001

전반적인 생존율 (OS)

사망자 수 (%)

35 (15)

65 (27)

42 (12)

82 (24)

위험 비율 (95% CI)*

0.49 (0.33, 0.73)

0.49 (0.34, 0.70)

p-값*

0.0004

<0.0001

DFS 결과는 연구자 평가를 기반으로 합니다.

CI=신뢰 구간; NE=추정 불가; NR=달성되지 않음

그림 1. ADAURA에서 연구자 평가에 따른 무병 생존 (전체 인구)의 Kaplan-Meier 곡선

그림 1

그림 2. ADAURA에서 전체 생존 (전체 인구)의 Kaplan-Meier 곡선

figure_2_tagrisso_adaura_os_kaplan-meier-curves-os-in-adaura

재발 부위에 대한 탐색적 분석에서, 질병 재발 시 CNS 관여 비율은 TAGRISSO 군에서 5명 (1.5%), 위약 군에서 34명 (10%)이었다.

14.2 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

FLAURA – TAGRISSO 단독 요법

TAGRISSO의 효능은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 활성 대조군 시험(FLAURA [NCT02296125])에서 입증되었다. 이 환자들은 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병, WHO 기능 상태 0-1, 그리고 중앙 실험실에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사를 통해 또는 CLIA 인증 또는 공인 실험실에서 연구용 검사를 통해 전향적으로 확인된 종양의 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있어야 했다. 스테로이드를 필요로 하지 않는 CNS 전이가 있고, 최종 수술 또는 방사선 치료 완료 후 최소 2주 동안 안정적인 신경학적 상태를 유지한 환자는 적격했다. 연구 참여 시 CNS 전이 병력이 있거나 의심되는 경우, 연구자의 재량에 따라 CNS 전이를 평가했다.

환자들은 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여하거나, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 gefitinib 250mg을 1일 1회 경구 투여하거나 erlotinib 150mg을 1일 1회 경구 투여하도록 무작위 배정(1:1)되었다. 무작위 배정은 EGFR 돌연변이 유형(엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이)과 민족(아시아인 또는 비아시아인)에 따라 계층화되었다. 대조군에 무작위 배정된 환자들은 종양 샘플에서 EGFR T790M 돌연변이가 양성으로 확인되면 질병 진행 시 TAGRISSO를 투여받았다. 주요 효능 결과 측정 항목은 연구자에 의해 평가된 무진행 생존(PFS)이었다. 추가적인 효능 결과 측정 항목에는 OS와 전체 반응률(ORR)이 포함되었다.

총 556명의 환자가 TAGRISSO(n=279) 또는 대조군(gefitinib n=183; erlotinib n=94)에 무작위 배정되었다. 중앙값 연령은 64세(범위 26-93세)였으며, 54%가 65세 미만이었고, 63%가 여성이었으며, 62%가 아시아인이었고, 64%가 비흡연자였다. 기준선 WHO 기능 상태는 0(41%) 또는 1(59%)이었으며, 5%는 IIIb기, 95%는 IV기였으며, 7%는 신보조 또는 보조 요법으로 이전 전신 세포독성 화학 요법을 받았다. EGFR 종양 검사와 관련하여, 63%는 엑손 19 결손, 37%는 엑손 21 L858R이었으며, 5명(<1%)은 새로 발생한 T790M 돌연변이를 동반했다. EGFR 돌연변이 상태는 환자의 90%에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사를 사용하여 중앙에서 확인되었다. 최종 데이터 마감 시점에, TAGRISSO에 무작위 배정된 환자와 연구자의 선택에 따라 erlotinib 또는 gefitinib 군에 무작위 배정된 환자 중 133명(48%)과 180명(65%)이 각각 최소 1회의 후속 치료를 받았다. erlotinib 또는 gefitinib에 무작위 배정된 180명의 환자 중 후속 치료를 받은 85명(47%)의 환자가 첫 번째 후속 치료로 TAGRISSO를 받았다.

FLAURA는 erlotinib 또는 gefitinib에 비해 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었다(표 12 및 그림 3 참조). 전체 생존에 대한 최종 분석 결과, erlotinib 또는 gefitinib에 비해 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 전체 생존이 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었다(표 12 및 그림 4 참조).

표 12. 연구자 평가에 따른 FLAURA의 효능 결과
효능 매개변수 TAGRISSO

(N=279)
EGFR TKI

(gefitinib 또는 erlotinib)

(N=277)
*
문서화된 방사선학적 질병 진행 없음.
민족(아시아인 대 비아시아인)과 돌연변이 상태(Ex19del 대 L858R)에 따라 계층화됨.
Pike 추정치.
§
계층화된 로그 랭크 검정.
확인된 반응.

무진행 생존(PFS)

PFS 사건 (%)

136 (49)

206 (74)

진행성 질병 (%)

125 (45)

192 (69)

사망* (%)

11 (4)

14 (5)

중앙값 PFS (월)(95% CI)

18.9 (15.2, 21.4)

10.2 (9.6, 11.1)

위험 비율 (95% CI)

0.46 (0.37, 0.57)

p-값§

<0.0001

전반적인 생존율 (OS)

사망자 수 (%)

155 (56)

166 (60)

월별 중간 OS (95% CI)

38.6 (34.5, 41.8)

31.8 (26.6, 36.0)

위험 비율 (95% CI)

0.80 (0.64, 1.00)

p-값§

0.0462

전반적인 반응률 (ORR)

ORR, % (95% CI)

77 (71, 82)

69 (63, 74)

완전 반응, %

2

1

부분 반응, %

75

68

반응 지속 기간 (DoR)

월별 중간 (95% CI)

17.6 (13.8, 22.0)

9.6 (8.3, 11.1)

그림 3. FLAURA에서 평가자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

그림 3

맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 따른 PFS의 지원 분석에서 중간 PFS는 TAGRISSO 군에서 17.7개월이었고 EGFR TKI 비교 군에서 9.7개월이었습니다(HR=0.45; 95% CI: 0.36, 0.57).

그림 4. FLAURA에서 전체 생존율의 Kaplan-Meier 곡선

그림 4

556명의 환자 중 200명(36%)의 기준선 뇌 스캔이 BICR에 의해 검토되었습니다. 여기에는 TAGRISSO 군의 106명의 환자와 EGFR TKI 군의 94명의 환자가 포함되었습니다. 이 200명의 환자 중 41명은 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 CNS 병변을 보였습니다. 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자 하위 집단에서 BICR에 의한 CNS ORR 및 반응 지속 기간(DoR)의 사전 지정된 탐색적 분석 결과는 표 13에 요약되어 있습니다.

표 13. FLAURA에서 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자의 BICR에 의한 CNS ORR 및 DOR
*
RECIST v1.1에 따름.
확인된 반응을 기반으로 함.
반응이 있는 환자를 기반으로 함. DoR은 첫 번째 문서화된 반응(완전 반응 또는 부분 반응) 날짜부터 진행 또는 사망 사건까지의 시간으로 정의됨.

TAGRISSO

N=22

EGFR TKI

(gefitinib 또는 erlotinib)

N=19

CNS 종양 반응 평가*

CNS ORR, %(95% CI)

77 (55, 92)

63 (38, 84)

   완전 반응, %

18

0

CNS 반응 지속 기간

   반응자 수

17

12

   반응 지속 기간 ≥6개월, %

88

50

   반응 지속 기간 ≥12개월, %

47

33

14.3 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC

FLAURA2 – 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO의 효능은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 표지 시험(FLAURA2 [NCT04035486])에서 입증되었습니다. 환자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병, WHO 수행 상태 0-1 및 중앙 실험실에서 조직 샘플에 대한 cobas® EGFR 돌연변이 검사 v2를 통해 예측적으로 확인된 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이를 가져야 했습니다. 또는 CLIA 인증 또는 공인 실험실에서 수행된 현지 검사.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

TAGRISSO(80mg)를 21일 주기의 1일에 정맥 내로 투여되는 페메트렉시드(500mg/m2) 및 시스플라틴(75mg/m2) 또는 카보플라틴(AUC5)의 연구자 선택과 함께 1일 1회 경구로 투여하고, 4주기 후 TAGRISSO(80mg)를 1일 1회 경구로 투여하고 페메트렉시드(500mg/m2)를 3주마다 정맥 내로 투여
TAGRISSO(80mg)를 1일 1회 경구로 투여

무작위 배정은 인종(중국인/아시아인, 비중국인/아시아인 또는 비아시아인), WHO 수행 상태(0 또는 1) 및 조직 검사 방법(중앙 또는 현지)으로 계층화되었습니다. 환자는 치료에 대한 내성이 나타날 때까지 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 보지 못한다고 판단할 때까지 연구 치료를 받았습니다.

RECIST 1.1에 따라 연구자에 의해 평가된 무진행 생존은 1차 효능 결과 측정 항목이었습니다. 전체 생존은 주요 2차 결과 측정 항목이었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 ORR 및 DoR이 포함되었습니다.

총 557명의 환자가 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO(n=279) 또는 TAGRISSO 단독 요법(n=278)에 무작위 배정되었습니다. 중앙값 연령은 61세(범위 26-85세)였습니다. 39%가 ≥65세였고 8%가 ≥75세였습니다. 61%가 여성이었고 64%가 아시아인이었고 66%가 비흡연자였습니다. 기준선 WHO PS는 0(37%) 또는 1(63%)이었습니다. 4%가 국소 진행성 NSCLC를 가졌고 96%가 전이성 NSCLC를 가졌습니다. 1.8%가 신보조 또는 보조 요법으로 이전 전신 세포 독성 화학 요법을 받았습니다. EGFR 종양 검사와 관련하여 종양의 61%가 엑손 19 결손을 보였고 38%가 엑손 21 L858R 돌연변이를 보였습니다. 0.7%의 환자가 엑손 19 결손과 엑손 21 L858R 모두를 가진 종양을 가졌습니다. EGFR 돌연변이 상태는 환자의 96%에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사 v2를 사용하여 중앙에서 확인되었습니다.

FLAURA2는 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 PFS에서 TAGRISSO 단독 요법과 비교하여 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다(표 14 및 그림 5 참조). OS 결과는 현재 분석에서 미성숙했지만 최종 분석에 대한 사전 지정된 사망자의 45%가 보고되었으며, 해가 되는 경향은 관찰되지 않았습니다.

표 14. 연구자 평가에 따른 FLAURA2의 효능 결과
효능 매개변수 페메트렉시드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

(N=279)
TAGRISSO

(N=278)
*
BICR에 의한 PFS 및 ORR 결과는 연구자 평가를 통해 보고된 결과와 일치했습니다.
문서화된 방사선학적 질병 진행 없음.
인종(중국인/아시아인, 비중국인/아시아인 대 비아시아인), WHO 수행 상태(0 또는 1) 및 조직 검사 방법(중앙 또는 현지)으로 계층화되었습니다.
§
파이크 추정치.
계층화된 로그 순위 검정.
#
확인된 반응.

무진행 생존(PFS)*

PFS 이벤트(%)

120(43)

166(60)

 
질병 진행(%)

95(34)

158(57)

 
사망 (%)

25(9)

8(2.9)

월 단위 중앙값 PFS(95% CI)

25.5(24.7, NE)

16.7(14.1, 21.3)

위험 비율(95% CI),§

0.62(0.49, 0.79)

p-값,

<0.0001

전반적인 반응률 (ORR)#,*

ORR, % (95% CI)

77 (71, 82)

69 (63, 74)

 
완전 반응, %

0.4

0.4

 
부분 반응, %

76

68

반응 지속 기간 (DoR)#

월 단위 중앙값 (95% CI)

24.9 (22.1, NE)

17.9 (15.2, 20.9)

NE=추정 불가; NR=달성하지 못함

그림 5. FLAURA2에서 연구자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

figure-5-2024

모든 환자는 수정된 RECIST를 사용하여 BICR에 의해 검토된 기준선 뇌 스캔을 이용할 수 있었습니다. 557명의 환자 중 78명(14%)이 CNS 측정 가능 병변을 가졌습니다. BICR에 의한 CNS ORR 및 DoR에 대한 사전 지정된 탐색적 분석 결과는 표 15에 요약되어 있습니다.

표 15. FLAURA2에서 기준선 뇌 스캔에서 CNS 전이가 있는 환자에 대한 BICR에 의한 탐색적 분석 – CNS 효능
*
RECIST v1.1에 따름.
확인된 반응을 기반으로 함.
반응이 있는 환자를 기반으로 함. DoR은 첫 번째 문서화된 반응(완전 반응 또는 부분 반응) 날짜부터 진행 또는 사망 사건까지의 시간으로 정의됨.

효능 매개변수

CNS 측정 가능 병변

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO
(N=40)

TAGRISSO
(N=38)

CNS 종양 반응 평가*,

CNS ORR, % (95% CI)

80 (64, 91)

76 (60, 89)

 
완전 반응, %

48

16

 
부분 반응, %

33

61

CNS 반응 지속 기간,

반응자 수

32

29

 
반응 지속 기간 ≥6개월, %

75

50

 
반응 지속 기간 ≥12개월, %

65

34

14.4 이전에 치료받은 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

TAGRISSO의 효능은 이전 전신 치료(EGFR TKI 포함, AURA3)로 진행된 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 시험에서 입증되었습니다. 모든 환자는 무작위 배정 전에 중앙 실험실에서 수행된 cobas® EGFR 돌연변이 검사를 통해 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC를 확인해야 했습니다.

총 419명의 환자가 TAGRISSO(n=279) 또는 백금 기반 이중 약물 화학 요법(n=140)을 2:1로 무작위 배정 받았습니다. 무작위 배정은 인종(아시아인 대 비아시아인)에 따라 계층화되었습니다. TAGRISSO 군의 환자는 치료에 대한 내약성, 질병 진행 또는 환자가 더 이상 치료의 이점을 보지 못한다고 연구자가 판단할 때까지 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여 받았습니다. 화학 요법 군의 환자는 21일 주기마다 1일에 페메트렉세드 500mg/m2와 카보플라틴 AUC5 또는 페메트렉세드 500mg/m2와 시스플라틴 75mg/m2를 최대 6주기까지 투여 받았습니다. 백금 기반 화학 요법 4주기 후 질병이 진행되지 않은 환자는 페메트렉세드 유지 요법(21일 주기마다 1일에 페메트렉세드 500mg/m2)을 받을 수 있었습니다.

주요 효능 결과 측정은 연구자 평가에 따른 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST v1.1)에 따른 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정에는 ORR, DoR 및 OS가 포함되었습니다. 연구자와 BICR 모두 질병 진행을 방사선학적으로 보인 화학 요법 군에 무작위 배정된 환자는 TAGRISSO로 치료를 교차할 수 있었습니다.

전체 시험 모집단의 기준 인구 통계 및 질병 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 20-90세), ≥75세(15%), 여성(64%), 백인(32%), 아시아인(65%), 비흡연자(68%), WHO 기능 상태 0 또는 1(100%). 환자의 54%는 흉곽 외 장기 전이를 보였으며, 여기에는 중추 신경계(CNS) 전이(측정 가능한 CNS 전이가 있는 환자 11% 포함)가 있는 환자 34%와 간 전이가 있는 환자 23%가 포함됩니다. 환자의 42%는 전이성 골 질환을 보였습니다.

AURA3에서 TAGRISSO를 무작위 배정 받은 환자는 화학 요법과 비교하여 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다(표 16 및 그림 6 참조). 최종 OS 분석에서 치료군 간에 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다. 최종 OS 분석 시점에서 화학 요법을 무작위 배정 받은 환자 99명(71%)이 TAGRISSO 치료로 교차했습니다.

표 16. AURA3에서 연구자 평가에 따른 효능 결과
효능 매개변수 TAGRISSO

(N=279)
화학 요법

(N=140)
*
문서화된 방사선학적 질병 진행 없음.
인종(아시아인 대 비아시아인)에 따라 계층화됨.
파이크 추정치.
§
계층화된 로그 랭크 검정.
확인된 반응.
#
로지스틱 회귀 분석.

무진행 생존 기간

사건 수(%)

140 (50)

110 (79)

질병 진행(%)

129 (46)

104 (74)

사망*(%)

11 (4)

6 (4)

중간 PFS(월)(95% CI)

10.1 (8.3, 12.3)

4.4 (4.2, 5.6)

위험 비율(95% CI)

0.30 (0.23,0.41)

p-값§

<0.001

전반적인 생존 기간

사망자 수(%)

188 (67)

93 (66)

중앙 OS (월) (95% CI)

26.8 (23.5, 31.5)

22.5 (20.2, 28.8)

위험 비율 (95% CI)

0.87 (0.67, 1.12)

p-값§

0.277

전반적인 반응률

ORR, % (95% CI)

65 (59, 70)

29 (21, 37)

완전 반응, %

1

1

부분 반응, %

63

27

p-값#

<0.001

반응 지속 기간 (DoR)

중앙값 (월) (95% CI)

11.0 (8.6, 12.6)

4.2 (3.0, 5.9)

그림 6. AURA3에서 연구자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

그림 5

BICR에 따른 PFS의 지원 분석에서 중앙 PFS는 TAGRISSO군에서 11개월, 화학 요법군에서 4.2개월이었습니다(HR 0.28; 95% CI: 0.20, 0.38).

419명의 환자 중 205명(49%)은 BICR에 의해 기준선 뇌 스캔을 검토했습니다. 여기에는 TAGRISSO군의 134명(48%) 환자와 화학 요법군의 71명(51%) 환자가 포함되었습니다. RECIST v1.1에 따른 CNS 효능 평가는 BICR에 의해 기준선 뇌 스캔에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 것으로 확인된 419명 중 46명(11%)의 하위 그룹에서 수행되었습니다. 결과는 표 17에 요약되어 있습니다.

표 17. AURA3에서 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자의 BICR에 따른 CNS ORR 및 DoR
*
RECIST v1.1에 따름.
확인된 반응을 기반으로 함.
반응이 있는 환자를 기반으로 함. DoR은 첫 번째 문서화된 반응(완전 반응 또는 부분 반응) 날짜부터 진행 또는 사망 사건까지의 시간으로 정의됨.

TAGRISSO

N=30

화학 요법

N=16

CNS 종양 반응 평가*

CNS ORR, % (95% CI)

57 (37, 75)

25 (7, 52)

완전 반응, %

7

0

CNS 반응 지속 기간*

반응자 수

17

4

반응 지속 기간 ≥6개월, %

47

0

반응 지속 기간 ≥9개월, %

12

0

16. 공급/보관 및 취급

80 mg 정제: 베이지색, 타원형이며 양면이 볼록한 정제로 한쪽에 “AZ 80″이 표시되어 있고 반대쪽은 평평하며, 30병 (NDC 0310-1350-30)으로 제공됩니다.

40 mg 정제: 베이지색, 둥근 형태이며 양면이 볼록한 정제로 한쪽에 “AZ 40″이 표시되어 있고 반대쪽은 평평하며, 30병 (NDC 0310-1349-30)으로 제공됩니다.

TAGRISSO 병은 25°C (77°F)에서 보관하세요. 15-30°C (59-86°F) 사이의 온도로 이동 가능합니다. [USP 조절된 실온] 참조.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 알려주십시오.

간질성 폐 질환/폐렴

환자에게 폐렴을 포함한 심각하거나 치명적인 ILD의 위험을 알려주십시오. 환자에게 새로운 호흡기 증상 또는 악화되는 호흡기 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

QTc 간격 연장

환자에게 현기증, 어지러움 및 실신을 포함하여 심각한 QTc 연장을 나타낼 수 있는 증상을 알려주십시오. 환자에게 이러한 증상을 보고하고 심장 또는 혈압 약물 사용에 대해 의사에게 알리도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

심근병증

환자에게 TAGRISSO가 심근병증을 유발할 수 있음을 알려주십시오. 환자에게 심부전의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

각막염

환자에게 눈 증상(눈 염증, 눈물, 광과민성, 눈 통증, 충혈 또는 시력 변화)이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사

환자에게 EMM, SJS 또는 TEN을 나타낼 수 있는 징후와 증상을 알려주십시오. 환자에게 표적 병변 또는 심한 수포 또는 피부 박리가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

피부 혈관염

환자에게 피부 혈관염을 나타낼 수 있는 징후와 증상을 알려주십시오. 환자에게 팔뚝, 아랫다리 또는 엉덩이에 여러 개의 희미해지지 않는 붉은 구진 또는 24시간 이내에 사라지지 않고 멍든 모양이 되는 몸통에 큰 두드러기가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

무형성 빈혈

환자에게 새로운 발열 또는 지속적인 발열, 멍, 출혈, 창백, 감염, 피로 또는 쇠약을 포함하되 이에 국한되지 않는 무형성 빈혈의 징후와 증상을 알려주십시오. 환자에게 무형성 빈혈을 시사하는 징후와 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

태아 독성

임산부와 임신 가능 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 여성에게 TAGRISSO를 복용하는 동안 임신하거나 임신이 의심되면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.8) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 가능 여성 및 남성

임신 가능 여성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 6주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.3) 참조].
남성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

수유

여성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 2주 동안 모유 수유를 하지 말도록 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

배포:
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Wilmington, DE 19850

TAGRISSO는 AstraZeneca 그룹 회사의 등록 상표입니다.

©AstraZeneca 2024

환자용 요약 정보

환자 정보

TAGRISSO®(터그리소)
(오시머티닙)

정제

TAGRISSO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

TAGRISSO는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.

폐 문제. TAGRISSO는 사망에 이를 수 있는 폐 문제를 유발할 수 있습니다. 증상은 폐암 증상과 유사할 수 있습니다. 호흡 곤란, 숨가쁨, 기침 또는 발열을 포함한 새로운 폐 증상이나 악화되는 폐 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
심장 문제, 심장 마비 포함. TAGRISSO는 사망에 이를 수 있는 심장 문제를 유발할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 TAGRISSO를 복용하기 전과 치료 중 필요에 따라 심장 기능을 확인해야 합니다. 심장 문제의 다음과 같은 징후와 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 심장이 두근거리거나 빨리 뛰는 느낌, 숨가쁨, 발목과 발의 부종, 현기증, 어지러움 또는 실신.
눈 문제. TAGRISSO는 눈 문제를 유발할 수 있습니다. 눈물이 많이 나오는 눈, 빛에 대한 민감성, 눈 통증, 눈 충혈 또는 시력 변화를 포함한 눈 문제 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. TAGRISSO로 인해 눈 문제가 발생하면 의료 서비스 제공자가 안과 전문의(안과 의사)에게 진료를 받도록 할 수 있습니다.
피부 문제. TAGRISSO는 피부 문제를 유발할 수 있습니다. 고리 모양(표적 병변), 심한 물집 또는 피부 벗겨짐과 같은 피부 반응이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
피부 혈관 염증. TAGRISSO는 피부의 혈관 문제를 유발할 수 있습니다. 팔꿈치 아래, 무릎 아래 또는 엉덩이에 눌러도 색깔이 변하지 않는(비창백) 보라색 반점이나 붉은 반점이 나타나거나 몸통의 주요 부분(몸통)에 24시간 이내에 사라지지 않고 멍든 것처럼 보이는 큰 두드러기가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
혈액 및 골수 문제. TAGRISSO는 골수가 새로운 혈액 세포를 충분히 만들 수 없는 상태(재생 불량성 빈혈)를 유발할 수 있으며, 이는 사망에 이를 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 TAGRISSO 치료를 시작하기 전과 치료 중에 혈액 세포 수를 모니터링합니다. 다음을 포함한 혈액 및 골수 문제의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
o
새로운 발열 또는 사라지지 않는 발열(체온 100.4°F 또는 그 이상)
o
쉽게 멍이 들거나 멈추지 않는 출혈
o
비정상적으로 창백한 피부
o
감염
o
피로
o
쇠약

부작용에 대한 자세한 내용은 “TAGRISSO의 가능한 부작용은 무엇입니까?”를 참조하십시오.

TAGRISSO는 무엇입니까?

TAGRISSO는 특정 비정상적인 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자를 가진 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.

종양이 수술로 제거된 후 폐암이 재발하는 것을 예방하기 위해 또는
폐암이 신체의 다른 부분으로 전이된 경우(전이성) 첫 번째 치료로 또는
폐암이 신체의 다른 부분으로 전이된 경우(전이성) 이전에 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI) 약물로 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우.
폐암이 인접 조직으로 전이된 경우(국소 진행성) 또는 신체의 다른 부분으로 전이된 경우(전이성) 첫 번째 치료로 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 병용하여.
 
의료 서비스 제공자는 TAGRISSO가 귀하에게 적합한지 확인하기 위해 검사를 실시합니다.

TAGRISSO가 어린이에게 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다.

TAGRISSO를 복용하기 전에 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

폐암 외에 폐 또는 호흡 문제가 있는 경우.
심장 문제가 있는 경우, 긴 QT 증후군이라는 상태 포함.
나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 전해질 문제가 있는 경우.
눈 문제의 병력이 있는 경우.
임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. TAGRISSO는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. TAGRISSO 치료 중 또는 임신했을 수 있다고 생각되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

o
임신 가능성이 있는 여성은 TAGRISSO 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 받아야 합니다. TAGRISSO 치료 중 및 TAGRISSO 최종 복용 후 6주 동안은 효과적인 피임(피임)을 사용해야 합니다.
o
남성의 경우 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 경우 TAGRISSO 치료 중 및 TAGRISSO 최종 복용 후 4개월 동안은 효과적인 피임을 사용해야 합니다.
모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. TAGRISSO가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. TAGRISSO 치료 중 및 최종 복용 후 2주 동안은 모유 수유를 하지 마십시오. 이 기간 동안 아기를 먹이는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

처방약과 일반 의약품, 비타민 또는 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물을 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 특히 심장이나 혈압 약을 복용하는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

TAGRISSO는 어떻게 복용해야 합니까?

의료 서비스 제공자의 지시에 따라 TAGRISSO를 정확히 복용하십시오.
부작용이 발생하면 의료 서비스 제공자가 TAGRISSO 복용량을 변경하거나 일시적으로 중단하거나 영구적으로 중단할 수 있습니다.
TAGRISSO를 하루에 한 번 복용하십시오.
TAGRISSO는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.
TAGRISSO 복용량을 놓친 경우 놓친 복용량을 보충하지 마십시오. 다음 복용량을 정해진 시간에 복용하십시오.
TAGRISSO 정제를 통째로 삼킬 수 없는 경우:

o
60mL(2온스)의 물이 담긴 용기에 TAGRISSO 복용량을 넣으십시오. 탄산수나 다른 액체는 사용하지 마십시오.
o
TAGRISSO 정제가 작은 조각으로 부서질 때까지 TAGRISSO 정제와 물을 저어주십시오(정제는 완전히 녹지 않습니다). 혼합물을 준비할 때 정제를 부수거나 가열하거나 초음파를 사용하지 마십시오.
o
TAGRISSO와 물 혼합물을 즉시 마십시오.
o
용기에 120mL에서 240mL(4온스에서 8온스)의 물을 추가하여 마셔서 TAGRISSO를 완전히 복용하십시오.
비강관(NG) 튜브가 있는 경우:

o
15mL의 물이 담긴 용기에 TAGRISSO 정제를 혼합하는 것과 동일한 지침을 따르십시오. 탄산수나 다른 액체는 사용하지 마십시오.
o
TAGRISSO 정제가 작은 조각으로 부서질 때까지 TAGRISSO 정제와 물을 저어주십시오(정제는 완전히 녹지 않습니다). 혼합물을 준비할 때 정제를 부수거나 가열하거나 초음파를 사용하지 마십시오.
o
용기에 물 15mL를 더 추가하여 TAGRISSO 정제 조각이 남아 있지 않도록 하십시오.
o
NG 튜브 제조업체의 지침에 따라 30분 이내에 TAGRISSO 정제와 물 혼합물을 투여하십시오.
o
주사기에 물 30mL를 더 추가하여 물과 남아 있는 TAGRISSO를 NG 튜브를 통해 투여하여 모든 약물이 투여되도록 하십시오. 주사기에 조각이 남아 있지 않을 때까지 이 단계를 반복하십시오. 이렇게 하면 TAGRISSO의 처방된 복용량이 완전히 투여되는 데 도움이 됩니다.

TAGRISSO의 가능한 부작용은 무엇입니까?

TAGRISSO는 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.

“TAGRISSO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.

TAGRISSO를 단독으로 투여했을 때 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.

백혈구 수 감소
혈소판 수 감소
적혈구 수 감소(빈혈)
설사
발진
근육, 뼈 또는 관절 통증
손톱 변화(발적, 압통, 통증, 염증, 취약성, 손톱 바닥에서 분리, 손톱 탈락 포함)
 
피부 건조
입안 염증
피로
 

페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여했을 때 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.

백혈구 수 감소
혈소판 수 감소
발진
설사
입안 염증
손톱 변화(발적, 압통, 통증, 염증, 취약성, 손톱 바닥에서 분리, 손톱 탈락 포함)
피부 건조
혈액 내 크레아티닌 수치 증가

귀찮거나 사라지지 않는 부작용이 발생하면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

이것들은 TAGRISSO의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 자세한 내용은 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.

부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088로 전화하십시오.

TAGRISSO는 어떻게 보관해야 합니까?

TAGRISSO를 실온(20°C~25°C)에 보관하십시오.
유효 기간이 지났거나 더 이상 필요하지 않은 약은 안전하게 폐기하십시오.
TAGRISSO와 모든 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

TAGRISSO의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

약은 때때로 환자 정보 팜플렛에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 TAGRISSO를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 TAGRISSO를 주지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 TAGRISSO에 대한 정보를 요청할 수 있습니다.

TAGRISSO의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: 오시머티닙

비활성 성분: 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 스테아릴 푸마르산 나트륨. 정제 코팅에는 폴리비닐 알코올, 이산화티탄, 마크로골 3350, 활석, 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철이 포함되어 있습니다.

유통사: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

© AstraZeneca 2024

자세한 내용은 www.Tagrisso.com을 방문하거나 1-800-236-9933으로 전화하십시오.

 
이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.                  개정: 2024년 2월

포장/라벨 주요 표시 패널 – 40 mg

NDC 0310-1349-30          30 정

Tagrisso®

(osimertinib) 정제

정제당 40 mg


처방전에 의해서만 구입 가능

AstraZeneca

Tagrisso_40_mg_tablet_bottle_label

포장/라벨 주요 표시 패널 – 80 mg

NDC 0310-1350-30          30 정

Tagrisso®

(osimertinib) 정제

정제당 80 mg


처방전만

AstraZeneca

Tagrisso 80 mg 정제 병 라벨

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