5.1 간독성

테리플루노마이드 치료를 받은 환자에서 임상적으로 중요하고 생명을 위협하는 간 손상, 간이식이 필요한 급성 간부전이 시판 후 보고되었습니다. 기존 간질환이 있거나 다른 간독성 약물을 복용 중인 환자는 테리플루노마이드를 복용할 때 간 손상 위험이 증가할 수 있습니다. 임상적으로 중요한 간 손상은 테리플루노마이드 치료 중 언제든지 발생할 수 있습니다.

기존에 급성 또는 만성 간질환이 있거나 치료 시작 전 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치가 정상 상한치의 2배를 초과하는 환자는 일반적으로 테리플루노마이드 치료를 받아서는 안 됩니다. 테리플루노마이드는 중증 간장애 환자에게 금기입니다 [금기 사항(4) 참조].

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험에서 치료 기간 동안 테리플루노마이드 7mg 및 14mg를 투여받은 환자 각각 61/1,045명(5.8%) 및 62/1,002명(6.2%)에서 ALT 수치가 정상 상한치의 3배 이상 증가하였고, 위약군에서는 38/997명(3.8%)에서 증가하였습니다. 이러한 상승은 대부분 치료 첫 1년 이내에 발생했습니다. 절반 정도의 사례에서 약물 중단 없이 정상으로 돌아왔습니다. 임상시험에서 ALT 상승이 연속 2회 정상 상한치의 3배 이상이면 테리플루노마이드를 중단하고 가속 제거 절차를 거치게 했습니다[경고 및 주의사항(5.3) 참조]. 대조 임상시험에서 중단 및 가속 제거 절차를 거친 환자 중 절반 정도가 2개월 이내에 정상 또는 정상에 가까운 수치로 돌아왔습니다.

성인 환자 대상 대조 임상시험에서 1명의 환자가 테리플루노마이드 14mg 투여 5개월 후 ALT 수치가 정상 상한치의 32배로 상승하고 황달이 발생했습니다. 이 환자는 5주간 입원하여 혈장분리반출술 및 콜레스티라민 가속 제거 절차를 거쳐 회복했습니다. 이 환자의 간 손상이 테리플루노마이드에 의한 것인지는 배제할 수 없었습니다.

테리플루노마이드 치료 시작 6개월 이내에 혈청 아미노전이효소 및 빌리루빈 수치를 검사하십시오. 테리플루노마이드 시작 후 최소 6개월 동안 ALT 수치를 매월 모니터링하십시오. 테리플루노마이드를 다른 잠재적 간독성 약물과 함께 사용할 때 추가 모니터링을 고려하십시오.

혈청 아미노전이효소 증가(정상 상한치의 3배 초과)가 확인되면 테리플루노마이드 중단을 고려하십시오. 테리플루노마이드 치료 중 혈청 아미노전이효소 및 빌리루빈을 모니터링하고, 특히 설명되지 않는 구역질, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진 또는 황달 및/또는 갈색 소변 등 간기능 이상을 시사하는 증상이 있는 환자에서 모니터링하십시오. 간 손상이 테리플루노마이드에 의한 것으로 의심되면 테리플루노마이드를 중단하고 가속 제거 절차를 시작하고 [경고 및 주의사항(5.3) 참조] 정상화 될 때까지 매주 간기능 검사를 실시하십시오. 테리플루노마이드에 의한 간 손상 가능성이 낮다면 다른 원인이 밝혀진 경우에는 테리플루노마이드 치료를 재고할 수 있습니다.

5.2 태아 독성

테리플루노마이드는 임신부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 최대 권장 인체 투여량(MRHD) 14mg/일의 인체 노출 정도와 유사하거나 더 낮은 수준의 테리플루노마이드 혈장 노출에서 여러 동물종에서 기형 유발 및 태아 치사율이 발생했습니다[특정 인구 대상 사용(8.1) 참조].

테리플루노마이드는 임신부 및 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임 여성에게 금기입니다[금기 사항(4) 참조]. 가임 여성에게 테리플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인하십시오[투약 및 투여 방법(2) 참조]. 가임 여성에게 테리플루노마이드 치료 중 및 치료 후 가속 제거 절차 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오[특정 인구 대상 사용(8.3) 참조]. 테리플루노마이드 복용 중 여성이 임신하게 되면 테리플루노마이드 치료를 중단하고 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 하며, 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02mg/L 미만이 되도록 가속 제거 절차를 실시해야 합니다[경고 및 주의사항(5.3) 참조].

테리플루노마이드를 중단한 후에는 모든 가임 여성에게 가속 제거 절차를 받을 것을 권장합니다. 임신을 원하는 테리플루노마이드 치료 중인 여성은 테리플루노마이드 투여를 중단하고 가속 제거 절차를 거쳐 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02mg/L (0.02mcg/mL) 미만임을 확인해야 합니다. 자녀를 갖기를 원하는 남성도 테리플루노마이드 복용을 중단하고 가속 제거 절차를 거치거나 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02mg/L (0.02mcg/mL) 미만임을 확인할 때까지 기다려야 합니다[특정 인구 대상 사용(8.3) 참조]. 동물 자료를 근거로 테리플루노마이드 인체 혈장 농도 0.02mg/L (0.02mcg/mL) 미만에서는 최소한의 태아 위험이 예상됩니다[금기 사항(4), 경고 및 주의사항(5.3), 특정 인구 대상 사용(8.1) 참조].

5.3 테리플루노마이드 가속 제거 절차

테리플루노마이드는 혈장에서 천천히 제거됩니다[임상약리학(12.3) 참조]. 가속 제거 절차 없이는 평균 8개월이 걸려 혈장 농도가 0.02mg/L 미만이 되지만, 개인별 약물 제거 능력 차이로 인해 2년이 걸릴 수도 있습니다. 테리플루노마이드 중단 후 언제든지 가속 제거 절차를 사용할 수 있습니다. 다음 두 가지 절차 중 하나로 제거를 가속화할 수 있습니다:

• 콜레스티라민 8g을 8시간마다 11일 동안 투여합니다. 콜레스티라민 8g을 하루 3회 복용하기 어렵다면, 콜레스티라민 4g을 하루 3회 사용할 수 있습니다.
• 활성 탄소 50g을 12시간마다 11일 동안 경구 투여합니다.

이 두 가지 제거 과정 중 하나를 견디기 어려운 경우, 테리플루노미드 혈장 농도를 신속히 낮출 필요가 없다면 연속 치료일이 아니어도 됩니다.

11일 후, 두 가지 방법 모두 테리플루노미드 제거를 성공적으로 가속화하여 테리플루노미드 혈장 농도를 98% 이상 감소시켰습니다.

가속화된 제거 과정을 사용하면 환자가 테리플루노미드 치료에 반응한 경우 질병 활성이 재발할 수 있습니다.

5.4 골수 효과/면역 억제 잠재력/감염

골수 효과

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험에서 테리플루노미드 7mg 및 14mg 투여 시 기저치 대비 평균 백혈구 수치(주로 호중구 및 림프구) 약 15%, 혈소판 수치 약 10% 감소가 관찰되었습니다. 평균 백혈구 수치 감소는 처음 6주 동안 발생했으며 치료 기간 동안 낮은 수준을 유지했습니다. 성인 환자 대상 위약 대조 연구에서 테리플루노미드 7mg 및 14mg 투여군의 12% 및 16%에서 호중구 수치 <1.5 x 109/L가 관찰되었으나, 위약군에서는 7%에서 관찰되었습니다. 림프구 수치 <0.8 x 109/L는 테리플루노미드 7mg 및 14mg 투여군의 10% 및 12%에서 관찰되었으나, 위약군에서는 6%에서 관찰되었습니다. 테리플루노미드의 허가 전 임상시험에서 중증 범혈구감소증 사례는 보고되지 않았지만, 레플루노미드에서는 드물게 범혈구감소증 및 무과립구증이 시판 후 보고되었으며, 테리플루노미드에서도 유사한 위험이 예상됩니다 [임상약리학(12.3) 참조]. 50,000/mm3 미만의 혈소판 수치를 포함한 테리플루노미드 관련 혈소판감소증이 시판 후 보고되었습니다. 테리플루노미드 치료 시작 6개월 이내에 완전혈구검사를 받으십시오. 이후 검사는 골수억제 징후 및 증상 여부에 따라 실시하십시오.

감염/결핵 선별검사 위험

급성 또는 만성 감염이 있는 환자는 감염이 해결되기 전까지 치료를 시작하지 않아야 합니다. 환자에게 중대한 감염이 발생하는 경우 테리플루노미드 치료 중단 및 가속 제거 과정을 고려하십시오. 치료 재개 전 치료 이익과 위험을 재평가하십시오. 테리플루노미드를 복용 중인 환자에게 감염 증상 시 의사에게 알리도록 지시하십시오.

테리플루노미드는 중증 면역결핍, 골수질환 또는 중증 조절되지 않는 감염이 있는 환자에게는 권장되지 않습니다. 테리플루노미드와 같은 면역억제 잠재력 약물은 환자를 기회감염을 포함한 각종 감염에 더 취약하게 만들 수 있습니다.

성인 환자 대상 테리플루노미드의 위약 대조 연구에서 테리플루노미드 7mg(2.2%) 또는 14mg(2.7%) 투여군과 위약군(2.2%) 간 중대한 감염 전체 위험의 증가는 관찰되지 않았습니다.

그러나 1.7년 동안 테리플루노미드 14mg를 복용한 환자 1명에서 클렙시엘라 폐렴 패혈증으로 인한 사망이 발생했습니다. 레플루노미드 복용 중인 환자에서 시판 후 폐렴 지로벡티 폐렴 및 아스페르길루스증과 같은 치명적인 감염이 보고되었습니다. 대부분의 보고는 면역억제제 병용 요법 및/또는 동반질환으로 인해 교란되었는데, 이는 류마티스 질환 외에도 환자를 감염에 더욱 취약하게 만들 수 있습니다. 테리플루노미드 임상시험에서는 사이토메갈로바이러스 간염 재활성화가 관찰되었습니다.

성인 환자 대상 테리플루노미드 임상시험에서 결핵 사례가 관찰되었습니다. 테리플루노미드 치료 시작 전 결핵피부반응검사 또는 결핵균 혈액검사로 잠복 결핵 감염을 선별검사하십시오. 양성일 경우 테리플루노미드로 치료하기 전 표준 의료 관행에 따라 치료받아야 합니다. 테리플루노미드는 잠복 결핵 감염 환자에서 연구되지 않았으며, 이들의 테리플루노미드 안전성은 알려져 있지 않습니다.

예방접종

테리플루노미드 복용 중 활성 백신 접종의 효능 및 안전성에 대한 임상 데이터는 없습니다. 활성 백신 접종은 권장되지 않습니다. 테리플루노미드 중단 후 활성 백신 접종을 고려할 때 테리플루노미드의 긴 반감기를 반영해야 합니다.

악성종양

일부 면역억제제 사용 시 악성종양, 특히 림프증식성 질환 위험이 증가합니다. 테리플루노미드에는 면역억제 가능성이 있습니다. 테리플루노미드 임상시험에서 악성종양 및 림프증식성 질환 발생률 증가는 관찰되지 않았지만, 더 큰 규모이고 장기간의 연구를 통해 테리플루노미드 관련 악성종양 또는 림프증식성 질환의 위험도를 확인해야 합니다.

5.5 과민반응

테리플루노미드는 아나필락시스 및 중증 알레르기 반응을 유발할 수 있습니다 [금기사항(4) 참조]. 호흡곤란, 두드러기, 입술, 눈, 목, 혀 등의 부기가 나타났습니다.

환자에게 아나필락시스 및 혈관부종 징후와 증상을 알려주십시오.

5.6 중증 피부반응

스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성 표피 괴사융해증(TEN), 약물과민성증후군(DRESS) [경고 및 주의사항(5.7) 참조]과 같은 치명적일 수 있는 중증 피부반응 사례가 테리플루노미드 사용과 관련해 보고되었습니다. TEN 1건, DRESS 1건의 치명적 결과가 보고되었습니다.

환자에게 중증 피부반응을 시사하는 징후와 증상을 알려주십시오. 이러한 징후와 증상이 나타나면 테리플루노미드 복용을 중단하고 즉시 의학적 조치를 취하도록 지시하십시오. 약물과 명백하게 관련이 없는 경우를 제외하고, 테리플루노미드를 중단하고 즉시 가속 제거 과정을 시작하십시오 [경고 및 주의사항(5.3) 참조]. 이런 경우 환자는 테리플루노미드를 다시 노출되어서는 안 됩니다 [금기사항(4) 참조].

5.7 호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물반응

호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물반응(DRESS, 다기관 과민반응이라고도 함)이 테리플루노마이드에서 발생했습니다. 테리플루노마이드 치료 시작 34일 후에 밀접한 시간적 관련성으로 치명적인 DRESS 사례 1건이 시판 후 보고되었습니다. 일반적으로 DRESS는 열, 발진, 림프절병증 및/또는 얼굴 부종과 함께 나타나며, 간염, 신염, 혈액학적 이상, 심근염 또는 근육염 등 다른 기관계 침범이 동반됩니다. 이는 때때로 급성 바이러스 감염과 유사한 양상을 보입니다. 대개 호산구증가증이 수반됩니다. 이 장애는 그 발현 형태가 다양하며, 여기에 언급되지 않은 다른 기관계도 침범될 수 있습니다. 초기 과민반응 증상(예: 발열, 림프절병증)은 발진이 없어도 나타날 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 이러한 증상이 있다면 환자를 즉시 평가해야 합니다.

다른 원인을 찾을 수 없는 경우에는 테리플루노마이드를 중단하고 즉시 가속 제거 과정을 시작해야 합니다[경고 및 주의사항(5.3) 참조]. 이런 경우 환자에게 테리플루노마이드를 다시 노출시켜서는 안 됩니다[금기(4) 참조].

5.8 말초신경병증

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구에서는 다발성 말초신경병증 및 단일신경병증(예: 수근관 증후군)이 테리플루노마이드를 투여한 환자에서 위약 투여 환자보다 더 자주 발생했습니다. 신경전도검사로 확인된 말초신경병증 발생률은 위약군 0.4%(4명)에 비해 테리플루노마이드 7mg군 1.4%(13명), 14mg군 1.9%(17명)였습니다. 확인된 말초신경병증으로 인해 0.7%(8명)에서 투약이 중단되었으며(테리플루노마이드 7mg군 3명, 14mg군 5명), 그 중 5명에서 투약 중단 후 회복되었습니다. 일부 말초신경병증 환자는 계속 투약했음에도 불구하고 호전되지 않았습니다. 말초신경병증은 레플루노마이드 투여 환자에서도 발생했습니다.

60세 이상, 병용 신경독성 약물, 당뇨병이 말초신경병증 위험을 높일 수 있습니다. 테리플루노마이드를 투여 중인 환자에서 양측 손발 감각저하나 찌릿찌릿한 증상 등 말초신경병증 증상이 발생하면 테리플루노마이드 중단과 가속 제거 과정 시행을 고려해야 합니다[경고 및 주의사항(5.3) 참조].

5.9 혈압 상승

성인 환자 대상 위약 대조 연구에서 연구 종료 시 수축기 혈압의 기저치로부터 평균 변화량은 테리플루노마이드 7mg군 +2.3mmHg, 14mg군 +2.7mmHg였고, 위약군은 -0.6mmHg였습니다. 이완기 혈압 기저치로부터 평균 변화량은 테리플루노마이드 7mg군 +1.4mmHg, 14mg군 +1.9mmHg였고, 위약군은 -0.3mmHg였습니다. 고혈압은 테리플루노마이드 7mg군 3.1%, 14mg군 4.3%에서 이상반응으로 나타났으며, 위약군은 1.8%였습니다. 테리플루노마이드 투여 전 혈압을 확인하고 투여 중에도 정기적으로 측정해야 합니다. 테리플루노마이드 투여 중 혈압이 상승하면 적절히 관리해야 합니다.

5.10 호흡기 영향

간질성 폐질환(급성 간질성 폐렴 포함)이 테리플루노마이드에서 시판 후 보고되었습니다.

간질성 폐질환 및 기존 간질성 폐질환의 악화가 레플루노마이드 투여 중 보고되었습니다. 간질성 폐질환은 치명적일 수 있으며 치료 중 언제라도 다양한 임상 증상으로 급성 발현될 수 있습니다. 새로 발생하거나 악화되는 기침, 호흡곤란 등의 폐 증상이 동반되거나 열이 나면 약물 투여 중단과 적절한 추가 검사를 고려해야 합니다. 약물을 중단해야 하는 경우 가속 제거 과정 시작을 고려하십시오[경고 및 주의사항(5.3) 참조].

5.11 소아 환자의 췌장염

테리플루노마이드는 소아 환자에 사용이 승인되지 않았습니다[특정 집단에서의 사용(8.4) 참조]. 췌장염이 의심되면 테리플루노마이드를 중단하고 가속 제거 과정을 시작하십시오[경고 및 주의사항(5.3) 참조].

유효성이 입증되지 않은 소아 대상 임상시험 정보는 사노피-아벤티스 U.S. LLC의 Aubagio®(테리플루노마이드) 정제에 승인되었습니다. 그러나 사노피-아벤티스 U.S. LLC의 판권으로 인해 이 의약품에는 그 정보가 표시되지 않습니다.

5.12 면역억제제 또는 면역조절제와 병용

항암제 또는 다발성경화증 치료제로 사용되는 면역억제제와의 병용투여는 평가되지 않았습니다. 테리플루노마이드를 최대 1년 동안 다른 면역조절제(인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트)와 병용한 안전성 연구에서 특정한 안전성 우려사항은 없었습니다. 그러나 이들의 장기 병용 안전성은 확립되지 않았습니다.

테리플루노마이드에서 혈액독성 가능성이 있는 다른 약물로 전환하기로 결정한다면 혈액독성을 모니터링하는 것이 바람직할 것입니다. 두 약물의 전신 노출이 중복되기 때문입니다. 가속 제거 과정을 사용하면 이러한 위험을 낮출 수 있지만, 환자가 테리플루노마이드에 반응했던 경우 질병 활성도가 다시 나타날 가능성도 있습니다[경고 및 주의사항(5.3) 참조].

6.1 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상시험에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제 환경에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 위약대조군 연구의 통합 분석에서 테리플루노마이드(1일 1회 7mg 또는 14mg) 투여군은 2,047명이었으며, 이 중 71%가 여성이었습니다. 평균 연령은 37세였습니다.

표 1은 위약대조군 시험에서 테리플루노마이드 환자의 발생률이 최소 2%이면서 위약 환자보다 최소 2% 높은 부작용을 나열합니다. 가장 흔한 부작용은 두통, ALT 증가, 설사, 탈모 및 구역질이었습니다. 중단과 가장 일반적으로 관련된 부작용은 ALT 증가였습니다(테리플루노마이드 7mg군 3.3%, 테리플루노마이드 14mg군 2.6%, 위약군 2.3%).

심혈관계 사망


테리플루노마이드 약물 사용을 위한 시판 전 데이터베이스에서 약 2,600명의 환자 중 4건의 심혈관계 사망이 보고되었으며, 이 중 3건은 급성 사망, 1건은 고지혈증과 고혈압 병력이 있는 환자의 심근경색이었습니다. 이러한 심혈관계 사망은 치료 시작 1-9년 후의 비통제 연장 연구 기간 동안 발생했습니다. 테리플루노마이드와 심혈관계 사망 간의 관련성은 확립되지 않았습니다.


급성 신부전


플라세보 대조 연구에서 크레아티닌 값이 기저치의 100% 이상 증가한 환자는 테리플루노마이드 7 mg 군에서 1,045명 중 8명(0.8%), 테리플루노마이드 14 mg 군에서 1,002명 중 6명(0.6%)이었고, 플라세보 군에서는 997명 중 4명(0.4%)이었습니다. 이러한 상승은 일시적이었습니다. 일부 상승 시 고칼륨혈증이 동반되었습니다. 테리플루노마이드는 신장 요산 배설을 증가시키므로 일시적 급성 신부전을 동반한 급성 요산염 신병증을 유발할 수 있습니다.


저인산혈증


임상시험에서 테리플루노마이드 투여군의 18%가 혈청 인산 수치가 최소 0.6 mmol/L였던 반면 플라세보군에서는 7%였습니다. 또한 테리플루노마이드군의 4%가 혈청 인산 수치가 0.3 mmol/L 이상이면서 0.6 mmol/L 미만이었던 반면 플라세보군에서는 0.8%였습니다. 어떤 치료군에서도 혈청 인산 수치가 0.3 mmol/L 미만으로 나타나지는 않았습니다.

6.2 시판 후 경험

다음 이상반응은 테리플루노마이드 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불특정 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 확실히 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하기는 어렵습니다.

• 혈액 및 림프계 장애: 혈소판감소증 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
• 위장관 장애: 췌장염, 대장염
• 간담관 장애: 약물유발성 간손상 (DILI) [경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
• 면역계 장애: 중증 과민반응(아나필락시스, 혈관부종 등) [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
• 호흡기, 흉부 및 종격 장애: 간질성 폐질환 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조]
• 피부 및 피하조직 장애: 중증 피부반응(독성표피괴사증, 스티븐스-존슨 증후군 등) [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]; 약물과민성증후군 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]; 건선 또는 건선 악화(농포성 건선, 손톱 건선 등); 손톱 장애

8.1 임신

위험 요약

테리플루노마이드는 동물 데이터에 근거하여 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 임산부와 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임 여성에게 금기입니다 [금기사항(4)및 경고 및 주의사항(5.2) 참조].

랫트와 토끼에서의 동물 생식 연구에서, 기관 형성기 동안 경구 투여된 테리플루노마이드는 최대 권장 인체 투여량(MRHD) 14 mg/day의 혈장 노출(AUC)보다 낮은 농도에서 기형 유발 및 배아 치사를 초래했습니다 [데이터 참조]. 임상시험, 약물감시 사례 및 출판된 문헌에서 얻은 제한적인 인체 데이터로는 결론을 내리기 어렵지만, 초기 첫 번째 3개월 동안 우발적인 테리플루노마이드 노출 후 가속화된 제거 절차를 거치면 선천성 기형이나 유산 위험이 명확히 증가하지 않는 것으로 나타납니다 [임상적 고려사항 및 데이터 참조]. 첫 3개월 이후의 노출에 대한 인체 데이터는 없습니다.

미국 일반 인구에서 주요 선천성 기형과 유산의 추정 배경 위험률은 각각 2~4%와 15~20%입니다. 대상 인구에서의 주요 선천성 기형과 유산의 배경 위험률은 알려져 있지 않습니다.

임상적 고려사항

태아/신생아 이상반응

임신이 확인되는 대로 가속화된 약물 제거 절차를 시행하여 테리플루노마이드의 혈장 농도를 낮추면 테리플루노마이드로 인한 태아 위험을 줄일 수 있습니다. 가속화된 약물 제거 절차에는 테리플루노마이드의 혈장 농도가 0.02 mg/L 미만임을 확인하는 것이 포함됩니다[경고 및 주의사항(5.3)및 임상 약리학(12.3) 참조].

데이터

인체 데이터

사용 가능한 인체 데이터는 제한적입니다. 테리플루노마이드를 투여한 환자 >150명의 임신과 레플루노마이드를 투여한 환자 >300명의 임신에 대한 전향적으로 보고된 데이터(임상시험 및 시판 후 보고)에서, 초기 첫 번째 3개월 동안 테리플루노마이드에 노출된 후 가속화된 제거 절차를 거친 경우 선천성 기형 또는 유산 비율이 증가하지 않았습니다. 인체에서 특정 주요 선천성 기형 양상은 관찰되지 않았습니다. 이러한 데이터의 제한점에는 결론을 도출하기에 부족한 보고된 임신 수, 태아 위험을 완전히 평가하기에 불충분한 보고된 임신에서의 짧은 약물 노출 기간, 불완전한 보고, 교란 변수(예: 기저 질환 및 병용 약물 사용)를 통제할 수 없다는 점 등이 있습니다.

동물 데이터

테리플루노마이드(경구 투여량 1, 3 또는 10 mg/kg/day)를 기관 형성기 전체에 걸쳐 임신 랫트에 투여하였을 때, 모체 독성이 없는 투여량에서도 높은 비율의 태아 기형(주로 두개안면 및 축골격 결손)과 태아 사망이 관찰되었습니다. 기관 형성기 전체에 걸쳐 투여했을 때 태아 발달에 이상이 있었습니다. 랫트에서 태아 발달 독성이 관찰되지 않은 수준(1 mg/kg/day)의 모체 혈장 노출량은 최대 권장 인체 투여량(MRHD, 14 mg/day)에서의 노출량보다 낮았습니다.

테리플루노마이드(경구 투여량 1, 3.5 또는 12 mg/kg/day)를 기관 형성기 전체에 걸쳐 임신 토끼에 투여했을 때, 최소 모체 독성과 관련된 투여량에서 높은 빈도의 태아 기형(주로 두개안면 및 축골격 결손)과 태아 사망이 발생했습니다. 토끼에서 태아 발달 독성이 관찰되지 않은 최고 투여량(1 mg/kg/day)의 모체 혈장 노출량은 MRHD에서의 노출량보다 낮았습니다.

임신과 수유 기간 동안 테리플루노마이드(경구 투여량 0.05, 0.1, 0.3, 0.6 또는 1 mg/kg/day)를 랫트에 투여한 연구에서, 모체 독성이 없는 투여량에서 자손의 성장 지연, 안구 및 피부 이상, 높은 빈도의 기형(사지 결손) 및 신생아 사망이 관찰되었습니다. 랫트에서 선천성 및 출생 후 발달 독성이 관찰되지 않은 최고 투여량(0.10 mg/kg/day)의 모체 혈장 노출량은 MRHD에서의 노출량보다 낮았습니다.

레플루노마이드의 동물 생식 연구에서, 임신 랫트와 토끼에서 임상적으로 관련된 테리플루노마이드 혈장 노출량(AUC) 이하에서 배아 치사 및 기형 유발 효과가 관찰되었습니다. 출판된 임신 마우스 연구에서 레플루노마이드는 배아 치사를 유발하고 기형(두개안면, 축골격, 심장 및 대혈관) 발생률을 높였습니다. 임신 마우스에서 외인성 우리딘을 보충하면 기형 유발 효과가 감소되었는데, 이는 작용 기전(미토콘드리아 효소 디히드로오로트산 디히드로게나제 억제)이 치료 효능과 발달 독성에 동일하다는 것을 시사합니다.

테리플루노마이드와 레플루노마이드는 권장 인체 투여량에서 유사한 범위의 테리플루노마이드 혈장 농도를 보입니다.

8.2 모유 수유

위험 요약

테리플루노마이드가 모유로 분비되는지, 수유 중인 영아에게 미치는 영향 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 단일 경구 투여 후 랫트 모유에서 테리플루노마이드가 검출되었습니다. 테리플루노마이드로 인해 수유 중인 영아에게 이상반응이 발생할 수 있으므로 여성은 테리플루노마이드 투여 중에 모유 수유를 해서는 안 됩니다.

8.3 가임 여성 및 남성

임신 검사

가임 여성에게 테리플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인하십시오. 치료 중 임신이 되거나 그렇다고 의심되는 경우 여성에게 즉시 의료진에게 알리도록 권고하십시오 [경고 및 주의사항(5.2, 5.3), 특정 인구에서의 사용(8.1) 참조].

피임

여성

가임 여성은 테리플루노마이드 복용 중 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 테리플루노마이드 복용을 중단하는 경우, 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL, 동물 데이터에 근거할 때 태아에 대한 최소 위험이 예상되는 수준) 미만임을 확인할 때까지 계속 피임해야 합니다.

임신을 원하는 가임 여성은 teriflunomide 복용을 중단하고 가속 제거 절차를 거쳐야 합니다. 혈장 내 teriflunomide 농도가 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) 미만임이 확인될 때까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.2, 5.3) 및 특정 집단에서의 사용 (8.1)을 참조하십시오].

남성

Teriflunomide는 남성 정액에서 검출됩니다. 남성을 통한 태아 독성 위험을 특별히 평가하기 위한 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 가능한 위험을 최소화하기 위해, 자녀를 원하지 않는 남성과 그들의 여성 파트너는 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 자녀를 원하는 남성은 teriflunomide 복용을 중단하고 가속 제거 절차를 거치거나 혈장 내 teriflunomide 농도가 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) 미만임을 확인해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.3)을 참조하십시오].

8.4 소아 사용

소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. 성인에서 췌장염이 시판 후 보고되었지만 소아 집단에서는 발생 빈도가 높은 것으로 보입니다 [경고 및 주의사항 (5.11)을 참조하십시오]. 또한, 혈청 크레아틴 포스포키나제 상승 또는 비정상 수치가 보고되었습니다.

소아 동물 독성 데이터

출생 후 21일에서 70일 사이의 새끼 래트에 teriflunomide(0, 0.3, 3 또는 6 mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 중간 및 고용량에서 면역 기능(T-세포 의존성 항체 반응) 억제, 고용량에서 남성 생식기관(정자 수 감소) 이상 및 신경행동 기능(운동성 증가) 변화가 관찰되었습니다.

효과가 입증되지 않은 소아 임상시험에 대한 정보는 Sanofi-Aventis U.S. LLC의 Aubagio® (teriflunomide) 정제의 허가 사항에 포함되어 있습니다. 그러나 Sanofi-Aventis U.S. LLC의 마케팅 독점권으로 인해 본 의약품에는 해당 정보가 표기되어 있지 않습니다.

8.5 노인 사용

Teriflunomide 임상시험에는 65세 이상의 환자가 포함되지 않았습니다.

8.6 간장애

경증 및 중등증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않습니다. 중증 간장애 환자에서 teriflunomide의 약동학은 평가되지 않았습니다.

중증 간장애 환자에서는 teriflunomide 투여가 금기입니다 [금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.1), 임상약리학 (12.3)을 참조하십시오].

8.7 신장애

경증, 중등증 및 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않습니다 [임상약리학 (12.3)을 참조하십시오].

12.1 작용 기전

테리플루노마이드는 항염증 특성을 가진 면역조절제로, 피리미딘 신합성의 novo에 관여하는 미토콘드리아 효소인 dihydroorotate dehydrogenase를 억제합니다. 테리플루노마이드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 중추신경계의 활성화 림프구 수를 감소시키는 것과 관련이 있을 수 있습니다.

12.2 약력학

QT 간격 연장 가능성


건강한 성인을 대상으로 한 위약 대조 철저한 QT 연구에서, 테리플루노마이드가 임상적으로 유의한 QT 간격 연장(즉, 최대 위약 보정 기저 보정 QTc의 90% 신뢰구간 상한이 10ms 미만)을 유발한다는 증거는 없었습니다.

12.3 약동학

테리플루노마이드는 레플루노마이드의 주요 활성 대사체이며 in vivo에서 레플루노마이드의 활성을 담당합니다. 권장 용량에서 테리플루노마이드와 레플루노마이드는 유사한 범위의 테리플루노마이드 혈장 농도를 나타냅니다.

건강한 성인 지원자와 성인 MS 환자를 대상으로 한 인구 약동학 분석에 따르면, 반복 투여 후 중앙값 t1/2는 각각 약 18일과 19일이었습니다. 정상 상태 농도에 도달하는 데는 약 3개월이 걸립니다. 추정된 AUC 축적 비율은 7mg 또는 14mg 반복 투여 후 약 30입니다.


흡수


테리플루노마이드 경구 투여 후 최대 혈장 농도에 도달하는 중앙시간은 1~4시간 사이입니다.

음식은 테리플루노마이드 약동학에 임상적으로 관련이 없습니다.


분포


테리플루노마이드는 혈장 단백질에 광범위하게 결합(> 99%)되며 주로 혈장에 분포됩니다. 단회 정맥 투여 후 분포 용적은 11 L입니다.


대사


테리플루노마이드는 혈장에서 검출되는 주요 순환 물질입니다. 테리플루노마이드의 주요 생물전환 경로는 가수분해이며, 산화는 부차적인 경로입니다. 이차 경로에는 산화, N-아세틸화 및 황산 포합체 형성이 포함됩니다.


제거


테리플루노마이드는 주로 변화되지 않은 약물의 직접 담즙 배설 및 대사체의 신장 배설을 통해 제거됩니다. 21일 동안 투여량의 60.1%가 대변(37.5%)과 소변(22.6%)을 통해 배설되었습니다. 콜레스티라민으로 가속화된 제거 절차 후 추가로 23.1%가 회수되었습니다(대부분 대변). 단회 정맥 투여 후 테리플루노마이드의 전신 클리어런스는 30.5 mL/hr입니다.


약물 상호작용 연구



테리플루노마이드는 시토크롬 P450 또는 플라빈 모노아민 산화효소에 의해 대사되지 않습니다.

테리플루노마이드가 다른 약물에 미치는 잠재적 영향

CYP2C8 기질

테리플루노마이드 반복 투여 후 단회 0.25 mg 레파글리나이드 투여 시 레파글리나이드의 평균 Cmax 및 AUC가 각각 1.7배 및 2.4배 증가하여, 테리플루노마이드가 in vivo에서 CYP2C8 억제제임을 시사합니다. 상호작용의 정도는 레파글리나이드 권장 용량에서 더 높을 수 있습니다. [약물상호작용(7)참조].

CYP1A2 기질

테리플루노마이드 반복 투여 시 카페인의 평균 Cmax 및 AUC가 각각 18% 및 55% 감소하여, 테리플루노마이드가 in vivo에서 CYP1A2의 약한 유도제일 수 있음을 시사합니다 [약물상호작용(7)참조].

OAT3 기질

테리플루노마이드 반복 투여 후 세파클로르의 평균 Cmax 및 AUC가 각각 1.43배 및 1.54배 증가하여, 테리플루노마이드가 in vivo에서 유기 아니온 운반체 3(OAT3)의 억제제임을 시사합니다 [약물상호작용(7)참조].

BCRP 및 OATP1B1/1B3 기질

테리플루노마이드 반복 투여 후 로수바스타틴의 평균 Cmax 및 AUC가 각각 2.65배 및 2.51배 증가하여, 테리플루노마이드가 BCRP 운반체 및 유기 아니온 수송 폴리펩타이드 1B1 및 1B3(OATP1B1/1B3)의 억제제임을 시사합니다 [약물상호작용(7)참조].

경구 피임약

테리플루노마이드 반복 투여 후 에티닐에스트라디올의 평균 Cmax 및 AUC0-24가 각각 1.58배 및 1.54배, 레보노르게스트렐의 평균 Cmax 및 AUC0-24가 각각 1.33배 및 1.41배 증가했습니다 [약물상호작용(7)참조].

테리플루노마이드는 부프로피온(CYP2B6 기질), 미다졸람(CYP3A4 기질), S-와르파린(CYP2C9 기질), 오메프라졸(CYP2C19 기질) 및 메토프롤롤(CYP2D6 기질)의 약동학에 영향을 미치지 않습니다.

다른 약물이 테리플루노마이드에 미치는 잠재적 영향

강력한 CYP 및 운반체 유도제: 리팜핀은 테리플루노마이드 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

특정 집단

간 장애

경증 및 중등증 간 장애는 테리플루노마이드 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 중증 간 장애 시 테리플루노마이드 약동학은 평가되지 않았습니다 [금기사항(4), 경고 및 주의사항(5.1), 특정 집단에서의 사용(8.6)참조].

신장 장애

중증 신장 장애는 테리플루노마이드 약동학에 영향을 미치지 않았습니다 [특정 집단에서의 사용(8.7)참조].

성별

인구 약동학 분석에 따르면, 테리플루노마이드의 클리어런스율이 여성에서 남성보다 23% 낮습니다.

인종

임상시험에 비백인 환자 수가 적어, 테리플루노마이드 약동학에 대한 인종 효과를 적절하게 평가할 수 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

발암성

생쥐와 랫드에서 수행된 발암성 생체내 분자평가에서는 발암성의 증거가 관찰되지 않았습니다. 생쥐의 경우 테리플루노마이드를 최대 12mg/kg/일 용량까지 최대 95-104주 동안 경구 투여하였고, 최고 투여 용량에서의 혈장 테리플루노마이드 노출(AUC)은 최대 권장 인간 용량(MRHD, 14mg/일)의 약 3배입니다. 랫드의 경우 테리플루노마이드를 최대 4mg/kg/일 용량까지 최대 97-104주 동안 경구 투여하였고, 최고 투여 용량에서의 혈장 테리플루노마이드 AUC는 MRHD에서보다 낮습니다.

돌연변이 유발성

테리플루노마이드는 in vitro 박테리아 역돌연변이(에임스) 분석, in vitro HPRT 분석, in vivo 소핵 및 염색체 이상 분석에서 음성이었습니다. 테리플루노마이드는 대사 활성화 유무에 관계없이 in vitro 인체 림프구에서의 염색체 이상 분석에서 양성이었습니다. 피리미딘 풀을 보충하기 위해 우리딘을 추가하면 염색체 이상 효과의 정도가 감소하였지만, 테리플루노마이드는 우리딘이 존재할 때에도 in vitro 염색체 이상 분석에서 양성이었습니다.

테리플루노마이드의 소량 대사체인 4-트리플루오로메틸아닐린(4-TFMA)은 in vitro 박테리아 역돌연변이(에임스) 분석, in vitro HPRT 분석, in vitro 포유류 세포에서의 염색체 이상 분석에서 양성이었습니다. 4-TFMA는 in vivo 소핵 및 염색체 이상 분석에서 음성이었습니다.

생식능력 손상

미처리 암컷에게 교미시키기 전과 교미 중에 수컷 랫드에게 테리플루노마이드(0, 1, 3, 10 mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 수정율에는 영향이 없었지만 중간 및 고용량에서 부고환 정자 수 감소가 관찰되었습니다. 수컷 랫드에서의 생식 독성에 대한 무해용량(1 mg/kg)은 체표면적(mg/m2)을 기준으로 할 때 MRHD보다 낮습니다.

미처리 수컷에게 교미시키기 전, 교미 중 및 임신 6일까지 암컷 랫드에 테리플루노마이드(0, 0.84, 2.6, 8.6 mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 모든 투여 용량에서 배자 치사, 태아 체중 감소 및/또는 기형이 관찰되었습니다. 가장 높은 용량에서는 현저한 배자 치사로 인해 평가할 태아가 없었습니다. 가장 낮은 투여 용량도 체표면적(mg/m2)을 기준으로 할 때 MRHD보다 낮습니다.