VOSEVI- sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir tablet, film coated


의약품 제조업체: Gilead Sciences, Inc.     (Updated: 2024-03-14)

처방 정보 주요 사항

목차

전체 처방 정보: 내용*

경고: HCV 및 HBV 동시 감염 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

1 적응증 및 사용법

2 투여 및 투여량

2.1 치료 시작 전 검사

2.2 권장 투여량

2.3 신장애

2.4 중등증 또는 중증 간장애

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 HCV 및 HBV 동시 감염 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

5.2 진행성 간질환 증거가 있는 환자에서 간부전 위험

5.3 아미오다론과 병용 시 증상성 서맥

5.4 P-gp 유도제 및/또는 중등증-강력 CYP 유도제와 병용 시 치료 효과 감소 위험

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물상호작용

7.1 다른 약물이 VOSEVI에 미치는 영향

7.2 VOSEVI가 다른 약물에 미치는 영향

7.3 확립된 및 잠재적으로 중대한 약물상호작용

7.4 VOSEVI와 임상적으로 중요한 상호작용이 없는 약물

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 신장애

8.7 간장애

10 과량투여

11 설명

12 임상약리학

12.1 작용기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.4 미생물학

13 비임상 독성시험 정보

13.1 발암성, 돌연변이성, 생식능력 이상

14 임상시험 정보

14.1 임상시험 설명

14.2 DAA 치료 경험이 있는 HCV 환자 대상 임상시험

16 공급 형태/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

상자 경고

경고: HCV와 HBV 동시감염 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

VOSEVI 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거를 검사하십시오. HCV/HBV 동시감염 환자에서 HCV 직접 작용 항바이러스제(DAA) 치료 중이거나 치료를 완료한 후 HBV 재활성화가 보고되었습니다. 일부 사례에서는 전격성 간염, 간부전 및 사망으로 이어졌습니다. HCV/HBV 동시감염 환자에서 HCV 치료 중 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 간염 증상 악화 또는 HBV 재활성화를 모니터링하십시오. 임상적으로 적절하다고 판단될 경우 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

1 적응증 및 용법

VOSEVI는 과거에 NS5A 억제제를 포함하는 HCV 요법을 받은 적이 있는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 유전자형 감염 성인 환자와 NS5A 억제제 없이 sofosbuvir를 포함하는 HCV 요법을 받은 적이 있는 1a 또는 3 유전자형 감염 성인 환자의 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료에 사용됩니다. 대상 환자는 대상부전이 없거나 대상부전이 있더라도 보상되어야 합니다(Child-Pugh A) [투여량 및 투여방법(2.2)임상 연구(14)참조]:

  • genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6 감염 및 NS5A 억제제를 포함하는 HCV 요법으로 이전에 치료받은 경우.
  • genotype 1a 또는 3 감염 및 NS5A 억제제 없이 sofosbuvir를 포함하는 HCV 요법으로 이전에 치료받은 경우.
    • NS5A 억제제 없이 sofosbuvir로 이전에 치료받은 1b, 2, 4, 5 또는 6 유전자형 감염 성인 환자에서 sofosbuvir/velpatasvir보다 VOSEVI의 추가 이점은 입증되지 않았습니다.

2 투여량 및 투여방법

2.1 치료 시작 전 검사

VOSEVI로 C형 간염 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및 B형 간염 핵심 항체(anti-HBc)를 측정하여 현재 또는 과거 B형 간염 바이러스 감염 증거를 검사해야 합니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

2.2 권장 투여량

VOSEVI의 권장 투여량은 1정을 식사와 함께 경구 투여하는 것입니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. VOSEVI 1정에는 sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg, voxilaprevir 100 mg이 포함되어 있습니다. 표 1은 환자군에 따른 권장 치료 요법 및 기간을 보여줍니다.

표 1 대상성 간경화 또는 보상성 간경화(Child-Pugh A)가 있는 성인에서 권장되는 치료 요법 및 기간
유전자형 이전에 다음 C형 간염 치료제를 투여받은 환자: VOSEVI
투여 기간
*
임상 시험에서 이전에 NS5A 억제제 투여 경험에는 daclatasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir 또는 velpatasvir가 포함되었습니다.
임상 시험에서 이전 치료 경험에는 sofosbuvir와 peginterferon alfa/ribavirin, ribavirin, C형 간염 NS3/4A 프로테아제 억제제(boceprevir, simeprevir 또는 telaprevir) 중 하나 이상이 포함되었습니다.
1, 2, 3, 4, 5 또는 6 NS5A 억제제* 12주
1a 또는 3 NS5A 억제제 없는 Sofosbuvir 12주

2.3 신장 장애

투석 환자를 포함하여 신장 장애가 있는 환자에서 VOSEVI의 투여량 조절은 권장되지 않습니다 [특정 환자군에서의 사용(8.6)임상 약리학(12.3) 참조].

2.4 중등증 또는 중증 간장애

이러한 환자들에서 voxilaprevir의 높은 노출 때문에 중등증 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)에서 VOSEVI는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항(5.2), 특정 환자군에서의 사용(8.7), 임상 약리학(12.3) 참조].

3 제형 및 강도

각 VOSEVI 정제는 소포스부비르 400mg, 벨파타스비르 100mg 및 복실라프레비르 100mg을 함유합니다. 정제는 베이지색, 캡슐 모양, 필름 코팅제이며 한쪽 면에는 “GSI”가, 다른 면에는 “Figure“가 새겨져 있습니다.

4 금기 사항

VOSEVI는 rifampin과 병용 금기이다 [약물 상호작용 (7.3)임상 약리학 (12.3) 참조].

5 경고 및 주의사항

5.1 HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 HCV 직접작용 항바이러스제 치료를 받거나 완료했지만 B형 간염 항바이러스 요법을 받지 않은 HCV/HBV 동시감염 환자에서 보고되었습니다. 일부 사례에서는 전격성 간염, 간부전 및 사망으로 이어졌습니다. 이러한 사례는 HBsAg 양성인 환자뿐 아니라 HBV 감염이 해결된 것으로 나타나는 혈청학적 증거(즉, HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성)가 있는 환자에서도 보고되었습니다. HBV 재활성화는 또한 특정 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 보고되었으며, HCV 직접작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험이 이러한 환자에서 증가할 수 있습니다.

HBV 재활성화는 혈청 HBV DNA 수치의 급격한 상승으로 나타나는 HBV 복제의 급격한 증가로 특징지어집니다. HBV 감염이 해결된 환자에서 HBsAg의 재출현이 발생할 수 있습니다. HBV 복제 재활성화는 간염(즉, 아미노전이효소 수치 상승)을 동반할 수 있으며, 중증 사례에서는 빌리루빈 수치 상승, 간부전 및 사망이 발생할 수 있습니다.

VOSEVI로 HCV 치료를 시작하기 전에 HBsAg 및 anti-HBc 측정을 통해 모든 환자에서 현재 또는 이전 HBV 감염 증거를 검사하십시오. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자의 경우, VOSEVI로 HCV 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 간염 증상 재발 또는 HBV 재활성화의 임상적, 실험실적 징후를 모니터링하십시오. 임상적으로 표시되는 대로 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오.

5.2 진행된 간질환 증거가 있는 환자에서의 간부전/간기능부전 위험

VOSEVI를 포함한 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제 함유 요법으로 치료받은 환자에서 치명적인 결과를 포함한 간기능 나쁨/간부전 사례가 시판 후 보고되었습니다. 보고된 사례는 중등증 또는 중증의 간기능 저하(Child-Pugh B 또는 C)를 동반하거나 동반하지 않은 기저 간경화 환자에서 발생했습니다. 이러한 사건은 불확실한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에 항상 그 발생 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 입증할 수는 없습니다.

대상성 간경화증(Child-Pugh A) 또는 문맥 고혈압과 같은 진행된 간질환 증거가 있는 환자의 경우 임상적으로 표시된 대로 간기능 검사를 실시하고, 황달, 복수, 간성뇌증 및 정맥류 출혈과 같은 간기능 나쁨의 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 간부전/간기능부전 증거가 나타나는 환자에서는 VOSEVI를 중단하십시오.

VOSEVI는 중등증 또는 중증 간기능 장애 환자(Child-Pugh B 또는 C) 또는 과거에 간기능 나쁨의 병력이 있는 환자에게는 권장되지 않습니다 [투여 및 투여량(2.4), 이상반응(6.2), 특정 집단에서의 사용(8.7), 임상약리학(12.3)].

5.3 아미오다론과 병용 시 중증 증상성 서맥

아미오다론을 소포스부비르 함유 요법과 병용 투여할 때 증상성 서맥 및 심박동기 삽입술이 필요한 사례가 시판 후에 보고되었습니다. 아미오다론을 복용하면서 소포스부비르 함유 요법(HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir))을 병용한 환자에서 치명적인 심장마비가 보고되었습니다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 시작 후 몇 시간에서 며칠 이내에 발생했지만 2주까지 지연된 사례도 있었습니다. 베타차단제도 복용하거나 기저 심장 동반질환 및/또는 진행된 간질환이 있는 환자는 아미오다론 병용 시 증상성 서맥 위험이 증가할 수 있습니다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 중단 후 해결되었습니다. 이 효과의 기전은 알려져 있지 않습니다.

아미오다론과 VOSEVI 병용 투여는 권장되지 않습니다. 아미오다론을 복용 중이며 다른 대체 가능한 치료 옵션이 없고 VOSEVI를 병용 투여받을 환자의 경우:

  • 증상성 서맥 위험에 대해 환자에게 상담하십시오.
  • 병용 투여 첫 48시간 동안 입원 환경에서 심장 모니터링을 하는 것이 권장되며, 이후 최소 치료 첫 2주 동안 매일 외래 또는 자가 심박수 모니터링을 해야 합니다.

다른 대체 가능한 치료 옵션이 없어 VOSEVI 치료 중 아미오다론 요법을 시작해야 하는 환자도 위에 설명된 것과 유사한 심장 모니터링을 받아야 합니다.

아미오다론의 긴 반감기로 인해, VOSEVI 치료를 시작하기 바로 전에 아미오다론 투여를 중단한 환자도 위에 설명된 대로 유사한 심장 모니터링을 받아야 합니다.

서맥 징후나 증상이 나타나는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 합니다. 증상에는 실신 직전 또는 실신, 어지러움 또는 현기증, 나른함, 무기력, 극도의 피로, 호흡곤란, 가슴 통증, 혼동 또는 기억력 문제 등이 있을 수 있습니다 [이상반응(6.2)약물상호작용(7.3)].

5.4 P-gp 유도제 및/또는 중등증-강력 CYP 유도제와 VOSEVI를 병용 투여할 때 치료 효과 감소 위험

CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 P-gp 및/또는 중등증-강력 유도제(예: 세인트존스워트, 카르바마제핀)는 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 상당히 낮출 수 있어 VOSEVI의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 이러한 제제와 VOSEVI를 병용하는 것은 권장되지 않습니다 [약물상호작용(7.3)].

6 이상반응

다음과 같은 중대한 이상반응은 아래 및 라벨 다른 곳에 설명되어 있습니다:

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 실시되므로 약물 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험 결과와 직접 비교할 수 없으며 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

간경화가 없거나 보상성 간경화 상태의 HCV 감염 대상자에서의 이상반응

VOSEVI의 이상반응 데이터는 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6형의 HCV에 감염되었으나 간경화가 없거나 보상성 간경화(Child-Pugh A) 상태인 총 445명의 대상자를 평가한 2건의 3상 임상시험(POLARIS-1 및 POLARIS-4)에서 도출되었습니다. VOSEVI는 위약 및 활성대조군(sofosbuvir/velpatasvir)으로 연구되었습니다 [임상시험 정보 (14.114.2)를 참조하십시오].

12주 동안 VOSEVI를 투여받은 대상자 중 이상반응으로 영구 투여 중단한 비율은 0.2%였습니다.

12주 동안 VOSEVI 치료군에서 가장 흔한 이상반응(연구자가 인과관계가 있다고 판단한 이상사례 및 발생률 10% 이상)은 두통, 피로, 설사 및 구역질이었습니다.

표 2는 3상 임상시험에서 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 대상자에서 5% 이상 발생한 이상반응(연구자가 인과관계가 있다고 평가한 모든 등급의 이상사례)을 나열합니다. 병렬로 제시한 것은 표시를 단순화하기 위한 것으로, 시험 설계가 다르므로 직접적인 시험 간 비교는 하지 않습니다.

표 2 POLARIS-1 및 POLARIS-4에서 간경화가 없거나 보상성 간경화 상태의 VOSEVI 12주 투여 대상자에서 5% 이상 보고된 이상반응(모든 등급)
POLARIS-1 POLARIS-4
VOSEVI
12주
(N=263)
위약
12주
(N=152)
VOSEVI
12주
(N=182)
SOF/VEL
12주
(N=151)
두통 21% 14% 23% 23%
피로 17% 15% 19% 23%
설사 13% 9% 14% 3%
구역질 13% 7% 10% 3%
무력증 6% 4% 4% 6%
불면증 6% 3% 3% 1%

POLARIS-1에서 VOSEVI 투여군 중 이상반응이 발생한 대상자 중 99%가 경미 또는 중등도(1등급 또는 2등급)였습니다. POLARIS-4에서 VOSEVI 투여군 중 이상반응이 발생한 대상자는 전부 경미 또는 중등도(1등급 또는 2등급)의 이상반응이었습니다.

임상시험에서 보고된 덜 흔한 이상반응

다음 이상반응은 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 간경화가 없거나 보상성 간경화 대상자에서 5% 미만으로 발생했으나 인과관계가 있을 수 있어 포함되었습니다.

발진: POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 VOSEVI 치료군의 발진 발생률은 각각 1% 미만, 2% 미만이었습니다. POLARIS-1의 위약 치료군에서는 1%의 대상자에서 발진이 보고되었고, POLARIS-4의 sofosbuvir/velpatasvir 치료군에서는 발진이 보고되지 않았습니다. 중증의 발진 이상반응은 발생하지 않았으며 모든 발진은 경미 또는 중등도였습니다.

우울증: POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 VOSEVI 치료군의 우울 기분 발생률은 각각 1% 미만, 1%였습니다. POLARIS-1의 위약 치료군에서는 우울 기분이 보고되지 않았고, POLARIS-4의 sofosbuvir/velpatasvir 치료군에서는 1%의 대상자에서 보고되었습니다. 중증의 우울 기분 이상반응은 발생하지 않았으며 모든 사례는 경미 또는 중등도였습니다.

실험실 검사치 이상

리파제 상승: POLARIS-1에서는 VOSEVI 치료군의 2%, 위약 치료군의 3%에서, POLARIS-4에서는 VOSEVI 치료군의 2%, sofosbuvir/velpatasvir 치료군의 1% 미만에서 무증상의 고립성 3×ULN 초과 리파제 상승이 관찰되었습니다.

크레아틴 키나아제: POLARIS-1에서 VOSEVI 치료군의 1%, 위약 치료군의 1%에서 10×ULN 이상의 무증상성 크레아틴 키나아제 상승이 보고되었고, POLARIS-4에서는 VOSEVI 치료군의 1% 미만, sofosbuvir/velpatasvir 치료군에서는 보고된 바 없었습니다.

총 빌리루빈: 보시프레비르에 의한 OATP1B1 및 OATP1B3 억제로 인해 VOSEVI 치료 환자에서 1.5×ULN 이하의 총 빌리루빈 증가가 관찰되었습니다: POLARIS-1과 POLARIS-4에서 각각 4%, 6%의 비대상 간경변 환자; POLARIS-1과 POLARIS-4에서 각각 7%, 13%의 대상 간경변 환자. 황달 증상은 없었으며 VOSEVI 치료 후 총 빌리루빈 수치는 감소하였습니다.

6.2 시판 후 경험

다음 이상반응은 sofosbuvir 함유 요법의 시판 후 경험에서 식별되었습니다. 시판 후 반응은 불확실한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고되므로, 항상 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 가능한 것은 아닙니다.

간담도 장애

NS3/4A 프로테아제 억제제 함유 요법과 관련된 간 기능 악화, 간부전 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

심장 장애

아미오다론을 복용하고 sofosbuvir 함유 요법을 시작한 환자에서 중증 증상성 서맥이 보고되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.3), 약물 상호작용 (7.3) 참조].

피부 및 피하 조직 장애

때로 수포 또는 혈관부종 모양의 부기를 동반하는 피부 발진

혈관부종

7 약물 상호작용

7.1 다른 약물이 VOSEVI에 미치는 잠재적 영향

소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp 및 BCRP의 기질이며, GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)은 그렇지 않습니다. 복실라프레비르는 또한 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질입니다. In vitro에서 CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4에 의한 벨파타스비르의 느린 대사 회전율과 CYP1A2, CYP2C8 및 주로 CYP3A4에 의한 복실라프레비르의 느린 대사 회전율이 관찰되었습니다.

P-gp 유도제 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 중등도에서 강력한 유도제(예: 세인트 존스 워트, 카르바마제핀)는 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 크게 낮추어 VOSEVI의 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 이러한 제제와 VOSEVI를 병용하는 것은 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.4)임상약리학 (12.3) 참조]. VOSEVI는 P-gp, BCRP 및 CYP 억제제와 병용할 수 있습니다. 복실라프레비르의 노출을 크게 증가시킬 수 있는 OATP 억제제(예: 사이클로스포린)와 VOSEVI를 병용하는 것은 권장되지 않습니다 [임상약리학 (12.3) 참조].

7.2 VOSEVI가 다른 약물에 미치는 잠재적 영향

벨파타스비르와 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제입니다. 벨파타스비르는 또한 OATP2B1의 억제제입니다. VOSEVI와 이러한 수송체의 기질인 약물을 병용하면 해당 약물의 노출이 변화할 수 있습니다. VOSEVI와 BCRP 기질(예: 메토트렉세이트, 미톡산트론, 이마티니브, 이리노테칸, 라파티니브, 로수바스타틴, 설파살라진, 토포테칸)을 병용하는 것은 권장되지 않습니다 [임상약리학 (12.3) 참조].

7.3 확립된 잠재적으로 중요한 약물 상호작용

직접 작용 항바이러스제로 C형 간염 바이러스 감염을 치료하면 간기능의 변화로 이어져 병용 투여 약물의 안전하고 효과적인 사용에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 당뇨병 환자에게 약물 시판 후 사례 보고와 출판된 역학 연구에서 심각한 증상성 저혈당이 보고되었습니다. 이러한 경우 저혈당 관리를 위해 당뇨 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했습니다.

병용 약물의 안전하고 효과적인 사용을 보장하기 위해 관련 실험실 매개변수(예: 와파린을 복용하는 환자의 INR[International Normalized Ratio], 당뇨병 환자의 혈당 수준) 또는 치료역이 좁은 특정 면역억제제와 같은 시토크롬 P450 기질의 약물 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장됩니다. 병용 투여 약물의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

표 3은 확립된 또는 잠재적으로 임상적으로 중요한 약물 상호작용을 나열합니다. 설명된 약물 상호작용은 VOSEVI, VOSEVI 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르)에 대한 연구 또는 VOSEVI와 발생할 수 있는 예측 약물 상호작용을 기반으로 합니다 [금기 사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.3, 5.4), 임상약리학 (12.3) 참조].

표 3 약물 상호 작용 연구 또는 예측된 상호 작용에 따라 용량 또는 투여 요법 변경이 필요할 수 있는 잠재적으로 중요한 약물 상호작용*
병용 약물 계열: 약물명 농도에 미치는 영향 임상적 영향/권장 사항
*
이 표는 모든 경우를 포함하지 않습니다.
↓ = 감소, ↑ = 증가.
이러한 상호작용은 건강한 성인에서 연구되었습니다.
산 억제제: ↓ velpatasvir Velpatasvir의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. 위산 증가 약물은 velpatasvir 농도를 감소시킬 것으로 예상됩니다.
제산제(예: 알루미늄 및 마그네슘 하이드록시드) 제산제와 VOSEVI 투여 간격을 4시간 이상 두십시오.
H2-수용체 길항제(예: famotidine) H2-수용체 길항제는 famotidine 40 mg 1일 2회 이하의 용량으로 VOSEVI와 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있습니다.
프로톤 펌프 억제제(예: omeprazole) Omeprazole 20 mg을 VOSEVI와 함께 투여할 수 있습니다. 다른 프로톤 펌프 억제제와의 병용은 연구되지 않았습니다.
항부정맥제:
amiodarone Amiodarone, sofosbuvir, velpatasvir 및 voxilaprevir 농도에 대한 영향 미지수 Amiodarone과 VOSEVI 병용 시 중증의 증상성 서맥이 발생할 수 있습니다. 이러한 작용 기전은 알려져 있지 않습니다. Amiodarone과 VOSEVI 병용은 권장되지 않으며, 반드시 병용해야 하는 경우에는 심전도 모니터링이 권장됩니다. [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
digoxin ↑ digoxin VOSEVI와 병용 시 digoxin 농도 모니터링이 권장됩니다. 농도 증가 정도는 명확하지 않으므로, 용량 조절 권고에 대해서는 digoxin 제품설명서를 참조하십시오.
항응고제:
dabigatran etexilate ↑ dabigatran VOSEVI와 병용 시 dabigatran 모니터링이 권장됩니다. 중등도 신장애 환자에서 용량 조절이 필요할 경우 dabigatran etexilate 제품설명서를 참조하십시오.
항경련제:
carbamazepine

phenytoin
phenobarbital
↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
병용 투여는 권장되지 않습니다.
항결핵제:
rifampin ↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↑ voxilaprevir (단회 투여)
↓ voxilaprevir (반복 투여)
Rifampin 병용은 금기 [금기 (4) 참조]
rifabutin

rifapentine
↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
병용 투여는 권장되지 않습니다.
항레트로바이러스제:
atazanavir

lopinavir
↑ voxilaprevir Atazanavir 또는 lopinavir 함유 요법과 VOSEVI 병용은 권장되지 않습니다.
tipranavir/ritonavir ↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
병용 투여는 권장되지 않습니다. Voxilaprevir에 대한 영향은 알려져 있지 않습니다.
efavirenz ↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
Efavirenz 함유 요법과 VOSEVI 병용은 권장되지 않습니다.
tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF) ↑ tenofovir Tenofovir DF 함유 요법과 VOSEVI를 병용 시 tenofovir 관련 이상반응을 모니터링하십시오. 신장 모니터링에 관한 권장 사항은 tenofovir DF 함유 제품 설명서를 참조하십시오.
생약제제:
St. John’s wort ↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
병용 투여는 권장되지 않습니다.
HMG-CoA 환원효소 억제제:>
프라바스타틴 ↑ 프라바스타틴 프라바스타틴의 농도를 증가시켜 횡문근융해증 등의 근병증 위험이 높아지므로 VOSEVI와 프라바스타틴 병용 시 프라바스타틴 40mg을 초과하지 않는 용량을 투여할 수 있습니다.
로수바스타틴 ↑ 로수바스타틴 로수바스타틴 농도를 현저히 증가시켜 횡문근융해증 등 근병증 위험이 높아지므로 VOSEVI와 로수바스타틴 병용은 권장되지 않습니다.
피타바스타틴 ↑ 피타바스타틴 피타바스타틴 농도를 높여 횡문근융해증 등 근병증 위험이 높아지므로 VOSEVI와 병용은 권장되지 않습니다.
아토르바스타틴

플루바스타틴
로바스타틴
심바스타틴
↑ 아토르바스타틴
↑ 플루바스타틴
↑ 로바스타틴
↑ 심바스타틴
아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 농도가 증가하여 횡문근융해증 등 근병증 위험이 높아질 수 있습니다. 최저 허가 용량의 스타틴을 사용하고, 높은 용량이 필요한 경우 위험/이익을 평가하여 최저 필요 용량을 사용하십시오.
면역억제제:
사이클로스포린 ↑ 복실라프레비르 사이클로스포린과 병용 시 복실라프레비르 농도가 크게 증가하므로 안전성이 확립되지 않았습니다. VOSEVI와 사이클로스포린 병용은 권장되지 않습니다.

7.4 VOSEVI와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

VOSEVI(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르) 또는 VOSEVI의 성분에 대한 약물상호작용 연구 결과, 다음 약물에서 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았습니다 [임상약리학(12.3) 참조]:

  • VOSEVI: 코비시스타트, 다루나비르, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 에티닐에스트라디올/노르게스티메이트, 젬피브로질, 릴피비린, 리토나비르, 테노포비르 알라페나미드, 보리코나졸
  • 소포스부비르/벨파타스비르: 돌루테그라비르, 케토코나졸, 랄테그라비르
  • 소포스부비르: 메타돈, 타크롤리무스

특정 인구집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

VOSEVI가 임신 결과에 위험을 초래하는지 여부를 판단할 수 있는 적절한 인체 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서 VOSEVI(sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir) 구성 요소에서 권장 인체 투여량(RHD)보다 더 큰 노출에서 발달 결과에 대한 악영향 증거는 관찰되지 않았습니다 [데이터 참조]. 마우스, 랫트, 토끼의 기관형성 기간 동안, 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서 인체 노출의 약 23(마우스), 4(랫트), 0.5(토끼) 배였고, 복실라프레비르 노출은 RHD에서 인체 노출의 약 141(랫트) 및 4(토끼) 배였습니다. 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)의 노출은 RHD에서 인체 노출의 약 6(랫트) 및 16(토끼) 배였습니다. 랫트의 출산 전/후 발달 연구에서 VOSEVI 각 구성 요소에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 7(소포스부비르 대사체 GS-331007), 3(벨파타스비르), 238(복실라프레비르) 배였습니다.

대상 집단의 주요 선천성 기형 및 유산 위험률은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 주요 선천성 기형 및 유산의 추정 위험률은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.

데이터

소포스부비르: 소포스부비르를 랫트(최대 500 mg/kg/day)와 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 6-18일 및 6-19일에 경구 투여했으며, 또한 랫트(경구 투여량 최대 500 mg/kg/day)에게 임신 6일에서 수유/분만 후 20일까지 투여했습니다. 최고 투여량에서도 배아-태아(랫트 및 토끼) 또는 출산 전/후(랫트) 발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신 기간 동안 소포스부비르 주요 순환 대사체(GS-331007)의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 6(랫트) 및 16(토끼) 배였습니다.

벨파타스비르: 벨파타스비르를 임신 마우스(최대 1000 mg/kg/day), 랫트(최대 200 mg/kg/day) 및 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 6-15일, 6-17일, 7-20일에 경구 투여했으며, 또한 랫트(경구 투여량 최대 200 mg/kg)에게 임신 6일에서 수유/분만 후 20일까지 투여했습니다. 최고 투여량에서도 배아-태아(마우스, 랫트, 토끼) 또는 출산 전/후(랫트) 발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신 기간 동안 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 23(마우스), 4(랫트), 0.5(토끼) 배였습니다.

복실라프레비르: 복실라프레비르를 임신 랫트(최대 100 mg/kg/day)와 토끼(최대 600 mg/kg/day)에게 각각 임신 6-17일, 7-19일에 경구 투여했으며, 또한 랫트(경구 투여량 최대 100 mg/kg)에게 임신 6일에서 수유/분만 후 20일까지 투여했습니다. 최고 투여량에서도 배아-태아(랫트 및 토끼) 또는 출산 전/후(랫트) 발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신 기간 동안 복실라프레비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 141(랫트) 및 4(토끼) 배였습니다.

8.2 수유

위험 요약

VOSEVI의 구성 요소와 그 대사체가 모유에 존재하는지, 모유 생성에 영향을 미치는지, 또는 수유 중인 영아에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 수유 중인 랫트에 VOSEVI의 구성 요소를 투여했을 때, GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)과 벨파타스비르는 모유에서 검출되었지만 복실라프레비르는 모유 존재로 인해 수유 중인 새끼의 혈장에서 검출되었습니다. 어떤 약물에서도 수유 중인 새끼에서 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다 [데이터 참조].

수유의 발달 및 건강상의 이점과 VOSEVI의 모체 임상 필요성, 그리고 VOSEVI나 기저 모체 질환으로 인한 수유 영아의 잠재적 부작용을 고려해야 합니다.

데이터

소포스부비르: 랫트에서 수유 중인 새끼의 성장이나 출산 후 발달에 대한 소포스부비르의 유의한 영향은 최고 투여량에서 관찰되지 않았습니다. 소포스부비르 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 7배였고, 수유 10일 째 새끼에서 모체 노출의 약 2%에 해당하는 노출이 관찰되었습니다. 수유 연구에서 소포스부비르 대사체(주로 GS-331007)는 수유 2일 째 단회 경구 투여(20 mg/kg) 후 수유 랫트의 모유로 배설되었으며, 투여 1시간 후 모체 혈장 농도의 약 10%에 해당하는 모유 농도가 관찰되었습니다.

벨파타스비르: 랫트에서 수유 중인 새끼의 성장이나 출산 후 발달에 대한 벨파타스비르의 유의한 영향은 최고 투여량에서 관찰되지 않았습니다. 벨파타스비르에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 3배였습니다. 단회 경구 투여(30 mg/kg) 후 수유 랫트의 모유에서 벨파타스비르(모체 혈장 농도의 약 173%)가 존재했고, 수유 10일 째 새끼의 전신 노출(AUC)은 모체 노출의 약 4%였습니다.

복실라프레비르: 랫트에서 수유 중인 새끼의 성장이나 출산 후 발달에 대한 복실라프레비르의 유의한 영향은 최고 투여량에서 관찰되지 않았습니다. 복실라프레비르에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 238배였고, 수유 10일 째 새끼에서 모체 노출의 약 58%에 해당하는 노출이 관찰되었습니다.

8.4 소아 사용

VOSEVI의 소아 환자에 대한 안전성과 효과는 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

VOSEVI의 임상 시험에는 65세 이상의 노인 74명(POLARIS-1 및 POLARIS-4 3상 임상시험 대상자의 17%)이 포함되었습니다. 이들 노인 대상자와 젊은 대상자 사이에 전반적인 안전성이나 유효성의 차이는 관찰되지 않았으며, 다른 보고된 임상 경험에서도 노인과 젊은 환자 간의 반응 차이는 확인되지 않았지만, 일부 노인의 경우 더 큰 민감성을 배제할 수 없습니다. VOSEVI의 용량 조절은 고령 환자에게 필요하지 않습니다 [임상약리학 (12.3) 참조].

8.6 신장 장애

경증, 중등증 또는 중증 신장 장애 환자, 그리고 투석이 필요한 말기 신장 질환 환자에서 VOSEVI의 용량 조절은 권장되지 않습니다 [투여 및 투여방법 (2.3)임상약리학 (12.3) 참조].

8.7 간 장애

경증 간장애 환자(Child-Pugh A)에서 VOSEVI의 용량 조절은 권장되지 않습니다. 중등증 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)에서는 VOSEVI가 권장되지 않습니다(비HCV 감염 대상자에서 voxilaprevir 노출이 최대 6배 증가). 중등증 또는 중증 간장애가 있는 HCV 감염 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았기 때문입니다 [투여 및 투여방법 (2.4)임상약리학 (12.3) 참조]. 이러한 환자에서 간 상실/부전의 시판 후 사례가 보고되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

10 과다 복용

VOSEVI의 과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없습니다. 과다 복용이 발생하면 환자는 독성 징후를 모니터링해야 합니다. VOSEVI의 과다 복용 치료는 활력 징후 모니터링 및 환자의 임상 상태 관찰을 포함한 일반적인 보조 조치로 이루어집니다. 혈액투석은 sofosbuvir의 주요 순환 대사체인 GS-331007을 53%의 추출률로 효율적으로 제거할 수 있습니다. 하지만 혈액투석은 velpatasvir 또는 voxilaprevir의 상당한 제거를 가져오지 않을 것으로 예상되는데, 이는 velpatasvir와 voxilaprevir가 혈장 단백질에 강하게 결합되어 있기 때문입니다.

11 설명

VOSEVI는 경구투여용 sofosbuvir, velpatasvir 및 voxilaprevir 복합 고정용량 정제입니다. Sofosbuvir는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제인 핵산 유사체이고, velpatasvir는 NS5A 억제제이며, voxilaprevir는 NS3/4A 프로테아제 억제제입니다.

각 정제에는 sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg 및 voxilaprevir 100 mg이 들어 있습니다. 정제에는 다음과 같은 비활성 성분이 포함되어 있습니다: 무수 콜로이드 실리카, 코포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 유수 락토오스, 스테아린산마그네슘, 미결정셀룰로오스. 정제는 다음 비활성 성분이 포함된 코팅재로 필름코팅되어 있습니다: 산화철, 적산화철, 황산화철, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 탈크 및 이산화티타늄.

Sofosbuvir: Sofosbuvir의 IUPAC 명칭은 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-(페녹시)포스포릴아미노)프로판산염입니다. 분자식은 C22H29FN3O9P이고 분자량은 529.45입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Chemical Structure

Sofosbuvir는 백색 내지 미황색 결정체 고체로, 37°C에서 pH 2-7.7 범위에서 최소 2 mg/mL의 용해도를 가지며 물에 약간 용해됩니다.

Velpatasvir: Velpatasvir의 IUPAC 명칭은 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄오일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디하이드로[2]벤조피라노[4′,3′:6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트입니다. 분자식은 C49H54N8O8이고 분자량은 883.0입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Chemical Structure

Velpatasvir는 pH 5 이상에서는 거의 불용성(0.1 mg/mL 미만)이고, pH 2에서는 약간 용해(3.6 mg/mL), pH 1.2에서는 용해(36 mg/mL 초과)됩니다.

Voxilaprevir: Voxilaprevir의 IUPAC 명칭은 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-{(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로판술포닐) 카르바모일]시클로프로필}-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19, 20,21,22,22a-테트라데카하이드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드입니다. 분자식은 C40H52F4N6O9S이고 분자량은 868.9입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Chemical Structure

Voxilaprevir는 흰색 내지 연한 갈색 고체입니다. 약간 습기 흡수성 또는 흡습성입니다. pH 6.8 이하에서는 거의 불용성(0.1 mg/mL 미만)입니다.

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

VOSEVI는 sofosbuvir, velpatasvir 및 voxilaprevir의 고정 복합제로서 C형 간염 바이러스에 대한 직접 작용 항바이러스제입니다 [미생물학 (12.4)를 참조하십시오].

12.2 약력학

심장 전기생리학

Sofosbuvir 400 mg(권장 용량) 및 1200 mg(권장 용량의 3배)의 QTc 간격에 대한 영향은 활성 대조군(moxifloxacin 400 mg)을 대상으로 한 철저한 QT 시험에서 평가되었습니다. 권장 용량의 3배 용량에서 sofosbuvir는 임상적으로 관련성 있는 수준으로 QTc를 연장시키지 않습니다.

Velpatasvir 500 mg(권장 용량의 5배)의 영향은 활성 대조군(moxifloxacin 400 mg)을 대상으로 한 철저한 QT 시험에서 평가되었습니다. 권장 용량의 5배 용량에서 velpatasvir는 임상적으로 관련성 있는 수준으로 QTc 간격을 연장시키지 않습니다.

Voxilaprevir 900 mg(권장 용량의 9배)의 영향은 활성 대조군(moxifloxacin 400 mg)을 대상으로 한 철저한 QT 시험에서 평가되었습니다. 권장 용량의 9배 용량에서 voxilaprevir는 임상적으로 관련성 있는 수준으로 QTc 간격을 연장시키지 않습니다.

12.3 약동학

VOSEVI 구성 성분의 약동학적 특성은 표 4에 제시되어 있습니다. Sofosbuvir와 그 대사체 GS-331007, velpatasvir 및 voxilaprevir의 반복 투여 약동학 파라미터는 표 5에 제시되어 있습니다.

표 4 VOSEVI 성분의 약리학적 특성
Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir
CES1 = 카복실에스테라제 1; HINT1 = 히스티딘 삼중 핵산 결합 단백질 1.
*
값은 기하평균 전신 노출을 나타냅니다. VOSEVI는 음식과 함께 복용해야 합니다.
GS-331007은 SOF의 주요 순환 핵산 대사체입니다.
t1/2 값은 중간 말기 혈장 반감기를 나타냅니다.
§
질량 균형 연구에서 [14C] SOF, [14C] VEL, [14C] VOX 단일 투여.
주로 GS-331007로.
#
투여량의 백분율.
흡수
Tmax (시간) 2 4 4
음식 효과 (공복 대비)* ↑ 64% ~ 144% ↑ 40% ~ 166% ↑ 112% ~ 435%
분포
Human 혈장 단백질 결합 비율 61~65 >99 >99
혈액-혈장 비율 0.7 0.5~0.7 0.5~0.8
대사
대사 Cathepsin A
CES1
HINT1
CYP2B6
CYP2C8
CYP3A4
CYP3A4
배설
주요 배설 경로 SOF: 대사
GS-331007: 사구체 여과 및 능동적 세뇨관 분비
담즙 배설 담즙 배설
t1/2 (시간) SOF: 0.5
GS-331007: 29
17 33
요 중 배설률§ 80 0.4 0
분 중 배설률§ 14 94 (77%# as parent) 94 (40%# as parent)

표 5 HCV 감염 성인에게 경구투여 후 소포스부비르 및 대사체 GS-331007, 벨파타스비르, 복실라프레비르의 다중 투여 후 약동학 변수
변수
평균 (%CV)
소포스부비르* GS-331007 벨파타스비르 복실라프레비르§
CV = 변동계수; NA = 해당없음.
*
집단 약동학 분석에서, N = 1038
집단 약동학 분석에서, N = 1593
집단 약동학 분석에서, N = 1595
§
집단 약동학 분석에서, N = 1591
Cmax

(나노그램/mL)
678 (35.4) 744 (28.3) 311 (56.1) 192 (85.8)
AUCtau

(나노그램∙시간/mL)
1665 (30.1) 12834 (29.0) 4041 (48.6) 2577 (73.7)
Ctrough

(나노그램/mL)
NA NA 51 (64.7) 47 (82.0)

건강한 성인 대상자와 HCV 감염 대상자 간에 소포스부비르와 GS-331007의 AUC0–24 및 Cmax는 유사했다. 건강한 대상자(N=137)에 비해 HCV 감염 대상자의 벨파타스비르 AUC0–24와 Cmax는 각각 41%, 39% 낮았다. 건강한 대상자(N=63)에 비해 HCV 감염 대상자의 복실라프레비르 AUC0–24와 Cmax는 모두 260% 높았다.

소포스부비르와 GS-331007의 AUC는 200 mg에서 1200 mg 용량 범위에서 거의 용량 비례적이다. 벨파타스비르 AUC는 건강한 자원자에서 5 mg에서 50 mg까지는 비례 이상 증가, 50 mg에서 450 mg까지는 비례 미만 증가를 나타낸다. 그러나 HCV 감염 환자에서는 벨파타스비르 노출량이 25mg에서 150mg 용량 범위에서 거의 용량 비례적 증가를 보였다. 복실라프레비르 AUC는 음식물 섭취 시 100 mg에서 900 mg 용량 범위에서 비례 이상 증가를 나타낸다.

특정 집단

소아 환자: 소아 환자에서의 VOSEVI 약동학은 확립되지 않았다 [특정 환자군에서의 사용 (8.4) 참조].

고령 환자: HCV 감염 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에 따르면, 분석된 18세에서 85세 연령 범위 내에서 연령은 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르 노출에 임상적으로 관련성 있는 영향을 미치지 않았다 [특정 환자군에서의 사용 (8.5) 참조].

신장애 환자:

소포스부비르의 약동학은 HCV 음성 단일 400 mg 소포스부비르 용량에서 경증(eGFR 50 ~ 80 mL/min/1.73 m2미만), 중등증(eGFR 30 ~ 50 mL/min/1.73 m2미만), 중증 신장애 환자(eGFR 30 mL/min/1.73 m2미만) 및 혈액투석이 필요한 말기신부전 환자를 대상으로 연구되었다. 정상 신기능 대상자(eGFR > 80 mL/min/1.73 m2)와 비교하여 경증, 중등증, 중증 신장애 환자의 소포스부비르 AUC0–inf는 각각 61%, 107%, 171% 높았으며 GS-331007 AUC0–inf는 각각 55%, 88%, 451% 높았다. 말기신부전 환자에서 정상 신기능 대상자와 비교하여 소포스부비르를 투석 1시간 전 투여 시 소포스부비르와 GS-331007의 AUC0–inf는 각각 28%, 1280% 높았던 반면, 투석 1시간 후 투여 시에는 각각 60%, 2070% 높았다. 4시간 혈액투석으로 투여된 소포스부비르 용량의 약 18%가 제거되었다 [투여 및 투여 경로 (2.3)특정 환자군에서의 사용 (8.6) 참조].

벨파타스비르의 약동학은 중증 신장애 환자(Cockcroft-Gault로 측정한 eGFR < 30 mL/min)에게 단일 100 mg 벨파타스비르 용량을 투여하여 연구되었다. 건강한 대상자와 중증 신장애 환자 간에 벨파타스비르 약동학에 임상적으로 관련성 있는 차이는 없었다.

복실라프레비르의 약동학은 중증 신장애 환자(Cockcroft-Gault로 측정한 eGFR < 30 mL/min)에게 단일 100 mg 복실라프레비르 용량을 투여하여 연구되었다. 건강한 대상자와 중증 신장애 환자 간에 복실라프레비르 약동학에 임상적으로 관련성 있는 차이는 없었다.

12 임상 약리학

말기 신장 질환으로 인해 투석이 필요한 HCV 감염 환자에서 소포스부비르, GS-331007 및 벨파타스비르의 약동학이 소포스부비르/벨파타스비르 400/100 mg을 12주 동안 1일 1회 투여받은 환자에서 연구되었다. 연구 결과는 투석이 필요한 HCV 음성 말기 신장 질환 환자에서 관찰된 결과와 일치했다. 복실라프레비르의 약동학은 투석이 필요한 말기 신장 질환 HCV 감염 환자에서 연구되지 않았다. 하지만, VOSEVI 투여 후 복실라프레비르 노출은 정상적인 신장 기능을 가진 환자와 비교했을 때 의미 있게 변화되지 않을 것으로 예상된다.

간부전 환자:

HCV 감염 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 7일 동안 소포스부비르 400 mg을 투여한 후 소포스부비르의 약동학이 연구되었다. 정상적인 간기능을 가진 환자와 비교하여, 소포스부비르 AUC0–24는 중등증 및 중증 간부전 환자에서 각각 126% 및 143% 더 높았으며, GS-331007 AUC0–24는 각각 18% 및 9% 더 높았다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A)가 소포스부비르와 GS-331007의 노출에 미치는 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

HCV 음성 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 단일 투여량 100 mg 벨파타스비르의 약동학이 연구되었다. 벨파타스비르의 혈장 노출(AUCinf)은 중등증 간부전, 중증 간부전 및 대조군 정상 간기능 환자에서 유사했다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A)가 벨파타스비르의 노출에 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

HCV 음성 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 단일 투여량 100 mg 복실라프레비르의 약동학이 연구되었다. 정상적인 간기능을 가진 환자와 비교하여, 복실라프레비르 AUCinf는 중등증 및 중증 간부전 환자에서 각각 299% 및 500% 더 높았다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A) 환자가 간경화가 없는 환자보다 복실라프레비르의 노출이 73% 더 높은 것으로 나타났다 [투여 및 투여 방법 (2.4)특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

인종 및 성별: HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 인종과 성별이 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르의 노출에 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

약물 상호작용 연구

VOSEVI의 경구 투여 후, 소포스부비르는 신속하게 흡수되며 광범위한 초회 통과 간 추출(가수분해 후 연속적인 인산화)을 거쳐 약리학적으로 활성화된 삼인산염으로 전환된다. 임상 약리학 연구에서 소포스부비르와 주요 순환 대사체 GS-331007(탈인산화된 핵산염 대사체)이 약동학 분석을 위해 모니터링되었다.

소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp 및 BCRP의 기질이며 GS-331007는 아니다. 복실라프레비르와 어느 정도 벨파타스비르 역시 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. In vitro에서 벨파타스비르의 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP3A4에 의한 느린 대사 전환, 및 복실라프레비르의 CYP1A2, CYP2C8 및 주로 CYP3A4에 의한 대사 전환이 관찰되었다. P-gp 유도제 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 중등증 내지 강력한 유도제(예: 세인트 존스 워트, 카바마제핀)는 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 크게 낮추어 VOSEVI의 치료 효과를 감소시킬 수 있다 [금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.4), 약물 상호작용 (7.3) 참조]. P-gp 및/또는 BCRP 억제제와 병용 투여 시, 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도는 증가하지만 GS-331007의 혈장 농도는 증가하지 않을 것이다. OATP 억제제와 병용 투여 시 복실라프레비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다. CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제는 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

소포스부비르와 GS-331007는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 또는 OCT1의 억제제가 아니며, GS-331007는 OAT1, OAT3, OCT2 또는 MATE1의 억제제도 아니다. 소포스부비르와 GS-331007는 CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제나 유도제가 아니다.

벨파타스비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OATP2B1의 억제제이며, 이러한 수송체와 관련된 약물 상호작용은 주로 흡수 과정에 국한된다. 임상적으로 관련된 농도에서 벨파타스비르는 간 수송체 OATP1A2 또는 OCT1, 신장 수송체 OCT2, OAT1, OAT3 또는 MATE1, CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제가 아니다.

복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이며, 이러한 수송체와 관련된 약물 상호작용은 주로 흡수 과정에 국한된다. 임상적으로 관련된 농도에서 복실라프레비르는 간 수송체 OCT1, 신장 수송체 OCT2, OAT1, OAT3 또는 MATE1, CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제가 아니다.

병용 약물이 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 노출에 미치는 영향은 표 6에 나와 있다. 소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 소포스부비르/벨파타스비르 또는 VOSEVI가 병용 약물의 노출에 미치는 영향은 표 7에 나와 있다 [약물 상호작용 (7) 참조].

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표 6 병용 약물 존재 시 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르, 및 복실라프레비르의 약동학 파라미터 변화*
병용 약물 소포스부비르(SOF)/ 벨파타스비르(VEL)/복실라프레비르(VOX) N 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 및 복실라프레비르 PK의 기하 평균비(90% CI), 병용 약물과 병용/단독 투여
No Effect=1.00
약물 용량
(mg)
활성
성분
용량
(mg)
구성 요소 Cmax AUC Cmin
NA = 해당 없음/미적용, ND = 투여하지 않음.
*
모든 상호작용 연구는 건강한 자원자에서 수행되었습니다.
ATRIPLA® (에파비렌즈, 엠트리시타빈 및 테노포비르 DF 고정 복합제) 제형으로 투여되었습니다.
GENVOYA® (엘비테그라비르, 코비시스탯, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 고정 복합제) 제형으로 투여되었습니다.
아타자나비르 + 리토나비르 300 + 100 단회 투여 SOF/VEL/VOX 400/100/100 단회 투여 15 소포스부비르 1.29
(1.09, 1.52)
1.40
(1.25, 1.57)
NA
GS-331007 1.05
(0.99, 1.12)
1.25
(1.16, 1.36)
NA
벨파타스비르 1.29
(1.07, 1.56)
1.93
(1.58, 2.36)
NA
복실라프레비르 4.42
(3.65, 5.35)
4.31
(3.76, 4.93)
NA
카르바마제핀 300 1일 2회 SOF 400 단회 투여 24 소포스부비르 0.52
(0.43, 0.62)
0.52
(0.46, 0.59)
NA
GS-331007 1.04
(0.97, 1.11)
0.99
(0.94, 1.04)
NA
사이클로스포린 600 단회 투여 SOF 400 단회 투여 19 소포스부비르 2.54
(1.87, 3.45)
4.53
(3.26, 6.30)
NA
GS-331007 0.60
(0.53, 0.69)
1.04
(0.90, 1.20)
NA
VEL 100 단회 투여 12 벨파타스비르 1.56
(1.22, 2.01)
2.03
(1.51, 2.71)
NA
VOX 100 단회 투여 25 복실라프레비르 19.02
(14.12, 25.62)
9.39
(7.37, 11.96)
NA
다루나비르 + 리토나비르 + 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF 800 + 100 + 200/300 1일 1회 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100
1일 1회
29 소포스부비르 0.70
(0.62, 0.78)
0.78
(0.73, 0.83)
NA
GS-331007 1.06
(1.01, 1.10)
1.15
(1.12, 1.19)
NA
벨파타스비르 0.78
(0.73, 0.84)
0.95
(0.88, 1.02)
1.16
(1.07, 1.26)
복실라프레비르 1.72
(1.51, 1.97)
2.43
(2.15, 2.75)
4.00
(3.44, 4.65)
돌루테그라비르 50 mg 1일 1회 SOF/VEL 400/100 mg 1일 1회 24 소포스부비르 0.88
(0.80, 0.98)
0.92
(0.85, 0.99)
NA
GS-331007 1.01
(0.93, 1.10)
0.99
(0.97, 1.01)
0.99
(0.97, 1.01)
벨파타스비르 0.94
(0.86, 1.02)
0.91
(0.84, 0.98)
0.88
(0.82, 0.94)
에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르 DF 600/200/300 mg 1일 1회 SOF/VEL 400/100 mg 1일 1회 14 소포스부비르 1.38
(1.14, 1.67)
0.97
(0.83, 1.14)
NA
GS-331007 0.86
(0.80, 0.93)
0.90
(0.85, 0.96)
1.01
(0.95, 1.07)
벨파타스비르 0.53
(0.43, 0.64)
0.47
(0.39, 0.57)
0.43
(0.36, 0.52)
엘비테그라비르/코비시스타트/ 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 150/150/200/10 mg 1일 1회 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 mg 1일 1회 29 소포스부비르 1.27
(1.09, 1.48)
1.22
(1.12, 1.32)
NA
GS-331007 1.28
(1.25, 1.32)
1.43
(1.39, 1.47)
NA
벨파타스비르 0.96
(0.89, 1.04)
1.16
(1.06, 1.27)
1.46
(1.30, 1.64)
복실라프레비르 1.92
(1.63, 2.26)
2.71
(2.30, 3.19)
4.50
(3.68, 5.50)
케토코나졸 200 mg 1일 2회 VEL 100 mg 단회 투여 12 벨파타스비르 1.29
(1.02, 1.64)
1.71
(1.35, 2.18)
NA
메타돈 30 ~ 130 mg 1일 1회 SOF 400 mg 1일 1회 14 소포스부비르 0.95
(0.68, 1.33)
1.30
(1.00, 1.69)
NA
GS-331007 0.73
(0.65, 0.83)
1.04
(0.89, 1.22)
NA
오메프라졸 20 mg, VOSEVI 투여 2시간 전 1일 1회 SOF/VEL/VOX 400/100/100 mg 단회 투여 34 소포스부비르 0.77
(0.65, 0.91)
0.73
(0.67, 0.79)
NA
GS-331007 1.27
(1.20, 1.34)
0.97
(0.94, 1.01)
NA
벨파타스비르 0.43
(0.38, 0.49)
0.46
(0.41, 0.52)
NA
복실라프레비르 0.76
(0.69, 0.85)
0.80
(0.74, 0.87)
NA
20 mg, VOSEVI 투여 4시간 후 1일 1회 SOF/VEL/ VOX 400/100/100 mg 단회 투여 34 소포스부비르 0.94
(0.83, 1.06)
0.82
(0.77, 0.87)
NA
GS-331007 1.19
(1.13, 1.26)
0.99
(0.97, 1.01)
NA
벨파타스비르 0.49
(0.43, 0.55)
0.49
(0.43, 0.55)
NA
복실라프레비르 1.08
(0.96, 1.22)
0.95
(0.88, 1.03)
NA
리파부틴 300 mg 1일 1회 SOF 단회 투여량 400 20 Sofosbuvir 0.64
(0.53, 0.77)
0.76
(0.63, 0.91)
NA
GS-331007 1.15
(1.03, 1.27)
1.03
(0.95, 1.12)
NA
Rifampin 1일 1회 600 SOF 단회 투여량 400 17 sofosbuvir 0.23
(0.19, 0.29)
0.28
(0.24, 0.32)
NA
GS-331007 1.23
(1.14, 1.34)
0.95
(0.88, 1.03)
NA
VEL 단회 투여량 100 12 velpatasvir 0.29
(0.23, 0.37)
0.18
(0.15, 0.22)
NA
VOX 단회 투여량 100 24 voxilaprevir 0.91
(0.76, 1.10)
0.27
(0.23, 0.31)
NA
단회 투여량 600 VEL 단회 투여량 100 12 velpatasvir 1.28
(1.05, 1.56)
1.46
(1.17, 1.83)
NA
VOX 단회 투여량 100 24 voxilaprevir 11.10
(8.23, 14.98)
7.91
(6.20, 10.09)
NA
Tacrolimus 단회 투여량 5 SOF 단회 투여량 400 16 sofosbuvir 0.97
(0.65, 1.43)
1.13
(0.81, 1.57)
NA
GS-331007 0.97
(0.83, 1.14)
1.00
(0.87, 1.13)
NA
Voriconazole 1일 2회 200 VOX 단회 투여량 100 24 voxilaprevir 1.13
(0.98, 1.31)
1.84
(1.66, 2.03)
NA

Emtricitabine, rilpivirine, tenofovir alafenamide 병용요법, famotidine, gemfibrozil 또는 raltegravir, emtricitabine, tenofovir DF 병용요법에서 sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir 또는 voxilaprevir의 약동학 변수에 영향을 미치지 않았다.

12 임상 약리학

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표 7 소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르 또는 VOSEVI 병용 시 병용 약물의 약동학 변수 변화*
병용 약물 소포스부비르(SOF)/ 벨파타스비르(VEL)/복실라프레비르(VOX) N 소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르 또는 VOSEVI 병용 시 병용 약물 PK의 기하 평균 비율(90% CI)
영향 없음=1.00
약물 용량
(mg)
활성성분 용량
(mg)
Cmax AUC Cmin
NA = 해당 없음/적용 불가.
*
모든 상호작용 연구는 건강한 지원자에서 수행되었습니다.
다루나비르 + 리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 DF로 투여 시 노출량을 기준으로 비교되었습니다.
ATRIPLA (에파비렌즈, 엠트리시타빈 및 테노포비르 DF 고정용량 복합제)로 투여되었습니다.
§
GENVOYA (엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 고정용량 복합제)로 투여되었습니다.
ODEFSEY® (엠트리시타빈, 릴피비린 및 테노포비르 알라페나미드 고정용량 복합제)로 투여되었습니다.
아토르바스타틴 40 단회 투여 SOF/VEL 400/100 1일 1회 26 1.68
(1.49, 1.89)
1.54
(1.45, 1.64)
NA
사이클로스포린 600 단회 투여 SOF 400 단회 투여 19 1.06
(0.94, 1.18)
0.98
(0.85, 1.14)
NA
VEL 100 단회 투여 12 0.92
(0.82, 1.02)
0.88
(0.78, 1.00)
NA
VOX 100 단회 투여 24 0.95
(0.88, 1.03)
0.94
(0.84, 1.06)
NA
다비가트란 에텍실레이트 75 단회 투여 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 1일 1회 36 2.87
(2.61, 3.15)
2.61
(2.41, 2.82)
NA
다루나비르 + 리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 DF 다루나비르 800
1일 1회
SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100
1일 1회
29 0.89
(0.85, 0.94)
0.86
(0.81, 0.91)
0.66
(0.58, 0.74)
리토나비르 100 1일 1회 1.60
(1.47, 1.75)
1.45
(1.35, 1.57)
0.80
(0.72, 0.89)
엠트리시타빈 200 1일 1회 0.88
(0.82, 0.94)
0.99
(0.96, 1.03)
1.20
(1.15, 1.26)
테노포비르 DF 300 1일 1회 1.48
(1.36, 1.61)
1.39
(1.32, 1.46)
1.47
(1.38, 1.56)
디곡신 0.25 단회 투여 VEL 100 1일 1회 21 1.88
(1.71, 2.08)
1.34
(1.13, 1.60)
NA
에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르 DF 에파비렌즈 600
1일 1회
SOF/VEL 400/100 1일 1회 15 0.81
(0.74, 0.89)
0.85
(0.80, 0.91)
0.90
(0.85, 0.95)
엠트리시타빈 200 1일 1회 1.07
(0.98, 1.18)
1.07
(1.00, 1.14)
1.10
(0.97, 1.25)
테노포비르 DF 300 1일 1회 1.28
(1.21, 1.36)
1.26
(1.20, 1.32)
1.28
(1.13, 1.45)
테노포비르 DF 300 1일 1회 1.77
(1.53, 2.04)
1.81
(1.68, 1.94)
2.21
(2.00, 2.43)
엘비테그라비르/코비시스타트/ 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드§ 엘비테그라비르 150 1일 1회 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 1일 1회 29 0.79
(0.75, 0.85)
0.94
(0.88, 1.00)
1.32
(1.17, 1.49)
코비시스타트 150 1일 1회 1.23
(1.18, 1.28)
1.50
(1.44, 1.58)
3.50
(3.01, 4.07)
엠트리시타빈 200 1일 1회 0.87
(0.84, 0.91)
0.96
(0.94, 0.99)
1.14
(1.09, 1.20)
테노포비르 알라페나미드 10 1일 1회 0.79
(0.68, 0.92)
0.93
(0.85, 1.01)
NA
엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 알라페나미드 엠트리시타빈 200 1일 1회 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 1일 1회 30 0.88
(0.83, 0.93)
0.93
(0.90, 0.96)
1.07
(1.01, 1.14)
릴피비린 25 1일 1회 0.79
(0.74, 0.84)
0.80
(0.76, 0.85)
0.82
(0.77, 0.87)
테노포비르 알라페나미드 25 1일 1회 1.32
(1.17, 1.48)
1.52
(1.43, 1.61)
NA
프라바스타틴 40 단회 투여 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 1일 1회 19 1.89
(1.53, 2.34)
2.16
(1.79, 2.60)
NA
로수바스타틴 10 단회 투여 SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 1일 1회 19 18.88
(16.23, 21.96)
7.39
(6.68, 8.18)
NA
랄테그라비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 DF 엠트리시타빈 200 1일 1회 SOF/VEL 400/100 1일 1회 30 1.08
(1.04, 1.12)
1.05
(1.03, 1.07)
1.02
(0.97, 1.08)
테노포비르 DF 300 1일 1회 1.46
(1.39, 1.54)
1.40
(1.34, 1.45)
1.70
(1.61, 1.79)
랄테그라비르 400 1일 2회 1.03
(0.74, 1.43)
0.97
(0.73, 1.28)
0.79
(0.42, 1.48)
타크로리무스 5 단회 투여 SOF 400 1일 1회 16 0.73
(0.59, 0.90)
1.09
(0.84, 1.40)
NA

VOSEVI (에티닐에스트라디올/노르게스티메이트) 또는 그 구성 성분인 소포스부비르/벨파타스비르(돌루테그라비르) 또는 소포스부비르(메타돈)와 병용 투여 시 병용 투여된 약물의 약동학 파라미터에 영향이 없었습니다.

12.4 미생물학

작용 기전

소포스부비르는 HCV NS5B RNA 의존성 RNA 중합효소의 억제제로, 이는 바이러스 복제에 필수적입니다. 소포스부비르는 활성 유리딘 유사체 삼인산(GS-461203)을 형성하기 위해 세포 내에서 대사되는 핵산 전구체입니다. GS-461203는 NS5B 중합효소에 의해 HCV RNA에 삽입될 수 있으며 사슬 종결제로 작용합니다. 생화학적 분석에서, GS-461203는 HCV 유전자형 1b, 2a, 3a, 4a의 재조합 NS5B 중합효소 활성을 0.36~3.3 µM의 IC50 값으로 억제하였습니다. GS-461203는 인간 DNA 및 RNA 중합효소나 미토콘드리아 RNA 중합효소의 억제제가 아닙니다.

벨파타스비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5A 단백질의 억제제입니다. 세포 배양 내 내성 선별 및 교차 내성 연구 결과, 벨파타스비르의 작용 기전은 NS5A를 표적으로 하는 것으로 나타났습니다.

복실라프레비르는 HCV 폴리프로테인을 성숙한 형태의 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질로 절단하는 데 필수적이며 바이러스 복제에 필요한 NS3/4A 단백분해효소의 비가역적이고 가역적인 비공유 결합 억제제입니다. 생화학적 억제 분석에서 복실라프레비르는 HCV 유전자형 1b 및 3a의 임상 분리주로부터 유래한 재조합 NS3/4A 효소의 단백분해 활성을 각각 38 pM 및 66 pM의 Ki 값으로 억제하였습니다.

항바이러스 활성

In HCV 복제 분석 시, sofosbuvir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a, 및 6a의 임상 분리주에 대해 15-110 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다. Velpatasvir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 및 6e의 임상 분리주에 대해 0.002-0.13 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다. Voxilaprevir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 6e, 및 6n의 임상 분리주에 대해 0.2-6.6 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다.

Sofosbuvir를 velpatasvir 또는 voxilaprevir와 병용하거나, velpatasvir와 voxilaprevir를 병용한 평가에서 HCV RNA 수준을 감소시키는데 있어 길항 작용은 관찰되지 않았습니다.

내성

세포 배양 시

Sofosbuvir에 감수성이 감소된 HCV 복제체가 세포 배양에서 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 및 6a 등의 다양한 유전형에 대해 선택되었습니다. Sofosbuvir에 대한 감수성 감소는 모든 검사된 복제체 유전형에서 핵산 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 치환 S282T와 관련이 있었습니다. M289L 치환체는 2a, 5, 및 6 복제체에서 S282T 치환체와 함께 출현했습니다. 유전형 1에서 6의 복제체에서 S282T 치환체에 대한 부위 특이적 변이 유도는 sofosbuvir에 대한 2-18배의 감수성 감소를 유발했습니다.

Velpatasvir에 감수성이 감소된 유전형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 및 6a 복제체 변이체가 세포 배양에서 선택되었습니다. 복제체 변이체에서는 NS5A 억제제 내성 관련 위치 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92, 및 93에서 아미노산 치환이 발생했습니다. 선택된 NS5A 치환체의 부위 특이적 돌연변이 복제체에 대한 표현형 분석은 단일 Y93H/N과 유전형 1a에서 L31V + Y93H/N 복합체, 유전형 1b에서 L31V + Y93H 복합체, 유전형 3a에서 단일 Y93H/S 치환체, 그리고 유전형 6에서 단일 L31V 및 P32A/L/Q/R 치환체가 velpatasvir 감수성에 100배 이상의 감소를 초래했음을 보여주었습니다. 유전형 2a 복제체에서 단일 F28S 및 Y93H 치환체는 각각 91배 및 46배의 velpatasvir 감수성 감소를 보였습니다. 유전형 4a 복제체에서 단일 Y93H 치환체는 velpatasvir에 대해 3배의 감수성 감소를 초래했습니다. 이러한 NS5A 치환체의 조합은 종종 단일 치환체보다 velpatasvir에 대한 감수성 감소가 더 높았습니다.

Voxilaprevir에 감수성이 감소된 유전형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 및 6a 복제체 변이체가 세포 배양에서 선택되었습니다. 아미노산 치환체는 NS3/4A 프로테아제 억제제 내성 관련 위치 41, 156, 및 168에서 선택되었습니다. NS3 내성 관련 치환체의 부위 특이적 변이 유도는 voxilaprevir 감수성에 100배 이상의 감소를 초래하는 치환체로 유전형 1a에서 A156L/T, 유전형 1b에서 A156T/V, 유전형 2a에서 A156L/V, 유전형 3a에서 A156T/V, 그리고 유전형 4에서 A156L/T/V였습니다. 이러한 NS3 치환체의 조합은 종종 단일 치환체보다 voxilaprevir에 대한 감수성 감소가 더 높았습니다.

임상 시험 시

POLARIS-1에서 12주 동안 VOSEVI로 치료받은 263명의 NS5A 억제제 기경험 대상자 중 7명(3%)이 SVR12에 도달하지 못하고 내성 분석에 해당되었습니다. 6명이 재발했고 1명이 바이러스 돌파를 경험했습니다. 모든 바이러스 실패 대상자는 간경화증이 있었고 sofosbuvir가 포함된 이전 DAA 요법을 받은 대상자였습니다. 3명은 이전에 ledipasvir/sofosbuvir를 투여받았고, 2명은 이전에 sofosbuvir/velpatasvir를 투여받았으며, 2명은 이전에 daclatasvir와 sofosbuvir를 투여받았습니다. 7명의 바이러스 실패 대상자 중 6명은 기저시점에서 위치 30 또는 93에서 NS5A 억제제 내성 관련 치환체를 가지고 있었습니다. 7명 모두 실패 시점에서 1%의 바이러스 집단 민감도 역치를 사용할 때 NS5A 내성 관련 치환체를 가지고 있었습니다.

유전형 1a 바이러스 실패 2명 중 1명은 12주차에 바이러스 돌파를 경험했고, 기저시점과 돌파 시점에서 NS5A 내성 관련 Q30T 치환체를 가지고 있었으며 돌파 시점에서 새로 출현한 NS5A 내성 관련 L31M 및 Y93H 치환체가 있었습니다. 다른 대상자의 경우 기저시점과 재발 시점에서 NS5A 내성 관련 Y93N 치환체가 있었고 재발 시점에 낮은 수준의 K24R (1.2%) NS5A 및 V36A (2%) NS3 치환체가 새로 출현했습니다.

유전형 3a 바이러스 실패 4명 중 1명은 새로 출현한 NS5A 내성 관련 E92K 치환체가 있었습니다. 2명은 기저시점으로부터 증강된 Y93H 치환체를 재발 시점의 바이러스에서 가지고 있었습니다. 나머지 1명은 기저시점과 재발 시점에서 NS5A 내성 관련 A30K 치환체를 가지고 있었고 재발 시점에 낮은 수준의 Q41K (2%), V55A (3%), R155M (1%) NS3 치환체가 새로 출현했습니다.

재발한 유전형 4d 대상자의 경우 새로 출현한 NS5A 내성 관련 Y93H 치환체가 있었습니다.

POLARIS-1의 바이러스 실패 대상자에서 NS5B 핵산 유사체 억제제 내성 관련 치환체는 출현하지 않았습니다.

POLARIS-4에서 NS5A 억제제를 투여받지 않은 182명의 DAA 기경험 대상자 중 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 대상자 182명 중 1명(유전형 1a)이 재발하여 내성 분석 대상이 되었습니다. 이 대상자에서 재발 시점에 NS5A 내성 관련 M28T (7.5%) 치환체가 새로 출현했습니다. 이 대상자에서 재발 시점에 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 핵산 유사체 NS5B 억제제 치환체는 관찰되지 않았습니다.

내성 관련 치환체의 지속성

Sofosbuvir, velpatasvir 또는 voxilaprevir 내성 관련 치환체의 지속성에 대한 자료는 없습니다. 다른 NS5A 억제제 투여로 관찰된 NS5A 억제제 내성 관련 치환체는 대부분의 환자에서 1년 이상 지속되는 것으로 나타났습니다. Sofosbuvir, velpatasvir 또는 voxilaprevir 내성 관련 치환체가 출현하거나 지속되는 경우의 장기적인 임상적 영향은 알려져 있지 않습니다.

기저 HCV 변이체가 치료 반응에 미치는 영향

분석을 통해 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험의 피험자에서 SVR12 비율과 기존 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 NS5A 억제제 저항성 관련 치환체 사이의 연관성을 탐색했다. 저항성 분석에 고려된 아미노산 위치에는 NS3 위치 36, 41, 43, 54, 55, 56, 155, 156 및 168과 NS5A 위치 24, 28, 30, 31, 58, 92 또는 93이 포함되었다. 베이스라인 저항성 관련 아미노산 치환체는 서브타입 특이적 참조에 대한 자연 다형성 또는 이전 치료 유도 치환체일 수 있으며, 차세대 염기서열 분석을 사용하여 바이러스 집단의 15% 민감도 임계값으로 확인되었다.

전반적으로 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제, NS5A 억제제 및 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체의 존재는 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 DAA 경험 피험자의 SVR 비율에 영향을 미치지 않았다. 12주 동안 VOSEVI로 치료받은 피험자에서 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 베이스라인 NS3 및 NS5A 저항성 관련 치환체 유무에 따른 SVR12 비율은 모두 97% 이상이었다.

NS5A 억제제 경험 피험자를 포함한 POLARIS 1에서 79%(206/260)의 피험자가 모든 유전형에 걸쳐 베이스라인 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다. 가장 많이 나타난 NS5A 저항성 관련 치환체는 1차 저항성 관련 아미노산 위치 30(97/206; 47%), 31(58/206; 28%) 및 93(103/206; 50%)에서 발견되었다. 피험자의 55%(n=113/206)가 단일 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었고 65/206명의 피험자(32%)에서 2개의 저항성 관련 치환체가 검출되었으며 28/206명의 피험자(14%)에서는 3개 이상의 치환체가 검출되었다. 모든 유전형에 걸쳐 NS3/4A 프로테아제 억제제 저항성 관련 치환체의 전반적인 유병률은 15%(37/248)였다. 가장 흔한 NS3 저항성 관련 치환체는 유전형 1a에서 위치 36(5/17; 29%) 및 168(7/17; 41%)이었으며 유전형 1b에서는 위치 56(8/12; 67%)이었다. 위치 36, 56 또는 168의 치환체는 유전형 2, 3 또는 4에서 각각 1-2명의 피험자에서 검출되었다.

NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험 피험자가 포함된 POLARIS-4에서 12주간 VOSEVI를 투여받은 177명의 피험자 중 32%(57/177)가 베이스라인에서 NS5A 억제제 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다. 대부분의 피험자는 단일 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다(n=40; 70%). 가장 흔한 NS5A 저항성 관련 치환체는 아미노산 위치 31(n=27; 47%)에서 발견되었다. 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제 저항성 관련 치환체의 전반적인 유병률은 12%(21/169)였다. 가장 흔한 NS3 저항성 관련 치환체는 유전형 1a에서 위치 55(5/10) 및 168(3/10), 유전형 1b에서 위치 56(3/5), 유전형 2에서 위치 56(3/3), 유전형 4에서 위치 168(3/3)에서 발견되었다.

POLARIS-1에서 베이스라인에서 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 19명의 피험자 중 18명(95%)이 SVR12에 도달했으며, 이 중 2명의 피험자는 베이스라인에서 NS5A 저항성 관련 치환체 외에도 S282T 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 바이러스를 가지고 있었다. POLARIS-4에서는 총 14명의 피험자가 베이스라인에서 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 바이러스를 가지고 있었으며 모두 SVR12에 도달했다.

교차 내성

HCV NS3/4A 프로테아제 억제제와 HCV NS5A 억제제 사이에는 계열 내 교차 내성이 발생할 수 있다. 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 다른 작용 기전(예: 복실라프레비르는 NS5A 내성 관련 치환체 및 뉴클레오티드 유사체 NS5B 억제제 내성 관련 치환체를 가진 바이러스에 대해 완전한 활성이 있음)을 가진 다른 계열의 DAA에 대한 내성 관련 치환체에 대해서도 활성이 있었다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 유전독성, 생식능력 장애

발암성 및 유전독성

Sofosbuvir: Sofosbuvir는 박테리아 돌연변이, 인간 peripheral blood lymphocytes를 이용한 염색체 이상 및 in vivo 마우스 소핵 분석 등 일련의 in vitro 또는 in vivo 분석에서 유전독성이 없었습니다.

Sofosbuvir는 2년 동안 수행된 마우스 연구(수컷에서 최대 200 mg/kg/day, 암컷에서 600 mg/kg/day)와 2년 동안 수행된 랫드 연구(최대 750 mg/kg/day)에서 발암성이 없었으며, 이는 주요 순환 대사체인 GS-331007의 노출이 권장 인체 투여량(RHD)에서의 인체 노출의 약 4배 및 17배(수컷 및 암컷 마우스), 9배(랫드)에 해당합니다.

Velpatasvir: Velpatasvir는 박테리아 돌연변이, 인간 peripheral blood lymphocytes를 이용한 염색체 이상 및 in vivo 랫드 소핵 분석 등 일련의 in vitro 또는 in vivo 분석에서 유전독성이 없었습니다.

Velpatasvir는 6개월 동안 실시된 rasH2 transgenic 마우스 연구(최대 1000 mg/kg/day) 및 2년 동안 진행된 랫드 발암성 연구(최대 200 mg/kg/day)에서 발암성이 없었습니다. 2년 랫드 연구에서 VEL의 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 6배였습니다.

Voxilaprevir: Voxilaprevir는 박테리아 돌연변이, 인간 peripheral blood lymphocytes를 이용한 염색체 이상 및 in vivo 랫드 소핵 분석 등 일련의 in vitro 또는 in vivo 분석에서 유전독성이 없었습니다.

Voxilaprevir에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

생식능력 장애

Sofosbuvir: Sofosbuvir는 랫드에서 평가한 결과 태아 생존율 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다. 가장 높은 용량에서 주요 순환 대사체인 GS-331007의 AUC 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 4배였습니다.

Velpatasvir: Velpatasvir는 랫드에서 평가한 결과 태아 생존율 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다. 가장 높은 용량에서 velpatasvir 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 4배였습니다.

Voxilaprevir: Voxilaprevir는 랫드에서 평가한 결과 태아 생존율 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다. 가장 높은 용량에서 voxilaprevir 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 149배였습니다.

14 임상 시험

14.1 임상시험 설명

VOSEVI의 효능은 대상성 간경화 또는 보상성 간경화 없이 제노타입 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 HCV 감염이 있고 DAA 경험이 있는 환자를 대상으로 하는 2건의 3상 시험에서 평가되었으며, 표 8에 요약되어 있습니다.

표 8 DAA 경험이 있는 HCV 감염 환자를 대상으로 한 VOSEVI 시험
시험 대상 환자군 연구군 및 비교군
(치료 받은 환자 수)
DAA: 직접 작용 항바이러스제; SOF: 소포스부비르; VEL: 벨파타스비르
*
이중 맹검, 위약 대조.
임상시험에서 과거 NS5A 억제제 경험에는 다클라타스비르, 엘바스비르, 레디파스비르, 옴비타스비르 또는 벨파타스비르가 포함되었습니다.
공개 라벨.
§
임상시험에서 과거 치료 경험에는 소포스부비르와 페그인터페론 알파/리바비린, 리바비린, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르) 중 하나 이상이 포함되었습니다.
POLARIS-1*

(NCT02607735)
대상성 간경화 또는
보상성 간경화가 있는
NS5A 억제제 경험이 있는
제노타입 1, 2, 3, 4, 5 또는 6
VOSEVI 12주(263명)
위약 12주(152명)
POLARIS-4

(NCT02639247)
대상성 간경화 또는
보상성 간경화가 있는
NS5A 억제제 경험이 없이
DAA 경험이 있는§
제노타입 1, 2, 3 또는 4
VOSEVI 12주(182명)
SOF/VEL 12주(151명)

임상시험에서 혈청 HCV RNA 값은 정량 하한(LLOQ) 15 IU/mL인 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사(버전 2.0)를 사용하여 측정되었습니다. 지속 바이러스 반응(SVR12), 즉 치료 중단 후 12주 시점에 HCV RNA가 LLOQ 미만인 것이 두 시험 모두의 주요 평가 변수였습니다. 재발은 치료를 완료한 환자 중 치료 후 반응에서 HCV RNA가 LLOQ 이상인 경우로 정의됩니다. 치료 중 바이러스학적 실패는 돌파, 반등 또는 무반응으로 정의됩니다.

14.2 HCV DAA 경험 환자를 대상으로 한 임상시험

대상성 간경화 또는 보상성 간경화가 있는 NS5A 억제제 경험 성인 (POLARIS-1)

POLARIS-1은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험으로, 이전에 NS5A 억제제가 포함된 요법에 실패한 대상성 간경화 또는 보상성 간경화가 있는 제노타입 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 HCV 감염이 있고 DAA 경험이 있는 환자를 대상으로 VOSEVI 12주 치료와 위약 12주 치료를 비교 평가하였습니다. 제노타입 1 HCV 감염 환자는 각 군에 1:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 제노타입 2, 3, 4, 5 또는 6의 HCV 감염 환자는 VOSEVI 군에 등록되었습니다. 무작위 배정은 간경화 유무에 따라 층화되었습니다.

인구 통계 및 기저 특성은 치료군 간에 대체로 균형을 이루었습니다. 415명의 치료 받은 환자 중 중앙 연령은 59세(범위: 27~84세)였으며, 77%가 남성, 81%가 백인, 14%가 흑인, 6%가 히스패닉 또는 라티노였습니다. 33%는 기저 체질량지수가 최소 30 kg/m2였으며, 대부분의 환자는 제노타입 1(72%) 또는 제노타입 3(19%) HCV 감염이었고, 82%가 비 CC IL28B 유전형(CT 또는 TT), 74%가 기저 HCV RNA 수치가 최소 800,000 IU/mL, 41%가 보상성 간경화가 있었습니다. POLARIS-1 시험에서 과거 DAA 요법에는 다음과 같은 NS5A 억제제가 포함되었습니다: 레디파스비르(51%), 다클라타스비르(27%), 옴비타스비르(11%), 벨파타스비르(7%), 엘바스비르(3%).

표 9는 POLARIS-1 시험에서 HCV 제노타입별 SVR12를 보여줍니다. 위약군에서는 SVR12를 달성한 환자가 없었습니다.

표 9 POLARIS-1 시험: 비대상성 또는 대상성 보상 간경화 환자에서 VOSEVI 치료 후 HCV 유전형별 바이러스 반응 결과(치료 12주 후)
VOSEVI 12주
(N=263)
전체
(모든 GT)*

(N=263)
GT-1 GT-2
(N=5)
GT-3
(N=78)
GT-4
(N=22)
GT-5
(N=1)
GT-6
(N=6)
GT-1a (N=101) GT-1b (N=45) 전체 (N=150)
GT: genotype
*
유전형이 확인되지 않은 1명의 피험자가 SVR12를 달성했습니다.
GT-1a 또는 GT-1b가 아닌 기타 GT-1 아형 4명의 피험자 모두가 SVR12를 달성했습니다.
재발의 분모는 치료 종료 시점에서 HCV RNA <LLOQ인 피험자 수입니다.
§
기타에는 이상 반응으로 인한 중단, 추적 불가능, 또는 피험자 철회 등이 포함됩니다.
SVR12 96%
(253/263)
96%
(97/101)
100%
(45/45)
97%
(146/150)
100%
(5/5)
95%
(74/78)
91%
(20/22)
100%
(1/1)
100%
(6/6)
SVR 미달성 피험자의 결과
치료 중 바이러스학적 실패 <1%
(1/263)
1%
(1/101)
0/45 1%
(1/150)
0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
재발 2%
(6/261)
1%
(1/100)
0/45 1%
(1/149)
0/5 5%
(4/78)
5%
(1/21)
0/1 0/6
기타§ 1%
(3/263)
2%
(2/101)
0/45 1%
(2/150)
0/5 0/78 5%
(1/22)
0/1 0/6

NS5A 억제제를 받지 않은 간경화 없거나 대상성 보상 간경화 DAA 치료 경험 성인(POLARIS-4)

POLARIS-4는 무작위배정, 공개 임상시험으로, 유전형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염이 있으며 NS5A 억제제가 포함되지 않은 DAA 함유 요법에 실패한 간경화 또는 대상성 보상 간경화 피험자에서 VOSEVI 12주 치료와 SOF/VEL 12주 치료를 평가하였다. NS3/4A 프로테아제 억제제 단일 요법을 받은 피험자는 제외되었다. 유전형 1, 2 또는 3 HCV 감염 피험자는 두 군에 1:1 비율로 무작위배정되었다. 무작위배정은 HCV 유전형과 간경화 유무에 따라 층화되었다. 유전형 4 HCV 감염 피험자는 VOSEVI군에 등록되었다. 유전형 5 또는 6 피험자는 등록되지 않았다.

인구통계학적 특성 및 기저 특성이 전반적으로 치료군 간 균형을 이루었다. 총 333명의 치료 대상 피험자 중 중앙 연령은 58세(범위: 24-85세)였다. 77%는 남성, 87%는 백인, 9%는 흑인, 8%는 히스패닉 또는 라티노였다. 35%는 기저 체질량지수 30 kg/m2 이상, 81%는 비-CC IL28B 유전형(CT 또는 TT), 75%는 기저 HCV RNA 수치 800,000 IU/mL 이상, 46%는 대상성 간경화였다. POLARIS-4 시험에서 기존 DAA 요법의 85%는 소포스부비르를 포함하였으며, 페그인터페론 알파 및 리바비린 또는 리바비린(69%), HCV NS3/4A 프로테아제 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔레프레비르; 15%), 실험 DAA(<1%) 등이 있었다. 소포스부비르 치료 경험이 없는 15% 피험자 중 대부분은 실험 HCV DAA 또는 승인된 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 페그인터페론 알파 및 리바비린 유무와 함께 받았다.

VOSEVI를 12주 동안 투여하면 1a 및 3형 HCV 감염 환자에서 sofosbuvir/velpatasvir를 12주 동안 투여하는 것보다 수치상으로 더 높은 SVR12 비율을 나타냈다. 1b 및 2형 HCV 감염 환자에서는 VOSEVI를 12주 동안 투여하거나 sofosbuvir/velpatasvir를 12주 동안 투여할 때 비슷한 SVR12 비율이 관찰되었다. HCV 4, 5 및 6형에 대한 비교 데이터는 없다. 이러한 데이터를 바탕으로 sofosbuvir/velpatasvir보다 VOSEVI의 추가적인 이점은 입증되지 않았으며, VOSEVI는 이전에 NS5A 억제제 없이 sofosbuvir를 투여받은 성인 1a 또는 3형 HCV 감염 치료에만 적응증이 있다.

표 10은 이전에 sofosbuvir 함유 요법을 투여받은 1, 2 및 3형 HCV 환자에 대한 비교 바이러스 반응 결과 데이터를 제공한다.

표 10 POLARIS-4 시험: 대상성 간경변 없음 또는 보상 간경변이 있는 VOSEVI 투여 대상자* 및 SOF/VEL 투여 대상자*의 HCV 유전형별 바이러스학적 결과 (치료 후 12주)
*SOF 함유 요법에 이전에 노출된 대상자 VOSEVI
12주
(N=139)
SOF/VEL
12주
(N=125)
*
재발의 분모는 치료 종료 시 HCV RNA <LLOQ인 대상자 수
기타에는 이상반응으로 중단한 대상자, 추적 관찰 실패 대상자 또는 탈락한 대상자가 포함됨
전체 (유전형 1, 2 및 3)
SVR12 97% (135/139) 88% (110/125)
SVR12 미달성
치료 중 바이러스학적 실패 0% (0/139) 1% (1/125)
재발* 1% (1/139) 10% (13/124)
기타 2% (3/139) 1% (1/125)
유전형 1
SVR12 96% (52/54) 85% (34/40)
SVR12 미달성
치료 중 바이러스학적 실패 0% (0/54) 0% (0/40)
재발* 2% (1/54) 13% (5/40)
기타 2% (1/54) 3% (1/40)
유전형 1a
SVR12 97% (35/36) 82% (23/28)
SVR12 미달성
치료 중 바이러스학적 실패 0% (0/36) 0% (0/28)
재발* 3% (1/36) 18% (5/28)
기타 0% (0/36) 0% (0/28)
유전형 1b
SVR12 94% (17/18) 92% (11/12)
SVR12 미달성
치료 중 바이러스학적 실패 0% (0/18) 0% (0/12)
재발* 0% (0/18) 0% (0/12)
기타 6% (1/18) 8% (1/12)
유전형 2
SVR12 100% (31/31) 97% (32/33)
SVR12 미달성
치료 중 바이러스학적 실패 0% (0/31) 3% (1/33)
재발* 0% (0/31) 0% (0/32)
기타 0% (0/31) 0% (0/33)
유전형 3
SVR12 96% (52/54) 85% (44/52)
SVR12 미달성

ign=”center” class=”Botrule Rrule”> 치료 중 바이러스 실패 0% (0/54) 0% (0/52) 재발* 0% (0/54) 15% (8/52) 기타 4% (2/54) 0% (0/52)

POLARIS-4에서 보세비는 NS5A 억제제를 투여하지 않은 SOF 함유 요법에 노출된 18명의 HCV 4형 대상자(간경화증 유무)에게 12주 동안 투여되었습니다. 모든 대상자가 SVR12에 도달했습니다.

16 제품 형태/보관 및 취급 방법

각 VOSEVI 정제에는 소포스부비르 400mg, 벨파타스비르 100mg, 복실라프레비르 100mg이 함유되어 있습니다. 정제는 베이지색의 캡슐 모양이며 필름코팅되어 있고 한쪽 면에는 “GSI”가 새겨져 있고 다른 한 면에는 “Figure“가 새겨져 있습니다. 각 병에는 28정이 들어있으며(NDC 61958-2401-1), 폴리에스테르 코일, 실리카겔 건조제가 함께 들어있고 아이들이 열기 어려운 뚜껑으로 밀봉되어 있습니다.

30°C(86°F) 이하에서 보관하십시오. 원래 용기에서만 꺼내 사용하십시오.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA가 승인한 환자 라벨 정보(Patient Information)를 읽을 것을 권고하십시오.

HCV 및 HBV 동시감염 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

HBV 재활성화가 HBV 동시감염 환자에서 HCV 바이러스 감염 치료 중 또는 이후에 발생할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 환자에게 B형 간염 과거력이 있으면 의료진에게 알릴 것을 권고하십시오 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

진행된 간질환 증거가 있는 환자에서의 간부전/간기능 상실 위험

환자에게 구역질, 피로감, 피부 또는 눈 흰자위가 노랗게 변하는 등의 증상, 평상시보다 쉽게 출혈이나 멍이 드는 증상, 혼동, 식욕부진, 설사, 진한 갈색 또는 검은 소변, 진한 갈색 또는 검은 대변, 복부 팽만 또는 우상복부 통증, 졸림증 또는 혈구토 등 간기능 악화 증상이 나타나면 즉시 진료를 받도록 권고하십시오. [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

아미오다론과 병용 시 중증 증상성 서맥

현기증, 실신, 기운 없음, 과도한 피로, 호흡곤란, 가슴통증, 혼돈, 기억력 장애 등의 서맥 증상이 나타나면 즉시 진료를 받도록 환자에게 권고하십시오. [경고 및 주의사항 (5.3), 이상반응 (6.2), 약물상호작용 (7.3) 참조].

약물상호작용

VOSEVI가 다른 약물과 상호작용할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 환자에게 다른 처방 또는 비처방 약물 또는 약용 제품 (St. John’s wort 포함)을 복용하는 경우 의료진에게 알릴 것을 권고하십시오. [경고 및 주의사항 (5.3, 5.4), 약물상호작용 (7) 참조].

투여

환자에게 식사와 함께 VOSEVI를 매일 규칙적으로 복용할 것을 권고하십시오. 복용을 잊거나 건너뛰지 말고 의사가 권고한 기간 동안 VOSEVI를 복용하는 것이 중요함을 환자에게 알려주십시오.

SPL 미분류 섹션

제조 및 유통업체:
Gilead Sciences, Inc.
Foster City, CA 94404

VOSEVI, ATRIPLA, GENVOYA, HARVONI 및 ODEFSEY는 Gilead Sciences, Inc. 또는 관련 회사의 상표입니다. 여기에 언급된 기타 모든 상표는 해당 소유자의 재산입니다.

© 2019 Gilead Sciences, Inc. 모든 권리 보유.
209195-GS-003

환자 패키지 삽입물

이 환자 안내서는 미국 식품의약국의 승인을 받았습니다. 개정: 2019년 11월
환자 안내서
VOSEVI® (보세비)


(소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르) 정제
VOSEVI에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

VOSEVI는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.
B형 간염 바이러스 재활성화: VOSEVI 치료를 시작하기 전에 의사는 B형 간염 바이러스 감염 여부를 확인하기 위해 혈액 검사를 실시할 것입니다. 과거에 B형 간염 바이러스에 감염되었던 경우, VOSEVI로 C형 간염 바이러스 치료 중이나 치료 후 B형 간염 바이러스가 다시 활성화될 수 있습니다. B형 간염 바이러스 재활성화는 간부전 및 사망을 포함한 심각한 간 문제를 유발할 수 있습니다. B형 간염 바이러스 재활성화 위험이 있는 경우, 의사는 VOSEVI 치료 중과 치료 후에 모니터링할 것입니다.
부작용에 대한 자세한 내용은 “VOSEVI의 가능한 부작용은 무엇입니까?” 항목을 참조하십시오.
VOSEVI란 무엇입니까?

VOSEVI는 만성(오랫동안 지속되는) C형 간염 바이러스(HCV) 감염 환자로서 간경변이 없거나 보상성 간경변이 있는 성인을 치료하기 위한 처방약입니다. 다음에 해당하는 환자를 치료합니다.

  • 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 감염으로 과거에 NS5A 억제제가 포함된 HCV 치료법을 받은 경우
  • 유전자형 1a 또는 3 감염으로 과거에 NS5A 억제제 없이 소포스부비르를 포함한 HCV 치료법을 받은 경우

VOSEVI가 어린이에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

VOSEVI를 복용하지 마십시오: 만약 리팜핀(Rifater®, Rifamate®, Rimactane®, Rifadin®)을 포함하는 약물을 복용 중이라면
VOSEVI 복용 전 의사에게 알려야 할 사항:

  • 과거에 B형 간염에 감염되었는지 여부
  • C형 간염 감염 외의 간 문제 여부
  • 임신 중이거나 임신 계획이 있는지 여부. VOSEVI가 태아에게 해를 끼치는지는 알려져 있지 않습니다.
  • 모유수유 중이거나 모유수유 계획이 있는지 여부. VOSEVI가 모유로 전이되는지는 알려져 있지 않습니다. VOSEVI를 복용하는 경우 아기 수유 방법에 대해 의사와 상담하십시오.

복용 중인 모든 약물을 의사에게 알리십시오. 처방약, 일반의약품, 비타민, 한약 등 VOSEVI와 다른 약물은 서로 영향을 미칠 수 있습니다. 이로 인해 VOSEVI나 다른 약물의 체내 농도가 너무 높거나 낮아질 수 있으며, VOSEVI나 다른 약물의 작용 방식에 영향을 주거나 부작용을 유발할 수 있습니다.
복용 중인 약물 목록을 만들어 의사와 약사에게 보여주십시오.

  • 의사나 약사에게 VOSEVI와 상호작용하는 약물 목록을 요청할 수 있습니다.
  • 새로운 약물 복용을 시작하기 전에 의사에게 알리십시오. 의사가 VOSEVI와 함께 안전하게 복용할 수 있는지 알려줄 것입니다.
VOSEVI를 어떻게 복용해야 합니까?

  • 의사의 지시에 따라 VOSEVI를 정확히 복용하십시오. 의사의 지시 없이 복용량을 변경하지 마십시오.
  • 의사와 상의하지 않고 VOSEVI 복용을 중단하지 마십시오.
  • 하루에 한 번 규칙적인 시간에 VOSEVI 1정을 경구 복용합니다.
  • 음식과 함께 VOSEVI를 복용하십시오.
  • 알루미늄 또는 마그네슘이 함유된 제산제를 복용해야 하는 경우, VOSEVI 복용 4시간 전 또는 4시간 후에 복용하십시오.
  • 치료 기간 동안 VOSEVI를 놓치거나 건너뛰지 않는 것이 중요합니다.
  • VOSEVI를 과다 복용한 경우 즉시 의사에게 연락하거나 가까운 응급실로 가십시오.
VOSEVI의 가능한 부작용은 무엇입니까?
VOSEVI는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

  • B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화.VOSEVI에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?“를 참조하십시오.
  • 치료 시작 전 진행된 간 문제가 있었거나 현재 있는 환자의 경우: 간 문제 악화, 간부전 및 사망의 드문 위험이 있습니다. 의사는 VOSEVI 치료 기간 동안 간 문제 악화 징후와 증상을 확인할 것입니다. 다음과 같은 징후와 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오.
  • 메스꺼움
  • 피로감
  • 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 되는 증상
  • 평소보다 쉽게 출혈되거나 멍듦
  • 혼동
  • 암갈색, 검은색 또는 피가 섞인 변
  • 식욕 부진
  • 설사
  • 어두운 갈색 또는 암갈색(차 색깔) 소변
  • 복부 팽만 또는 오른쪽 상복부 통증
  • 졸음
  • 구토와 함께 피가 나옴
  • 어지럼
  • 서맥(심박수 저하): VOSEVI 치료 시 아미오다론(Cordarone®, Nexterone®, Pacerone®)과 같은 특정 심장 질환 치료제와 병용하면 서맥이 발생하며 그 밖의 증상이 나타날 수 있습니다. 일부 경우 아미오다론과 VOSEVI와 유사한 약물(소포스부비르 포함)을 병용하면 서맥이 발생하여 심각한 결과로 이어져 사망하거나 심박동기를 삽입해야 할 수 있습니다. 아미오다론과 VOSEVI를 병용할 때 다음 증상이 나타나면 즉시 의학적 도움을 구하십시오.
  • 실신 또는 실신 직전 상태
  • 현기증 또는 어지러움
  • 몸이 좋지 않음
  • 무력감
  • 극심한 피로감
  • >

  • 숨가쁨
  • 가슴통증
  • 혼동
  • 기억력 문제
  • VOSEVI의 가장 흔한 부작용은 두통, 피로, 설사, 구역질입니다.

이것은 VOSEVI의 모든 가능한 부작용이 아닙니다.
부작용에 대한 의학적 조언을 받으려면 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088번으로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.

VOSEVI는 어떻게 보관해야 합니까?

  • VOSEVI는 86°F(30°C) 이하에서 보관하십시오.
  • VOSEVI는 원래 용기에 보관하십시오.

VOSEVI와 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

VOSEVI의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보

의약품은 때때로 환자 정보 책자에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. VOSEVI를 처방받지 않은 질병에 사용하지 마십시오. 비록 귀하와 같은 증상이 있다고 하더라도 다른 사람에게 VOSEVI를 주지 마십시오. 그들에게 해를 끼칠 수 있습니다.
약사 또는 의료 제공자에게 전문가용으로 작성된 VOSEVI에 대한 정보를 요청할 수 있습니다.
VOSEVI의 성분은 무엇입니까?
활성 성분:
소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르
비활성 성분: 무정형 이산화규소, 코포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 유수결정수화물, 스테아린산마그네슘, 및 미결정셀룰로오스.
정제 필름코팅에는 적산화철, 황철산화물, 산화철, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 탈크 및 이산화티탄이 들어 있습니다.
제조 및 유통:
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404
더 자세한 정보는 1-800-445-3235번으로 전화하거나 www.VOSEVI.com을 방문하십시오.
VOSEVI는 Gilead Sciences, Inc. 또는 관련 회사의 상표입니다. 여기에 참조된 다른 모든 상표는 해당 소유자의 자산입니다.
©2019 Gilead Sciences, Inc. 모든 권리 보유.
209195-GS-003

주요 디스플레이 패널 – 28 태블릿 병 라벨

NDC 61958-2401-1
28 태블릿

Vosevi™
(sofosbuvir, velpatasvir,
and voxilaprevir) 정제
400 mg / 100 mg / 100 mg

1일 1정 복용

약사 주의 사항:
약국 라벨로 ALERT 상자를 가리지 마십시오.

경고: Vosevi와 병용해서는 안 되는 약물에 대해 알아보십시오.

주요 디스플레이 패널 - 28 태블릿 병 라벨

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