6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 테리플루노마이드의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

• 혈액 및 림프계 장애: 혈소판 감소증 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
• 위장 장애: 췌장염, 대장염
• 간담도계 장애: 약물 유발 간 손상 (DILI) [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
• 면역 체계 장애: 과민 반응, 일부는 아나필락시스 및 혈관 부종과 같은 심각한 반응 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
• 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 간질성 폐 질환 [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]
• 피부 및 피하 조직 장애: 중증 피부 반응, 독성 표피 괴사증 및 스티븐스-존슨 증후군 포함 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]; 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응 (DRESS) [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]; 건선 또는 건선 악화 (농포성 건선 및 손톱 건선 포함); 손톱 장애

8.1 임신

위험 요약

테리플루노마이드는 동물 데이터에 근거하여 태아에게 해를 끼칠 가능성이 있으므로 임산부 및 효과적인 피임을 사용하지 않는 생식 가능 여성에게는 금기입니다. [금기 사항 (4) 및 경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

랫트 및 토끼에서의 동물 생식 연구에서, 기관 형성 과정 동안 테리플루노마이드를 경구 투여하면 14 mg/일의 최대 권장 인간 용량 (MRHD)에서보다 낮은 혈장 노출 (AUC)에서 기형 유발 및 배아 사망이 발생했습니다. [데이터 참조]. 임신 레지스트리, 임상 시험, 약물 감시 사례 및 출판된 문헌에서 얻은 이용 가능한 인간 데이터는 결론을 내리기에 너무 제한적이지만, 가속화된 배출 절차를 따른 후 초기 1분기에 의도하지 않은 테리플루노마이드 노출과 관련된 선천적 기형이나 유산이 증가했음을 명확하게 나타내지는 않습니다. [임상적 고려 사항 및 데이터 참조]. 초기 1분기 이후 또는 그 이후의 노출에 대한 인간 데이터는 없습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다. 표시된 인구에서 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

임상적 고려 사항

태아/신생아 부작용

임신이 확인되는 즉시 가속화된 약물 배출 절차를 시행하여 테리플루노마이드의 혈장 농도를 낮추면 테리플루노마이드로 인한 태아 위험을 줄일 수 있습니다. 가속화된 약물 배출 절차에는 혈장 테리플루노마이드 농도가 0.02 mg/L 미만인지 확인하는 것이 포함됩니다. [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

데이터

인간 데이터

이용 가능한 인간 데이터는 제한적입니다. 테리플루노마이드로 치료받은 환자의 임신 150건 이상 및 레플루노마이드로 치료받은 환자의 임신 300건 이상에서 전향적으로 보고된 데이터(임상 시험 및 시판 후 보고서에서)는 가속화된 배출 절차를 따른 후 초기 1분기에 테리플루노마이드 노출 후 선천적 기형 또는 유산 발생률이 증가하지 않았음을 보여주었습니다. 인간에서 주요 선천적 기형의 특정 패턴은 관찰되지 않았습니다. 이러한 데이터의 제한 사항에는 결론을 내리기에 충분하지 않은 보고된 임신 수, 보고된 임신에서 약물 노출 기간이 짧아 태아 위험을 완전히 평가할 수 없다는 점, 보고가 불완전하다는 점, 혼란 요인(기저 모체 질환 및 동반 약물 사용 등)을 통제할 수 없다는 점이 포함됩니다.

동물 데이터

테리플루노마이드(경구 투여량 1, 3 또는 10 mg/kg/일)를 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트에게 투여했을 때, 모체 독성과 관련되지 않은 용량에서 태아 기형(주로 두개 안면, 축 및 부속 사지 골격 결손) 및 태아 사망이 높은 비율로 관찰되었습니다. 기관 형성 과정 동안 다양한 단계에서 투여 후 태아 발달에 대한 부작용이 관찰되었습니다. 랫트에서 태아 발달 독성에 대한 무효 수준(1 mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 최대 권장 인간 용량(MRHD, 14 mg/일)에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

테리플루노마이드(경구 투여량 1, 3.5 또는 12 mg/kg/일)를 기관 형성 기간 동안 임신한 토끼에게 투여했을 때, 최소한의 모체 독성과 관련된 용량에서 태아 기형(주로 두개 안면, 축 및 부속 사지 골격 결손) 및 태아 사망이 높은 비율로 발생했습니다. 토끼에서 태아 발달 독성에 대한 무효 용량(1 mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 MRHD에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

테리플루노마이드(경구 투여량 0.05, 0.1, 0.3, 0.6 또는 1 mg/kg/일)를 임신 및 수유 기간 동안 랫트에게 투여한 연구에서, 모체 독성과 관련되지 않은 용량에서 자손에서 성장 감소, 눈 및 피부 이상, 기형(사지 결손) 및 출생 후 사망이 높은 비율로 관찰되었습니다. 랫트에서 태아 및 출생 후 발달 독성에 대한 무효 용량(0.10 mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 MRHD에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

레플루노마이드의 동물 생식 연구에서, 임신한 랫트 및 토끼에서 임상적으로 관련된 혈장 테리플루노마이드 노출(AUC)에서 또는 그 이하에서 배아 사망 및 기형 유발 효과가 관찰되었습니다. 임신한 마우스에서 수행된 출판된 생식 연구에서, 레플루노마이드는 배아 사망을 유발하고 기형(두개 안면, 축 골격, 심장 및 대혈관) 발생률을 증가시켰습니다. 외인성 우리딘을 보충하면 임신한 마우스에서 기형 유발 효과가 감소했으며, 이는 작용 방식(미토콘드리아 효소 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제)이 치료 효능 및 발달 독성에 동일함을 시사합니다.

인간에게 권장되는 용량으로 테리플루노마이드와 레플루노마이드는 유사한 범위의 혈장 테리플루노마이드 농도를 초래합니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 테리플루노마이드의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 테리플루노마이드는 단일 경구 투여 후 랫트의 모유에서 검출되었습니다. 테리플루노마이드로 인해 모유 수유 아기에게 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 여성은 테리플루노마이드로 치료하는 동안 모유 수유를 하지 않아야 합니다.

8.3 생식 가능 여성 및 남성

임신 검사

생식 가능 여성의 경우 테리플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신을 배제하십시오. 여성은 치료 중에 임신이 발생하거나 의심되는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3) 및 특정 인구에서의 사용 (8.1) 참조].

피임

여성

생식 가능 연령의 여성은 테리플루노마이드를 복용하는 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 테리플루노마이드 복용을 중단한 경우, 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL, 동물 데이터를 기반으로 태아 위험이 최소화될 것으로 예상되는 수준) 미만임이 확인될 때까지 피임을 계속해야 합니다.

임신을 원하는 생식 가능 연령의 여성은 테리플루노마이드 복용을 중단하고 가속화된 배출 절차를 거쳐야 합니다. 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL) 미만임이 확인될 때까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

남성

테리플루노마이드는 인간 정액에서 검출됩니다. 남성 매개 태아 독성 위험을 특별히 평가하기 위한 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 가능한 위험을 최소화하기 위해 자녀를 갖기를 원하지 않는 남성과 그 파트너는 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 자녀를 갖기를 원하는 남성은 테리플루노마이드 복용을 중단하고 가속화된 배출 절차를 거치거나 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL) 미만임이 확인될 때까지 기다려야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 췌장염은 시판 후 설정에서 성인에게 보고되었지만, 소아 인구 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 보입니다 [경고 및 주의 사항 (5.11)]. 또한, 혈중 크레아틴 인산 키나아제가 상승하거나 비정상적인 것으로 보고되었습니다.

어린 동물 독성 데이터

출생 후 21일부터 70일까지 어린 쥐에게 테리플루노마이드(0, 0.3, 3 또는 6 mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 중간 및 고용량에서 면역 기능 억제(T 세포 의존성 항체 반응)가 나타났으며, 고용량에서 남성 생식 기관에 대한 부작용(정자 수 감소)과 신경 행동 기능 변화(운동 활동 증가)가 나타났습니다.

유효성이 입증되지 않은 임상 연구를 설명하는 소아 정보는 Sanofi-Aventis U.S. LLC의 Aubagio®(테리플루노마이드) 정제에 대해 승인되었습니다. 그러나 Sanofi-Aventis U.S. LLC의 마케팅 독점권으로 인해 이 약물 제품은 해당 정보로 라벨이 지정되지 않습니다.

8.5 노인 사용

테리플루노마이드의 임상 연구에는 65세 이상의 환자가 포함되지 않았습니다.

8.6 간 기능 장애

경증 및 중등도 간 기능 장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간 기능 장애 환자의 테리플루노마이드 약동학은 평가되지 않았습니다.

테리플루노마이드는 중증 간 기능 장애 환자에게 금기입니다 [금기 사항 (4), 경고 및 주의 사항 (5.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 신장 기능 장애

경증, 중등도 및 중증 신장 기능 장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

테리플루노마이드는 항염증 특성을 가진 면역조절제로서, 신생 피리미딘 합성에 관여하는 미토콘드리아 효소인 디하이드로오로테이트 탈수소효소를 억제합니다. 테리플루노마이드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 중추신경계에서 활성화된 림프구 수를 감소시키는 것과 관련이 있을 수 있습니다.

12.2 약력학

QT 간격 연장 가능성


건강한 성인 피험자를 대상으로 실시한 위약 대조 심층 QT 연구에서 테리플루노마이드가 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유발한다는 증거는 발견되지 않았습니다(즉, 위약 조정된 기준선 보정 QTc에 대한 90% 신뢰 구간의 상한은 10ms 미만이었습니다).

12.3 약동학

테리플루노마이드는 레플루노마이드의 주요 활성 대사체이며, 레플루노마이드의 활성을 담당합니다 in vivo. 권장 용량으로 투여할 경우, 테리플루노마이드와 레플루노마이드는 유사한 범위의 테리플루노마이드 혈장 농도를 나타냅니다.

건강한 성인 자원봉사자와 성인 MS 환자를 대상으로 한 테리플루노마이드의 모집단 분석에 따르면, 7mg과 14mg을 반복 투여한 후 중앙값 t1/2은 각각 약 18일과 19일이었습니다. 각각 안정 상태 농도에 도달하는 데 약 3개월이 걸립니다. 추정된 AUC 누적 비율은 7mg 또는 14mg을 반복 투여한 후 약 30입니다.


흡수


테리플루노마이드를 경구 투여한 후 최대 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 중앙값 시간은 투여 후 1~4시간입니다.

음식은 테리플루노마이드 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다.


분포


테리플루노마이드는 혈장 단백질에 광범위하게 결합(99% 초과)하며, 주로 혈장에 분포합니다. 단일 정맥 주사(IV) 투여 후 분포 용적은 11L입니다.


대사


테리플루노마이드는 혈장에서 검출되는 주요 순환 성분입니다. 테리플루노마이드의 미량 대사체로의 주요 생체 변환 경로는 가수 분해이며, 산화는 부차적인 경로입니다. 이차 경로에는 산화, N-아세틸화 및 황산염 결합이 포함됩니다.


배설


테리플루노마이드는 주로 변하지 않은 약물의 직접 담즙 배설과 대사체의 신장 배설을 통해 배설됩니다. 21일 동안 투여된 용량의 60.1%가 대변(37.5%)과 소변(22.6%)을 통해 배설됩니다. 콜레스티라민을 이용한 가속 배설 절차 후, 추가로 23.1%가 회수되었습니다(주로 대변에서). 단일 IV 투여 후 테리플루노마이드의 전신 청소율은 30.5mL/h입니다.


약물 상호 작용 연구


테리플루노마이드는 시토크롬 P450 또는 플라빈 모노아민 옥시다제 효소에 의해 대사되지 않습니다.

다른 약물에 대한 테리플루노마이드의 잠재적 영향

CYP2C8 기질

테리플루노마이드를 반복 투여하고 0.25mg 레파글리나이드를 단일 투여한 후 평균 레파글리나이드 Cmax와 AUC가 각각 1.7배와 2.4배 증가하여 테리플루노마이드가 CYP2C8의 억제제임을 시사합니다 in vivo. 상호 작용의 정도는 권장 레파글리나이드 용량에서 더 높을 수 있습니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

CYP1A2 기질

테리플루노마이드를 반복 투여하면 평균 카페인 Cmax와 AUC가 각각 18%와 55% 감소하여 테리플루노마이드가 CYP1A2의 약한 유도제일 수 있음을 시사합니다 in vivo [약물 상호 작용 (7) 참조].

OAT3 기질

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 세파클로르 Cmax와 AUC가 각각 1.43배와 1.54배 증가하여 테리플루노마이드가 유기 음이온 수송체 3(OAT3)의 억제제임을 시사합니다 in vivo [약물 상호 작용 (7) 참조].

BCRP 및 OATP1B1/1B3 기질

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 로수바스타틴 Cmax와 AUC가 각각 2.65배와 2.51배 증가하여 테리플루노마이드가 BCRP 수송체와 유기 음이온 수송 다중 펩타이드 1B1 및 1B3(OATP1B1/1B3)의 억제제임을 시사합니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

경구 피임약

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 에티닐 에스트라디올 Cmax와 AUC0-24가 각각 1.58배와 1.54배 증가했고, 레보노르게스트렐 Cmax와 AUC0-24가 각각 1.33배와 1.41배 증가했습니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

테리플루노마이드는 부프로피온(CYP2B6 기질), 미다졸람(CYP3A4 기질), S-와파린(CYP2C9 기질), 오메프라졸(CYP2C19 기질) 및 메토프롤롤(CYP2D6 기질)의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

다른 약물이 테리플루노마이드에 미치는 잠재적 영향

강력한 CYP 및 수송체 유도제: 리팜핀은 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

특정 집단

간 기능 장애

경증 및 중등도 간 기능 장애는 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 중증 간 기능 장애 환자에서 테리플루노마이드의 약동학은 평가되지 않았습니다 [금기 사항 (4), 경고 및 주의 사항 (5.1) 및 특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

신장 기능 장애

중증 신장 기능 장애는 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

성별

모집단 분석에서 테리플루노마이드의 청소율은 여성이 남성보다 23% 낮았습니다.

인종

임상 시험에서 흑인 또는 아프리카계 미국인, 아시아인 또는 기타 인종으로 자기 식별한 환자 수가 적어 테리플루노마이드의 약동학에 대한 인종의 영향을 적절히 평가할 수 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

생쥐와 랫드에서 수명 전체에 걸친 발암성 생체 시험에서 발암성 증거는 관찰되지 않았습니다. 생쥐에서 테리플루노마이드는 최대 95~104주 동안 최대 12 mg/kg/day의 용량으로 경구 투여되었습니다. 최고 용량에서 테리플루노마이드의 혈장 노출량(AUC)은 최대 권장 인체 용량(MRHD, 14 mg/day)에서 인체의 약 3배입니다. 랫드에서 테리플루노마이드는 최대 97~104주 동안 최대 4 mg/kg/day의 용량으로 경구 투여되었습니다. 최고 용량에서 테리플루노마이드의 혈장 AUC는 MRHD에서 인체보다 낮습니다.

돌연변이 유발성

테리플루노마이드는 in vitro 세균 역돌연변이(Ames) 시험, in vitro HPRT 시험 및 in vivo 소핵 및 염색체 이상 시험에서 음성이었습니다. 테리플루노마이드는 대사 활성화 유무에 관계없이 인간 림프구에서 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다. 우리딘(피리미딘 풀 보충을 위해)을 추가하면 클라스토젠 효과의 크기가 감소했습니다. 그러나 테리플루노마이드는 우리딘이 존재하는 경우에도 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다.

테리플루노마이드의 주요 대사체인 4-트리플루오로메틸아닐린(4-TFMA)은 in vitro 세균 역돌연변이(Ames) 시험, in vitro HPRT 시험 및 포유류 세포에서 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다. 4-TFMA는 in vivo 소핵 및 염색체 이상 시험에서 음성이었습니다.

생식능력 저해

교미 전 및 교미 중(처리하지 않은 암컷에 대해) 수컷 랫드에 테리플루노마이드(0, 1, 3, 10 mg/kg/day)를 경구 투여한 결과 생식능력에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 그러나 시험된 중간 및 고용량에서 부고환 정자 수 감소가 관찰되었습니다. 수컷 랫드에서 생식 독성에 대한 무효 용량(1 mg/kg)은 mg/m2 기준으로 MRHD보다 낮습니다.

교미 전 및 교미 중(처리하지 않은 수컷에 대해) 암컷 랫드에 테리플루노마이드(0, 0.84, 2.6, 8.6 mg/kg/day)를 경구 투여하고 임신 6일까지 계속 투여한 결과, 시험된 모든 용량에서 배아 사망, 태아 체중 감소 및/또는 기형이 발생했습니다. 시험된 최고 용량에서 배아 사망이 현저하게 발생하여 태아를 평가할 수 없었습니다. 시험된 최저 용량은 mg/m2 기준으로 MRHD보다 낮습니다.