8.1 임신

위험 요약

Voriconazole은 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신한 여성에서 voriconazole 사용에 대한 이용 가능한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서 voriconazole을 경구 투여하는 것은 랫드에서 태아 기형과 연관되었고, 토끼에서는 태아 독성과 연관되었습니다. 기관 형성 기간 동안 10 mg/kg 이상의 용량으로 voriconazole에 노출된 랫드 새끼에서 구개열과 hydronephrosis/hydroureter가 관찰되었습니다(체표면적 비교에 근거하여 12시간마다 200 mg의 RMD의 0.3배). 기관 형성 기간 동안 100 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 토끼 새끼에서 배아 사망, 태아 체중 감소, 경추 늑골 및 胸骨外 골화 부위의 골격 변이 발생률 증가가 관찰되었습니다(체표면적 비교에 근거하여 RMD의 6배). 착상에서 이유 시기까지 voriconazole에 노출된 랫드는 임신 기간 증가와 난산을 경험했으며, 이는 10 mg/kg 용량에서 주산기 새끼 사망률 증가와 관련이 있었습니다 [데이터 참조]. 임신 중 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신하게 된 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].

표시된 인구에 대한 주요 선천성 결함 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에 대한 주요 선천성 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

Voriconazole을 기관 형성 기간(임신 6-17일) 동안 10, 30, 60 mg/kg/day의 용량으로 임신한 랫드에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 약 0.3배인 10 mg/kg/day 이상의 용량에서 hydroureter 및 hydronephrosis의 발생률 증가와 연관되었고, 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 약 2배인 60 mg/kg 에서 구개열과 연관되었습니다. 10 mg/kg 이상의 용량에서 천추 및 미추골, 두개골, 치골, 설골의 골화 감소, 늑골 과다, 흉골 이상, 요관/신우 확장도 관찰되었습니다. 어떤 용량에서도 모체 독성의 증거는 없었습니다.

Voriconazole을 기관 형성 기간(임신 7-19일) 동안 10, 40, 100 mg/kg/day의 용량으로 임신한 토끼에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 6배인 100 mg/kg/day에서 모체 독성(체중 증가 및 음식 섭취 감소)과 연관되어 착상 후 손실 증가 및 태아 체중 감소와 연관되었습니다. 100 mg/kg/day에서 태아 골격 변이(경추 늑골 및 흉골外 골화 부위의 발생률 증가)가 관찰되었습니다.

랫드에서 실시한 출생 전후 독성 연구에서 voriconazole을 착상에서 수유 종료 시까지 1, 3, 10 mg/kg/day의 용량으로 암컷 랫드에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 RMD의 약 0.3배인 10 mg/kg/day에서 임신 기간 및 분만 시간을 연장시켰고 이와 관련된 모체 사망률 증가 및 F1 새끼의 주산기 생존율 감소를 유발했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 voriconazole의 존재, 모유 수유 중인 영아에 대한 voriconazole의 영향 또는 모유 생성에 대한 영향과 관련된 데이터는 없습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상 이점은 voriconazole에 대한 산모의 임상적 필요성 및 voriconazole 또는 기저 모체 상태로 인한 모유 수유 중인 아동에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

피임

가임기 여성에게 voriconazole 정제로 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. Voriconazole을 경구 피임약 Ortho-Novum®(35 mcg ethinyl estradiol 및 1 mg norethindrone)과 병용 투여하면 이 두 약물 간의 상호작용이 발생하지만 피임 효과를 감소시킬 가능성은 낮습니다. 경구 피임약 및 voriconazole과 관련된 이상반응에 대한 모니터링이 권장됩니다 [약물 상호작용 (7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.4 소아 사용

Voriconazole의 안전성 및 유효성은 성인 및 소아 환자에서의 적절하고 잘 통제된 연구와 2건의 비교 연구에서 추가적인 소아 약동학 및 안전성 데이터에 근거하여 2세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. 2건의 비교 임상 3상 소아 연구와 8건의 성인 치료 시험에서 2세 이상 12세 미만[N=26] 및 12세 이상 18세 미만[N=79]의 소아 환자 총 105명이 소아 인구에서 voriconazole 사용에 대한 안전성 정보를 제공했습니다 [이상반응 (6.1), 임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14) 참조].

2세 미만 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 따라서 2세 미만의 소아 환자에게 voriconazole은 권장되지 않습니다.

소아 환자에서 간 효소 상승의 빈도가 더 높게 관찰되었습니다 [용법용량 (2.5), 경고 및 주의사항 (5.1) 및 이상반응 (6.1) 참조].

광독성 반응의 빈도는 소아 인구에서 더 높습니다. 광과민 반응을 경험한 환자에서 편평세포암종이 보고되었습니다. 엄격한 광 보호 조치가 필요합니다. 치료 중단 후에도 점상 색소 침착이나 주근깨와 같은 광노화 손상을 경험하는 소아 환자에서 햇빛 피하기 및 피부과 추적 관찰이 권장됩니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

간 또는 신장 장애가 있는 소아 환자에서 voriconazole은 연구되지 않았습니다 [용법용량 (2.5, 2.6) 참조]. 간 기능 및 혈청 크레아티닌 수치를 소아 환자에서 면밀히 모니터링해야 합니다 [용법용량 (2.6) 및 경고 및 주의사항 (5.1, 5.10) 참조].

8.5 고령자 사용

Voriconazole의 다회 투여 치료 시험에서 환자의 9.2%가 65세 이상이었고 1.8%의 환자가 75세 이상이었습니다. 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서 전신 노출(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax)는 젊은 남성에 비해 고령 남성에서 증가했습니다. 10건의 voriconazole 치료 시험에서 얻은 552명의 환자로부터의 약동학 데이터는 정맥 또는 경구 투여 후 고령 환자에서 voriconazole 혈장 농도가 젊은 환자에 비해 약 80% ~ 90% 더 높았음을 보여주었습니다. 그러나 고령 환자의 전반적인 안전성 프로필은 젊은 환자와 유사하여 용량 조절은 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3)참조].

12.1 작용 메커니즘

Voriconazole USP는 항진균제입니다 [참조 미생물학 (12.4)].

12.2 약력학

유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 관계

10개의 임상시험(N=1121)에서 개별 환자에서의 평균 및 최대 보리코나졸 혈장 농도의 중앙값은 각각 2.51 μg/mL(사분위범위 1.21~4.44 μg/mL) 및 3.79 μg/mL(사분위범위 2.06~6.31 μg/mL)이었습니다. 이들 10개 임상시험 중 6개 임상시험(N=280)의 환자 데이터에 대한 약력학-약동학 분석에서는 평균, 최대 또는 최소 보리코나졸 혈장 농도와 유효성 간의 긍정적인 상관관계를 검출할 수 없었습니다. 그러나 10개 임상시험 모두의 데이터에 대한 약력학/약동학 분석에서는 보리코나졸 혈장 농도와 간기능 검사 이상 및 시각 장애 비율 간의 긍정적인 상관관계를 확인할 수 있었습니다 [참조 이상반응 (6)].

심전기 생리

건강한 남성 및 여성 피험자에서 QT 간격에 대한 영향을 평가하기 위해 위약 대조, 무작위 배정, 교차 시험이 보리코나졸과 케토코나졸 단일 경구 용량 3회로 실시되었습니다. 연속적인 심전도 및 혈장 샘플이 투여 후 24시간 동안 특정 시점에서 채취되었습니다. 보리코나졸 800, 1200 및 1600 mg 및 케토코나졸 800 mg에서의 기저치 대비 QTc의 최대 평균 증가량(위약 보정)은 모두 10 msec 미만이었습니다. 여성에서 남성보다 QTc 증가가 더 컸지만, 모든 평균 변화는 10 msec 미만이었습니다. 연령은 QTc 증가 정도에 영향을 미치지 않았습니다. 어떤 군에서도 기저치 대비 QTc가 ≥60 msec 증가한 피험자는 없었습니다. 어떤 피험자에서도 잠재적으로 임상적으로 관련이 있을 수 있는 500 msec를 초과하는 간격은 관찰되지 않았습니다. 그러나 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 보리코나졸을 병용했을 때의 QT 효과는 알려지지 않았습니다 [참조 금기사항 (4), 약물상호작용(7)].

12.3 약동학

보리코나졸의 약동학은 건강한 피험자, 특수 집단 및 환자에서 특성화되었습니다.

보리코나졸의 약동학은 대사 포화로 인해 비선형적입니다. 보리코나졸의 개체 간 변동성은 높습니다. 용량이 증가함에 따라 노출량(AUC)이 비례 이상으로 증가하는 것으로 관찰됩니다. 평균적으로 경구 투여 용량을 200 mg 12시간 간격에서 300 mg 12시간 간격으로 증량하면 대략 2.5배의 노출(AUCτ) 상승이 예상되고, 마찬가지로 정맥 투여 용량을 3 mg/kg 12시간 간격에서 4 mg/kg 12시간 간격으로 증량하면 대략 2.5배의 노출 상승이 나타납니다(표 12 참조).

참고: 5개의 약동학 연구에서 비구획 분석을 기반으로 파라미터가 추정되었습니다.

AUC12 = 12시간 투여 간격 동안의 농도-시간곡선하면적, Cmax = 최대 혈장 농도, Cmin = 최소 혈장 농도. CV = 변동계수.

건강한 피험자에게 권장되는 정맥 로딩 용량 투여 시, 24시간 이내에 거의 정상 상태 농도에 도달합니다(예: 1일차에 6 mg/kg IV 12시간 간격으로 로딩, 이후 3 mg/kg IV 12시간 간격 유지). 로딩 용량 없이 12시간 간격 반복 투여 시 대다수의 피험자에서 6일차에 이르러 정상 상태에 도달하게 됩니다.

흡수

건강한 피험자(N=207)에서 통합 데이터의 집단 약동학 분석을 기반으로 voriconazole의 경구 생체이용률은 96%(CV 13%)로 추정된다. 200mg 정제와 40mg/mL 경구 현탁액은 12시간마다 400mg의 부하 용량으로 투여한 후 12시간마다 200mg의 유지 용량으로 투여할 때 생물학적 동등성이 확립되었다.

최대 혈장 농도(Cmax)는 투약 후 1-2시간에 도달한다. 고지방 식사와 함께 voriconazole을 여러 번 투여하면 정제로 투여할 때 평균 Cmax 및 AUCτ가 각각 34% 및 24% 감소하고 경구 현탁액으로 투여할 때 각각 58% 및 37% 감소한다[용법용량 참조(2)].

건강한 피험자에서 voriconazole의 흡수는 위 pH를 높이는 것으로 알려진 약물인 ranitidine, cimetidine 또는 omeprazole의 경구 병용투여에 영향을 받지 않는다.

분포

Voriconazole의 정상 상태 분포 용적은 4.6 L/kg으로 추정되어 조직으로의 광범위한 분포를 시사한다. 혈장 단백 결합률은 58%로 추정되며 200mg 또는 300mg의 단회 및 다회 경구 투여 후 달성된 혈장 농도(대략적 범위: 0.9-15 μg/mL)와 무관한 것으로 나타났다. 다양한 정도의 간 및 신장 장애는 voriconazole의 단백 결합에 영향을 미치지 않는다.

제거

대사

In vitro 연구에 따르면 voriconazole은 인간 간 cytochrome P450 효소인 CYP2C19, CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사된다[약물 상호 작용 참조(7)].

In vivo 연구에서 CYP2C19이 voriconazole의 대사에 상당히 관여하는 것으로 나타났다. 이 효소는 유전적 다형성을 나타낸다[임상 약리학 참조(12.5)].

Voriconazole의 주요 대사체는 N-oxide로, 혈장 내 방사성 표지된 대사체의 72%를 차지한다. 이 대사체는 최소한의 항진균 활성을 가지므로 voriconazole의 전반적인 효능에 기여하지 않는다.

배설

Voriconazole은 간 대사를 통해 제거되며, 투여량의 2% 미만이 소변으로 변하지 않은 채 배설된다. 경구 또는 IV voriconazole의 단일 방사성 표지 용량을 투여한 후, 여러 번 경구 또는 IV 투여에 이어, 방사능의 약 80%~83%가 소변에서 회수된다. 총 방사능의 대부분(>94%)이 경구 및 정맥 투여 후 처음 96시간 이내에 배설된다.

비선형 약동학의 결과로 voriconazole의 최종 반감기는 용량에 따라 달라지므로 voriconazole의 축적 또는 제거를 예측하는 데 유용하지 않다.

특정 집단

남성 및 여성 환자

다회 경구 투여 연구에서 정제 투여 후 건강한 젊은 여성의 평균 Cmax 및 AUCτ는 건강한 젊은 남성(18-45세)보다 각각 83% 및 113% 더 높았다. 동일한 연구에서 건강한 고령 남성과 건강한 고령 여성(>65세) 사이에 평균 Cmax 및 AUCτ에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 경구 현탁액 투여 후 유사한 연구에서 건강한 젊은 여성의 평균 AUC는 건강한 젊은 남성보다 45% 더 높았지만 평균 Cmax는 성별 간에 비슷했다. 여성에서 관찰된 정상 상태의 trough voriconazole 농도(Cmin)는 정제와 경구 현탁액을 투여받은 남성보다 각각 100% 및 91% 더 높았다.

임상 프로그램에서는 성별에 따른 용량 조절이 이루어지지 않았다. 남성 및 여성 대상자에서 관찰된 안전성 프로필과 혈장 농도는 유사했다. 따라서 성별에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

고령 환자

경구 다회 투여 연구에서 건강한 고령 남성(≥65세)의 평균 Cmax 및 AUCτ는 젊은 남성(18-45세)보다 각각 61% 및 86% 더 높았다. 건강한 고령 여성(≥65세)과 건강한 젊은 여성(18-45세) 사이에 평균 Cmax 및 AUCτ에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

임상 프로그램에서는 연령에 따른 용량 조절이 이루어지지 않았다. 10개의 voriconazole 임상시험에서 552명의 환자로부터 얻은 약동학 데이터 분석 결과, 고령 환자(>65세)의 voriconazole 혈장 중앙값 농도는 IV 또는 경구 투여 후 젊은 환자(≤65세)보다 약 80%~90% 더 높았다. 그러나 젊은 피험자와 고령 피험자의 voriconazole 안전성 프로필이 유사했으므로 고령자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다[특수 집단에서의 사용 참조(8.5)].

소아 환자

소아 환자에 대한 권장 용량은 2세 이상 12세 미만의 면역 저하 소아 환자 112명과 12세 이상 17세 미만의 면역 저하 소아 환자 26명에서 얻은 데이터의 집단 약동학 분석을 기반으로 한다.

소아와 성인의 집단 약동학 데이터를 비교한 결과, 9 mg/kg의 정맥 내 부하 용량 투여 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출(AUC12)은 6 mg/kg의 정맥 내 부하 용량을 투여받은 성인과 유사했다. 4 mg/kg 및 8 mg/kg을 12시간마다 정맥 내 유지 용량으로 투여한 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출량은 각각 3 mg/kg 및 4 mg/kg을 12시간마다 IV 투여받은 성인과 유사했다.

12시간마다 9 mg/kg(최대 350 mg)의 경구 유지 용량 투여 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출량은 12시간마다 200 mg을 경구 투여받은 성인과 유사했다. 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 8 mg/kg의 정맥 내 투여는 9 mg/kg의 경구 투여보다 약 2배 더 높은 voriconazole 노출을 제공할 것이다.

12세 이상 17세 미만 소아 환자 대부분의 voriconazole 노출량은 동일한 용법으로 투여받은 성인과 유사했다. 그러나 일부 체중이 적은 12세 이상 17세 미만 소아 환자에서 성인보다 voriconazole 노출량이 더 낮게 관찰되었다[용법용량 참조(2.4)].

소아환자(2세 이상 18세 미만)에서 침습성 아스페르길루스증, 침습성 칸디다증(칸디다혈증 포함) 및 EC를 대상으로 전향적, 공개, 비비교, 다기관 임상연구 2건에서 voriconazole 최저 혈장농도 샘플이 제한적으로 수집되었다. 체중 50kg 미만의 2세 이상 12세 미만 및 12세 이상 14세 미만인 소아환자 11명에서 치료 첫날 부하용량으로 12시간마다 9mg/kg을 정맥 투여한 후 유지용량으로 12시간마다 8mg/kg을 정맥 투여하거나 12시간마다 9mg/kg을 경구 투여했을 때, voriconazole의 평균 최저농도는 3.6mcg/mL(범위 0.3~10.7mcg/mL)이었다. 체중 50kg 미만의 2세 이상 12세 미만 및 12세 이상 14세 미만인 소아환자 4명에서 12시간마다 4mg/kg을 정맥 투여했을 때, voriconazole의 평균 최저농도는 0.9mcg/mL(범위 0.3~1.6mcg/mL)이었다 [임상연구 (14.5) 참조].

간장애 환자

경증(Child-Pugh Class A)의 간장애 환자 8명과 중등도(Child-Pugh Class B)의 간장애 환자 4명에게 voriconazole 200mg을 단회 경구투여한 후, 정상 간기능을 가진 연령 및 체중을 매칭한 대조군에 비해 평균 전신노출(AUC)이 3.2배 더 높았다. 그룹 간 평균 최고 혈장농도(Cmax)의 차이는 없었다. 경증(Child-Pugh Class A)의 간장애 환자만 대조군과 비교했을 때에도 간장애군에서 대조군 대비 평균 AUC가 여전히 2.3배 더 높았다.

경구 반복투여 연구에서 중등도 간장애(Child-Pugh Class B) 피험자 6명에게 저용량 유지용량 100mg을 1일 2회 투여했을 때의 AUCτ는 정상 간기능 피험자 6명에게 표준 유지용량 200mg을 1일 2회 투여했을 때와 유사했다. 간장애군에서 평균 최고 혈장농도(Cmax)는 20% 더 낮았다. 중증 간경변(Child-Pugh Class C) 환자에 대한 약동학 데이터는 없다 [용법용량 (2.5) 참조].

신장애 환자

정상 신기능 및 경증에서 중증의 신장애 피험자 24명을 대상으로 단회 경구투여(200mg) 연구를 진행한 결과, 신장애로 인해 voriconazole의 전신노출(AUC) 및 최고 혈장농도(Cmax)에 유의한 영향은 없었다. 따라서 경증에서 중증의 신장애 환자의 경우 경구 용량 조절은 필요하지 않다.

중등도 신장애(creatinine clearance 30-50mL/min) 환자 7명을 대상으로 voriconazole을 정맥 반복투여(부하용량 6mg/kg을 2회, 이후 3mg/kg을 5.5일간)한 연구에서 전신노출(AUC) 및 최고 혈장농도(Cmax)는 정상 신기능 피험자 6명과 유의한 차이가 없었다.

그러나 중등도 신장애(creatinine clearance 30-50mL/min) 환자에서는 정맥주사용 부형제인 SBECD가 축적된다. 중등도 장애군에서 SBECD의 평균 전신노출(AUC)과 최고 혈장농도(Cmax)가 정상 대조군에 비해 각각 4배, 거의 50% 증가했다.

혈액투석을 받는 신부전 피험자를 대상으로 한 약동학 연구에서 voriconazole은 121mL/min의 청소율로 투석되었다. 정맥주사용 부형제인 SBECD는 55mL/min의 청소율로 혈액투석된다. 4시간 동안의 혈액투석으로는 용량 조절이 필요할 만큼 충분한 양의 voriconazole이 제거되지 않는다 [용법용량 (2.6) 참조].

아스페르길루스증 위험 환자

아스페르길루스증 위험이 있는 환자(주로 림프조직이나 조혈조직의 악성종양 환자)에서 관찰된 voriconazole의 약동학은 건강한 피험자와 유사했다.

약물상호작용 연구

Voriconazole에 대한 다른 약물의 영향

Voriconazole은 인간 간 cytochrome P450 효소인 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4에 의해 대사된다. In vitro 대사 연구 결과에 따르면 voriconazole의 친화도는 CYP2C19에서 가장 높고 CYP2C9가 그 다음이며 CYP3A4에 대해서는 상당히 낮다. 이들 세 가지 효소의 억제제 또는 유도제는 voriconazole의 전신노출(혈장농도)을 각각 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

다음 약물과 병용 투여 시 voriconazole의 전신노출이 현저히 감소하므로 병용투여가 금기이다:

Rifampin (강력한 CYP450 유도제) – 건강한 피험자에서 rifampin(600mg 1일 1회)은 voriconazole(200mg 12시간마다 7일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 93%, 96% 감소시켰다. Voriconazole의 용량을 400mg 12시간마다로 두 배 증량해도 rifampin과 병용투여 시 voriconazole에 대한 적절한 노출이 회복되지 않는다 [금기 (4) 참조].

Ritonavir (강력한 CYP450 유도제; CYP3A4 억제제 및 기질) – voriconazole과 ritonavir(400mg 및 100mg) 병용투여의 영향을 두 개의 개별 연구에서 조사했다. 고용량 ritonavir(400mg 12시간마다 9일간)는 건강한 피험자에서 경구 voriconazole(400mg 12시간마다 1일, 이후 200mg 12시간마다 8일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 66%, 82% 감소시켰다. 저용량 ritonavir(100mg 12시간마다 9일간)는 건강한 피험자에서 경구 voriconazole(400mg 12시간마다 1일, 이후 200mg 12시간마다 8일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 24%, 39% 감소시켰다. 건강한 피험자에서 voriconazole의 경구 반복투여는 고용량 ritonavir의 steady state Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았으나, 건강한 피험자에서 경구 voriconazole과 병용투여했을 때 저용량 ritonavir의 steady state Cmax와 AUCτ는 각각 24%, 14% 소폭 감소했다. [금기 (4) 참조].

St. John’s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer)– 건강한 자원자를 대상으로 한 독립적인 연구에서, St. John’s Wort의 다회 경구 투여(15일 동안 하루 3회 300mg LI 160 추출물)에 이어 400mg 단회 경구 투여한 voriconazole의 경우, voriconazole 평균 AUC0-∞가 59% 감소했습니다. 반면에 St. John’s Wort와 voriconazole의 단회 경구 투여 병용 투여는 voriconazole AUC0-∞에 큰 영향을 미치지 않았습니다. St. John’s Wort의 장기간 사용은 voriconazole 노출을 감소시킬 수 있습니다 [금기 사항 참조 (4)].

Voriconazole 용량 조절이 필요하거나 voriconazole 관련 이상반응/독성을 자주 모니터링해야 할 수 있는 중요한 약물 상호작용:

Fluconazole (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 저해제): 6명의 건강한 남성 대상자에게 voriconazole 경구 투여(1일 동안 12시간마다 400mg, 이후 2.5일 동안 12시간마다 200mg)와 fluconazole 경구 투여(1일째 400mg, 이후 4일 동안 24시간마다 200mg)를 동시에 투여한 결과, voriconazole의 Cmax와 AUCτ가 각각 평균 57%(90% CI: 20%, 107%), 79%(90% CI: 40%, 128%) 증가했습니다. 8명의 건강한 남성 대상자를 포함한 후속 임상 연구에서, voriconazole과 fluconazole의 감량 투여 및/또는 투여 빈도 감소는 이러한 영향을 없애거나 감소시키지 않았습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Letermovir (CYP2C9/2C19 inducer)– Letermovir 경구제와 voriconazole 경구제의 병용 투여는 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUC0-12를 각각 평균 39%, 44% 감소시켰습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

용량 조절이 필요하지 않은 경미하거나 유의하지 않은 약동학적 상호작용:

Cimetidine (비특이적 CYP450 저해제이며 위 pH를 높임)– Cimetidine(12시간마다 400mg, 8일간)은 건강한 대상자에게 12시간마다 200mg, 7일간 경구 투여한 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 18%(90% CI: 6%, 32%), 23%(90% CI: 13%, 33%) 증가시켰습니다.

Ranitidine (위 pH를 높임)– Ranitidine(12시간마다 150mg)은 건강한 대상자에게 12시간마다 200mg, 7일간 경구 투여한 voriconazole의 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Macrolide 항생제– Erythromycin(CYP3A4 저해제; 7일 동안 12시간마다 1g) 또는 azithromycin(3일 동안 24시간마다 500mg)을 voriconazole 200mg(14일 동안 12시간마다)과 병용 투여했을 때 건강한 대상자에서 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향이 없었습니다. Erythromycin 또는 azithromycin의 약동학에 대한 voriconazole의 영향은 알려지지 않았습니다.

다른 약물에 대한 Voriconazole의 영향

인간 간 microsome을 이용한 in vitro 연구에서 voriconazole은 cytochrome P450 효소 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4의 대사 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구에서 CYP3A4 대사 활성에 대한 voriconazole의 억제 효능은 ketoconazole과 itraconazole의 두 가지 다른 azole보다 유의하게 낮았습니다. In vitro 연구에서는 또한 voriconazole의 주요 대사체인 voriconazole N-oxide가 CYP2C19보다 CYP2C9와 CYP3A4의 대사 활성을 더 크게 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 voriconazole과 그 주요 대사체는 이러한 CYP450 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 전신 노출(혈장 농도)을 증가시킬 가능성이 있습니다.

다음 약물들은 voriconazole과 병용 투여 시 전신 노출이 유의하게 증가하므로 사용이 금기입니다:

Sirolimus (CYP3A4 substrate)– 건강한 남성 피험자에서 voriconazole 경구 반복 투여(1일 동안 12시간마다 400mg, 이후 8일 동안 12시간마다 200mg)는 sirolimus(2mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 평균 7배(90% CI: 5.7, 7.5), 11배(90% CI: 9.9, 12.6) 증가시켰습니다 [금기 사항 참조 (4)].

Voriconazole을 다음 약제와 병용 투여하면 이들 약물에 대한 노출이 증가합니다. 따라서 이러한 약물에 대한 주의 깊은 모니터링 및/또는 용량 조절이 필요합니다:

Alfentanil (CYP3A4 substrate)– Voriconazole 경구 다회 투여(1일째 12시간마다 400mg, 2일째 12시간마다 200mg)와 병용 naloxone 투여 시 alfentanil 20mcg/kg 단회 정맥 투여는 alfentanil 단독 투여 시와 비교하여 평균 alfentanil AUC0-∞를 6배, 평균 alfentanil 제거 반감기를 4배 연장시켰습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Fentanyl (CYP3A4 substrate): 독립적으로 발표된 연구에서 voriconazole(1일째 12시간마다 400mg, 2일째 12시간마다 200mg) 투여와 fentanyl 단회 정맥 투여(5μg/kg)를 병용한 결과, fentanyl의 평균 AUC0-∞가 1.4배(범위 0.81~2.04배) 증가했습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Oxycodone (CYP3A4 substrate): 독립적으로 발표된 연구에서 voriconazole 경구 다회 투여(1일째 12시간마다 400mg, 이후 2~4일째 12시간마다 200mg 5회 투여)와 3일째 oxycodone 10mg 단회 경구 투여를 병용한 결과, oxycodone의 평균 Cmax와 AUC0-∞가 각각 1.7배(범위 1.4~2.2배), 3.6배(범위 2.7~5.6배) 증가했습니다. Oxycodone의 평균 제거 반감기도 2.0배(범위 1.4~2.5배) 증가했습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Cyclosporine(CYP3A4 substrate)– 안정적인 신장 이식 수혜자에서 만성 cyclosporine 요법을 받는 중에 경구 voriconazole(8일 동안 12시간마다 200 mg)을 병용 투여하면 voriconazole을 투여하지 않았을 때와 비교해서 cyclosporine의 Cmax와 AUCτ가 평균적으로 각각 1.1배(90% CI: 0.9, 1.41)와 1.7배(90% CI: 1.5, 2.0) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Methadone(CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 substrate)– 반복된 경구 voriconazole 투여(1일 동안 12시간마다 400 mg, 이후 4일 동안 12시간마다 200 mg)는 methadone 유지 용량(24시간마다 30-100 mg)을 받는 대상자에서 약리학적 활성 R-methadone의 Cmax와 AUCτ를 각각 31%(90% CI: 22%, 40%)와 47%(90% CI: 38%, 57%) 증가시켰습니다. (S)-methadone의 Cmax와 AUC는 각각 65%(90% CI: 53%, 79%)와 103%(90% CI: 85%, 124%) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Tacrolimus(CYP3A4 substrate)– 건강한 대상자에서 voriconazole을 반복 경구 투여(1일 12시간마다 400 mg, 이후 6일 동안 12시간마다 200 mg)하면 tacrolimus(0.1 mg/kg 단일 용량)의 Cmax와 AUCτ가 평균적으로 각각 2배(90% CI: 1.9, 2.5)와 3배(90% CI: 2.7, 3.8) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Warfarin(CYP2C9 substrate)– Voriconazole(12일 동안 12시간마다 300 mg)과 warfarin(30 mg 단일 용량)을 병용 투여하면 건강한 대상자에서 placebo 대비 최대 prothrombin time이 약 2배 유의하게 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs(NSAIDs; CYP2C9 substrates): 두 개의 독립된 출판 연구에서 ibuprofen(400 mg) 및 diclofenac(50 mg)의 단일 용량은 voriconazole의 마지막 용량(1일차에는 12시간마다 400 mg, 2일차에는 12시간마다 200 mg)과 병용 투여되었습니다. Voriconazole은 약리학적으로 활성인 이성질체 S(+)-ibuprofen의 평균 Cmax와 AUC를 각각 20%와 100% 증가시켰습니다. Voriconazole은 diclofenac의 평균 Cmax와 AUC를 각각 114%와 78% 증가시켰습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Voriconazole을 다음 약물과 병용 투여했을 때 유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았습니다. 따라서 이러한 약물에 대해 용량 조절은 권장되지 않습니다:

Prednisolone(CYP3A4 substrate)– Voriconazole(30일 동안 12시간마다 200 mg)은 건강한 대상자에서 prednisolone(60 mg 단일 용량)의 Cmax와 AUC를 평균적으로 각각 11%와 34% 증가시켰습니다 [Warnings and Precautions(5.8) 참조].

Digoxin(P-glycoprotein mediated transport)– Voriconazole(12일 동안 12시간마다 200 mg)은 건강한 대상자에서 digoxin(10일 동안 1일 1회 0.25 mg)의 정상 상태 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Mycophenolic acid(UDP-glucuronyl transferase substrate)– Voriconazole(5일 동안 12시간마다 200 mg)은 mycophenolate mofetil 1 gram 단일 경구 용량 투여 후 mycophenolic acid 및 그 주요 대사체인 mycophenolic acid glucuronide의 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Two-Way Interactions

다음 약물과 voriconazole의 병용 사용은 금기입니다:

Rifabutin(potent CYP450 inducer)– Rifabutin(1일 1회 300 mg)은 건강한 대상자에서 12시간마다 200 mg 투여한 voriconazole의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 67%(90% CI: 58%, 73%)와 79%(90% CI: 71%, 84%) 감소시켰습니다. Rifabutin(1일 1회 300 mg)과 병용 투여하는 동안, 12시간마다 400 mg으로 증량된 용량의 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ는 12시간마다 200 mg 단독 투여한 voriconazole에 비해 평균적으로 약 2배 높았습니다. Rifabutin 300 mg을 12시간마다 투여하는 것과 voriconazole 400 mg을 12시간마다 병용 투여하는 것은 rifabutin 단독 투여 시와 비교해서 rifabutin의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 3배(90% CI: 2.2, 4.0)와 4배(90% CI: 3.5, 5.4) 증가시켰습니다 [Contraindications (4)].

용량 조절, 약물 농도의 빈번한 모니터링 그리고/또는 약물 관련 이상반응/독성의 빈번한 모니터링이 필요할 수 있는 중요한 약물 상호작용:

Efavirenz, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor(CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate) –Voriconazole과 efavirenz(24시간마다 400 mg 이상)의 표준 용량은 병용 투여해서는 안 됩니다 [Drug Interactions (7) 참조]. 정상 상태의 efavirenz(24시간마다 400 mg 경구 투여)는 건강한 남성 대상자에서 정상 상태의 voriconazole(1일 동안 12시간마다 400 mg 경구 투여, 이후 8일 동안 12시간마다 200 mg 경구 투여)의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 61%와 77% 감소시켰습니다. 정상 상태의 voriconazole(1일 동안 12시간마다 400 mg 경구 투여, 이후 8일 동안 12시간마다 200 mg 경구 투여)은 건강한 대상자에서 정상 상태의 efavirenz(9일 동안 24시간마다 400 mg 경구 투여)의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 38%와 44% 증가시켰습니다.

건강한 남성을 대상으로 보리코나졸(2~7일차에 12시간마다 400mg 경구 투여)과 에파비렌즈(1~7일차에 24시간마다 300mg 경구 투여)를 병용 투여했을 때의 약동학을 연구하였으며, 이는 보리코나졸(1일차에 400mg 투여 후 2일 동안 12시간마다 200mg 경구 투여) 또는 에파비렌즈(9일 동안 24시간마다 600mg 투여)를 단독 투여했을 때와 비교하였다. 12시간마다 보리코나졸 400mg과 24시간마다 에파비렌즈 300mg을 병용 투여하면 보리코나졸의 AUCτ는 7% 감소하였고(90% CI: -23%, 13%), Cmax는 23% 증가하였다(90% CI: -1%, 53%). 에파비렌즈의 AUCτ는 17% 증가하였고(90% CI: 6%, 29%), Cmax는 동등하였다[용법·용량(2.7), 금기(4), 약물 상호작용(7) 참조].

Phenytoin(CYP2C9 substrate 및 강력한 CYP450 inducer) – 건강한 피험자에게 phenytoin(1일 1회 300mg)을 반복 투여하면 경구로 투여한 보리코나졸(14일 동안 12시간마다 200mg)의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 50%, 70% 감소하였다. Phenytoin(1일 1회 300mg)과 함께 고용량의 보리코나졸(7일 동안 12시간마다 400mg)을 투여하면 보리코나졸을 phenytoin 없이 12시간마다 200mg씩 투여했을 때와 비슷한 수준의 steady state 보리코나졸 Cmax 및 AUCτ가 관찰되었다[용법·용량(2.7) 및 약물 상호작용(7) 참조].

건강한 피험자에게 보리코나졸(10일 동안 12시간마다 400mg)을 반복 투여하면 phenytoin(1일 1회 300mg)의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 70%, 80% 증가하였다. 보리코나졸과 병용 투여 시 관찰되는 phenytoin의 Cmax 및 AUC 증가 폭은 보리코나졸 없이 phenytoin을 단독 투여했을 때에 비해 최대 2배에 달할 것으로 예상된다[약물 상호작용(7) 참조].

Omeprazole(CYP2C19 inhibitor, CYP2C19 및 CYP3A4 substrate) – 건강한 피험자에게 omeprazole(10일 동안 1일 1회 40mg)과 경구용 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 9일 동안 12시간마다 200mg)을 병용 투여하면 보리코나졸의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 15%(90% CI: 5%, 25%), 40%(90% CI: 29%, 55%) 증가하였다. 보리코나졸의 용량 조절은 권장되지 않는다.

건강한 피험자에게 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 6일 동안 200mg)과 omeprazole(7일 동안 1일 1회 40mg)을 병용 투여하면 omeprazole의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 2배(90% CI: 1.8, 2.6), 4배(90% CI: 3.3, 4.4) 유의하게 증가하였다[약물 상호작용(7) 참조].

경구용 피임제(CYP3A4 substrate, CYP2C19 inhibitor) – 건강한 여성 피험자에게 steady state에서 경구용 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 3일 동안 12시간마다 200mg)과 경구용 피임제(Ortho-Novum1/35®, ethinyl estradiol 35mcg 및 norethindrone 1mg 함유, 24시간마다 투여)를 병용 투여하면 ethinyl estradiol의 Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 36%(90% CI: 28%, 45%), 61%(90% CI: 50%, 72%) 증가하고, norethindrone의 경우 각각 15%(90% CI: 3%, 28%), 53%(90% CI: 44%, 63%) 증가하였다. 보리코나졸의 Cmax 및 AUCτ는 평균적으로 각각 14%(90% CI: 3%, 27%), 46%(90% CI: 32%, 61%) 증가하였다[약물 상호작용(7) 참조].

유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았으며 이들 약물에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다:

Indinavir(CYP3A4 inhibitor 및 substrate) – 건강한 피험자에게 indinavir(10일 동안 1일 3회 800mg)를 반복 투여해도 보리코나졸(17일 동안 12시간마다 200mg) 반복 투여 후 보리코나졸의 Cmax 및 AUC에는 유의한 영향이 없었다.

건강한 피험자에게 보리코나졸(7일 동안 12시간마다 200mg)을 반복 투여해도 indinavir(7일 동안 1일 3회 800mg) 반복 투여 후 indinavir의 steady state Cmax 및 AUCτ에는 유의한 영향이 없었다.

12.4 미생물학

작용기전

보리코나졸은 azole계 항진균제이다. 보리코나졸의 주된 작용 기전은 진균 ergosterol 생합성의 필수 단계인 진균 cytochrome P-450 매개 14 alpha-lanosterol demethylation을 억제하는 것이다. 14 alpha-methyl sterol의 축적은 이후 진균 세포벽의 ergosterol 손실과 연관되며, 이는 보리코나졸의 항진균 활성에 기여할 수 있다.

내성

보리코나졸에 대한 내성 발현 가능성은 잘 알려져 있다. 내성 기전에는 표적 효소인 lanosterol 14-α-demethylase를 암호화하는 유전자 ERG11의 돌연변이, ATP-binding cassette efflux transporter를 암호화하는 유전자(예: Candida drug resistance (CDR) pump) 발현 증가, 약물의 표적 부위 접근성 감소 등이 포함될 수 있으며, 이들이 복합적으로 작용할 수도 있다. 이 약이 적응증으로 하는 다양한 진균에서 약물 내성이 발현되는 빈도는 알려지지 않았다.

Fluconazole 또는 itraconazole에 대해 감수성이 감소된 진균 분리주는 보리코나졸에 대해서도 감수성이 감소될 수 있어, 이들 azole계 약물 간에 교차 내성이 나타날 수 있음을 시사한다. 교차 내성의 임상적 연관성 및 예후는 아직 완전히 규명되지 않았다. Azole 교차 내성이 입증된 임상 사례의 경우 다른 항진균 요법이 필요할 수 있다.

항균 활성

보리코나졸은 시험관 내 및 임상 감염 모두에서 다음 미생물의 대부분 분리주에 대해 활성을 나타냈다.

Aspergillus fumigatus

Aspergillus flavus

Aspergillus niger

Aspergillus terreus

Candida albicans

Candida glabrata (임상 연구에서, voriconazole MIC90은 4 μg/mL였음)*

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Fusarium solani를 포함한 Fusarium spp.

Scedosporium apiospermum

* 임상 연구에서, C. glabrata 기저 분리주에 대한 voriconazole MIC90은 4 μg/mL였습니다. 13/50 (26%)의 C. glabrata 기저 분리주가 voriconazole에 내성(MIC ≥4 μg/mL)이었습니다. 그러나 감시 연구에서 검사된 1054개 분리주에 기초할 때 MIC90은 1 μg/mL이었습니다.

다음 데이터가 확보되어 있으나, 그 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 다음의 진균류 중 최소 90%는 유사한 속 또는 유기체 그룹 분리주에 대한 voriconazole의 susceptible breakpoint 이하의 in vitro 최소억제농도(MIC)를 나타냅니다. 그러나 이러한 진균에 의한 임상 감염을 치료하는 데 있어 voriconazole의 효과는 충분하고 잘 통제된 임상시험에서 확립되지 않았습니다:

Candida lusitaniae

Candida guilliermondii

감수성 검사

이 약물에 대해 FDA에서 인정하는 특정 감수성 검사 해석 기준 및 관련 검사 방법과 품질 관리 표준에 대한 자세한 정보는 https://www.fda.gov/STIC를 참조하십시오.

12.5 약리유전체학

Voriconazole의 대사에 상당히 관여하는 CYP2C19는 유전적 다형성을 나타냅니다. 아시아 인구의 약 15-20%는 poor metabolizer일 것으로 예상됩니다. 코카시안과 흑인의 경우, poor metabolizer의 유병률은 3-5%입니다. 코카시안과 일본인 건강한 피험자를 대상으로 실시된 연구에서, poor metabolizer는 평균적으로 동형접합 extensive metabolizer 대조군에 비해 4배 높은 voriconazole 노출(AUCτ)을 보였습니다. 이형접합 extensive metabolizer 피험자는 동형접합 extensive metabolizer 대조군에 비해 평균적으로 2배 높은 voriconazole 노출을 보였습니다[임상약리학(12.3) 참조].

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

랫드와 마우스를 대상으로 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 랫드에게는 6, 18 또는 50 mg/kg의 voriconazole을 경구 투여하였으며, 이는 체표면적을 기준으로 권장 유지용량의 0.2, 0.6 또는 1.6배에 해당한다. 암컷 랫드에서는 50 mg/kg에서 간세포 선종이 관찰되었으며, 수컷 랫드에서는 6 mg/kg과 50 mg/kg에서 간세포 암종이 발견되었다. 마우스에게는 10, 30 또는 100 mg/kg의 voriconazole을 경구 투여하였으며, 이는 체표면적을 기준으로 voriconazole의 RMD의 0.1, 0.4 또는 1.4배에 해당한다. 마우스에서는 수컷과 암컷 모두에서 간세포 선종이 관찰되었으며, 수컷에서는 voriconazole의 RMD의 1.4배에서 간세포 암종이 발견되었다.

Voriconazole은 in vitro에서 인간 림프구 배양에서 clastogenic activity(주로 염색체 절단)를 나타냈다. Voriconazole은 Ames assay, CHO HGPRT assay, 마우스 소핵 시험 또는 in vivo DNA 복구 시험(Unscheduled DNA Synthesis assay)에서 유전독성을 나타내지 않았다.

Voriconazole 투여는 50 mg/kg 또는 RMD의 1.6배 용량으로 투여한 랫드에서 수컷 또는 암컷의 생식능력 장애를 유발하지 않았다.

14.1 침습성 아스페르길루스증(IA)

Voriconazole은 IA의 일차 치료(무작위 대조 연구 307/602), 아스페르길루스증의 일차 및 구제 요법(비교 연구 304), 그리고 다른 항진균 요법에 불응성이거나 내약성이 없는 IA 환자의 치료(비교 연구 309/604)에 대해 연구되었습니다.

연구 307/602 – 침습성 아스페르길루스증의 일차 치료

급성 IA의 일차 치료에서 amphotericin B와 비교한 voriconazole의 효능은 무작위 대조 연구(연구 307/602)에서 12주 동안 치료받은 277명의 환자에서 입증되었습니다. 대부분의 연구 대상 환자는 골수 이식을 포함한 혈액학적 악성 종양을 기저질환으로 가지고 있었습니다. 이 연구에는 고형 장기 이식, 고형 종양 및 AIDS 환자도 포함되었습니다. 환자들은 주로 폐의 확실하거나 가능성 있는 IA로 치료를 받았습니다. 기타 아스페르길루스 감염에는 파종성 질환, 중추신경계 감염 및 부비동 감염이 포함되었습니다. 확실하거나 가능성 있는 IA의 진단은 National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (NIAID MSG/EORTC)에서 수립한 기준을 수정한 기준에 따라 이루어졌습니다.

Voriconazole은 처음 24시간 동안 12시간마다 6 mg/kg의 부하 용량으로 정맥 내 투여한 후 최소 7일 동안 12시간마다 4 mg/kg의 유지 용량으로 투여되었습니다. 이후 12시간마다 200 mg의 용량으로 경구 제형으로 전환할 수 있었습니다. IV voriconazole 요법의 중앙값 기간은 10일(범위 2-85일)이었습니다. IV voriconazole 요법 후 PO voriconazole 요법의 중앙값 기간은 76일(범위 2-232일)이었습니다.

대조군 환자는 1.0-1.5 mg/kg/day의 일일 용량으로 느린 주입을 통해 기존의 amphotericin B를 투여받았습니다. IV amphotericin 요법의 중앙값 기간은 12일(범위 1-85일)이었습니다. 이후 itraconazole 및 lipid amphotericin B 제형을 포함한 OLAT로 치료가 지속되었습니다. 기존의 amphotericin B로 초기 요법을 최소 2주 동안 지속하는 것이 원칙이었지만 실제 치료 기간은 연구자의 재량에 따라 결정되었습니다. 독성이나 효능 부족으로 인해 초기 무작위 요법을 중단한 환자는 OLAT 치료로 연구를 계속할 수 있었습니다.

12주째 만족스러운 전반적 반응(기저치에서 존재하는 모든 관련 증상, 징후, 방사선/기관지경 이상의 완전 또는 부분 해소)은 voriconazole 치료 환자의 53%에서 amphotericin B 치료 환자의 32%와 비교하여 관찰되었습니다(표 15). Voriconazole이 amphotericin B에 비해 84일째 환자 생존률에 미치는 이점은 voriconazole에서 71%, amphotericin B에서 58%의 생존율로 확인되었습니다(표 13).

표 13은 또한 진균학적 확인 및 종에 따른 반응(성공)을 요약합니다.

연구 304 – 아스페르길루스증의 1차 및 구제 요법

이 비교 연구에서 보리코나졸로 1차 요법을 받은 환자에서 전체 성공률은 52%(26/50)였다. Aspergillus fumigatus 감염 환자에서 17/29(59%) 성공률을 보였고 non-fumigatus 종 감염 환자에서는 3/6(50%)의 성공률이었다[A. flavus (1/1); A. nidulans (0/2); A. niger (2/2); A. terreus (0/1)]. 보리코나졸 구제 요법을 받은 환자의 성공률은 표 14에 제시되어 있다.

연구 309/604 – 다른 항진균제에 불응성이거나 내약성 없는 침습성 아스페르길루스증 환자의 치료

다른 항진균제에 불응성이거나 내약성이 없는 환자에서의 반응률에 관한 추가 데이터는 표 16에 제공되어 있다. 이 비교 연구에서 fumigatus 및 non-fumigatus Aspergillus 종에 의한 배양 확인 감염에 대한 전체 진균학적 박멸률은 보리코나졸 치료 환자에서 각각 36/82(44%), 12/30(40%)였다. 환자들은 다양한 기저 질환이 있었고, A. fumigatus가 아닌 종으로 인한 혼합 감염도 일부 있었다.

단일 병원체에 감염되었고 다른 항진균제에 불응성이거나 내약성이 없었던 환자를 대상으로, 연구 304와 309/604에서 보리코나졸의 만족스러운 반응률이 표 14에 제시되어 있다.

19명의 환자에서 아스페르길루스균이 두 가지 이상 분리되었다. 이들 환자 중 4/17명(24%)에서 성공적인 반응을 보였다.

14.2 비호중구감소증 환자에서의 칸디다혈증 및 기타 칸디다 심부조직감염

연구 608에서 보리코나졸은 임상 감염 증상이 동반된 칸디다혈증 비호중구감소증 환자에서 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법과 비교되었다. 개방형 비교 연구에서 2:1의 비율로 보리코나졸(n=283) 또는 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법(n=139)이 무작위 배정되었다. 환자들은 평균 15일간 무작위 배정 연구 약물로 치료받았다. 유효성 평가 환자에서 발생한 칸디다혈증의 대부분은 C. albicans (46%)에 의한 것이었고, 그 다음으로는 C. tropicalis (19%), C. parapsilosis (17%), C. glabrata (15%), C. krusei (1%) 순이었다.

연구 치료군을 모르는 독립적인 데이터검토위원회(DRC)가 본 연구의 임상 및 진균학적 자료를 검토하고 각 환자에 대한 반응 평가를 내렸다. 성공적인 반응을 위해서는 다음 사항이 모두 충족되어야 했다: 모든 감염 증상 및 징후의 해소 또는 호전, 칸디다 음성 혈액배양, 칸디다 음성 감염 심부조직 부위 또는 국소 감염 징후 해소, 그리고 연구 약물 외 전신 항진균제 치료 없음. 치료 종료 12주 후 시점에서 DRC 평가 성공률로 본 일차 분석에서는 보리코나졸이 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법(각각 41% 및 41%)과 비교하여 칸디다혈증 치료 효과가 동등한 것으로 나타났다. 어떤 이유로든 12주 평가가 이루어지지 않은 환자는 치료 실패로 간주되었다.

연구 150-608에서 기저 균종별 전체 임상 및 진균학적 성공률은 표 15에 제시되어 있다.

이차 분석에서는 치료 종료시점, 또는 치료 종료 후 2주, 6주, 12주째의 DRC 평가 성공률을 계산했는데, 보리코나졸 65%, 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법 71%였다.

연구 608 및 309/604(다른 항진균제에 불응성 또는 내약성이 있는 침습성 진균감염 환자 대상 비교임상시험)에서 보리코나졸은 35명의 심부 조직 칸디다감염 환자에서 평가되었다. 복부 내 감염 7례 중 4례, 신장 및 방광벽 감염 6례 중 5례, 심부 조직 농양 또는 상처 감염 3례 중 3례, 폐렴/흉강 내 감염 2례 중 1례, 피부 병변 4례 중 2례, 복부 내 및 폐감염 1례 중 1례, 화농성 정맥염 2례 중 1례, 간비종대 감염 3례 중 1례, 골수염 5례 중 1례, 간 감염 1례 중 0례, 경부 림프절 감염 1례 중 0례에서 유리한 반응이 관찰되었다.

14.3 식도 칸디다증(EC)

면역기능 저하 환자에서 EC의 일차 치료에 있어 경구 보리코나졸 200mg 1일 2회 투여와 경구 플루코나졸 200mg 1일 1회 투여의 유효성이 내시경으로 확인된 EC 환자를 대상으로 한 무작위배정 이중맹검 실험(Study 150-305)에서 입증되었습니다. 환자들은 중앙값 15일(범위 1-49일) 동안 치료받았습니다. 치료 결과는 치료 종료 시 재내시경 검사로 평가되었습니다. 유효한 반응은 치료 종료 시 정상 내시경 소견 또는 기저치 내시경 점수보다 최소 1등급 이상 개선된 것으로 정의되었습니다. 기저치 내시경만 있는 Intent-to-Treat(ITT) 집단의 환자에서는 치료 종료 시 기저치와 비교하여 증상이 치유되거나 개선된 것을 유효한 반응으로 정의하였습니다. 보리코나졸과 플루코나졸(1일 1회 200mg 투여)은 표 16에 제시된 바와 같이 EC에 대해 비슷한 유효율을 보였습니다.

기저 병원체에 따른 미생물학적 유효율은 표 17에 제시되어 있습니다.

14.4 기타 중증 진균 병원체

통합 분석 결과, 보리코나졸은 다음과 같은 추가 진균 병원체에 대해서도 효과적인 것으로 나타났습니다:

Scedosporium apiospermum – 보리코나졸 치료에 대한 유효한 반응은 24명 환자 중 15명(63%)에서 관찰되었습니다. 이 중 3명의 환자는 4주 이내에 재발하였는데, 1명은 폐, 피부 및 안구 감염, 1명은 뇌 질환, 1명은 피부 감염이 있었습니다. 10명의 환자는 뇌 질환이 있었고, 이 중 6명에서 유효한 결과를 보였습니다(1명 재발). 또한 혼합 감염이 있었던 3명의 환자 중 1명에서 유효한 반응이 관찰되었습니다.

Fusarium spp. – 21명 환자 중 9명(43%)이 voriconazole로 성공적으로 치료되었습니다. 이 9명 중 3명은 안감염, 1명은 안감염과 혈액감염, 1명은 피부감염, 1명은 혈액감염, 2명은 부비동염, 1명은 전신감염(폐, 피부, 간비장)이 있었습니다. 전신감염 1명, 안감염 1명, 혈액감염 1명은 Fusarium solani였고 완치되었습니다. 이 중 2명은 재발했는데, 1명은 부비동염 및 심각한 호중구감소증 환자였고, 1명은 혈액감염과 안감염이 있는 수술 후 환자였습니다.

14.5 소아 연구

침습성 아스페르길루스증(IA) 성인 치료 연구에는 12세에서 18세 사이의 환자 22명이 포함되었습니다. 22명 중 12명(55%)이 voriconazole 4 mg/kg을 12시간마다 유지용량으로 투여한 후 성공적인 반응을 보였습니다.

2세 이상 18세 미만의 소아 환자 53명을 대상으로 voriconazole을 사용한 전향적, 공개, 비교 연구 2건이 다기관에서 수행되었습니다.

한 연구는 IA 또는 희귀 진균(Scedosporium 또는 Fusarium)에 의한 감염이 있는 소아 환자를 등록하도록 설계되었습니다. 2세 이상 12세 미만과 체중 50 kg 미만인 12세에서 14세 사이의 환자는 처음 24시간 동안 12시간마다 9 mg/kg의 voriconazole 정맥주사 부하용량을 투여받았고, 이후 12시간마다 8 mg/kg의 정맥주사 유지용량을 투여받았습니다. 7일간의 정맥주사 요법을 완료한 후 환자들은 경구 voriconazole로 전환할 수 있었습니다. 경구 유지용량은 12시간마다 9 mg/kg이었습니다(최대 용량 350 mg). 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. 환자들은 최소 6주에서 최대 12주까지 voriconazole을 투여받았습니다.

이 연구에는 가능성, 입증 또는 추정 IA 환자 31명이 등록되었습니다. 31명 중 14명(2세 이상 12세 미만 5명, 12세 이상 18세 미만 9명)은 입증 또는 추정 IA였고 modified intent-to-treat (MITT) 유효성 분석에 포함되었습니다. 희귀 진균 감염 환자는 등록되지 않았습니다. 성공적인 전반적 반응은 임상 징후 및 증상의 호전 또는 개선, IA로 인한 방사선학적 병변의 최소 50% 해소로 정의되었습니다. 6주차 MITT 집단의 전반적인 성공적 반응률은 아래 표 18에 제시되어 있습니다.

두 번째 연구에서는 원발 또는 구제 요법이 필요한 칸디다혈증(ICC) 및 식도 칸디다증(EC)을 포함한 침습성 칸디다증 환자 22명을 등록했습니다. 2세 이상 12세 미만이고 체중이 50 kg 미만인 12세에서 14세의 ICC 환자는 처음 24시간 동안 12시간마다 9 mg/kg의 voriconazole 정맥 부하용량을 투여받았고, 이후 12시간마다 8 mg/kg의 정맥 유지용량을 투여받았습니다. 5일간의 정맥 요법을 완료한 후 환자는 경구 voriconazole로 전환할 수 있었습니다. 경구 유지용량은 12시간마다 9 mg/kg(최대 용량 350 mg)이었습니다. 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. Voriconazole은 마지막 양성 배양 후 최소 14일 동안 투여되었습니다. 최대 42일간의 치료가 허용되었습니다.

2세 이상 12세 미만이고 체중이 50 kg 미만인 12세에서 14세의 원발 또는 구제 EC 환자는 12시간마다 4 mg/kg의 voriconazole 정맥 용량을 투여받았고, 경구 전환 기준을 충족하면 12시간마다 9 mg/kg의 경구 voriconazole 용량(최대 용량 350 mg)을 투여받았습니다. 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. Voriconazole은 임상 징후와 증상이 해소된 후 최소 7일 동안 투여되었습니다. 최대 42일간의 치료가 허용되었습니다.

EC의 경우 voriconazole 정맥 부하용량 없이 연구 치료를 시작했습니다. 이 환자 중 17명은 Candida 감염이 확인되었고 MITT 유효성 분석에 포함되었습니다. MITT 분석에 포함된 17명 중 9명은 2세 이상 12세 미만(7명은 ICC, 2명은 EC)이었고, 8명은 12세 이상 18세 미만(모두 EC)이었습니다. ICC와 EC의 경우 성공적인 전반적 반응은 미생물학적 박멸 또는 추정 박멸과 함께 임상적 치료 또는 개선으로 정의되었습니다. MITT 집단에서 치료종료시점(EOT)의 전반적인 성공적 반응률은 아래 표 19에 제시되어 있습니다.

16.1 공급 방법

정제

Voriconazole 50 mg 정제: 한면에는 ‘V50’이 음각되어 있고 다른 면은 평평한 흰색의 원형 양면이 볼록한 필름코팅정

어린이 안전 잠금장치가 있는 30정들이 용기 (NDC 27241-062-03)

Voriconazole 200 mg 정제: 한면에는 ‘V200’이 음각되어 있고 다른 면은 평평한 흰색의 타원형 양면이 볼록한 필름코팅정

어린이 안전 잠금장치가 있는 30정들이 용기 (NDC 27241-063-03)

16.2 보관법

Voriconazole 정제는 15°C~30°C (59°F~86°F)에서 보관해야 합니다[USP Controlled Room Temperature 참조].

판매:

Ajanta Pharma USA Inc.

Bridgewater, NJ 08807.

인도 제조.

개정: 11/2022

환자 정보

Voriconazole

(vor” i kon’ a zole)

정제, 경구용

Voriconazole 정제 복용을 시작하기 전과 매번 리필할 때마다 함께 제공되는 환자 정보를 읽으십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 이 정보는 귀하의 상태나 치료에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하는 것을 대신하지 않습니다.

Voriconazole 정제란 무엇입니까?

Voriconazole 정제는 혈액 및 신체의 특정 심각한 진균 감염을 치료하는 데 사용되는 처방약입니다. 이러한 감염은 “aspergillosis”, “식도 candidiasis”, “Scedosporium“, “Fusarium” 및 “candidemia”라고 합니다.

2세 미만의 어린이에서 Voriconazole 정제가 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

다음과 같은 경우 Voriconazole 정제를 복용하지 마십시오:

• Voriconazole 또는 Voriconazole 정제의 성분에 알레르기가 있는 경우. Voriconazole 정제의 전체 성분 목록은 이 안내서 끝 부분을 참조하십시오.
• 다음 약물을 복용 중인 경우:

위에 나열된 약물을 복용하고 있는지 확실하지 않은 경우 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.

의료 서비스 제공자 또는 약사와 상담하지 않고 새로운 약물 복용을 시작하지 마십시오.

Voriconazole 정제를 복용하기 전에, 다음을 포함한 모든 의학적 상태에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오:

• 심장 질환이 있거나 있었던 경우, 또는 비정상적인 심박수나 리듬이 있는 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제 시작 전에 심장 검사(EKG)를 지시할 수 있습니다.
• 칼륨, 마그네슘, 칼슘 수치가 낮은 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제 치료 시작 전과 치료 중에 혈액 검사를 할 수 있습니다.
• 간이나 신장에 문제가 있는 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제를 복용할 수 있는지 확인하기 위해 혈액 검사를 할 수 있습니다.
• 유제품, 락토오스(우유 당) 또는 일반 식탁용 설탕을 소화하는 데 어려움이 있는 경우. Voriconazole 정제에는 락토오스가 함유되어 있습니다.
• 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. Voriconazole 정제는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신했거나 임신 계획이 있는 경우 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 임신 가능한 여성은 Voriconazole 정제를 복용하는 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 자신에게 적합할 수 있는 피임 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.
• 모유 수유 중이거나 모유 수유 계획이 있는 경우. Voriconazole 이 모유로 전달되는지는 알려져 있지 않습니다. Voriconazole 정제를 복용하는 경우 아기에게 먹이를 주는 최선의 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

복용 중인 모든 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 처방약 및 비처방약, 비타민제, 허브 보충제를 포함합니다.

Voriconazole 정제는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물은 Voriconazole 정제의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.

자신이 복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 새로운 약물을 받을 때 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 보여줄 목록을 만드십시오.

Voriconazole 정제는 어떻게 복용해야 합니까?

• Voriconazole은 다음과 같이 처방될 수 있습니다:
  • Voriconazole 정제
• 의료 서비스 제공자가 지시한 대로 정확히 Voriconazole 정제를 복용하십시오.
• 식사 최소 1시간 전 또는 최소 1시간 후에 Voriconazole 정제를 복용하십시오.
• Voriconazole 정제를 너무 많이 복용한 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 가까운 병원 응급실로 가십시오.

Voriconazole 정제 복용 중 피해야 할 사항은 무엇입니까?

• Voriconazole 정제를 복용하는 동안에는 야간에 운전해서는 안 됩니다. Voriconazole 정제는 흐릿한 시야 또는 빛에 대한 민감성과 같은 시력 변화를 유발할 수 있습니다.
• Voriconazole 정제가 귀하에게 어떤 영향을 미치는지 알기 전까지는 운전이나 기계 조작 또는 기타 위험한 활동을 하지 마십시오.
• 직사광선을 피하십시오. Voriconazole 정제는 피부를 태양 및 선탠 베드의 빛에 민감하게 만들 수 있습니다. 심한 화상을 입을 수 있습니다. 햇빛을 받아야 하는 경우 자외선 차단제를 사용하고 모자와 피부를 덮는 옷을 착용하십시오. 화상을 입은 경우 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

Voriconazole 정제의 발생 가능한 부작용은 무엇입니까?

Voriconazole 정제는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다:

• 간 문제. 간 문제의 증상은 다음과 같습니다:

• 시력 변화. 시력 변화의 증상은 다음과 같습니다:
• 흐릿한 시야
• 색상을 보는 방식의 변화
• 빛이나 태양에 대한 민감도(광과민성). Voriconazole 정제는 심각한 광과민성을 유발할 수 있습니다. Voriconazole 정제를 복용하는 동안 methotrexate와 같은 다른 약물을 복용하는 경우에도 피부 독성이 발생할 가능성이 높아집니다. 광과민성 반응은 다음과 같은 위험도 증가시킬 수 있습니다:
  • 태양으로 인한 피부 노화 속도 증가
  • 피부암

새로운 피부 발진이 생기거나 피부 발진이 악화되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

• 심각한 심장 문제. Voriconazole 정제는 심장 박동이 멈추는 것을 포함하여 심박수나 리듬에 변화를 일으킬 수 있습니다(심장 마비).
• 알레르기 반응. 알레르기 반응의 증상은 다음과 같습니다:

• 신장 문제. Voriconazole 정제는 신부전을 포함하여 신장 기능에 새로운 문제를 일으키거나 악화시킬 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 voriconazole 정제를 복용하는 동안 신장 기능을 확인해야 합니다. 의료 서비스 제공자는 voriconazole 정제를 계속 복용할 수 있는지 결정할 것입니다
• 심각한 피부 반응. 심각한 피부 반응의 증상은 다음과 같습니다:
• 발진 또는 두드러기
• 입안 궤양
• 피부 물집 또는 벗겨짐
• 삼키기 또는 호흡 곤란

• 부신 문제:
  • Voriconazole 정제는 부신 기능 저하(부신 기능 부전)를 유발할 수 있습니다.
  • Voriconazole 정제는 voriconazole이 corticosteroid와 동시에 사용될 때 과활성 부신 기능(쿠싱 증후군)을 유발할 수 있습니다.

부신 기능 부전의 증상은 다음과 같습니다:

쿠싱 증후군의 증상은 다음과 같습니다:

• 뼈 문제. Voriconazole 정제는 뼈를 약화시키고 뼈 통증을 유발할 수 있습니다. 뼈 통증이 있으면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

위에 나열된 증상 중 하나라도 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 가장 가까운 병원 응급실로 가십시오.

성인에서 voriconazole 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

어린이에서 voriconazole 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

귀하를 괴롭히거나 사라지지 않는 부작용이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

이것이 voriconazole 정제의 가능한 모든 부작용은 아닙니다.

부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.

Voriconazole 정제는 어떻게 보관해야 합니까?

• Voriconazole 정제는 59°F ~86°F(15°C~30°C)의 실온에서 보관하십시오. 냉장 또는 냉동하지 마십시오.
• Voriconazole 정제는 밀폐 용기에 보관하십시오.
• 유통기한이 지났거나 더 이상 필요하지 않은 약은 안전하게 폐기하십시오.
• Voriconazole 정제와 기타 모든 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

Voriconazole 정제의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

약물은 때때로 환자 정보 전단지에 나열된 것 이외의 목적으로 처방됩니다. Voriconazole 정제를 처방되지 않은 상태에 사용하지 마십시오. 증상이 동일하더라도 다른 사람에게 voriconazole 정제를 주지 마십시오. 그들에게 해를 끼칠 수 있습니다.

건강 전문가를 위해 작성된 voriconazole 정제에 대한 정보를 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 요청할 수 있습니다.

voriconazole 정제의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: voriconazole USP.

비활성 성분:

Voriconazole 정제:croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch 및 hypromellose, lactose monohydrate, titanium dioxide 및 triacetin이 함유된 코팅.

판매자:
Ajanta Pharma USA Inc.

Bridgewater, NJ 08807.
Made in India

이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

개정: 11/2022