VORICONAZOLE tablet


의약품 제조업체: Ajanta Pharma USA Inc.     (Updated: 2022-11-07)

처방 정보 요약

이 강조 표시 사항에는 VORICONAZOLE 정제를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. VORICONAZOLE 정제의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

VORICONAZOLE 정제, 경구 투여용
최초 미국 승인: 2002년

최근 주요 변경 사항

경고 및 주의 사항, 광과민성 (5.6) 2022년 10월

적응증 및 용법

Voriconazole 정제는 다음 질환을 앓고 있는 2세 이상의 성인 및 소아 환자 치료에 적응증이 있는 아졸 항진균제입니다:

  • 침습성 아스페르길루스증 (1.1)
  • 비호중구감소증 환자의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 칸디다 감염 (1.2)
  • 식도 칸디다증 (1.3)
  • Scedosporium apiospermum 및 Fusarium 종(Fusarium solani 포함)에 의한 중증 진균 감염(다른 요법에 내성이거나 불내성인 환자) (1.4)

용법 및 투여량

  • 성인 용량 (2.3)

감염
초기 부하 용량
유지 용량
정맥 주사
정맥 주사
경구
침습성 아스페르길루스증
최초 24시간 동안
12시간 마다
6 mg/kg
12시간 마다
4 mg/kg
12시간 마다
200 mg
비호중구감소증 환자의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 칸디다 감염
12시간 마다
3-4 mg/kg
12시간 마다
200 mg
세도스포리움증 및 푸사리움증
12시간 마다
4 mg/kg
12시간 마다
200 mg
식도

칸디다증
평가되지 않음 평가되지
않음
12시간 마다
200 mg

  • 몸무게가 40kg 미만인 성인 환자: 경구 유지 용량 12시간마다 100mg 또는 150mg
  • 간 장애: 경증 또는 중등증 간 장애 (Child-Pugh Class A 및 B) 환자에서는 유지 용량의 절반을 투여합니다 (2.5)
  • 신장 장애: 중등증 또는 중증 신장 장애 (크레아티닌 클리어런스 <50 mL/min) 성인 환자에서는 정맥 투여를 피하십시오 (2.6)
  • 2세 이상 소아 환자 투여량 (2.4)
  • 2세 이상 12세 미만 및 체중 50kg 미만 12세 이상 14세까지의 소아 환자는 아래 표를 참고하십시오.
감염
초기 용량
유지 용량
정맥 투여
정맥 투여
경구 투여
침습성 아스페르길루스증
처음 24시간 동안
12시간마다
9 mg/kg
처음 24시간 후
12시간마다
8 mg/kg
12시간마다
9 mg/kg
(최대 용량
12시간마다
350 mg)
호중구 감소증이 없는 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 칸디다 감염
쎄도스포리움증 및 푸사리움증
식도 칸디다증
평가되지 않음 12시간마다
4 mg/kg
12시간마다
9 mg/kg
(최대 용량
12시간마다
350 mg)
  • 체중이 50kg 이상인 12세 이상 14세 소아 및 15세 이상 소아 환자의 경우 성인 투여량을 따릅니다 (2.4)
  • 소아 환자에서 신장 또는 간 장애 시 이 약 정제의 용량 조절에 대해서는 확립되지 않았습니다 (2.5, 2.6)

제형 및 함량

  • 정제: 50mg, 200mg

금기 사항

  • 보리코나졸 또는 그 성분에 대한 과민반응 (4)
  • 심각한 이상반응 위험이 있으므로 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 이바브라딘 병용 금기 (4,7)
  • 효능 상실 위험이 있으므로 리팜핀, 카르바마제핀, 장기 지속형 바르비투르산염, 에파비렌즈, 리토나비르, 리파부틴, 에르고트 알칼로이드, 세인트 존스 워트 병용 금기 (4, 7)
  • 이상반응 위험이 있으므로 날록세골, 톨바프탄, 루라시돈 병용 금기 (4, 7)
  • 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 소림프구 림프종 (SLL) 환자에서 베네토클락스 투여 개시 및 증량 단계 동안 보리코나졸 정제 병용 시 이상반응 위험 증가로 금기 (4, 7)

경고 및 주의사항

  • 간독성: 심각한 간 반응이 보고되었습니다. 보리코나졸 치료 시작 시 및 치료 중 간기능 검사를 실시해야 합니다 (5.1)
  • 부정맥 및 QT 연장: 사용 전 칼륨, 마그네슘, 칼슘 수치를 교정하고 부정맥 위험이 있는 환자에게 주의하십시오 (5.2)
  • 시각 장애 (시신경염 및 유두부종 포함): 28일 이상 투여 시 시각 기능을 모니터링하십시오 (5.4)
  • 중증 피부 이상반응: 박탈성 피부반응이 발생하면 투여를 중단하십시오 (5.5)
  • 광과민반응: 광과민반응 위험이 있으므로 직사광선을 피하십시오 (5.6)
  • 부신 기능 장애: 보리코나졸 정제와 코르티코스테로이드 (모든 투여 경로) 병용 시 치료 중 및 치료 후 부신 기능 장애에 대해 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 쿠싱 증후군 또는 부신 기능 부전의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의학적 조치를 받도록 지시하십시오 (5.8)
  • 태아 독성: 보리코나졸은 임신 중 투여 시 태아에게 유해할 수 있습니다. 임신 환자에게 태아 위험성을 알리십시오. 보리코나졸 정제 치료 중에는 효과적인 피임법을 사용하도록 가임기 여성에게 조언하십시오 (5.9, 8.1, 8.3)
  • 골격계 이상반응: 장기 보리코나졸 치료 시 불화증 및 골막염이 발생할 수 있습니다. 이러한 이상반응이 발생하면 투여를 중단하십시오 (5.12)
  • 임상적으로 유의한 약물 상호작용: 환자의 병용 약물을 검토하십시오 (5.13, 7)
  • 유전성 갈락토오스 불내성 환자, 랩 유당분해효소 결핍 환자, 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 환자: 보리코나졸 정제는 유당을 함유하므로 이러한 환자에게 투여해서는 안 됩니다 (5.14)

부작용

  • 성인 환자: 가장 흔한 부작용(발생률 ≥2%)은 시각 장애, 발열, 구역질, 발진, 구토, 오한, 두통, 간기능 검사 이상, 빈맥, 환청이었습니다(6)
  • 소아 환자: 가장 흔한 부작용(발생률 ≥5%)은 시각 장애, 발열, 구토, 비출혈, 구역질, 발진, 복통, 설사, 고혈압, 저칼륨혈증, 기침, 두통, 혈소판 감소증, ALT 이상, 저혈압, 말초 부종, 고혈당, 빈맥, 호흡곤란, 저칼슘혈증, 저인산혈증, 간기능 검사 이상, 점막 염증, 광과민증, 복부 팽만, 변비, 현기증, 환청, 혈담, 저알부민혈증, 저마그네슘혈증, 신기능 장애, 상기도 감염이었습니다(6)

의심 부작용은 Ajanta Pharma USA Inc.로 855-664-7744번으로 전화하거나 FDA로 1-800-FDA-1088번 또는 www.fda.gov/medwatch에 신고해 주십시오.

약물 상호작용

  • CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19 억제제 및 유도체: 보리코나졸 정제 용량을 조절하고 부작용 또는 효능 감소 여부를 모니터링(4, 7)
  • 보리코나졸 정제는 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19 기질 약물의 농도와 활성을 높일 수 있습니다. 이러한 다른 약물의 용량을 줄이고 부작용 여부를 모니터링(4, 7)
  • 페니토인 또는 에파비렌즈: 병용 시 보리코나졸의 경구 및 정맥 유지 용량 증가(2.3, 2.7, 7)

특정 인구에서의 사용

  • 소아: 2세 미만 환자에서의 안전성과 효능은 확립되지 않았음(8.4)

환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자용 설명서는 17항을 참조하십시오.

개정: 2022년 11월

목차

전체 처방 정보: 목차*

1 적응증 및 용법

1.1 침습성 아스페르길루스증

1.2 비호중구감소증 환자에서의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 Candida 감염증

1.3 식도 칸디다증

1.4 Scedosporiosis 및 Fusariosis

1.5 용법

2 용량 및 투여

2.1 모든 환자에 대한 중요 투여 지침

2.3 성인에서의 권장 용량 요법

2.4 소아 환자에서의 권장 용량 요법

2.5 간장애 환자에서의 용량 조절

2.6 신장애 환자에서의 용량 조절

2.7 Phenytoin 또는 Efavirenz와 병용투여 시 용량 조절

3 제형 및 함량

4 금기

5 경고 및 주의사항

5.1 간 독성

5.2 부정맥 및 QT 연장

5.4 시각장애

5.5 중증 피부 이상반응

5.6 광민감반응

5.7 신장 독성

5.8 부신기능부전

5.9 태아 독성

5.10 실험실 검사

5.11 췌장염

5.12 골격계 이상반응

5.13 임상적으로 유의한 약물 상호작용

5.14 갈락토오스 불내성

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 성인 및 소아 환자에서의 시판 후 경험

7 약물 상호작용

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

10 과량투여

11 성상

12 임상약리

12.1 작용기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.4 미생물학

12.5 약물유전체학

13 비임상 독성

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

14 임상시험

14.1 침습성 아스페르길루스증(IA)

14.2 비호중구감소증 환자에서의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 Candida 감염증

14.3 식도 칸디다증(EC)

14.4 기타 중대한 진균 병원체

14.5 소아 연구

16 공급/보관 및 취급방법

16.1 공급방법

16.2 보관방법

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 침습성 aspergillosis

Voriconazole 정제는 성인과 2세 이상의 소아 환자에서 침습성 aspergillosis (IA) 치료에 사용 가능합니다. 임상시험에서는 회복된 분리균의 대부분이 Aspergillus fumigatus였습니다. A. fumigatus 이외의 Aspergillus 종에 의한 소수의 배양 확진 사례가 있었습니다 [임상 연구 (14.1, 14.5) 및 미생물학 (12.4) 참조].

1.2 비호중구감소증 환자의 candidemia 및 기타 심부조직 Candida 감염

Voriconazole 정제는 성인과 2세 이상의 소아 환자에서 비호중구감소증 환자의 candidemia 및 다음의 Candida 감염 치료에 사용 가능합니다: 피부의 파종성 감염, 복부, 신장, 방광벽 및 상처 감염 [임상 연구 (14.2, 14.5) 및 미생물학 (12.4) 참조].

1.3 식도 칸디다증

Voriconazole 정제는 성인과 2세 이상의 소아 환자에서 식도 칸디다증(EC) 치료에 사용 가능합니다 [임상 연구 (14.3, 14.5) 및 미생물학 (12.4) 참조].

1.4 Scedosporiosis 및 Fusariosis

Voriconazole 정제는 다른 요법에 불내성이거나 불응성인 성인 및 2세 이상의 소아 환자에서 Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii의 무성 형태) 및 Fusarium solani를 포함한 Fusarium spp.에 의한 심각한 진균 감염 치료에 사용 가능합니다 [임상 연구 (14.4) 및 미생물학 (12.4) 참조].

1.5 사용법

원인 균주를 분리 및 동정하기 위해서는 치료 전에 진균 배양 및 기타 관련 실험실 검사(조직병리학 포함)를 위한 검체를 채취해야 합니다. 배양 결과 및 기타 실험실 검사 결과가 나오기 전에 치료를 시작할 수 있습니다. 하지만 이러한 결과가 나오게 되면 이에 맞춰 항진균 요법을 조정해야 합니다.

2 용법 및 투여

2.1 모든 환자에게 중요한 투여 지침

보리코나졸 정제는 식사 최소 1시간 전 또는 후에 투여하십시오.

2.3 성인 환자에 대한 권장 용량 투여 요법

침습성 아스페르길루스증 및 Fusarium spp. 및 Scedosporium apiospermum에 의한 심각한 진균 감염증

표 1을 참조하십시오. 치료는 1일차에 정맥 내 보리코나졸의 지정된 반복 투여 용량으로 시작해야 하며, 이후 권장 유지 용량(RMD) 요법을 따릅니다. 정맥 내 치료는 최소 7일 동안 지속되어야 합니다. 환자의 상태가 임상적으로 호전되고 경구 투여 약물을 견딜 수 있게 되면 보리코나졸 정제 제형을 사용할 수 있습니다. 경구 투여 권장 유지 용량 200mg는 정맥 내 3mg/kg과 유사한 보리코나졸 노출을 제공하며, 300mg 경구 투여 용량은 정맥 내 4mg/kg과 유사한 노출을 제공합니다[임상약리학(12.3) 참조].

비호중구감소증 환자의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 Candida 감염증

표 1을 참조하십시오. 환자는 증상 소실 후 최소 14일 또는 마지막 양성 배양 결과 이후부터 치료되어야 합니다. 더 긴 기간 동안 치료받아야 합니다.

식도 칸디다증

표 1을 참조하십시오. 환자는 최소 14일 동안 그리고 증상 소실 후 최소 7일 동안 치료받아야 합니다.

표 1: 권장 용량 투여 요법(성인)
a 페니토인 또는 에파비렌즈와 병용 투여 시 용량 증량(7); 간장애 환자의 경우 용량 감소(2.5)
b 건강한 지원자 연구에서 경구 200mg 12시간 마다 투여 용량은 정맥 내 3mg/kg 12시간 마다 투여 용량과 유사한 노출(AUCτ)을 제공했으며, 경구 300mg 12시간 마다 투여 용량은 정맥 내 4mg/kg 12시간 마다 투여 용량과 유사한 노출(AUCτ)을 제공했습니다(12).
c 40kg 미만의 성인 환자는 경구 유지 용량의 절반을 투여받아야 합니다.
d IA에 대한 임상시험에서 정맥 내 보리코나졸 치료의 중앙값 기간은 10일(범위 2-85일)이었습니다. 경구 보리코나졸 치료의 중앙값 기간은 76일(범위 2-232일)이었습니다(14.1).
e 임상시험에서 칸디다혈증 환자는 초기 치료제로 12시간 마다 정맥 내 3mg/kg 투여를 받았으며, 기타 심부 Candida 감염증 환자는 구제 치료로 12시간 마다 4mg/kg을 투여받았습니다. 적절한 용량은 감염의 중증도와 특성에 따라 결정되어야 합니다.
f 식도 칸디다증 환자에서는 평가되지 않았습니다.
감염
반복 투여 용량
유지 용량a,b
정맥 내 주입
정맥 내 주입
경구c
침습성 아스페르길루스증d
최초 24시간 동안 12시간 마다 6mg/kg 12시간 마다
4mg/kg
12시간 마다
200mg
비호중구감소증 환자의 칸디다혈증 및 기타 심부 조직 Candida 감염증
최초 24시간 동안 12시간 마다 6mg/kg 12시간 마다
3-4mg/kge
12시간 마다
200mg
식도 칸디다증
평가되지 않음f
평가되지 않음f
12시간 마다
200mg
스케도스포리움증 및 푸사리움증
최초 24시간 동안 12시간 마다 6mg/kg 12시간 마다
4mg/kg
12시간 마다
200mg

성인에서 용량 투여 요법 조절 방법

환자의 반응이 불충분한 경우, 경구 유지 용량을 12시간 마다 200mg(정맥 내 12시간 마다 3mg/kg과 유사)에서 12시간 마다 300mg(정맥 내 12시간 마다 4mg/kg과 유사)으로 증량할 수 있습니다. 40kg 미만의 성인 환자에서는 경구 유지 용량을 12시간 마다 100mg에서 12시간 마다 150mg으로 증량할 수 있습니다. 환자가 12시간 마다 300mg 경구 투여를 견디지 못하는 경우, 50mg 단계로 경구 유지 용량을 최소 12시간 마다 200mg(또는 40kg 미만의 성인 환자의 경우 12시간 마다 100mg)까지 감소시킵니다.

환자가 12시간 마다 정맥 내 4mg/kg을 견디지 못하는 경우 정맥 내 유지 용량을 12시간 마다 3mg/kg으로 감소시킵니다.

2.4 소아 환자에 대한 권장 용량 투여 요법

2세 이상 12세 미만 및 체중 50kg 미만의 12세 이상 14세 미만 소아 환자에 대한 권장 용량 투여 요법은 표 2와 같습니다. 체중 50kg 이상의 12세 이상 14세 미만 소아 환자와 15세 이상 환자에는 성인 보리코나졸 정제 용량 투여 요법을 따릅니다[용량 및 투여법 참조(2.3)].

표 2: 2세 이상 12세 미만 및 체중 50kg 미만인 12세~14세 소아 환자에 대한 권장 용량
^ 2세 이상 12세 미만 112명의 면역저하 소아 환자와 12세 이상 17세 미만 26명의 면역저하 소아 환자에 대한 모집단 약동학 분석을 기반으로 함.
* 3상 임상시험에서 IA 환자는 최소 6주에서 최대 12주까지 정맥내 투여를 받았다. 환자는 최소 7일간 정맥내 치료를 받은 후 경구 보리코나졸로 전환할 수 있었다.
일차 또는 구제 침습성 칸디다증 및 칸디다혈증(ICC) 또는 EC 치료는 정맥내 보리코나졸로 구성되었으며, 최소 5일간 정맥내 치료 후 전환기준을 충족하면 경구 요법으로 전환할 수 있었다. 일차 또는 구제 ICC 환자는 마지막 양성 배양 후 최소 14일 동안 보리코나졸을 투여 받았다. 최대 42일간 치료가 허용되었다. 일차 또는 구제 EC 환자는 임상적 징후와 증상이 해소된 후 최소 7일간 치료를 받았다. 최대 42일간 치료가 허용되었다.
초기 부하용량
유지 용량
정맥내

주사
정맥내

주사
경구
침습성 아스페르길루스증*
최초 24시간 동안
12시간마다
9 mg/kg
최초 24시간 이후
12시간마다
8 mg/kg
12시간마다 9 mg/kg (최대 350 mg 12시간마다)
호중구 정상 환자에서의

칸디다혈증 및 기타 심부 칸디다 감염증
쾌속증 및 푸사리움증
식도 칸디다증
평가하지 않음 12시간마다
4 mg/kg
12시간마다 9 mg/kg
(최대 350 mg 12시간마다)

정맥내 주사 요법으로 치료를 시작하고, 상당한 임상적 개선이 있을 때만 경구 요법을 고려하십시오. 정맥내 8 mg/kg의 용량이 경구 9 mg/kg의 용량보다 약 2배 높은 보리코나졸 노출을 제공한다는 점에 유의하십시오.

소아 경구 투여 권장 용량은 보리코나졸 경구 현탁액 제형으로 투여한 연구를 기반으로 합니다. 보리코나졸 경구 현탁액과 보리코나졸 정제의 생체이용률 동등성은 소아 환자에서 평가되지 않았습니다.

2세~12세 소아 환자에서 장질환이나 매우 낮은 체중이 있으면 경구 생체이용률이 낮을 수 있습니다. 그런 경우에는 정맥내 보리코나졸 투여를 권장합니다.

소아 환자의 용량 조절 방법

2세 이상 12세 미만 환자 및 체중 50kg 미만인 12~14세 환자

환자의 반응이 적절하지 않고 초기 정맥내 유지 용량을 내약할 수 있다면, 유지 용량을 1 mg/kg씩 증량할 수 있습니다. 환자의 반응이 적절하지 않고 경구 유지 용량을 내약할 수 있다면, 용량을 1 mg/kg 또는 50 mg씩 증량하여 최대 350 mg 12시간마다 투여할 수 있습니다. 환자가 초기 정맥내 유지 용량을 내약하지 못한다면 1 mg/kg씩 감량합니다. 환자가 경구 유지 용량을 내약하지 못한다면 1 mg/kg 또는 50 mg씩 감량합니다.

체중 50kg 이상인 12세~14세 환자 및 체중과 상관 없이 15세 이상 환자:

성인의 용량 조절 권장 사항에 따라 최적의 방법으로 투여량을 조절하십시오 [용법∙용량 참조(2.3)].

2.5 간장애 환자의 용량 조절

성인

경증~중등증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 A 및 B)의 보리코나졸 유지 용량은 감량해야 합니다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)에 대한 용량 조절 권장사항을 뒷받침하는 약동학 자료는 없습니다.

치료 기간은 환자의 기저 질환 중증도, 면역기능 회복 및 임상 반응에 따라 결정해야 합니다.

기저 간기능 검사(ALT, AST) 수치가 정상 상한치의 5배 이하인 성인 환자는 임상시험에 포함되었습니다. 이 정도의 간기능 이상으로 용량 조절은 필요 없지만 추가 상승 여부에 대한 지속적인 모니터링이 권장됩니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

경증~중등증 간경화증(Child-Pugh 등급 A 및 B) 성인 환자의 경우 권장되는 보리코나졸 초기 부하 용량을 사용하되 유지 용량은 절반으로 줄이는 것이 좋습니다 [임상약리학 정보 (12.3) 참조].

보리코나졸은 중증 간경화증(Child-Pugh 등급 C) 환자나 만성 B형 간염 또는 만성 C형 간염 환자에서 연구된 바 없습니다. 보리코나졸은 간기능 수치 상승 및 황달 등의 임상적 간 손상과 관련 있었습니다. 따라서 보리코나졸 정제는 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 중증 간장애 환자에게 투여할 수 있습니다. 간장애 환자에서는 독성에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요합니다.

소아 환자

간장애 소아 환자에서의 보리코나졸 정제 용량 조절은 확립되지 않았습니다 [특정 환자군에서의 사용 (8.4) 참조].

2.6 신장애 환자에서의 투여량 조절

성인 환자

경구 투여한 voriconazole 정제의 약동학은 신장 기능 장애에 의해 크게 영향을 받지 않습니다. 따라서 경증에서 중증의 신장 기능 장애 환자에서 경구 투여량 조절은 필요하지 않습니다 [임상 약리학 참조 (12.3)].

중등도 또는 중증의 신장 기능 장애 (크레아티닌 청소율 <50mL/min) 환자에서 voriconazole 정맥 주사시 정맥 주사 용매인 SBECD의 축적이 일어납니다. 따라서 경구 voriconazole 제제를 투여하는 것이 좋으며, 환자에 대한 위험/이익 평가 결과 정맥주사 voriconazole 제제의 사용이 정당화되는 경우에만 사용해야 합니다. 이러한 환자에서 혈청 크레아티닌 수치를 면밀히 모니터링해야 하며, 증가할 경우 경구 voriconazole 요법으로 전환할 것을 고려해야 합니다 [경고 및 주의사항 참조 (5.7)].

Voriconazole과 정맥 주사 용매인 SBECD는 모두 투석이 가능합니다. 4시간 동안의 혈액투석으로는 voriconazole을 충분히 제거할 수 없어 투여량 조절이 필요하지 않습니다 [임상 약리학 참조 (12.3)].

소아 환자

신장 기능 장애 소아 환자에서 voriconazole 정제의 투여량 조절에 대한 확립된 방법은 없습니다 [특정 집단에서의 사용 참조 (8.4)].

2.7 Phenytoin 또는 Efavirenz 병용투여시 투여량 조절

Phenytoin 또는 efavirenz와 병용 투여할 때는 voriconazole의 유지 용량을 증량해야 합니다. 투여량을 적정하는 최적의 방법을 사용하십시오 [약물 상호작용 (7) 및 투여량 및 투여방법 (2.3) 참조].

3 제형 및 함량

정제

Voriconazole 50 mg 정제; 흰색, 원형, 양면이 볼록한 필름코팅정제로 한면에는 ‘V50’이 각인되어 있고 다른 면은 평평합니다.
Voriconazole 200 mg 정제; 흰색, 타원형, 양면이 볼록한 필름코팅정제로 한면에는 ‘V200’이 각인되어 있고 다른 면은 평평합니다.

4 금기 사항

  • Voriconazole 정제는 voriconazole 또는 그 첨가제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자에게는 금기이다. Voriconazole과 다른 azole계 항진균제 사이의 교차 감작에 대한 정보는 없다. 다른 azole계 약물에 과민증이 있는 환자에게 voriconazole 정제를 처방할 때는 주의해야 한다.
  • Pimozide, quinidine 또는 ivabradine을 voriconazole 정제와 병용 투여하는 것은 금기이다. 이러한 약물의 혈장 농도가 증가하면 QT 연장 및 torsade de pointes의 드문 발생으로 이어질 수 있기 때문이다[Drug Interactions (7) 참조].
  • Voriconazole 정제와 sirolimus의 병용 투여는 금기이다. Voriconazole 정제가 sirolimus 농도를 유의하게 증가시키기 때문이다[Drug Interactions (7) Clinical Pharmacology (12.3) 참조].
  • Voriconazole 정제와 rifampin, carbamazepine, long-acting barbiturates 및 St John’s Wort의 병용 투여는 금기이다. 이러한 약물이 voriconazole의 혈장 농도를 상당히 감소시킬 가능성이 있기 때문이다 [Drug Interactions (7) Clinical Pharmacology (12.3) 참조].
  • 건강한 대상자에서 efavirenz 400mg을 24시간마다 이상 투여하는 용량과 voriconazole 표준 용량의 병용 투여는 금기이다. Efavirenz가 이러한 용량에서 voriconazole의 혈장 농도를 유의하게 감소시키기 때문이다. Voriconazole 또한 efavirenz의 혈장 농도를 유의하게 증가시킨다 [Drug Interactions (7) 및 Clinical Pharmacology (12.3) 참조].
  • Voriconazole 정제와 고용량 ritonavir(400mg 12시간마다)의 병용 투여는 금기이다. Ritonavir(400mg 12시간마다)가 voriconazole의 혈장 농도를 유의하게 감소시키기 때문이다. Voriconazole과 저용량 ritonavir(100mg 12시간마다)의 병용 투여는 환자에 대한 유익성/위험성 평가에서 voriconazole 사용이 정당화되지 않는 한 피해야 한다 [Drug Interactions (7) 및 Clinical Pharmacology (12.3) 참조].
  • Voriconazole 정제와 rifabutin의 병용 투여는 금기이다. Voriconazole 정제가 rifabutin의 혈장 농도를 유의하게 증가시키고 rifabutin 또한 voriconazole의 혈장 농도를 유의하게 감소시키기 때문이다 [Drug Interactions (7) 및 Clinical Pharmacology (12.3) 참조].
  • Voriconazole 정제와 ergot alkaloids(ergotamine 및 dihydroergotamine)의 병용 투여는 금기이다. Voriconazole이 ergot alkaloids의 혈장 농도를 증가시켜 ergotism으로 이어질 수 있기 때문이다 [Drug Interactions (7) 참조].
  • Voriconazole 정제와 naloxegol의 병용 투여는 금기이다. Voriconazole이 naloxegol의 혈장 농도를 증가시켜 아편유사제 금단 증상을 유발할 수 있기 때문이다 [Drug Interactions (7) 참조].
  • Voriconazole 정제와 tolvaptan의 병용 투여는 금기이다. Voriconazole이 tolvaptan의 혈장 농도를 증가시켜 이상반응의 위험을 높일 수 있기 때문이다 [Drug Interactions (7) 참조].
  • 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 환자에서 시작 시 및 증량 단계 동안 voriconazole 정제와 venetoclax의 병용 투여는 종양용해증후군 위험 증가 가능성으로 인해 금기이다 [Drug Interactions (7) 참조].
  • Voriconazole 정제와 lurasidone의 병용 투여는 lurasidone 노출의 유의한 증가와 심각한 이상반응의 가능성을 초래할 수 있으므로 금기이다 [Drug Interactions (7) 참조].

5 경고 및 주의사항

5.1 간독성

임상시험에서 voriconazole 치료 중 중대한 간 반응(임상간염, 담즙정체, 치명적 간부전 포함)의 드문 사례가 있었습니다(사망 포함). 간 반응 사례는 주로 심각한 기저질환(주로 혈액악성종양)이 있는 환자에서 발생하는 것으로 확인되었습니다. 다른 식별 가능한 위험 요인이 없는 환자 중에서도 간염 및 황달을 포함한 간 반응이 발생했습니다. 간 기능 장애는 일반적으로 치료를 중단하면 가역적이었습니다 [이상반응(6.1 참조)].

소아 환자에서 간 효소 상승이 더 높은 빈도로 관찰되었습니다 [이상반응(6.1) 참조]. 성인 및 소아 환자 모두에서 간 기능을 모니터링해야 합니다.

Voriconazole 치료 시작 시 혈청 transaminase 및 bilirubin 수치를 측정하고 치료 첫 달 동안은 최소 주 1회 모니터링해야 합니다. 임상적으로 유의한 변화가 없다면, 지속 사용 중 모니터링 빈도를 매월로 줄일 수 있습니다. 간 기능 검사 결과가 기저치에 비해 현저히 상승한 경우, 환자에 대한 치료의 이점/위험에 대한 의학적 판단이 계속 사용을 정당화하지 않는 한 voriconazole 정제를 중단해야 합니다 [용법용량(2.5) 및 이상반응(6.1) 참조].

5.2 부정맥 및 QT 연장

Voriconazole을 포함한 일부 azole계 약물은 심전도 상 QT 간격 연장과 관련이 있습니다. 임상개발 및 시판 후 감시 중에 voriconazole 복용 환자에서 부정맥(torsade de pointes와 같은 심실성 부정맥 포함), 심정지 및 돌연사의 드문 사례가 있었습니다. 이러한 경우는 일반적으로 심독성 화학요법 병력, 심근병증, 저칼륨혈증 및 기여할 수 있는 병용약물과 같은 여러 가지 혼동 위험 요인이 있는 중증 환자와 관련이 있었습니다.

Voriconazole은 다음과 같이 잠재적으로 부정맥을 유발할 수 있는 상태의 환자에게 주의하여 투여해야 합니다:

  • 선천성 또는 후천성 QT 연장
  • 특히 심부전이 있는 경우 심근병증
  • 동성서맥
  • 기존 증상성 부정맥
  • QT 간격 연장으로 알려진 병용 의약품 [금기 (4), 약물 상호작용 (7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]

Voriconazole 치료 시작 전과 치료 중에 칼륨, 마그네슘, 칼슘을 엄격하게 보정해야 합니다 [임상약리학(12.3) 참조].

5.4 시각장애

치료가 28일을 초과하는 경우 voriconazole 정제가 시력에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 시신경염 및 유두부종을 포함하여 장기간의 시각 이상반응이 시판 후 보고되었습니다. 치료가 28일을 초과하는 경우 시력, 시야 및 색지각을 포함한 시각 기능을 모니터링해야 합니다 [이상반응(6.2) 참조].

5.5 중증 피부 이상반응

Stevens-Johnson 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN), 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS) 등 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 피부 이상반응(SCARs)이 voriconazole 정제 치료 중 보고되었습니다. 환자에게 중증 피부 이상반응이 발생하는 경우 voriconazole 정제를 중단해야 합니다 [이상반응(6.1, 6.2) 참조].

5.6 광과민성

Voriconazole은 광과민성 피부 반응과 관련이 있습니다. 소아 환자를 포함한 환자는 voriconazole 치료 중 직사광선에 대한 노출을 피해야 하며 보호복 및 높은 자외선 차단지수(SPF)의 선스크린과 같은 조치를 사용해야 합니다. 광과민성 반응이 발생하는 경우 환자를 피부과 전문의에게 의뢰하고 voriconazole 정제 중단을 고려해야 합니다. 광과민성 관련 병변이 발생했음에도 불구하고 voriconazole 정제를 계속 사용하는 경우, 악성전단계 병변의 조기 발견 및 관리를 위해 체계적이고 정기적인 피부과 평가를 수행해야 합니다. 광과민성 피부반응 환자에서 장기간 voriconazole 정제 치료 중 피부 편평세포암종(피부 상피내암종 또는 Bowen병 포함) 및 흑색종이 보고되었습니다. 환자에게 악성전단계 피부 병변, 편평세포암종 또는 흑색종과 일치하는 피부 병변이 발생하는 경우 voriconazole 정제를 중단해야 합니다. 또한 voriconazole은 pseudoporphyria, 입술염, 피부 루푸스 홍반과 같은 광과민성 관련 피부 반응 및 자외선(UV) 재활성화와 관련된 methotrexate와의 병용 시 피부 독성 위험 증가와 관련이 있습니다. 이 위험은 자외선(UV) 재활성화와 관련된 다른 약물에서도 관찰될 가능성이 있습니다. 환자는 voriconazole 치료 중 강한 직사광선을 피해야 합니다.

광과민성 반응의 빈도는 소아 환자에서 더 높습니다. 광과민성 반응을 경험한 환자에서 편평세포암종이 보고되었으므로 소아에서는 엄격한 광보호 조치가 필요합니다. 색소성 병변 또는 주근깨와 같은 광노화 손상을 경험한 소아에서는 치료 중단 후에도 햇빛 차단 및 피부과 추적 관찰이 권장됩니다.

5.7 신장 독성

Voriconazole 정제로 치료받는 환자에서 급성 신부전이 관찰되었습니다. Voriconazole로 치료받는 환자는 신장독성 약물과 병용 투여될 가능성이 높으며 신장 기능 저하를 초래할 수 있는 동반 상태를 가지고 있을 수 있습니다.

환자의 비정상적인 신장 기능 발생 여부를 모니터링해야 합니다. 여기에는 혈청 크레아티닌의 실험실적 평가가 포함되어야 합니다 [임상약리학(12.3) 및 용법용량(2.6) 참조].

5.8 부신 기능 장애

아졸 계열 약물(voriconazole 정 포함)을 복용한 환자에서 가역적인 아졸 유발성 부신 기능 부전이 보고되었습니다. 부신 기능 부전은 코르티코스테로이드 병용 여부와 상관없이 아졸 계열 약물을 복용한 환자에서 보고되었습니다. 코르티코스테로이드를 병용하지 않은 환자에서의 부신 기능 부전은 아졸 계열 약물에 의한 스테로이드 생성의 직접적인 억제와 관련이 있습니다. 코르티코스테로이드를 복용하는 환자에서는 voriconazole과 관련된 CYP3A4에 의한 코르티코스테로이드 대사 억제로 인해 코르티코스테로이드 과다 및 부신 억제가 발생할 수 있습니다[Drug Interactions (7) 및 Clinical Pharmacology (12.3) 참조]. 또한 voriconazole 정을 코르티코스테로이드와 병용 투여받은 환자에서 쿠싱 증후군 및 이후 부신 기능 부전이 보고되었습니다.

Voriconazole 정과 코르티코스테로이드(모든 투여 경로)를 병용 투여받는 환자는 voriconazole 정 치료 중 및 이후에 부신 기능 장애에 대해 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 환자는 쿠싱 증후군 또는 부신 기능 부전의 징후 및 증상이 발생하면 즉시 의료진의 진료를 받도록 지시받아야 합니다.

5.9 배아-태아 독성

Voriconazole은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다.

동물 실험에서 voriconazole 투여는 태아 기형, 배아 독성, 임신 기간 연장, 난산 및 배아 사망과 관련이 있었습니다[Use in Specific Populations (8.1) 참조].

임신 중 voriconazole 정을 사용하거나 voriconazole 정 복용 중 임신한 경우 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 합니다. 가임기 여성에게는 voriconazole 정 치료 중 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 합니다[Use in Specific Populations (8.3) 참조].

5.10 실험실 검사

저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증과 같은 전해질 불균형은 voriconazole 정 요법을 시작하기 전과 치료 중에 교정되어야 합니다.

환자 관리에는 신장 기능(특히 혈청 크레아티닌) 및 간 기능(특히 간 기능 검사 및 빌리루빈)에 대한 실험실적 평가가 포함되어야 합니다.

5.11 췌장염

Voriconazole 정으로 치료받은 환자에서 췌장염이 관찰되었습니다[Adverse Reactions (6.1, 6.2) 참조]. 급성 췌장염의 위험 인자(예: 최근 화학요법, 조혈모세포이식[HSCT])가 있는 환자는 voriconazole 정 치료 중 췌장염 발생에 대해 모니터링해야 합니다.

5.12 골격계 이상반응

장기간 voriconazole 치료 중 fluorosis 및 periostitis가 보고되었습니다. 환자에게서 fluorosis 또는 periostitis와 일치하는 골격 통증 및 영상 소견이 발생하는 경우 voriconazole을 중단해야 합니다[Adverse Reactions (6.2) 참조].

5.13 임상적으로 유의한 약물 상호작용

Voriconazole 농도를 현저히 변화시킬 수 있는 약물 목록은 Table 10을 참조하십시오. 또한 다른 약물의 약동학 또는 약력학의 변화를 초래할 수 있는 voriconazole과 상호 작용할 수 있는 약물 목록은 Table 11을 참조하십시오[Contraindications (4) 및 Drug Interactions (7) 참조].

5.14 갈락토오스 불내성

Voriconazole 정에는 락토오스가 함유되어 있으므로 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애의 희귀 유전 문제가 있는 환자에게 투여해서는 안 됩니다.

6 ADVERSE REACTIONS

다음의 심각한 이상반응은 라벨링의 다른 곳에 기술되어 있습니다:

간 독성 [경고 및 주의사항 참조 (5.1)]

부정맥 및 QT 연장 [경고 및 주의사항 참조 (5.2)]

시각 장애 [경고 및 주의사항 참조 (5.4)]

중증 피부 이상반응 [경고 및 주의사항 참조 (5.5)]

광과민성 [경고 및 주의사항 참조 (5.6)]

신장 독성 [경고 및 주의사항 참조 (5.7)]

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며 실제 사용시 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있습니다.

성인에서의 임상시험 경험

개요

성인 치료 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(표 4 참조)은 시각장애(18.7%), 발열(5.7%), 오심(5.4%), 발진(5.3%), 구토(4.4%), 오한(3.7%), 두통(3.0%), 간기능 검사 상승(2.7%), 빈맥(2.4%), 환각(2.4%)이었습니다. Voriconazole 치료의 중단을 가장 흔히 초래한 이상반응은 간기능 검사 상승, 발진, 시각장애였습니다 [경고 및 주의사항 참조 (5.1, 5.4) 및 이상반응 (6.1)].

표 4에 기술된 데이터는 9개의 치료 연구에서 1655명의 환자에 대한 voriconazole 노출을 반영합니다. 이는 혈액학적 악성종양 또는 HIV 환자와 같은 면역저하 환자 및 호중구 감소증이 없는 환자를 포함하는 이질적인 집단입니다. 이 하위 그룹에는 건강한 대상 및 compassionate use 및 비치료 연구에서 치료받은 환자는 포함되지 않습니다. 이 환자 집단은 62%가 남성이었고, 평균 연령은 46세(범위 11-90세, 12-18세 환자 51명 포함)였으며, 78%가 백인, 10%가 흑인이었습니다. 561명의 환자는 12주 이상 voriconazole 치료를 받았고, 136명의 환자는 6개월 이상 voriconazole을 투여 받았습니다. 표 4에는 모든 치료 연구 집단, 307/602 및 608 연구 통합, 또는 305 연구에서 voriconazole 치료 중 ≥2%의 발생률로 보고된 모든 이상반응과 2% 미만의 발생률로 발생한 주목할 만한 사례가 포함됩니다.

연구 307/602에서는 381명의 환자(voriconazole 196명, amphotericin B 185명)가 급성 IA 환자의 일차 치료에서 voriconazole과 amphotericin B 및 이후 기타 승인된 항진균 요법(OLAT)을 비교하기 위해 치료를 받았습니다. 이상반응으로 인한 voriconazole 연구약 중단율은 21.4%(42/196명)였습니다. 연구 608에서는 칸디다혈증 환자 403명을 대상으로 voriconazole(272명)과 amphotericin B 후 fluconazole 요법(131명)을 비교하기 위해 치료했습니다. 이상반응으로 인한 voriconazole 연구약 중단율은 272명 중 19.5%였습니다. 연구 305는 EC 치료에서 경구 voriconazole(200명)과 경구 fluconazole(191명)의 효과를 평가했습니다. 연구 305에서 이상반응으로 인한 voriconazole 연구약 중단율은 7%(14/200명)이었습니다. 이들 연구에 대한 실험실 검사 이상은 아래 임상 실험실 수치에서 논의됩니다.

표 4: 치료 연구 집단, 연구 307/602-608 통합 또는 연구 305에서 발생률 ≥ 2%의 부작용 또는 우려되는 부작용 (치료와 관련 있을 수 있거나 인과관계 알 수 없음)†
† 연구 307/602: 침습성 아스페르길루스증; 연구 608: 칸디다혈증; 연구 305: 식도칸디다증
* 연구 303, 304, 305, 307, 309, 602, 603, 604, 608
**Amphotericin B 다음에 다른 허가된 항진균 요법

*** 경고 및 주의사항 (5.4) 참조
치료 연구*
연구 307/602 및 608

(정맥/경구 요법)
연구 305

(경구 요법)
보리코나졸

N=1655
보리코나졸

N=468
Ampho B**

N=185
Ampho B→플루코나졸
N=131

보리코나졸

N=200
플루코나졸

N=191
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
특수감각***
시력 이상 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2)
광공포증 37 (2.2) 8 (1.7) 0 0 5 (2.5) 2 (1.0)
색맹 20 (1.2) 2 (0.4) 0 0 2 (1.0) 0
전신
발열 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0
오한 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 0
두통 49 (3.0) 9 (1.9) 8 (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5)
심혈관계
심계항진 39 (2.4) 6 (1.3) 5 (2.7) 0 0 0
소화기계
<

br>

구역질 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6)
구토

72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 2 (1.0) 1 (0.5)
간기능 검사 이상 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0)
담즙 정체성 황달 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0
대사 및 영양 체계
알칼리성 인산분해 효소 증가 59 (3.6) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5.0) 3 (1.6)
간 효소 증가 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0
SGOT 증가 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0)
SGPT 증가 29 (1.8) 9 (1.9) 1 (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0)
저칼륨혈증 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0
빌리루빈혈증 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.6) 2 (1.5) 1 (0.5) 0
크레아티닌 증가 4 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1 (0.5) 0
신경계
환각 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 0 0 0
피부 및 부속기
발진 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5) 1 (0.5)
시각 장애

Voriconazole 치료와 관련된 시각 장애는 흔하게 나타난다. 치료 시험에서, 약 21%의 환자가 시력 이상, 색각 변화 및/또는 광선공포증을 경험하였다. 시각 장애는 더 높은 혈장 농도 및/또는 용량과 관련이 있을 수 있다.

시각 장애의 작용 기전은 알려져 있지 않지만, 작용 부위는 망막 내에 있을 가능성이 가장 높다. 건강한 피험자를 대상으로 28일 동안 voriconazole 치료가 망막 기능에 미치는 영향을 조사한 연구에서, voriconazole은 electroretinogram (ERG) 파형 진폭의 감소, 시야의 감소, 색지각의 변화를 유발했다. ERG는 망막의 전기적 전류를 측정한다. 이러한 영향은 voriconazole 투여 초기에 관찰되었으며 연구약 치료 기간 동안 지속되었다. 투여 종료 14일 후, ERG, 시야 및 색지각은 정상으로 회복되었다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

피부 반응

Voriconazole로 치료받은 환자에서 피부 반응이 흔하게 나타났다. 이러한 피부 이상반응의 근본적인 기전은 알려져 있지 않다.

Voriconazole 정제 치료 중 Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCARs)이 보고되었다. Erythema multiforme도 voriconazole 정제 치료 중 보고되었다. [경고 및 주의사항 (5.5) 및 이상반응 (6.2) 참조].

Voriconazole 정제는 또한 pseudoporphyria, cheilitis, cutaneous lupus erythematosus와 같은 추가적인 광과민성 관련 피부 반응과도 관련이 있다 [경고 및 주의사항 (5.6) 및 이상반응 (6.2) 참조].

덜 흔한 이상반응

다음 이상반응은 모든 치료 연구(N=1655)에서 voriconazole로 치료받은 모든 환자의 <2%에서 발생했다. 이 목록에는 voriconazole과의 인과 관계를 배제할 수 없거나 의사가 환자에 대한 위험을 관리하는 데 도움이 될 수 있는 사건이 포함된다. 이 목록에는 위의 표 4에 포함된 사건은 포함되지 않으며 voriconazole 임상 프로그램에서 보고된 모든 사건이 포함되지는 않는다.

전신: 복통, 복부 비대, 알레르기 반응, 아나필락시스양 반응, 복수, 무력증, 등통증, 흉통, 연조직염, 부종, 안면 부종, 옆구리 통증, 독감 증후군, 이식편대숙주반응, 육아종, 감염, 세균성 감염, 진균 감염, 주사 부위 통증, 주사 부위 감염/염증, 점막 장애, 다발성 장기 부전, 통증, 골반통, 복막염, 패혈증, 흉골하 흉통.

심혈관계: 심방 부정맥, 심방 세동, 완전 방실 차단, 심장 조기 수축, 서맥, 각차단, 심장비대, 심근병증, 뇌출혈, 뇌허혈, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전, 심부 정맥 혈전증, 심내막염, 심실 외 수축, 심정지, 고혈압, 저혈압, 심근경색, 결절성 부정맥, 심계항진, 정맥염, 기립성 저혈압, 폐색전증, QT 간격 연장, 심실상성 기외수축, 심실상성 빈맥, 실신, 혈전성 정맥염, 혈관 확장, 심실 부정맥, 심실 세동, 심실 빈맥(Torsade de pointes 포함) [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

소화기계: 식욕부진, 구순염, 담낭염, 담석증, 변비, 설사, 십이지장 궤양 천공, 십이지장염, 소화불량, 연하곤란, 구강 건조, 식도 궤양, 식도염, 복부팽만, 위장염, 위장관 출혈, GGT/LDH 상승, 잇몸염, 설염, 잇몸 출혈, 잇몸 비대, 토혈, 간성 혼수, 간부전, 간염, 장 천공, 장 궤양, 황달, 간비대, 흑색변, 구강 궤양, 췌장염, 이하선 비대, 치주염, 직장염, 위막성 대장염, 직장 장애, 직장 출혈, 위궤양, 구내염, 혀부종.

내분비계: 부신 피질 기능 부전, 요붕증, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증.

혈액 및 림프계: 무과립구증, 빈혈(대구성, 거대적혈구성, 소구성, 정구성), 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 출혈 시간 연장, 청색증, DIC, 반상출혈, 호산구 증가증, 과다혈액증, 백혈구 감소증, 림프절병증, 림프관염, 골수 억제, 범혈구감소증, 점상출혈, 자반증, 비장 비대, 혈소판 감소증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증.

대사 및 영양: 알부민뇨, BUN 증가, creatine phosphokinase 증가, 부종, 포도당 내성 감소, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고칼륨혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 말초 부종, 요독증.

근골격계: 관절통, 관절염, 골괴사, 골통, 다리 경련, 근육통, 근무력증, 근병증, 골연화증, 골다공증.

신경계: 비정상적인 꿈, 급성 뇌 증후군, 초조, 정좌불능증, 기억상실, 불안, 운동실조, 뇌부종, 혼수, 혼란, 경련, 섬망, 치매, 이인증, 우울증, 복시, 어지럼증, 뇌염, 뇌병증, 행복감, 추체외로 증후군, 대발작, 길랭-바레 증후군, 근긴장항진, 감각저하, 불면증, 두개내압상승, 성욕 감퇴, 신경통, 신경병증, 안구진탕, 안구운동발작, 감각이상, 정신병, 기면, 자살 사고, 진전, 현기증.

호흡기계: 기침 증가, 호흡곤란, 비출혈, 객혈, 저산소증, 폐부종, 인두염, 흉막 삼출, 폐렴, 호흡기 장애, 호흡곤란 증후군, 호흡기 감염, 비염, 부비동염, 음성 변화.

피부 및 부속기관: 탈모, 혈관부종, 접촉성 피부염, 원반형 루푸스 홍반, 습진, 다형 홍반, 박탈성 피부염, 고정약물 발진, 모낭염, 단순포진, 구진성 발진, 흑색종, 흑색증, 광과민성 피부 반응, 가려움증, 가성 포르피린증, 건선, 피부 변색, 피부 질환, 피부 건조, 스티븐스-존슨 증후군, 편평세포암종(Bowen’s disease인 피부 상피내암종 포함), 발한, 독성 표피 괴사용해, 두드러기.

특수 감각: 조절 이상, 안검염, 색맹, 결막염, 각막 혼탁, 난청, 이통, 안구 통증, 안구 출혈, 안구 건조, 청력 저하, 각막염, 각결막염, 산동, 야맹증, 시신경 위축, 시신경염, 외이도염, 유두부종, 망막 출혈, 망막염, 공막염, 미각 상실, 미각 장애, 이명, 포도막염, 시야결손.

비뇨생식기: 무뇨증, 난소 퇴화, 크레아티닌 청소율 감소, 월경통, 배뇨통, 부고환염, 당뇨, 출혈성 방광염, 혈뇨, 수신증, 발기부전, 신장 통증, 신장 세뇨관 괴사, 월경 과다, 신염, 신증, 핍뇨, 음낭 부종, 요실금, 요축적, 요로 감염, 자궁 출혈, 질 출혈.

성인에서의 임상 실험실 수치

임상시험에서 voriconazole로 치료 목적으로 투여받은 성인 피험자에서 transaminase 수치가 정상 상한치의 3배를 초과한 전체 발생률(반드시 이상반응으로 간주되지는 않음)은 17.7% (268/1514)였습니다. 간기능 검사 이상 증가는 높은 혈장 농도 및/또는 용량과 관련이 있을 수 있습니다. 대부분의 비정상적인 간기능 검사는 용량 조정 없이 치료 중 해결되었거나 치료 중단을 포함한 용량 조정 후 해결되었습니다.

Voriconazole은 황달을 동반한 중증 간독성 사례 및 드물게 간염과 사망에 이르는 간부전 사례와 관련이 있었습니다. 이러한 환자의 대부분은 다른 심각한 기저 질환을 가지고 있었습니다.

Voriconazole 정제 요법 시작 시점과 치료 과정 중에 간기능 검사를 평가해야 합니다. Voriconazole 정제 요법 중 비정상적인 간기능 검사를 나타내는 환자는 더 심각한 간 손상 발생 여부를 모니터링해야 합니다. 환자 관리에는 간기능(특히 간기능 검사 및 빌리루빈)의 실험실적 평가가 포함되어야 합니다. Voriconazole 정제에 기인할 수 있는 간 질환과 일치하는 임상 징후 및 증상이 발생하는 경우 voriconazole 정제의 중단을 고려해야 합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.1)].

Voriconazole 정제로 치료를 받고 있는 중증 환자에서 급성 신부전이 관찰되었습니다. Voriconazole로 치료받는 환자는 신독성 약물과 병용 투여받을 가능성이 높으며 신기능 저하를 초래할 수 있는 동반 질환을 가지고 있을 수 있습니다. 비정상적인 신기능 발생 여부를 모니터링하는 것이 권장됩니다. 여기에는 혈청 크레아티닌의 실험실적 평가가 포함되어야 합니다.

표 5~7은 3개의 무작위 대조 다기관 연구에서 저칼륨혈증 및 신장과 간 기능 검사에서 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자 수를 보여줍니다. 연구 305에서는 EC 환자를 경구 voriconazole 또는 경구 fluconazole로 무작위 배정하였습니다. 연구 307/602에서는 명확한 또는 추정 IA 환자를 voriconazole 또는 amphotericin B 요법으로 무작위 배정하였습니다. 연구 608에서는 칸디다혈증 환자를 voriconazole 또는 amphotericin B 후 fluconazole 요법으로 무작위 배정하였습니다.

표 5: 프로토콜 305 – 식도 칸디다증 환자 임상적으로 유의한 실험실 검사 이상
* 기저 값과 무관함
n = 연구 요법 중 임상적으로 유의한 이상을 보인 환자 수
N = 연구 요법 중 해당 실험실 검사를 최소 한 번 관찰한 총 환자 수
AST = 아스파르테이트 아미노전이효소; ALT = 알라닌 아미노전이효소
ULN = 정상 상한치
기준*
보리코나졸
플루코나졸
n/N (%)
n/N (%)
총 빌리루빈 >1.5x ULN 8/185 (4.3) 7/186 (3.8)
AST >3.0x ULN 38/187 (20.3) 15/186 (8.1)
ALT >3.0x ULN 20/187 (10.7) 12/186 (6.5)
알칼리성 인산분해 효소 >3.0x ULN 19/187 (10.2) 14/186 (7.5)

표 6: 프로토콜 307/602 – 침습성 아스페르길루스증 1차 치료 임상적으로 유의한 실험실 검사 이상
* 기저 값과 무관함
** 암포테리신 B 후 다른 허가된 항진균 요법
n = 연구 요법 중 임상적으로 유의한 이상을 보인 환자 수
N = 연구 요법 중 해당 실험실 검사를 최소 한 번 관찰한 총 환자 수
AST = 아스파르테이트 아미노전이효소; ALT = 알라닌 아미노전이효소
ULN = 정상 상한치
LLN = 정상 하한치
기준*
보리코나졸
암포테리신 B**
n/N (%)
n/N (%)
총 빌리루빈 >1.5x ULN 35/180 (19.4) 46/173 (26.6)
AST >3.0x ULN 21/180 (11.7) 18/174 (10.3)
ALT >3.0x ULN 34/180 (18.9) 40/173 (23.1)
알칼리성 인산분해 효소 >3.0x ULN 29/181 (16.0) 38/173 (22.0)
크레아티닌 >1.3x ULN 39/182 (21.4) 102/177 (57.6)
칼륨 <0.9x LLN 30/181 (16.6) 70/178 (39.3)

표 7: 프로토콜 608 – 칸디다혈증 치료 중 임상적으로 유의한 실험실 검사 이상
* 기저치 값과 무관
n = 연구 치료 중 임상적으로 유의한 이상을 경험한 환자 수
N = 연구 치료 중 해당 실험실 검사를 최소 한 번 이상 시행한 총 환자 수
AST = 아스파르테이트 아미노전달효소; ALT= 알라닌 아미노전달효소
ULN = 정상 상한치
LLN = 정상 하한치
기준*

보리코나졸

암포테리신 B 이후 플루코나졸
n/N (%)
n/N (%)
총 빌리루빈 >1.5x ULN 50/261 (19.2) 31/115 (27.0)
AST >3.0x ULN 40/261 (15.3) 16/116 (13.8)
ALT >3.0x ULN 22/261 (8.4) 15/116 (12.9)
알칼리성 인산가수분해 효소 >3.0x ULN 59/261 (22.6) 26/115 (22.6)
크레아티닌 >1.3x ULN 39/260 (15.0) 32/118 (27.1)
칼륨 <0.9x LLN 43/258 (16.7) 35/118 (29.7)

소아 환자에서의 임상시험 경험

보리코나졸의 안전성은 2세 이상 18세 미만 105명의 소아 환자에서 조사되었으며, 그중 52명의 18세 미만 소아 환자가 성인 치료 연구에 등록되었다.

중대한 이상반응 및 투약 중단을 야기한 이상반응

임상시험에서 보리코나졸을 투여 받은 소아 환자 중 46%(48/105)에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이상반응으로 인한 투약 중단은 전체 환자 중 12/105(11%)에서 발생했다. 간 이상반응(즉, ALT 증가, 간기능 검사 이상, 황달) 6%(6/105)이 보리코나졸 투약 중단의 주된 원인이었다.

가장 흔한 이상반응

통합된 소아 임상시험에서 보리코나졸 정제를 투여 받은 소아 환자에서 발생한 5% 이상의 가장 흔한 이상반응은 표 8에 신체 계통별로 나열되어 있다.

표 8: 소아 환자 임상시험에서 복합된 보리코나졸 정제 투여 환자의 5% 이상 발생한 이상반응

a 치료 관련 여부와 무관하게 모든 이상반응을 반영한 것임.
b 보고된 사례에는 암시(부분 또는 전체 실명 없이 시력 상실); 안구 경련; 색각이상; 색맹; 복시; 섬광 시증; 망막 이상; 시력 저하; 시력 명암; 시력 장애 등이 포함됨. 여러 환자에서 시력 장애가 둘 이상 있었음.
c 보고된 사례에는 복통 및 상복부 통증 등이 포함됨.d 보고된 사례에는 ALT 상승 및 비정상 ALT 등이 포함됨.
e 보고된 사례에는 환각; 청각 환각; 시각 환각 등이 포함됨. 몇몇 환자에서 시각 및 청각 환각이 모두 있었음.
f 보고된 사례에는 신부전 및 단일 환자의 신장 장애가 포함됨.
g 보고된 사례에는 발진; 전신 발진; 반구진성 발진; 구진 발진; 소양성 발진 등이 포함됨.
약어: ALT = 알라닌 아미노전이효소; LFT = 간기능 검사
신체 기관계
이상반응
소아 환자 통합 자료a

N=105

n (%)
혈액 및 림프계 장애
혈소판 감소증 10 (10)
심장 장애
빈맥 7 (7)
눈 장애
시각 장애b
27 (26)
광과민증 6 (6)
소화기계 장애
구토 21 (20)
구역 14 (13)
복통c
13 (12)
설사 12 (11)
복부 팽만 5 (5)
변비 5 (5)
전신 장애 및 투여 부위 상태 발열 25 (25)
말초부종 9 (9)
점막 염증 6 (6)
감염 및 기생충 질환
상기도 감염 5 (5)
검사 결과 이상
비정상 ALTd
9 (9)
비정상 LFT 6 (6)
대사 및 영양 장애
저칼륨혈증 11 (11)
고혈당증 7 (7)
저칼슘혈증 6 (6)
저인산혈증 6 (6)
저알부민혈증 5 (5)
저마그네슘혈증 5 (5)
신경계 장애
두통 10 (10)
현기증 5 (5)
정신 장애
환각e
5 (5)
신장 및 비뇨기계 장애
신장 장애f
5 (5)
호흡기계 장애
비출혈 17 (16)
기침 10 (10)
호흡곤란 6 (6)
혈담 5 (5)
피부 및 피하조직 장애
발진g
14 (13)

6 이상반응

혈관계 질환
고혈압 12 (11)
저혈압 9 (9)

voriconazole로 치료한 소아환자 105명에서 다음과 같은 5% 미만의 이상반응이 보고되었습니다:

혈액 및 림프계 질환: 빈혈, 백혈구감소증, 범혈구감소증

심장 질환: 서맥, 두근거림, 심실상성빈맥

안과 질환: 안구건조, 각막염

귀 및 미로 질환: 이명, 현기증

위장관계 질환: 복부 압통, 소화불량

전신 질환 및 투여 부위 상태: 무력증, catheter site pain, 오한, 저체온증, 기면

간담도계 질환: 담즙정체, 고빌리루빈혈증, 황달

면역계 질환: 과민반응, 두드러기

감염 및 기생충 질환: 결막염

검사치 이상: AST 증가, 혈중 크레아티닌 증가, gamma-glutamyl transferase 증가

대사 및 영양 질환: 고칼슘혈증, 고마그네슘혈증, 고인산혈증, 저혈당증

근골격계 및 결합조직 질환: 관절통, 근육통

신경계 질환: ataxia, 경련, 어지러움, 안구운동실조, 감각이상, 실신

정신 질환: 정서 불안정, 초조, 불안, 우울증, 불면증

호흡기 질환: 기관지연축, 비폐색, 호흡부전, 빈호흡

피부 및 피하조직 질환: 탈모, 피부염(알레르기성, 접촉성 및 박탈성), 가려움증

혈관 질환: 홍조, 정맥염

소아 환자에서의 간 관련 이상반응

치료 임상시험에서 voriconazole에 노출된 소아 환자의 간 관련 이상반응 빈도는 성인보다 수치상 높았습니다(각각 28.6% 대 24.1%). 소아에서 간 이상반응의 빈도가 더 높은 것은 주로 간효소 상승(소아 환자 21.9%, 성인 16.1%) 특히 transaminase 상승(ALT 및 AST 합산, 소아 환자 7.6%, 성인 5.1%)의 빈도 증가 때문이었습니다.

소아 환자에서의 임상검사치 이상

Voriconazole을 투여한 임상시험 통합자료에서 transaminase 증가(>정상 상한치의 3배)의 전체 발생률은 소아 환자에서 27.2%(28/103), 성인 환자에서 17.7%(268/1514)였습니다. 대부분의 간기능 검사 이상은 voriconazole 투여 중 용량 조절을 하거나 하지 않고 회복되었거나 voriconazole 중단 후 회복되었습니다.

기저치와 관계없이 임상적으로 유의한 간 실험실 검사 이상(>정상 상한치의 3배의 ALT 또는 AST)의 빈도는 소아 전체(AST 15.5%, ALT 22.5%)에서 성인(AST 12.9%, ALT 11.6%)에 비해 일관되게 높게 관찰되었습니다. Bilirubin 상승의 발생률은 성인과 소아 환자에서 유사했습니다. 소아 환자에서 간 이상의 발생률은 표 9에 제시되어 있습니다.

표 9: 소아 피험자에서 간 이상의 발생률
기준
n/N (%)
총 bilirubin >1.5x ULN 19/102 (19)
AST >3.0x ULN 16/103 (16)
ALT >3.0x ULN 23/102 (23)
Alkaline Phosphatase >3.0x ULN 8/97 (8)
n = 임상시험 중 임상적으로 유의한 이상을 보인 환자 수 N = 임상시험 중 적어도 한 번 이상 해당 검사를 시행한 전체 환자 수
AST = Aspartate aminotransferase; ALT = alanine aminotransferase
ULN = 정상 상한치

6.2 성인 및 소아 환자에서의 시판 후 경험

Voriconazole의 승인 후 사용에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었습니다. 이들 반응은 크기를 알 수 없는 집단으로부터 자발적으로 보고되므로 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하기 어려울 수 있습니다.

피부 반응

UV 재활성화와 관련된 약물인 methotrexate와 병용 시 피부 독성의 위험 증가가 시판 후 보고에서 관찰되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 및 이상반응 (6.1) 참조].

성인

골격계: voriconazole 장기 치료 중 fluorosis 및 periostitis가 보고되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조].

안과 질환: 시신경염 및 유두부종을 포함한 장기적인 시각 이상반응 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

피부 및 부속기관: 호산구증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS)이 보고되었습니다. [경고 및 주의사항 (5.5) 및 이상반응 (6.1) 참조]

 

내분비 장애: 부신 기능 부족, 크싱 증후군 (보리코나졸이 코르티코스테로이드와 동시에 사용될 때) [주의사항(5.8)].

소아 환자

소아 환자에서 췌장염에 대한 후경보가 있습니다.

7 약물 상호작용

Voriconazole은 cytochrome P450 isoenzyme인 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서, 이러한 isoenzyme의 inhibitor 또는 inducer는 각각 voriconazole 혈장 농도를 증가시키거나 감소시킬 수 있습니다. Voriconazole은 강력한 CYP3A4 inhibitor이며, 또한 CYP2C19과 CYP2C9도 억제합니다. 따라서, voriconazole은 이러한 CYP450 isoenzyme에 의해 대사되는 물질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다.

표 10과 11은 voriconazole과 다른 의약품 사이의 임상적으로 유의한 상호작용을 제공합니다.

표 10: 다른 약물이 보리코나졸의 약동학에 미치는 영향 [임상약리학 (12.3) 참조]
약물/약물 계열

(약물에 의한 상호작용 기전)
보리코나졸 혈장 노출 (Cmax와 AUCτ 12시간마다 200mg 투여 후)
보리코나졸 용량 조절/주석에 대한 권고사항
* 건강한 대상자에게 12시간마다 200mg의 보리코나졸을 반복 경구 투여한 후 일반적으로 수행된 in vivo 임상시험 결과
** 건강한 대상자에게 1일 동안 12시간마다 400mg을 투여한 후 최소 2일 동안 12시간마다 200mg의 보리코나졸을 반복 경구 투여한 in vivo 임상시험 결과
*** 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제
리팜핀* 및 리파부틴* (CYP450 유도) 현저히 감소 금기사항
에파비렌츠(24시간마다 400mg)**
(CYP450 유도)

에파비렌츠(24시간마다 300mg)**
(CYP450 유도)

현저히 감소

AUCτ가 약간 감소

금기사항

보리코나졸과 에파비렌츠를 병용할 때, 보리코나졸의 경구 유지 용량은 12시간마다 400mg으로 증량하고 에파비렌츠는 24시간마다 300mg으로 감량해야 한다.

고용량 리토나비르(12시간마다 400mg)**
(CYP450 유도)

저용량 리토나비르(12시간마다 100mg)** (CYP450 유도)

현저히 감소

감소

금기사항

환자에 대한 이익/위험 평가가 보리코나졸 사용을 정당화하지 않는 한, 보리코나졸과 저용량 리토나비르(12시간마다 100mg)를 병용해서는 안 된다.

카르바마제핀
(CYP450 유도)
In VivoIn Vitro에서 연구되지 않았지만, 현저한 감소가 예상됨 금기사항
장기 투여 바르비투르산염(예: 페노바르비탈, 메포바르비탈) (CYP450 유도) In VivoIn Vitro에서 연구되지 않았지만, 현저한 감소가 예상됨 금기사항
페니토인*
(CYP450 유도)
현저히 감소 보리코나졸 유지 용량을 정맥 투여 시 4mg/kg에서 5mg/kg로 12시간마다 증량하거나, 경구 투여 시 200mg에서 400mg으로 12시간마다 증량한다(체중 40kg 미만 환자의 경우 100mg에서 200mg으로 12시간마다 증량).
레테르모비르
(CYP2C9/2C19 유도)
감소 보리코나졸과 레테르모비르 병용 투여가 불가피한 경우, 보리코나졸 효과 감소에 대해 모니터링 한다.
세인트 존스 워트
(CYP450 유도제; P-gp 유도제)
현저히 감소 금기사항
에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론을 함유한 경구 피임약**
(CYP2C19 억제)
증가 경구 피임약과 병용 시 보리코나졸 관련 이상반응 및 독성에 대한 모니터링이 권장된다.
플루코나졸** (CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4 억제) 현저히 증가 보리코나졸과 플루코나졸 병용 투여를 피한다. 플루코나졸 마지막 투여 후 24시간 이내에 보리코나졸 관련 이상반응 및 독성에 대한 모니터링이 시작되어야 한다.
기타 HIV 프로테아제 억제제 (CYP3A4 억제) In Vivo 연구에서 인디나비르는 보리코나졸 노출에 큰 영향을 미치지 않음

In Vitro 연구에서 보리코나졸 대사 억제 가능성이 입증됨
(혈장 노출 증가)

인디나비르와 병용 시 보리코나졸 용량 조절은 필요하지 않음.

다른 HIV 프로테아제 억제제와 병용 시 보리코나졸 관련 이상반응 및 독성에 대한 모니터링이 자주 필요함.

기타 NNRTI***
(CYP3A4 억제 또는 CYP450 유도)
In Vitro 연구에서 델라비르딘과 다른 NNRTI가 보리코나졸 대사 억제 가능성이 입증됨 (혈장 노출 증가)

보리코나졸-에파비렌츠 약물상호작용 연구에서 에파비렌츠와 다른 NNRTI가 보리코나졸 대사를 유도할 가능성이 입증됨
(혈장 노출 감소)

보리코나졸 관련 이상반응 및 독성에 대한 모니터링이 자주 필요함.

보리코나졸 효능에 대한 주의 깊은 평가가 필요함.

표 11: 보리코나졸이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향 [임상 약리학 (12.3) 참조]
약물/약물 계열

(보리코나졸에 의한 상호작용 기전)
약물 혈장 노출

(Cmax 및 AUCτ)
약물 용량 조절 권고사항/주석
* 일반적으로 건강한 대상자에게 보리코나졸 200mg BID 반복 경구 투여 후 in vivo 임상 연구 결과에 기반함
** 건강한 대상자에게 보리코나졸을 1일 400mg 매 12시간, 이후 최소 2일간 200mg 매 12시간 반복 경구 투여 후 in vivo 임상 연구 결과에 기반함
*** 메타돈 유지 용량(30-100mg 매 24시간)을 투여받는 대상자에게 보리코나졸을 1일 400mg 매 12시간, 이후 4일간 200mg 매 12시간 반복 경구 투여 후 in vivo 임상 연구 결과에 기반함
**** 비스테로이드성 소염제
***** 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제
시롤리무스*
(CYP3A4 억제)
현저히 증가 금기
리파부틴*
(CYP3A4 억제)
현저히 증가 금기
에파비렌즈(400mg 매 24시간)** (CYP3A4 억제)

에파비렌즈(300mg 매 24시간)** (CYP3A4 억제)

현저히 증가

AUCτ 약간 증가

금기

보리코나졸과 에파비렌즈를 병용 투여할 경우, 보리코나졸 경구 유지 용량을 400mg 매 12시간으로 증량하고 에파비렌즈는 300mg 매 24시간으로 감량해야 함.

고용량 리토나비르(400mg 매 12시간)**
(CYP3A4 억제)

저용량 리토나비르(100mg 매 12시간)**

보리코나졸이 리토나비르 Cmax 또는 AUCτ에 유의한 영향 없음

리토나비르 Cmax 및 AUCτ 약간 감소

금기

보리코나졸 Cmax 및 AUCτ의 현저한 감소로 인함.

보리코나졸과 저용량 리토나비르(100mg 매 12시간) 병용은 피해야 함(보리코나졸 Cmax 및 AUCτ 감소로 인해), 단 환자의 이익/위험 평가 결과가 보리코나졸 사용을 정당화할 경우는 예외.

피모지드, 퀴니딘, 이바브라딘 (CYP3A4 억제) In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 약물 혈장 노출 증가 가능성 있음 금기, QT 연장 및 드문 torsade de pointes 발생 가능성 때문임.
에르고트 알칼로이드
(CYP450 억제)
In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 약물 혈장 노출 증가 가능성 있음 금기
날록세골
(CYP3A4 억제)
In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 약물 혈장 노출 증가로 인해 이상반응 위험이 높아질 수 있음 금기
톨바프탄
(CYP3A4 억제)
임상적으로 연구되지 않았으나, 보리코나졸이 톨바프탄 혈장 농도를 현저히 증가시킬 가능성이 있음 금기
베네토클락스
(CYP3A4 억제)

In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 베네토클락스 혈장 노출이 현저히 증가할 가능성이 있음

만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 환자에게 치료 개시 및 증량 단계에서 보리코나졸 병용은 금기임. CLL/SLL 환자에서 정상 일일 투여 단계에서의 안전성 모니터링 및 용량 감량에 대해서는 베네토클락스 제품설명서를 참조할 것.
급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서는 보리코나졸 정제 및 베네토클락스 병용 시 모든 투여 단계에서 용량 감량 및 안전성 모니터링이 권장됨. 용량 지침은 베네토클락스 제품설명서를 참조할 것.
렘보렉산트
(CYP3A4 억제)

In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 약물 혈장 노출 증가 가능성이 있음

보리코나졸 정제와 렘보렉산트 병용은 피할 것.
글라스데기브
(CYP3A4 억제)

In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았으나, 약물 혈장 노출 증가 가능성이 있음

대체 요법을 고려할 것. 병용이 불가피한 경우, 이상반응 위험 증가에 대해 환자를 모니터링할 것.se 반응(QTc 간격 연장 포함)이 발생할 수 있습니다.
타이로신 키나아제 억제제(axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib 등을 포함하되 이에 국한되지 않음) (CYP3A4 억제)
In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았지만 약물 혈장 노출이 증가할 가능성이 있습니다

Voriconazole 정제와 병용 투여를 피하십시오. 병용 투여를 피할 수 없는 경우 타이로신 키나아제 억제제의 용량 감소가 권장됩니다. 관련 제품의 처방 정보를 참조하십시오.
Lurasidone
(CYP3A4 억제)

In Vivo 또는 In Vitro로 연구되지 않았지만 Voriconazole이 Lurasidone의 혈장 농도를 상당히 증가시킬 가능성이 있습니다

금기
Cyclosporine*
(CYP3A4 억제)
AUCτ가 크게 증가함; Cmax에는 유의한 영향 없음
이미 cyclosporine을 투여 받고 있는 환자에서 voriconazole 정제로 치료를 시작할 때는 cyclosporine 용량을 시작 용량의 절반으로 줄이고 cyclosporine 혈중 농도를 자주 모니터링하십시오. Cyclosporine 수치 증가는 신독성과 관련이 있습니다. Voriconazole 정제를 중단할 때는 cyclosporine 농도를 자주 모니터링해야 하며 필요에 따라 용량을 증량해야 합니다.
Methadone*** (CYP3A4 억제) 증가 Methadone 혈장 농도 증가는 QT 연장을 포함한 독성과 관련이 있습니다. 병용 투여 중에는 methadone 관련 이상반응 및 독성에 대한 빈번한 모니터링이 권장됩니다. Methadone 용량 감량이 필요할 수 있습니다.
Fentanyl (CYP3A4 억제) 증가 Voriconazole 정제와 병용 투여 시 CYP3A4에 의해 대사되는 fentanyl 및 기타 장시간 작용하는 아편유사제의 용량 감량을 고려해야 합니다. 아편유사제 관련 이상반응에 대한 연장되고 빈번한 모니터링이 필요할 수 있습니다.
Alfentanil
(CYP3A4 억제)
유의하게 증가 Voriconazole 정제와 병용 투여 시 지연되고 지속되는 alfentanil 관련 오심 및 구토의 발생률 증가가 관찰되었습니다.
Voriconazole 정제와 병용 투여 시 alfentanil 및 CYP3A4에 의해 대사되는 기타 아편유사제(예: sufentanil)의 용량 감량을 고려해야 합니다.
호흡기 및 기타 아편유사제 관련 이상반응을 모니터링하는 더 긴 기간이 필요할 수 있습니다.
Oxycodone (CYP3A4 억제) 유의하게 증가 Voriconazole 정제와 병용 투여 시 oxycodone의 시각적 효과(복시 및 축동) 증가가 관찰되었습니다.
Voriconazole 정제와 병용 투여 시 oxycodone 및 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 장시간 작용하는 아편유사제의 용량 감량을 고려해야 합니다.
아편유사제 관련 이상반응에 대한 연장되고 빈번한 모니터링이 필요할 수 있습니다.
Ibuprofen 및 diclofenac을 포함한 NSAIDs****
(CYP2C9 억제)

증가 NSAIDs 관련 이상반응 및 독성에 대한 빈번한 모니터링. NSAIDs 용량 감량이 필요할 수 있습니다.
Tacrolimus*
(CYP3A4 억제)
유의하게 증가 이미 tacrolimus를 투여 받고 있는 환자에서 voriconazole 정제로 치료를 시작할 때는 tacrolimus 용량을 시작 용량의 1/3로 줄이고 tacrolimus 혈중 농도를 자주 모니터링하십시오. Tacrolimus 수치 증가는 신독성과 관련이 있습니다. Voriconazole 정제를 중단할 때는 tacrolimus 농도를 자주 모니터링해야 하며 필요에 따라 용량을 증량해야 합니다.
Phenytoin*
(CYP2C9 억제)
유의하게 증가 Phenytoin 혈장 농도에 대한 빈번한 모니터링 및 phenytoin 관련 이상반응에 대한 빈번한 모니터링.
Ethinyl estradiol 및 norethindrone을 함유한 경구 피임약
(CYP3A4 억제)**
증가 병용 투여 중 경구 피임약 관련 이상반응에 대한 모니터링이 권장됩니다.
Prednisolone 및 기타 코르티코스테로이드
(CYP3A4 억제)
In Vivo 연구에서 voriconazole 정제가 prednisolone 노출에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다

다른 코르티코스테로이드에 대해서는 In vitro 또는 In vivo로 연구되지 않았지만 약물 노출이 증가할 가능성이 있습니다

Voriconazole 정제와 병용 투여 시 prednisolone에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다 [임상약리학 참조 (12.3)].

Voriconazole 정제가 다른 코르티코스테로이드와 함께 투여될 때 잠재적인 부신 기능 장애를 모니터링하십시오 [경고 및 주의사항 참조 (5.8)].

Warfarin*
(CYP2C9 억제)
기타 경구 쿠마린 항응고제 (CYP2C9/3A4 억제)
Prothrombin Time이 유의하게 증가
다른 경구 쿠마린 항응고제에 대해서는 In Vivo 또는 In Vitro 로 연구되지 않았지만 약물 혈장 노출이 증가할 가능성이 있습니다
쿠마린 제제를 투여 받는 환자가 voriconazole로 동시에 치료를 받는 경우, prothrombin time 또는 기타 적절한 항응고 검사를 면밀하게

와파린
(CYP2C9, CYP3A4 억제)
프로트롬빈 시간 약 100%까지 증가 와파린과 voriconazole 병용 시 프로트롬빈 시간을 면밀히 모니터링해야 하며, 항응고제 용량을 적절히 조절해야 합니다.
Ivacaftor
(CYP3A4 억제)
In Vivo 또는 In Vitro 연구되지 않았으나 약물 혈장 노출이 증가할 가능성이 있어 부작용 위험이 증가할 수 있음 Ivacaftor 용량 감량이 권장됩니다. Ivacaftor 처방 정보를 참조하십시오.
Eszopiclone
(CYP3A4 억제)

In Vivo 또는 In Vitro 연구되지 않았지만, 약물 혈장 노출이 증가할 가능성이 있어 Eszopiclone의 진정 효과가 증가할 수 있습니다.

Eszopiclone 용량 감량이 권장됩니다. Eszopiclone의 처방 정보를 참조하십시오.
Omeprazole*
(CYP2C19/3A4 억제)
현저히 증가됨 이미 40mg 이상의 omeprazole을 투여 받고 있는 환자에서 voriconazole 정제 치료를 시작할 때는 omeprazole 용량을 절반으로 줄이십시오. Voriconazole은 CYP2C19 기질인 다른 proton pump inhibitor의 대사도 억제할 수 있으며, 이로 인해 다른 proton pump inhibitor의 혈장 농도가 증가할 수 있습니다.
기타 HIV Protease Inhibitors
(CYP3A4 억제)
In Vivo 연구에서 Indinavir 노출에 대한 유의한 영향이 없음을 보여줌

In Vitro 연구에서 Voriconazole이 대사를 억제할 가능성 입증
(혈장 노출 증가)

Voriconazole 정제와 병용 투여 시 Indinavir 용량 조절 불필요

다른 HIV protease inhibitor의 부작용 및 독성에 대해 자주 모니터링

기타 NNRTIs*****
(CYP3A4 억제)
Voriconazole-Efavirenz 약물 상호작용 연구에서 Voriconazole이 다른 NNRTI의 대사를 억제할 가능성 입증(혈장 노출 증가) NNRTI 관련 부작용 및 독성을 자주 모니터링
Tretinoin
(CYP3A4 억제)

연구되지는 않았지만, Voriconazole은 Tretinoin 농도를 증가시키고 이상반응 위험을 증가시킬 수 있습니다.


뇌종양 또는 고칼슘혈증의 징후와 증상에 대해 자주 모니터링합니다.
Midazolam
(CYP3A4 억제)
triazolam 및 alprazolam을 포함한 기타 benzodiazepine
(CYP3A4 억제)
현저히 증가됨
In Vitro 연구에서 Voriconazole이 대사를 억제할 가능성 입증
(혈장 노출 증가)
혈장 노출 증가는 benzodiazepine과 관련된 이상반응 및 독성의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 상세한 내용은 약물별 라벨을 참조하십시오.
HMG-CoA Reductase Inhibitors (Statins) (CYP3A4 억제) In Vitro 연구에서 Voriconazole이 대사를 억제할 가능성 입증
(혈장 노출 증가)
Statin 관련 이상반응 및 독성을 자주 모니터링. 혈장 내 스타틴 농도 증가는 횡문근융해증과 관련이 있습니다. 스타틴 용량 조절이 필요할 수 있습니다.
Dihydropyridine Calcium Channel Blockers
(CYP3A4 억제)
In Vitro 연구에서 Voriconazole이 대사를 억제할 가능성 입증
(혈장 노출 증가)
Calcium channel blocker 관련 이상반응 및 독성을 자주 모니터링. Calcium channel blocker 용량 조절이 필요할 수 있습니다.
Sulfonylurea 경구 혈당강하제 (CYP2C9 억제) In Vivo 또는 In Vitro 연구되지는 않았으나, 약물 혈장 노출이 증가할 가능성 있음 혈당 및 저혈당 징후와 증상을 자주 모니터링. 경구용 혈당강하제 용량을 조정해야 할 수 있습니다.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 억제) In Vivo 또는 In Vitro 연구되지는 않았으나, 약물 혈장 노출이 증가할 가능성 있음 Vinca alkaloid 관련 이상반응 및 독성(예: 신경독성)을 자주 모니터링. Voriconazole을 포함한 azole 계열 항진균제는 다른 항진균제 치료 옵션이 없는 vinca alkaloid 투여 환자를 위해 보류하십시오.
Everolimus
(CYP3A4 억제)
In Vivo 또는 In Vitro 연구되지는 않았으나, 약물 혈장 노출이 증가할 가능성 있음 Voriconazole과 everolimus의 병용 투여는 권장되지 않습니다.

8 특정 인구에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

Voriconazole은 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신한 여성에서 voriconazole 사용에 대한 이용 가능한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서 voriconazole을 경구 투여하는 것은 랫드에서 태아 기형과 연관되었고, 토끼에서는 태아 독성과 연관되었습니다. 기관 형성 기간 동안 10 mg/kg 이상의 용량으로 voriconazole에 노출된 랫드 새끼에서 구개열과 hydronephrosis/hydroureter가 관찰되었습니다(체표면적 비교에 근거하여 12시간마다 200 mg의 RMD의 0.3배). 기관 형성 기간 동안 100 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 토끼 새끼에서 배아 사망, 태아 체중 감소, 경추 늑골 및 胸骨外 골화 부위의 골격 변이 발생률 증가가 관찰되었습니다(체표면적 비교에 근거하여 RMD의 6배). 착상에서 이유 시기까지 voriconazole에 노출된 랫드는 임신 기간 증가와 난산을 경험했으며, 이는 10 mg/kg 용량에서 주산기 새끼 사망률 증가와 관련이 있었습니다 [데이터 참조]. 임신 중 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신하게 된 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].

표시된 인구에 대한 주요 선천성 결함 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에 대한 주요 선천성 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

Voriconazole을 기관 형성 기간(임신 6-17일) 동안 10, 30, 60 mg/kg/day의 용량으로 임신한 랫드에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 약 0.3배인 10 mg/kg/day 이상의 용량에서 hydroureter 및 hydronephrosis의 발생률 증가와 연관되었고, 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 약 2배인 60 mg/kg 에서 구개열과 연관되었습니다. 10 mg/kg 이상의 용량에서 천추 및 미추골, 두개골, 치골, 설골의 골화 감소, 늑골 과다, 흉골 이상, 요관/신우 확장도 관찰되었습니다. 어떤 용량에서도 모체 독성의 증거는 없었습니다.

Voriconazole을 기관 형성 기간(임신 7-19일) 동안 10, 40, 100 mg/kg/day의 용량으로 임신한 토끼에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 체표면적 비교에 근거하여 RMD의 6배인 100 mg/kg/day에서 모체 독성(체중 증가 및 음식 섭취 감소)과 연관되어 착상 후 손실 증가 및 태아 체중 감소와 연관되었습니다. 100 mg/kg/day에서 태아 골격 변이(경추 늑골 및 흉골外 골화 부위의 발생률 증가)가 관찰되었습니다.

랫드에서 실시한 출생 전후 독성 연구에서 voriconazole을 착상에서 수유 종료 시까지 1, 3, 10 mg/kg/day의 용량으로 암컷 랫드에 경구 투여했습니다. Voriconazole은 RMD의 약 0.3배인 10 mg/kg/day에서 임신 기간 및 분만 시간을 연장시켰고 이와 관련된 모체 사망률 증가 및 F1 새끼의 주산기 생존율 감소를 유발했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 voriconazole의 존재, 모유 수유 중인 영아에 대한 voriconazole의 영향 또는 모유 생성에 대한 영향과 관련된 데이터는 없습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상 이점은 voriconazole에 대한 산모의 임상적 필요성 및 voriconazole 또는 기저 모체 상태로 인한 모유 수유 중인 아동에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

피임

가임기 여성에게 voriconazole 정제로 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. Voriconazole을 경구 피임약 Ortho-Novum®(35 mcg ethinyl estradiol 및 1 mg norethindrone)과 병용 투여하면 이 두 약물 간의 상호작용이 발생하지만 피임 효과를 감소시킬 가능성은 낮습니다. 경구 피임약 및 voriconazole과 관련된 이상반응에 대한 모니터링이 권장됩니다 [약물 상호작용 (7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.4 소아 사용

Voriconazole의 안전성 및 유효성은 성인 및 소아 환자에서의 적절하고 잘 통제된 연구와 2건의 비교 연구에서 추가적인 소아 약동학 및 안전성 데이터에 근거하여 2세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. 2건의 비교 임상 3상 소아 연구와 8건의 성인 치료 시험에서 2세 이상 12세 미만[N=26] 및 12세 이상 18세 미만[N=79]의 소아 환자 총 105명이 소아 인구에서 voriconazole 사용에 대한 안전성 정보를 제공했습니다 [이상반응 (6.1), 임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14) 참조].

2세 미만 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 따라서 2세 미만의 소아 환자에게 voriconazole은 권장되지 않습니다.

소아 환자에서 간 효소 상승의 빈도가 더 높게 관찰되었습니다 [용법용량 (2.5), 경고 및 주의사항 (5.1) 및 이상반응 (6.1) 참조].

광독성 반응의 빈도는 소아 인구에서 더 높습니다. 광과민 반응을 경험한 환자에서 편평세포암종이 보고되었습니다. 엄격한 광 보호 조치가 필요합니다. 치료 중단 후에도 점상 색소 침착이나 주근깨와 같은 광노화 손상을 경험하는 소아 환자에서 햇빛 피하기 및 피부과 추적 관찰이 권장됩니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

간 또는 신장 장애가 있는 소아 환자에서 voriconazole은 연구되지 않았습니다 [용법용량 (2.5, 2.6) 참조]. 간 기능 및 혈청 크레아티닌 수치를 소아 환자에서 면밀히 모니터링해야 합니다 [용법용량 (2.6) 및 경고 및 주의사항 (5.1, 5.10) 참조].

8.5 고령자 사용

Voriconazole의 다회 투여 치료 시험에서 환자의 9.2%가 65세 이상이었고 1.8%의 환자가 75세 이상이었습니다. 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서 전신 노출(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax)는 젊은 남성에 비해 고령 남성에서 증가했습니다. 10건의 voriconazole 치료 시험에서 얻은 552명의 환자로부터의 약동학 데이터는 정맥 또는 경구 투여 후 고령 환자에서 voriconazole 혈장 농도가 젊은 환자에 비해 약 80% ~ 90% 더 높았음을 보여주었습니다. 그러나 고령 환자의 전반적인 안전성 프로필은 젊은 환자와 유사하여 용량 조절은 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3)참조].

10 과량 투여

임상 시험에서 우발적 과량 투여 사례가 세 건 있었습니다. 모두 소아 환자에서 발생했으며, 권장 정맥 투여량의 최대 5배까지 투여 받았습니다. 10분 동안 지속된 광선공포증이 한 건 보고되었습니다.

Voriconazole에 대한 알려진 해독제는 없습니다.

Voriconazole은 121 mL/min의 clearance로 혈액투석이 가능합니다. 정맥주사용 vehicle인 SBECD는 55 mL/min의 clearance로 혈액투석이 가능합니다. 과량 투여 시, 혈액투석이 체내에서 voriconazole과 SBECD를 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다.

11 설명

Voriconazole USP는 azole계 항진균제로서 경구 투여용 필름코팅정으로 제공됩니다. 구조식은 다음과 같습니다:

str

Voriconazole은 화학적으로 (αR,βS)-α-(2,4-difluorophenyl)-5- fluoro- β -methyl- α -(1H-1,2,4-traizol-l-ylmethyl)-4-pyrimidineethanol로 지정되며, 분자식은 C16H14F3N5O이고 분자량은 349.31 g/mole입니다.

Voriconazole 약물 물질은 흰색 또는 거의 흰색 가루입니다.

Voriconazole 정제는 50 mg 또는 200 mg의 voriconazole을 함유하고 있습니다. 비활성 성분으로는 croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch와 hypromellose, lactose monohydrate, titanium dioxide, triacetin으로 구성된 코팅제가 포함되어 있습니다.

12 임상 약리학

12.1 작용 메커니즘

Voriconazole USP는 항진균제입니다 [참조 미생물학 (12.4)].

12.2 약력학

유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 관계

10개의 임상시험(N=1121)에서 개별 환자에서의 평균 및 최대 보리코나졸 혈장 농도의 중앙값은 각각 2.51 μg/mL(사분위범위 1.21~4.44 μg/mL) 및 3.79 μg/mL(사분위범위 2.06~6.31 μg/mL)이었습니다. 이들 10개 임상시험 중 6개 임상시험(N=280)의 환자 데이터에 대한 약력학-약동학 분석에서는 평균, 최대 또는 최소 보리코나졸 혈장 농도와 유효성 간의 긍정적인 상관관계를 검출할 수 없었습니다. 그러나 10개 임상시험 모두의 데이터에 대한 약력학/약동학 분석에서는 보리코나졸 혈장 농도와 간기능 검사 이상 및 시각 장애 비율 간의 긍정적인 상관관계를 확인할 수 있었습니다 [참조 이상반응 (6)].

심전기 생리

건강한 남성 및 여성 피험자에서 QT 간격에 대한 영향을 평가하기 위해 위약 대조, 무작위 배정, 교차 시험이 보리코나졸과 케토코나졸 단일 경구 용량 3회로 실시되었습니다. 연속적인 심전도 및 혈장 샘플이 투여 후 24시간 동안 특정 시점에서 채취되었습니다. 보리코나졸 800, 1200 및 1600 mg 및 케토코나졸 800 mg에서의 기저치 대비 QTc의 최대 평균 증가량(위약 보정)은 모두 10 msec 미만이었습니다. 여성에서 남성보다 QTc 증가가 더 컸지만, 모든 평균 변화는 10 msec 미만이었습니다. 연령은 QTc 증가 정도에 영향을 미치지 않았습니다. 어떤 군에서도 기저치 대비 QTc가 ≥60 msec 증가한 피험자는 없었습니다. 어떤 피험자에서도 잠재적으로 임상적으로 관련이 있을 수 있는 500 msec를 초과하는 간격은 관찰되지 않았습니다. 그러나 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 보리코나졸을 병용했을 때의 QT 효과는 알려지지 않았습니다 [참조 금기사항 (4), 약물상호작용(7)].

12.3 약동학

보리코나졸의 약동학은 건강한 피험자, 특수 집단 및 환자에서 특성화되었습니다.

보리코나졸의 약동학은 대사 포화로 인해 비선형적입니다. 보리코나졸의 개체 간 변동성은 높습니다. 용량이 증가함에 따라 노출량(AUC)이 비례 이상으로 증가하는 것으로 관찰됩니다. 평균적으로 경구 투여 용량을 200 mg 12시간 간격에서 300 mg 12시간 간격으로 증량하면 대략 2.5배의 노출(AUCτ) 상승이 예상되고, 마찬가지로 정맥 투여 용량을 3 mg/kg 12시간 간격에서 4 mg/kg 12시간 간격으로 증량하면 대략 2.5배의 노출 상승이 나타납니다(표 12 참조).

표 12: 서로 다른 투여 방식을 받은 성인에서의 Geometric Mean (%CV) 보리코나졸 혈장 약동학 파라미터
6 mg/kg IV (로딩 용량)
3 mg/kg

IV 12시간 간격
4 mg/kg

IV 12시간 간격
400 mg 경구 (로딩 용량)
200 mg

경구 12시간 간격
300 mg

경구 12시간 간격
N 35 23 40 17 48 16
AUC12 (μg·h/mL) 13.9 (32) 13.7 (53) 33.9 (54) 9.31 (38) 12.4 (78) 34.0 (53)
Cmax (μg/mL) 3.13 (20) 3.03 (25) 4.77 (36) 2.30 (19) 2.31 (48) 4.74 (35)
Cmin (μg/mL) 0.46 (97) 1.73 (74) 0.46 (120) 1.63 (79)

참고: 5개의 약동학 연구에서 비구획 분석을 기반으로 파라미터가 추정되었습니다.

AUC12 = 12시간 투여 간격 동안의 농도-시간곡선하면적, Cmax = 최대 혈장 농도, Cmin = 최소 혈장 농도. CV = 변동계수.

건강한 피험자에게 권장되는 정맥 로딩 용량 투여 시, 24시간 이내에 거의 정상 상태 농도에 도달합니다(예: 1일차에 6 mg/kg IV 12시간 간격으로 로딩, 이후 3 mg/kg IV 12시간 간격 유지). 로딩 용량 없이 12시간 간격 반복 투여 시 대다수의 피험자에서 6일차에 이르러 정상 상태에 도달하게 됩니다.

흡수

건강한 피험자(N=207)에서 통합 데이터의 집단 약동학 분석을 기반으로 voriconazole의 경구 생체이용률은 96%(CV 13%)로 추정된다. 200mg 정제와 40mg/mL 경구 현탁액은 12시간마다 400mg의 부하 용량으로 투여한 후 12시간마다 200mg의 유지 용량으로 투여할 때 생물학적 동등성이 확립되었다.

최대 혈장 농도(Cmax)는 투약 후 1-2시간에 도달한다. 고지방 식사와 함께 voriconazole을 여러 번 투여하면 정제로 투여할 때 평균 Cmax 및 AUCτ가 각각 34% 및 24% 감소하고 경구 현탁액으로 투여할 때 각각 58% 및 37% 감소한다[용법용량 참조(2)].

건강한 피험자에서 voriconazole의 흡수는 위 pH를 높이는 것으로 알려진 약물인 ranitidine, cimetidine 또는 omeprazole의 경구 병용투여에 영향을 받지 않는다.

분포

Voriconazole의 정상 상태 분포 용적은 4.6 L/kg으로 추정되어 조직으로의 광범위한 분포를 시사한다. 혈장 단백 결합률은 58%로 추정되며 200mg 또는 300mg의 단회 및 다회 경구 투여 후 달성된 혈장 농도(대략적 범위: 0.9-15 μg/mL)와 무관한 것으로 나타났다. 다양한 정도의 간 및 신장 장애는 voriconazole의 단백 결합에 영향을 미치지 않는다.

제거

대사

In vitro 연구에 따르면 voriconazole은 인간 간 cytochrome P450 효소인 CYP2C19, CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사된다[약물 상호 작용 참조(7)].

In vivo 연구에서 CYP2C19이 voriconazole의 대사에 상당히 관여하는 것으로 나타났다. 이 효소는 유전적 다형성을 나타낸다[임상 약리학 참조(12.5)].

Voriconazole의 주요 대사체는 N-oxide로, 혈장 내 방사성 표지된 대사체의 72%를 차지한다. 이 대사체는 최소한의 항진균 활성을 가지므로 voriconazole의 전반적인 효능에 기여하지 않는다.

배설

Voriconazole은 간 대사를 통해 제거되며, 투여량의 2% 미만이 소변으로 변하지 않은 채 배설된다. 경구 또는 IV voriconazole의 단일 방사성 표지 용량을 투여한 후, 여러 번 경구 또는 IV 투여에 이어, 방사능의 약 80%~83%가 소변에서 회수된다. 총 방사능의 대부분(>94%)이 경구 및 정맥 투여 후 처음 96시간 이내에 배설된다.

비선형 약동학의 결과로 voriconazole의 최종 반감기는 용량에 따라 달라지므로 voriconazole의 축적 또는 제거를 예측하는 데 유용하지 않다.

특정 집단

남성 및 여성 환자

다회 경구 투여 연구에서 정제 투여 후 건강한 젊은 여성의 평균 Cmax 및 AUCτ는 건강한 젊은 남성(18-45세)보다 각각 83% 및 113% 더 높았다. 동일한 연구에서 건강한 고령 남성과 건강한 고령 여성(>65세) 사이에 평균 Cmax 및 AUCτ에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 경구 현탁액 투여 후 유사한 연구에서 건강한 젊은 여성의 평균 AUC는 건강한 젊은 남성보다 45% 더 높았지만 평균 Cmax는 성별 간에 비슷했다. 여성에서 관찰된 정상 상태의 trough voriconazole 농도(Cmin)는 정제와 경구 현탁액을 투여받은 남성보다 각각 100% 및 91% 더 높았다.

임상 프로그램에서는 성별에 따른 용량 조절이 이루어지지 않았다. 남성 및 여성 대상자에서 관찰된 안전성 프로필과 혈장 농도는 유사했다. 따라서 성별에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

고령 환자

경구 다회 투여 연구에서 건강한 고령 남성(≥65세)의 평균 Cmax 및 AUCτ는 젊은 남성(18-45세)보다 각각 61% 및 86% 더 높았다. 건강한 고령 여성(≥65세)과 건강한 젊은 여성(18-45세) 사이에 평균 Cmax 및 AUCτ에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

임상 프로그램에서는 연령에 따른 용량 조절이 이루어지지 않았다. 10개의 voriconazole 임상시험에서 552명의 환자로부터 얻은 약동학 데이터 분석 결과, 고령 환자(>65세)의 voriconazole 혈장 중앙값 농도는 IV 또는 경구 투여 후 젊은 환자(≤65세)보다 약 80%~90% 더 높았다. 그러나 젊은 피험자와 고령 피험자의 voriconazole 안전성 프로필이 유사했으므로 고령자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다[특수 집단에서의 사용 참조(8.5)].

소아 환자

소아 환자에 대한 권장 용량은 2세 이상 12세 미만의 면역 저하 소아 환자 112명과 12세 이상 17세 미만의 면역 저하 소아 환자 26명에서 얻은 데이터의 집단 약동학 분석을 기반으로 한다.

소아와 성인의 집단 약동학 데이터를 비교한 결과, 9 mg/kg의 정맥 내 부하 용량 투여 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출(AUC12)은 6 mg/kg의 정맥 내 부하 용량을 투여받은 성인과 유사했다. 4 mg/kg 및 8 mg/kg을 12시간마다 정맥 내 유지 용량으로 투여한 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출량은 각각 3 mg/kg 및 4 mg/kg을 12시간마다 IV 투여받은 성인과 유사했다.

12시간마다 9 mg/kg(최대 350 mg)의 경구 유지 용량 투여 후 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 예측된 총 노출량은 12시간마다 200 mg을 경구 투여받은 성인과 유사했다. 2세 이상 12세 미만 소아 환자에서 8 mg/kg의 정맥 내 투여는 9 mg/kg의 경구 투여보다 약 2배 더 높은 voriconazole 노출을 제공할 것이다.

12세 이상 17세 미만 소아 환자 대부분의 voriconazole 노출량은 동일한 용법으로 투여받은 성인과 유사했다. 그러나 일부 체중이 적은 12세 이상 17세 미만 소아 환자에서 성인보다 voriconazole 노출량이 더 낮게 관찰되었다[용법용량 참조(2.4)].

소아환자(2세 이상 18세 미만)에서 침습성 아스페르길루스증, 침습성 칸디다증(칸디다혈증 포함) 및 EC를 대상으로 전향적, 공개, 비비교, 다기관 임상연구 2건에서 voriconazole 최저 혈장농도 샘플이 제한적으로 수집되었다. 체중 50kg 미만의 2세 이상 12세 미만 및 12세 이상 14세 미만인 소아환자 11명에서 치료 첫날 부하용량으로 12시간마다 9mg/kg을 정맥 투여한 후 유지용량으로 12시간마다 8mg/kg을 정맥 투여하거나 12시간마다 9mg/kg을 경구 투여했을 때, voriconazole의 평균 최저농도는 3.6mcg/mL(범위 0.3~10.7mcg/mL)이었다. 체중 50kg 미만의 2세 이상 12세 미만 및 12세 이상 14세 미만인 소아환자 4명에서 12시간마다 4mg/kg을 정맥 투여했을 때, voriconazole의 평균 최저농도는 0.9mcg/mL(범위 0.3~1.6mcg/mL)이었다 [임상연구 (14.5) 참조].

간장애 환자

경증(Child-Pugh Class A)의 간장애 환자 8명과 중등도(Child-Pugh Class B)의 간장애 환자 4명에게 voriconazole 200mg을 단회 경구투여한 후, 정상 간기능을 가진 연령 및 체중을 매칭한 대조군에 비해 평균 전신노출(AUC)이 3.2배 더 높았다. 그룹 간 평균 최고 혈장농도(Cmax)의 차이는 없었다. 경증(Child-Pugh Class A)의 간장애 환자만 대조군과 비교했을 때에도 간장애군에서 대조군 대비 평균 AUC가 여전히 2.3배 더 높았다.

경구 반복투여 연구에서 중등도 간장애(Child-Pugh Class B) 피험자 6명에게 저용량 유지용량 100mg을 1일 2회 투여했을 때의 AUCτ는 정상 간기능 피험자 6명에게 표준 유지용량 200mg을 1일 2회 투여했을 때와 유사했다. 간장애군에서 평균 최고 혈장농도(Cmax)는 20% 더 낮았다. 중증 간경변(Child-Pugh Class C) 환자에 대한 약동학 데이터는 없다 [용법용량 (2.5) 참조].

신장애 환자

정상 신기능 및 경증에서 중증의 신장애 피험자 24명을 대상으로 단회 경구투여(200mg) 연구를 진행한 결과, 신장애로 인해 voriconazole의 전신노출(AUC) 및 최고 혈장농도(Cmax)에 유의한 영향은 없었다. 따라서 경증에서 중증의 신장애 환자의 경우 경구 용량 조절은 필요하지 않다.

중등도 신장애(creatinine clearance 30-50mL/min) 환자 7명을 대상으로 voriconazole을 정맥 반복투여(부하용량 6mg/kg을 2회, 이후 3mg/kg을 5.5일간)한 연구에서 전신노출(AUC) 및 최고 혈장농도(Cmax)는 정상 신기능 피험자 6명과 유의한 차이가 없었다.

그러나 중등도 신장애(creatinine clearance 30-50mL/min) 환자에서는 정맥주사용 부형제인 SBECD가 축적된다. 중등도 장애군에서 SBECD의 평균 전신노출(AUC)과 최고 혈장농도(Cmax)가 정상 대조군에 비해 각각 4배, 거의 50% 증가했다.

혈액투석을 받는 신부전 피험자를 대상으로 한 약동학 연구에서 voriconazole은 121mL/min의 청소율로 투석되었다. 정맥주사용 부형제인 SBECD는 55mL/min의 청소율로 혈액투석된다. 4시간 동안의 혈액투석으로는 용량 조절이 필요할 만큼 충분한 양의 voriconazole이 제거되지 않는다 [용법용량 (2.6) 참조].

아스페르길루스증 위험 환자

아스페르길루스증 위험이 있는 환자(주로 림프조직이나 조혈조직의 악성종양 환자)에서 관찰된 voriconazole의 약동학은 건강한 피험자와 유사했다.

약물상호작용 연구

Voriconazole에 대한 다른 약물의 영향

Voriconazole은 인간 간 cytochrome P450 효소인 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4에 의해 대사된다. In vitro 대사 연구 결과에 따르면 voriconazole의 친화도는 CYP2C19에서 가장 높고 CYP2C9가 그 다음이며 CYP3A4에 대해서는 상당히 낮다. 이들 세 가지 효소의 억제제 또는 유도제는 voriconazole의 전신노출(혈장농도)을 각각 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

다음 약물과 병용 투여 시 voriconazole의 전신노출이 현저히 감소하므로 병용투여가 금기이다:

Rifampin (강력한 CYP450 유도제) – 건강한 피험자에서 rifampin(600mg 1일 1회)은 voriconazole(200mg 12시간마다 7일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 93%, 96% 감소시켰다. Voriconazole의 용량을 400mg 12시간마다로 두 배 증량해도 rifampin과 병용투여 시 voriconazole에 대한 적절한 노출이 회복되지 않는다 [금기 (4) 참조].

Ritonavir (강력한 CYP450 유도제; CYP3A4 억제제 및 기질) – voriconazole과 ritonavir(400mg 및 100mg) 병용투여의 영향을 두 개의 개별 연구에서 조사했다. 고용량 ritonavir(400mg 12시간마다 9일간)는 건강한 피험자에서 경구 voriconazole(400mg 12시간마다 1일, 이후 200mg 12시간마다 8일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 66%, 82% 감소시켰다. 저용량 ritonavir(100mg 12시간마다 9일간)는 건강한 피험자에서 경구 voriconazole(400mg 12시간마다 1일, 이후 200mg 12시간마다 8일간)의 steady state Cmax와 AUCτ를 평균적으로 각각 24%, 39% 감소시켰다. 건강한 피험자에서 voriconazole의 경구 반복투여는 고용량 ritonavir의 steady state Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았으나, 건강한 피험자에서 경구 voriconazole과 병용투여했을 때 저용량 ritonavir의 steady state Cmax와 AUCτ는 각각 24%, 14% 소폭 감소했다. [금기 (4) 참조].

St. John’s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer)– 건강한 자원자를 대상으로 한 독립적인 연구에서, St. John’s Wort의 다회 경구 투여(15일 동안 하루 3회 300mg LI 160 추출물)에 이어 400mg 단회 경구 투여한 voriconazole의 경우, voriconazole 평균 AUC0-∞가 59% 감소했습니다. 반면에 St. John’s Wort와 voriconazole의 단회 경구 투여 병용 투여는 voriconazole AUC0-∞에 큰 영향을 미치지 않았습니다. St. John’s Wort의 장기간 사용은 voriconazole 노출을 감소시킬 수 있습니다 [금기 사항 참조 (4)].

Voriconazole 용량 조절이 필요하거나 voriconazole 관련 이상반응/독성을 자주 모니터링해야 할 수 있는 중요한 약물 상호작용:

Fluconazole (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 저해제): 6명의 건강한 남성 대상자에게 voriconazole 경구 투여(1일 동안 12시간마다 400mg, 이후 2.5일 동안 12시간마다 200mg)와 fluconazole 경구 투여(1일째 400mg, 이후 4일 동안 24시간마다 200mg)를 동시에 투여한 결과, voriconazole의 Cmax와 AUCτ가 각각 평균 57%(90% CI: 20%, 107%), 79%(90% CI: 40%, 128%) 증가했습니다. 8명의 건강한 남성 대상자를 포함한 후속 임상 연구에서, voriconazole과 fluconazole의 감량 투여 및/또는 투여 빈도 감소는 이러한 영향을 없애거나 감소시키지 않았습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Letermovir (CYP2C9/2C19 inducer)– Letermovir 경구제와 voriconazole 경구제의 병용 투여는 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUC0-12를 각각 평균 39%, 44% 감소시켰습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

용량 조절이 필요하지 않은 경미하거나 유의하지 않은 약동학적 상호작용:

Cimetidine (비특이적 CYP450 저해제이며 위 pH를 높임)– Cimetidine(12시간마다 400mg, 8일간)은 건강한 대상자에게 12시간마다 200mg, 7일간 경구 투여한 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 18%(90% CI: 6%, 32%), 23%(90% CI: 13%, 33%) 증가시켰습니다.

Ranitidine (위 pH를 높임)– Ranitidine(12시간마다 150mg)은 건강한 대상자에게 12시간마다 200mg, 7일간 경구 투여한 voriconazole의 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Macrolide 항생제Erythromycin(CYP3A4 저해제; 7일 동안 12시간마다 1g) 또는 azithromycin(3일 동안 24시간마다 500mg)을 voriconazole 200mg(14일 동안 12시간마다)과 병용 투여했을 때 건강한 대상자에서 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향이 없었습니다. Erythromycin 또는 azithromycin의 약동학에 대한 voriconazole의 영향은 알려지지 않았습니다.

다른 약물에 대한 Voriconazole의 영향

인간 간 microsome을 이용한 in vitro 연구에서 voriconazole은 cytochrome P450 효소 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4의 대사 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구에서 CYP3A4 대사 활성에 대한 voriconazole의 억제 효능은 ketoconazole과 itraconazole의 두 가지 다른 azole보다 유의하게 낮았습니다. In vitro 연구에서는 또한 voriconazole의 주요 대사체인 voriconazole N-oxide가 CYP2C19보다 CYP2C9와 CYP3A4의 대사 활성을 더 크게 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 voriconazole과 그 주요 대사체는 이러한 CYP450 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 전신 노출(혈장 농도)을 증가시킬 가능성이 있습니다.

다음 약물들은 voriconazole과 병용 투여 시 전신 노출이 유의하게 증가하므로 사용이 금기입니다:

Sirolimus (CYP3A4 substrate)– 건강한 남성 피험자에서 voriconazole 경구 반복 투여(1일 동안 12시간마다 400mg, 이후 8일 동안 12시간마다 200mg)는 sirolimus(2mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 평균 7배(90% CI: 5.7, 7.5), 11배(90% CI: 9.9, 12.6) 증가시켰습니다 [금기 사항 참조 (4)].

Voriconazole을 다음 약제와 병용 투여하면 이들 약물에 대한 노출이 증가합니다. 따라서 이러한 약물에 대한 주의 깊은 모니터링 및/또는 용량 조절이 필요합니다:

Alfentanil (CYP3A4 substrate)– Voriconazole 경구 다회 투여(1일째 12시간마다 400mg, 2일째 12시간마다 200mg)와 병용 naloxone 투여 시 alfentanil 20mcg/kg 단회 정맥 투여는 alfentanil 단독 투여 시와 비교하여 평균 alfentanil AUC0-∞를 6배, 평균 alfentanil 제거 반감기를 4배 연장시켰습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Fentanyl (CYP3A4 substrate): 독립적으로 발표된 연구에서 voriconazole(1일째 12시간마다 400mg, 2일째 12시간마다 200mg) 투여와 fentanyl 단회 정맥 투여(5μg/kg)를 병용한 결과, fentanyl의 평균 AUC0-∞가 1.4배(범위 0.81~2.04배) 증가했습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Oxycodone (CYP3A4 substrate): 독립적으로 발표된 연구에서 voriconazole 경구 다회 투여(1일째 12시간마다 400mg, 이후 2~4일째 12시간마다 200mg 5회 투여)와 3일째 oxycodone 10mg 단회 경구 투여를 병용한 결과, oxycodone의 평균 Cmax와 AUC0-∞가 각각 1.7배(범위 1.4~2.2배), 3.6배(범위 2.7~5.6배) 증가했습니다. Oxycodone의 평균 제거 반감기도 2.0배(범위 1.4~2.5배) 증가했습니다 [약물 상호작용 참조 (7)].

Cyclosporine(CYP3A4 substrate)– 안정적인 신장 이식 수혜자에서 만성 cyclosporine 요법을 받는 중에 경구 voriconazole(8일 동안 12시간마다 200 mg)을 병용 투여하면 voriconazole을 투여하지 않았을 때와 비교해서 cyclosporine의 Cmax와 AUCτ가 평균적으로 각각 1.1배(90% CI: 0.9, 1.41)와 1.7배(90% CI: 1.5, 2.0) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Methadone(CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 substrate)– 반복된 경구 voriconazole 투여(1일 동안 12시간마다 400 mg, 이후 4일 동안 12시간마다 200 mg)는 methadone 유지 용량(24시간마다 30-100 mg)을 받는 대상자에서 약리학적 활성 R-methadone의 Cmax와 AUCτ를 각각 31%(90% CI: 22%, 40%)와 47%(90% CI: 38%, 57%) 증가시켰습니다. (S)-methadone의 Cmax와 AUC는 각각 65%(90% CI: 53%, 79%)와 103%(90% CI: 85%, 124%) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Tacrolimus(CYP3A4 substrate)– 건강한 대상자에서 voriconazole을 반복 경구 투여(1일 12시간마다 400 mg, 이후 6일 동안 12시간마다 200 mg)하면 tacrolimus(0.1 mg/kg 단일 용량)의 Cmax와 AUCτ가 평균적으로 각각 2배(90% CI: 1.9, 2.5)와 3배(90% CI: 2.7, 3.8) 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Warfarin(CYP2C9 substrate)– Voriconazole(12일 동안 12시간마다 300 mg)과 warfarin(30 mg 단일 용량)을 병용 투여하면 건강한 대상자에서 placebo 대비 최대 prothrombin time이 약 2배 유의하게 증가했습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs(NSAIDs; CYP2C9 substrates): 두 개의 독립된 출판 연구에서 ibuprofen(400 mg) 및 diclofenac(50 mg)의 단일 용량은 voriconazole의 마지막 용량(1일차에는 12시간마다 400 mg, 2일차에는 12시간마다 200 mg)과 병용 투여되었습니다. Voriconazole은 약리학적으로 활성인 이성질체 S(+)-ibuprofen의 평균 Cmax와 AUC를 각각 20%와 100% 증가시켰습니다. Voriconazole은 diclofenac의 평균 Cmax와 AUC를 각각 114%와 78% 증가시켰습니다 [Drug Interactions(7) 참조].

Voriconazole을 다음 약물과 병용 투여했을 때 유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았습니다. 따라서 이러한 약물에 대해 용량 조절은 권장되지 않습니다:

Prednisolone(CYP3A4 substrate)– Voriconazole(30일 동안 12시간마다 200 mg)은 건강한 대상자에서 prednisolone(60 mg 단일 용량)의 Cmax와 AUC를 평균적으로 각각 11%와 34% 증가시켰습니다 [Warnings and Precautions(5.8) 참조].

Digoxin(P-glycoprotein mediated transport)– Voriconazole(12일 동안 12시간마다 200 mg)은 건강한 대상자에서 digoxin(10일 동안 1일 1회 0.25 mg)의 정상 상태 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Mycophenolic acid(UDP-glucuronyl transferase substrate)– Voriconazole(5일 동안 12시간마다 200 mg)은 mycophenolate mofetil 1 gram 단일 경구 용량 투여 후 mycophenolic acid 및 그 주요 대사체인 mycophenolic acid glucuronide의 Cmax와 AUCτ에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

Two-Way Interactions

다음 약물과 voriconazole의 병용 사용은 금기입니다:

Rifabutin(potent CYP450 inducer)– Rifabutin(1일 1회 300 mg)은 건강한 대상자에서 12시간마다 200 mg 투여한 voriconazole의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 67%(90% CI: 58%, 73%)와 79%(90% CI: 71%, 84%) 감소시켰습니다. Rifabutin(1일 1회 300 mg)과 병용 투여하는 동안, 12시간마다 400 mg으로 증량된 용량의 voriconazole의 정상 상태 Cmax와 AUCτ는 12시간마다 200 mg 단독 투여한 voriconazole에 비해 평균적으로 약 2배 높았습니다. Rifabutin 300 mg을 12시간마다 투여하는 것과 voriconazole 400 mg을 12시간마다 병용 투여하는 것은 rifabutin 단독 투여 시와 비교해서 rifabutin의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 3배(90% CI: 2.2, 4.0)와 4배(90% CI: 3.5, 5.4) 증가시켰습니다 [Contraindications (4)].

용량 조절, 약물 농도의 빈번한 모니터링 그리고/또는 약물 관련 이상반응/독성의 빈번한 모니터링이 필요할 수 있는 중요한 약물 상호작용:

Efavirenz, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor(CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate)Voriconazole과 efavirenz(24시간마다 400 mg 이상)의 표준 용량은 병용 투여해서는 안 됩니다 [Drug Interactions (7) 참조]. 정상 상태의 efavirenz(24시간마다 400 mg 경구 투여)는 건강한 남성 대상자에서 정상 상태의 voriconazole(1일 동안 12시간마다 400 mg 경구 투여, 이후 8일 동안 12시간마다 200 mg 경구 투여)의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 61%와 77% 감소시켰습니다. 정상 상태의 voriconazole(1일 동안 12시간마다 400 mg 경구 투여, 이후 8일 동안 12시간마다 200 mg 경구 투여)은 건강한 대상자에서 정상 상태의 efavirenz(9일 동안 24시간마다 400 mg 경구 투여)의 Cmax와 AUCτ를 각각 평균 38%와 44% 증가시켰습니다.

건강한 남성을 대상으로 보리코나졸(2~7일차에 12시간마다 400mg 경구 투여)과 에파비렌즈(1~7일차에 24시간마다 300mg 경구 투여)를 병용 투여했을 때의 약동학을 연구하였으며, 이는 보리코나졸(1일차에 400mg 투여 후 2일 동안 12시간마다 200mg 경구 투여) 또는 에파비렌즈(9일 동안 24시간마다 600mg 투여)를 단독 투여했을 때와 비교하였다. 12시간마다 보리코나졸 400mg과 24시간마다 에파비렌즈 300mg을 병용 투여하면 보리코나졸의 AUCτ는 7% 감소하였고(90% CI: -23%, 13%), Cmax는 23% 증가하였다(90% CI: -1%, 53%). 에파비렌즈의 AUCτ는 17% 증가하였고(90% CI: 6%, 29%), Cmax는 동등하였다[용법·용량(2.7), 금기(4), 약물 상호작용(7) 참조].

Phenytoin(CYP2C9 substrate 및 강력한 CYP450 inducer) – 건강한 피험자에게 phenytoin(1일 1회 300mg)을 반복 투여하면 경구로 투여한 보리코나졸(14일 동안 12시간마다 200mg)의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 50%, 70% 감소하였다. Phenytoin(1일 1회 300mg)과 함께 고용량의 보리코나졸(7일 동안 12시간마다 400mg)을 투여하면 보리코나졸을 phenytoin 없이 12시간마다 200mg씩 투여했을 때와 비슷한 수준의 steady state 보리코나졸 Cmax 및 AUCτ가 관찰되었다[용법·용량(2.7) 및 약물 상호작용(7) 참조].

건강한 피험자에게 보리코나졸(10일 동안 12시간마다 400mg)을 반복 투여하면 phenytoin(1일 1회 300mg)의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 70%, 80% 증가하였다. 보리코나졸과 병용 투여 시 관찰되는 phenytoin의 Cmax 및 AUC 증가 폭은 보리코나졸 없이 phenytoin을 단독 투여했을 때에 비해 최대 2배에 달할 것으로 예상된다[약물 상호작용(7) 참조].

Omeprazole(CYP2C19 inhibitor, CYP2C19 및 CYP3A4 substrate) – 건강한 피험자에게 omeprazole(10일 동안 1일 1회 40mg)과 경구용 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 9일 동안 12시간마다 200mg)을 병용 투여하면 보리코나졸의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 15%(90% CI: 5%, 25%), 40%(90% CI: 29%, 55%) 증가하였다. 보리코나졸의 용량 조절은 권장되지 않는다.

건강한 피험자에게 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 6일 동안 200mg)과 omeprazole(7일 동안 1일 1회 40mg)을 병용 투여하면 omeprazole의 steady state Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 2배(90% CI: 1.8, 2.6), 4배(90% CI: 3.3, 4.4) 유의하게 증가하였다[약물 상호작용(7) 참조].

경구용 피임제(CYP3A4 substrate, CYP2C19 inhibitor) – 건강한 여성 피험자에게 steady state에서 경구용 보리코나졸(1일차에 12시간마다 400mg, 이후 3일 동안 12시간마다 200mg)과 경구용 피임제(Ortho-Novum1/35®, ethinyl estradiol 35mcg 및 norethindrone 1mg 함유, 24시간마다 투여)를 병용 투여하면 ethinyl estradiol의 Cmax 및 AUCτ가 평균적으로 각각 36%(90% CI: 28%, 45%), 61%(90% CI: 50%, 72%) 증가하고, norethindrone의 경우 각각 15%(90% CI: 3%, 28%), 53%(90% CI: 44%, 63%) 증가하였다. 보리코나졸의 Cmax 및 AUCτ는 평균적으로 각각 14%(90% CI: 3%, 27%), 46%(90% CI: 32%, 61%) 증가하였다[약물 상호작용(7) 참조].

유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았으며 이들 약물에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다:

Indinavir(CYP3A4 inhibitor 및 substrate) – 건강한 피험자에게 indinavir(10일 동안 1일 3회 800mg)를 반복 투여해도 보리코나졸(17일 동안 12시간마다 200mg) 반복 투여 후 보리코나졸의 Cmax 및 AUC에는 유의한 영향이 없었다.

건강한 피험자에게 보리코나졸(7일 동안 12시간마다 200mg)을 반복 투여해도 indinavir(7일 동안 1일 3회 800mg) 반복 투여 후 indinavir의 steady state Cmax 및 AUCτ에는 유의한 영향이 없었다.

12.4 미생물학

작용기전

보리코나졸은 azole계 항진균제이다. 보리코나졸의 주된 작용 기전은 진균 ergosterol 생합성의 필수 단계인 진균 cytochrome P-450 매개 14 alpha-lanosterol demethylation을 억제하는 것이다. 14 alpha-methyl sterol의 축적은 이후 진균 세포벽의 ergosterol 손실과 연관되며, 이는 보리코나졸의 항진균 활성에 기여할 수 있다.

내성

보리코나졸에 대한 내성 발현 가능성은 잘 알려져 있다. 내성 기전에는 표적 효소인 lanosterol 14-α-demethylase를 암호화하는 유전자 ERG11의 돌연변이, ATP-binding cassette efflux transporter를 암호화하는 유전자(예: Candida drug resistance (CDR) pump) 발현 증가, 약물의 표적 부위 접근성 감소 등이 포함될 수 있으며, 이들이 복합적으로 작용할 수도 있다. 이 약이 적응증으로 하는 다양한 진균에서 약물 내성이 발현되는 빈도는 알려지지 않았다.

Fluconazole 또는 itraconazole에 대해 감수성이 감소된 진균 분리주는 보리코나졸에 대해서도 감수성이 감소될 수 있어, 이들 azole계 약물 간에 교차 내성이 나타날 수 있음을 시사한다. 교차 내성의 임상적 연관성 및 예후는 아직 완전히 규명되지 않았다. Azole 교차 내성이 입증된 임상 사례의 경우 다른 항진균 요법이 필요할 수 있다.

항균 활성

보리코나졸은 시험관 내 및 임상 감염 모두에서 다음 미생물의 대부분 분리주에 대해 활성을 나타냈다.

Aspergillus fumigatus

Aspergillus flavus

Aspergillus niger

Aspergillus terreus

Candida albicans

Candida glabrata (임상 연구에서, voriconazole MIC90은 4 μg/mL였음)*

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Fusarium solani를 포함한 Fusarium spp.

Scedosporium apiospermum

* 임상 연구에서, C. glabrata 기저 분리주에 대한 voriconazole MIC90은 4 μg/mL였습니다. 13/50 (26%)의 C. glabrata 기저 분리주가 voriconazole에 내성(MIC ≥4 μg/mL)이었습니다. 그러나 감시 연구에서 검사된 1054개 분리주에 기초할 때 MIC90은 1 μg/mL이었습니다.

다음 데이터가 확보되어 있으나, 그 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 다음의 진균류 중 최소 90%는 유사한 속 또는 유기체 그룹 분리주에 대한 voriconazole의 susceptible breakpoint 이하의 in vitro 최소억제농도(MIC)를 나타냅니다. 그러나 이러한 진균에 의한 임상 감염을 치료하는 데 있어 voriconazole의 효과는 충분하고 잘 통제된 임상시험에서 확립되지 않았습니다:

Candida lusitaniae

Candida guilliermondii

감수성 검사

이 약물에 대해 FDA에서 인정하는 특정 감수성 검사 해석 기준 및 관련 검사 방법과 품질 관리 표준에 대한 자세한 정보는 https://www.fda.gov/STIC를 참조하십시오.

12.5 약리유전체학

Voriconazole의 대사에 상당히 관여하는 CYP2C19는 유전적 다형성을 나타냅니다. 아시아 인구의 약 15-20%는 poor metabolizer일 것으로 예상됩니다. 코카시안과 흑인의 경우, poor metabolizer의 유병률은 3-5%입니다. 코카시안과 일본인 건강한 피험자를 대상으로 실시된 연구에서, poor metabolizer는 평균적으로 동형접합 extensive metabolizer 대조군에 비해 4배 높은 voriconazole 노출(AUCτ)을 보였습니다. 이형접합 extensive metabolizer 피험자는 동형접합 extensive metabolizer 대조군에 비해 평균적으로 2배 높은 voriconazole 노출을 보였습니다[임상약리학(12.3) 참조].

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

랫드와 마우스를 대상으로 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 랫드에게는 6, 18 또는 50 mg/kg의 voriconazole을 경구 투여하였으며, 이는 체표면적을 기준으로 권장 유지용량의 0.2, 0.6 또는 1.6배에 해당한다. 암컷 랫드에서는 50 mg/kg에서 간세포 선종이 관찰되었으며, 수컷 랫드에서는 6 mg/kg과 50 mg/kg에서 간세포 암종이 발견되었다. 마우스에게는 10, 30 또는 100 mg/kg의 voriconazole을 경구 투여하였으며, 이는 체표면적을 기준으로 voriconazole의 RMD의 0.1, 0.4 또는 1.4배에 해당한다. 마우스에서는 수컷과 암컷 모두에서 간세포 선종이 관찰되었으며, 수컷에서는 voriconazole의 RMD의 1.4배에서 간세포 암종이 발견되었다.

Voriconazole은 in vitro에서 인간 림프구 배양에서 clastogenic activity(주로 염색체 절단)를 나타냈다. Voriconazole은 Ames assay, CHO HGPRT assay, 마우스 소핵 시험 또는 in vivo DNA 복구 시험(Unscheduled DNA Synthesis assay)에서 유전독성을 나타내지 않았다.

Voriconazole 투여는 50 mg/kg 또는 RMD의 1.6배 용량으로 투여한 랫드에서 수컷 또는 암컷의 생식능력 장애를 유발하지 않았다.

14 CLINICAL STUDIES

경구 또는 비경구 투여된 Voriconazole은 Aspergillus spp., Fusarium spp. 및 Scedosporium spp.에 의한 감염이 있는 12세 이상의 환자 520명에서 일차 또는 구제 요법으로 평가되었습니다.

14.1 침습성 아스페르길루스증(IA)

Voriconazole은 IA의 일차 치료(무작위 대조 연구 307/602), 아스페르길루스증의 일차 및 구제 요법(비교 연구 304), 그리고 다른 항진균 요법에 불응성이거나 내약성이 없는 IA 환자의 치료(비교 연구 309/604)에 대해 연구되었습니다.

연구 307/602 – 침습성 아스페르길루스증의 일차 치료

급성 IA의 일차 치료에서 amphotericin B와 비교한 voriconazole의 효능은 무작위 대조 연구(연구 307/602)에서 12주 동안 치료받은 277명의 환자에서 입증되었습니다. 대부분의 연구 대상 환자는 골수 이식을 포함한 혈액학적 악성 종양을 기저질환으로 가지고 있었습니다. 이 연구에는 고형 장기 이식, 고형 종양 및 AIDS 환자도 포함되었습니다. 환자들은 주로 폐의 확실하거나 가능성 있는 IA로 치료를 받았습니다. 기타 아스페르길루스 감염에는 파종성 질환, 중추신경계 감염 및 부비동 감염이 포함되었습니다. 확실하거나 가능성 있는 IA의 진단은 National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (NIAID MSG/EORTC)에서 수립한 기준을 수정한 기준에 따라 이루어졌습니다.

Voriconazole은 처음 24시간 동안 12시간마다 6 mg/kg의 부하 용량으로 정맥 내 투여한 후 최소 7일 동안 12시간마다 4 mg/kg의 유지 용량으로 투여되었습니다. 이후 12시간마다 200 mg의 용량으로 경구 제형으로 전환할 수 있었습니다. IV voriconazole 요법의 중앙값 기간은 10일(범위 2-85일)이었습니다. IV voriconazole 요법 후 PO voriconazole 요법의 중앙값 기간은 76일(범위 2-232일)이었습니다.

대조군 환자는 1.0-1.5 mg/kg/day의 일일 용량으로 느린 주입을 통해 기존의 amphotericin B를 투여받았습니다. IV amphotericin 요법의 중앙값 기간은 12일(범위 1-85일)이었습니다. 이후 itraconazole 및 lipid amphotericin B 제형을 포함한 OLAT로 치료가 지속되었습니다. 기존의 amphotericin B로 초기 요법을 최소 2주 동안 지속하는 것이 원칙이었지만 실제 치료 기간은 연구자의 재량에 따라 결정되었습니다. 독성이나 효능 부족으로 인해 초기 무작위 요법을 중단한 환자는 OLAT 치료로 연구를 계속할 수 있었습니다.

12주째 만족스러운 전반적 반응(기저치에서 존재하는 모든 관련 증상, 징후, 방사선/기관지경 이상의 완전 또는 부분 해소)은 voriconazole 치료 환자의 53%에서 amphotericin B 치료 환자의 32%와 비교하여 관찰되었습니다(표 15). Voriconazole이 amphotericin B에 비해 84일째 환자 생존률에 미치는 이점은 voriconazole에서 71%, amphotericin B에서 58%의 생존율로 확인되었습니다(표 13).

표 13은 또한 진균학적 확인 및 종에 따른 반응(성공)을 요약합니다.

표 13: 급성 침습성 아스페르길루스증의 1차 치료에서 종별 전반적인 효능 및 성공률 연구 307/602

a 독립 데이터 검토 위원회(DRC)에 의해 평가됨b 생존한 대상자 비율
c 암포테리신 B 후 다른 허가 항진균제 치료
d 차이 및 해당 95% 신뢰구간은 프로토콜에 따라 층화됨
e 모든 진균학적으로 확인된 검체가 분류되지는 않음
f 일부 환자에게는 기저 시 둘 이상의 종이 분리되었음
보리코나졸
암포 B c
층화된

차이(95% CI)d
n/N (%)
n/N (%)
1차 요법으로서의 효능
만족스러운 전반적 반응a
76/144 (53) 42/133 (32) 21.8%
(10.5%, 33.0%)
p<0.0001
84일차 생존율b
102/144 (71) 77/133 (58) 13.1%
(2.1%, 24.2%)
종별 성공률
성공 n/N (%)
전체 성공률 76/144 (53) 42/133 (32)
진균학적으로 확인됨e
37/84 (44) 16/67 (24)
Aspergillus spp.f
A. fumigatus
28/63 (44) 12/47 (26)
A. flavus
3/6 4/9
A. terreus
2/3 0/3
A. niger
1/4 0/9
A. nidulans
1/1 0/0

연구 304 – 아스페르길루스증의 1차 및 구제 요법

이 비교 연구에서 보리코나졸로 1차 요법을 받은 환자에서 전체 성공률은 52%(26/50)였다. Aspergillus fumigatus 감염 환자에서 17/29(59%) 성공률을 보였고 non-fumigatus 종 감염 환자에서는 3/6(50%)의 성공률이었다[A. flavus (1/1); A. nidulans (0/2); A. niger (2/2); A. terreus (0/1)]. 보리코나졸 구제 요법을 받은 환자의 성공률은 표 14에 제시되어 있다.

연구 309/604 – 다른 항진균제에 불응성이거나 내약성 없는 침습성 아스페르길루스증 환자의 치료

다른 항진균제에 불응성이거나 내약성이 없는 환자에서의 반응률에 관한 추가 데이터는 표 16에 제공되어 있다. 이 비교 연구에서 fumigatus 및 non-fumigatus Aspergillus 종에 의한 배양 확인 감염에 대한 전체 진균학적 박멸률은 보리코나졸 치료 환자에서 각각 36/82(44%), 12/30(40%)였다. 환자들은 다양한 기저 질환이 있었고, A. fumigatus가 아닌 종으로 인한 혼합 감염도 일부 있었다.

단일 병원체에 감염되었고 다른 항진균제에 불응성이거나 내약성이 없었던 환자를 대상으로, 연구 304와 309/604에서 보리코나졸의 만족스러운 반응률이 표 14에 제시되어 있다.

표 14: 단일 아스페르길루스균 구제 환자에서 전체 반응 데이터(연구 304 및 309/604 병합)
성공 n/N
A. fumigatus
43/97 (44%)
A. flavus
5/12
A. nidulans
1/3
A. niger
4/5
A. terreus
3/8
A. versicolor
0/1

19명의 환자에서 아스페르길루스균이 두 가지 이상 분리되었다. 이들 환자 중 4/17명(24%)에서 성공적인 반응을 보였다.

14.2 비호중구감소증 환자에서의 칸디다혈증 및 기타 칸디다 심부조직감염

연구 608에서 보리코나졸은 임상 감염 증상이 동반된 칸디다혈증 비호중구감소증 환자에서 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법과 비교되었다. 개방형 비교 연구에서 2:1의 비율로 보리코나졸(n=283) 또는 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법(n=139)이 무작위 배정되었다. 환자들은 평균 15일간 무작위 배정 연구 약물로 치료받았다. 유효성 평가 환자에서 발생한 칸디다혈증의 대부분은 C. albicans (46%)에 의한 것이었고, 그 다음으로는 C. tropicalis (19%), C. parapsilosis (17%), C. glabrata (15%), C. krusei (1%) 순이었다.

연구 치료군을 모르는 독립적인 데이터검토위원회(DRC)가 본 연구의 임상 및 진균학적 자료를 검토하고 각 환자에 대한 반응 평가를 내렸다. 성공적인 반응을 위해서는 다음 사항이 모두 충족되어야 했다: 모든 감염 증상 및 징후의 해소 또는 호전, 칸디다 음성 혈액배양, 칸디다 음성 감염 심부조직 부위 또는 국소 감염 징후 해소, 그리고 연구 약물 외 전신 항진균제 치료 없음. 치료 종료 12주 후 시점에서 DRC 평가 성공률로 본 일차 분석에서는 보리코나졸이 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법(각각 41% 및 41%)과 비교하여 칸디다혈증 치료 효과가 동등한 것으로 나타났다. 어떤 이유로든 12주 평가가 이루어지지 않은 환자는 치료 실패로 간주되었다.

연구 150-608에서 기저 균종별 전체 임상 및 진균학적 성공률은 표 15에 제시되어 있다.

표 15: 기저 병원체별 치료 종료부터 12주 추적 시점까지 유지된 전체 성공률a,b
a 일부 환자는 기저시 두 가지 이상의 병원체를 가지고 있었다.
b 어떤 이유에서든 12주 평가가 이루어지지 않은 환자는 치료 실패로 간주되었다.
기저 병원체 임상 및 진균학적 성공률(%)
보리코나졸 암포테리신 B → 플루코나졸
C. albicans 46/107 (43%) 30/63 (48%)
C. tropicalis
17/53 (32%) 1/16 (6%)
C. parapsilosis
24/45 (53%) 10/19 (53%)
C. glabrata
12/36 (33%) 7/21 (33%)
C. krusei
1/4 0/1

이차 분석에서는 치료 종료시점, 또는 치료 종료 후 2주, 6주, 12주째의 DRC 평가 성공률을 계산했는데, 보리코나졸 65%, 암포테리신 B 및 후속 플루코나졸 병용요법 71%였다.

연구 608 및 309/604(다른 항진균제에 불응성 또는 내약성이 있는 침습성 진균감염 환자 대상 비교임상시험)에서 보리코나졸은 35명의 심부 조직 칸디다감염 환자에서 평가되었다. 복부 내 감염 7례 중 4례, 신장 및 방광벽 감염 6례 중 5례, 심부 조직 농양 또는 상처 감염 3례 중 3례, 폐렴/흉강 내 감염 2례 중 1례, 피부 병변 4례 중 2례, 복부 내 및 폐감염 1례 중 1례, 화농성 정맥염 2례 중 1례, 간비종대 감염 3례 중 1례, 골수염 5례 중 1례, 간 감염 1례 중 0례, 경부 림프절 감염 1례 중 0례에서 유리한 반응이 관찰되었다.

14.3 식도 칸디다증(EC)

면역기능 저하 환자에서 EC의 일차 치료에 있어 경구 보리코나졸 200mg 1일 2회 투여와 경구 플루코나졸 200mg 1일 1회 투여의 유효성이 내시경으로 확인된 EC 환자를 대상으로 한 무작위배정 이중맹검 실험(Study 150-305)에서 입증되었습니다. 환자들은 중앙값 15일(범위 1-49일) 동안 치료받았습니다. 치료 결과는 치료 종료 시 재내시경 검사로 평가되었습니다. 유효한 반응은 치료 종료 시 정상 내시경 소견 또는 기저치 내시경 점수보다 최소 1등급 이상 개선된 것으로 정의되었습니다. 기저치 내시경만 있는 Intent-to-Treat(ITT) 집단의 환자에서는 치료 종료 시 기저치와 비교하여 증상이 치유되거나 개선된 것을 유효한 반응으로 정의하였습니다. 보리코나졸과 플루코나졸(1일 1회 200mg 투여)은 표 16에 제시된 바와 같이 EC에 대해 비슷한 유효율을 보였습니다.

표 16: 식도 칸디다증 치료 환자의 유효율
a 유효율 차이(보리코나졸 – 플루코나졸)의 신뢰구간.
b PP(Per Protocol) 환자군은 내시경으로 칸디다 식도염이 확인되었고, 최소 12일 이상 치료를 받았으며, 치료 종료 시(EOT) 재내시경을 시행하였습니다.
c ITT(Intent to Treat) 환자군 중 치료 종료 시 내시경이나 임상평가 자료가 없는 경우 실패로 간주되었습니다.
집단
보리코나졸
플루코나졸
차이 %

(95% CI)a
PPb
113/115 (98.2%) 134/141 (95.0%) 3.2 (-1.1, 7.5)
ITTc
175/200 (87.5%) 171/191 (89.5%) -2.0 (-8.3, 4.3)

기저 병원체에 따른 미생물학적 유효율은 표 17에 제시되어 있습니다.

표 17: 식도 칸디다증 환자의 기저 병원체별 임상 및 진균학적 결과(Study-150-305)
a 일부 환자는 기저치에 하나 이상의 균종이 분리되었습니다.
b 치료 종료 시 내시경 및/또는 진균학적 평가를 받은 환자입니다.
병원체a
보리코나졸
플루코나졸
유효한 내시경 반응b
진균학적

제균b
유효한 내시경 반응b
진균학적 제균b
유효율/전체 환자 수 (%)
제균/전체 환자 수 (%)
유효율/전체 환자 수 (%)

제균/

전체 환자 수 (%)
C. albicans
134/140 (96%) 90/107 (84%) 147/156 (94%) 91/115 (79%)
C. glabrata
8/8 (100%) 4/7 (57%) 4/4 (100%) 1/4 (25%)
C. krusei
1/1 1/1 2/2 (100%) 0/0

14.4 기타 중증 진균 병원체

통합 분석 결과, 보리코나졸은 다음과 같은 추가 진균 병원체에 대해서도 효과적인 것으로 나타났습니다:

Scedosporium apiospermum – 보리코나졸 치료에 대한 유효한 반응은 24명 환자 중 15명(63%)에서 관찰되었습니다. 이 중 3명의 환자는 4주 이내에 재발하였는데, 1명은 폐, 피부 및 안구 감염, 1명은 뇌 질환, 1명은 피부 감염이 있었습니다. 10명의 환자는 뇌 질환이 있었고, 이 중 6명에서 유효한 결과를 보였습니다(1명 재발). 또한 혼합 감염이 있었던 3명의 환자 중 1명에서 유효한 반응이 관찰되었습니다.

Fusarium spp. – 21명 환자 중 9명(43%)이 voriconazole로 성공적으로 치료되었습니다. 이 9명 중 3명은 안감염, 1명은 안감염과 혈액감염, 1명은 피부감염, 1명은 혈액감염, 2명은 부비동염, 1명은 전신감염(폐, 피부, 간비장)이 있었습니다. 전신감염 1명, 안감염 1명, 혈액감염 1명은 Fusarium solani였고 완치되었습니다. 이 중 2명은 재발했는데, 1명은 부비동염 및 심각한 호중구감소증 환자였고, 1명은 혈액감염과 안감염이 있는 수술 후 환자였습니다.

14.5 소아 연구

침습성 아스페르길루스증(IA) 성인 치료 연구에는 12세에서 18세 사이의 환자 22명이 포함되었습니다. 22명 중 12명(55%)이 voriconazole 4 mg/kg을 12시간마다 유지용량으로 투여한 후 성공적인 반응을 보였습니다.

2세 이상 18세 미만의 소아 환자 53명을 대상으로 voriconazole을 사용한 전향적, 공개, 비교 연구 2건이 다기관에서 수행되었습니다.

한 연구는 IA 또는 희귀 진균(Scedosporium 또는 Fusarium)에 의한 감염이 있는 소아 환자를 등록하도록 설계되었습니다. 2세 이상 12세 미만과 체중 50 kg 미만인 12세에서 14세 사이의 환자는 처음 24시간 동안 12시간마다 9 mg/kg의 voriconazole 정맥주사 부하용량을 투여받았고, 이후 12시간마다 8 mg/kg의 정맥주사 유지용량을 투여받았습니다. 7일간의 정맥주사 요법을 완료한 후 환자들은 경구 voriconazole로 전환할 수 있었습니다. 경구 유지용량은 12시간마다 9 mg/kg이었습니다(최대 용량 350 mg). 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. 환자들은 최소 6주에서 최대 12주까지 voriconazole을 투여받았습니다.

이 연구에는 가능성, 입증 또는 추정 IA 환자 31명이 등록되었습니다. 31명 중 14명(2세 이상 12세 미만 5명, 12세 이상 18세 미만 9명)은 입증 또는 추정 IA였고 modified intent-to-treat (MITT) 유효성 분석에 포함되었습니다. 희귀 진균 감염 환자는 등록되지 않았습니다. 성공적인 전반적 반응은 임상 징후 및 증상의 호전 또는 개선, IA로 인한 방사선학적 병변의 최소 50% 해소로 정의되었습니다. 6주차 MITT 집단의 전반적인 성공적 반응률은 아래 표 18에 제시되어 있습니다.

표 18: 침습성 아스페르길루스증 환자에서의 전반적 반응a, Modified Intent-to-Treat (MITT)b 집단
a 전반적 반응률은 MITT 집단에서 6주차에 성공적 반응(완전 또는 부분)을 보인 대상자 수를 모든 대상자(불확실하거나 누락된 반응을 보인 대상자 포함) 대비 백분율로 정의되었습니다.
b Modified Intent-to-Treat (MITT) 집단은 최소 1회 이상 시험약을 투여받고 수정된 EORTC/MSG 기준에 따라 입증 또는 추정 IA로 진단된 모든 대상자로 정의되었습니다.
파라미터

6주차 전반적 반응
2-<12세

N=5
12-<18세

N=9
전체

N=14
성공 수,
n (%)
2 (40%) 7 (78%) 9 (64%)

두 번째 연구에서는 원발 또는 구제 요법이 필요한 칸디다혈증(ICC) 및 식도 칸디다증(EC)을 포함한 침습성 칸디다증 환자 22명을 등록했습니다. 2세 이상 12세 미만이고 체중이 50 kg 미만인 12세에서 14세의 ICC 환자는 처음 24시간 동안 12시간마다 9 mg/kg의 voriconazole 정맥 부하용량을 투여받았고, 이후 12시간마다 8 mg/kg의 정맥 유지용량을 투여받았습니다. 5일간의 정맥 요법을 완료한 후 환자는 경구 voriconazole로 전환할 수 있었습니다. 경구 유지용량은 12시간마다 9 mg/kg(최대 용량 350 mg)이었습니다. 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. Voriconazole은 마지막 양성 배양 후 최소 14일 동안 투여되었습니다. 최대 42일간의 치료가 허용되었습니다.

2세 이상 12세 미만이고 체중이 50 kg 미만인 12세에서 14세의 원발 또는 구제 EC 환자는 12시간마다 4 mg/kg의 voriconazole 정맥 용량을 투여받았고, 경구 전환 기준을 충족하면 12시간마다 9 mg/kg의 경구 voriconazole 용량(최대 용량 350 mg)을 투여받았습니다. 12세 이상 18세 미만의 다른 모든 소아 환자는 성인 voriconazole 용량 요법을 받았습니다. Voriconazole은 임상 징후와 증상이 해소된 후 최소 7일 동안 투여되었습니다. 최대 42일간의 치료가 허용되었습니다.

EC의 경우 voriconazole 정맥 부하용량 없이 연구 치료를 시작했습니다. 이 환자 중 17명은 Candida 감염이 확인되었고 MITT 유효성 분석에 포함되었습니다. MITT 분석에 포함된 17명 중 9명은 2세 이상 12세 미만(7명은 ICC, 2명은 EC)이었고, 8명은 12세 이상 18세 미만(모두 EC)이었습니다. ICC와 EC의 경우 성공적인 전반적 반응은 미생물학적 박멸 또는 추정 박멸과 함께 임상적 치료 또는 개선으로 정의되었습니다. MITT 집단에서 치료종료시점(EOT)의 전반적인 성공적 반응률은 아래 표 19에 제시되어 있습니다.

표 19: 침습성 칸디다증과 식도 칸디다증 치료 후 치료 종료 시 전체 반응a 수정된 의도 치료 (MITT) 집단 b
a 전체 반응은 수정된 의도 치료 (MITT) 분석 집단에서 치료 종료 시 조사자의 임상 및 미생물학적 반응 평가에 따라 결정되었습니다. 데이터가 누락되었거나 반응이 불확정으로 간주된 대상자는 실패로 간주되었습니다.
b MITT 집단은 최소 1회 투여된 연구 약물을 투여받고 침습성 칸디다증(ICC)과 EC를 가진 모든 대상자들과 EC를 가지고 있었으나, 식도경 검사로 확인되지 않은 구강인두 칸디다증을 가졌던 대상자들로 정의되었습니다.
c ICC 대상자 모두의 연령은 2세 ~ 12세 미만이었습니다.


매개변수

치료 종료 시 전체 반응

EC

N=10

ICCC

N=7

2세 ~ <12세

N=2

12세 ~ <18세

N=8

전체

N=10

전체

N=7

성공 수, n (%)

2 (100%)

5 (63%)

7 (70%)

6 (86%)




16 공급/보관 및 취급 방법

16.1 공급 방법

정제

Voriconazole 50 mg 정제: 한면에는 ‘V50’이 음각되어 있고 다른 면은 평평한 흰색의 원형 양면이 볼록한 필름코팅정

어린이 안전 잠금장치가 있는 30정들이 용기 (NDC 27241-062-03)

Voriconazole 200 mg 정제: 한면에는 ‘V200’이 음각되어 있고 다른 면은 평평한 흰색의 타원형 양면이 볼록한 필름코팅정

어린이 안전 잠금장치가 있는 30정들이 용기 (NDC 27241-063-03)

16.2 보관법

Voriconazole 정제는 15°C~30°C (59°F~86°F)에서 보관해야 합니다[USP Controlled Room Temperature 참조].

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 권고하십시오.

시각 장애

Voriconazole 정제 사용 시 흐릿한 시야 및 빛에 대한 민감성과 같은 시각 장애가 발생할 수 있음을 환자에게 설명해야 합니다.

광민감증

  • 환자에게 광민감증(methotrexate 병용 여부와 관계없이), 가속화된 광노화 및 피부암의 위험성에 대해 알려주십시오.
  • Voriconazole 정제가 심각한 광민감증을 유발할 수 있으며, 새로운 피부 발진이 생기거나 악화되는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 조언하십시오.
  • 직사광선에 노출되는 것을 피하고 보호 의복 및 높은 자외선 차단 지수(SPF)의 선스크린과 같은 조치를 취하도록 환자에게 조언하십시오.

태아 독성

  • 태아에 대한 잠재적 위험성을 여성 환자에게 알려주십시오.
  • Voriconazole 정제로 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 가임기 여성에게 조언하십시오.

판매:

Ajanta Pharma USA Inc.

Bridgewater, NJ 08807.

인도 제조.

개정: 11/2022

환자 정보

Voriconazole

(vor” i kon’ a zole)

정제, 경구용

Voriconazole 정제 복용을 시작하기 전과 매번 리필할 때마다 함께 제공되는 환자 정보를 읽으십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 이 정보는 귀하의 상태나 치료에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하는 것을 대신하지 않습니다.

Voriconazole 정제란 무엇입니까?

Voriconazole 정제는 혈액 및 신체의 특정 심각한 진균 감염을 치료하는 데 사용되는 처방약입니다. 이러한 감염은 “aspergillosis”, “식도 candidiasis”, “Scedosporium“, “Fusarium” 및 “candidemia”라고 합니다.

2세 미만의 어린이에서 Voriconazole 정제가 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

다음과 같은 경우 Voriconazole 정제를 복용하지 마십시오:

  • Voriconazole 또는 Voriconazole 정제의 성분에 알레르기가 있는 경우. Voriconazole 정제의 전체 성분 목록은 이 안내서 끝 부분을 참조하십시오.
  • 다음 약물을 복용 중인 경우:

o pimozide
o rifampin
o efavirenz
o ergotamine, dihydroergotamine (ergot alkaloids)
o tolvaptan
o venetoclax
o quinidine
o carbamazepine
o ritonavir
o St.John’s Wort (식물성 보충제)
o lurasidone
o sirolimus
o phenobarbital과 같은 장시간 작용하는 barbiturates
o rifabutin
o naloxegol
o ivabradine

위에 나열된 약물을 복용하고 있는지 확실하지 않은 경우 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.

의료 서비스 제공자 또는 약사와 상담하지 않고 새로운 약물 복용을 시작하지 마십시오.

Voriconazole 정제를 복용하기 전에, 다음을 포함한 모든 의학적 상태에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오:

  • 심장 질환이 있거나 있었던 경우, 또는 비정상적인 심박수나 리듬이 있는 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제 시작 전에 심장 검사(EKG)를 지시할 수 있습니다.
  • 칼륨, 마그네슘, 칼슘 수치가 낮은 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제 치료 시작 전과 치료 중에 혈액 검사를 할 수 있습니다.
  • 간이나 신장에 문제가 있는 경우. 의료 서비스 제공자는 Voriconazole 정제를 복용할 수 있는지 확인하기 위해 혈액 검사를 할 수 있습니다.
  • 유제품, 락토오스(우유 당) 또는 일반 식탁용 설탕을 소화하는 데 어려움이 있는 경우. Voriconazole 정제에는 락토오스가 함유되어 있습니다.
  • 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. Voriconazole 정제는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신했거나 임신 계획이 있는 경우 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 임신 가능한 여성은 Voriconazole 정제를 복용하는 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 자신에게 적합할 수 있는 피임 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.
  • 모유 수유 중이거나 모유 수유 계획이 있는 경우. Voriconazole 이 모유로 전달되는지는 알려져 있지 않습니다. Voriconazole 정제를 복용하는 경우 아기에게 먹이를 주는 최선의 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

복용 중인 모든 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 처방약 및 비처방약, 비타민제, 허브 보충제를 포함합니다.

Voriconazole 정제는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물은 Voriconazole 정제의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.

자신이 복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 새로운 약물을 받을 때 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 보여줄 목록을 만드십시오.

Voriconazole 정제는 어떻게 복용해야 합니까?

  • Voriconazole은 다음과 같이 처방될 수 있습니다:

    • Voriconazole 정제
  • 의료 서비스 제공자가 지시한 대로 정확히 Voriconazole 정제를 복용하십시오.
  • 식사 최소 1시간 전 또는 최소 1시간 후에 Voriconazole 정제를 복용하십시오.
  • Voriconazole 정제를 너무 많이 복용한 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 가까운 병원 응급실로 가십시오.

Voriconazole 정제 복용 중 피해야 할 사항은 무엇입니까?

  • Voriconazole 정제를 복용하는 동안에는 야간에 운전해서는 안 됩니다. Voriconazole 정제는 흐릿한 시야 또는 빛에 대한 민감성과 같은 시력 변화를 유발할 수 있습니다.
  • Voriconazole 정제가 귀하에게 어떤 영향을 미치는지 알기 전까지는 운전이나 기계 조작 또는 기타 위험한 활동을 하지 마십시오.
  • 직사광선을 피하십시오. Voriconazole 정제는 피부를 태양 및 선탠 베드의 빛에 민감하게 만들 수 있습니다. 심한 화상을 입을 수 있습니다. 햇빛을 받아야 하는 경우 자외선 차단제를 사용하고 모자와 피부를 덮는 옷을 착용하십시오. 화상을 입은 경우 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

Voriconazole 정제의 발생 가능한 부작용은 무엇입니까?

Voriconazole 정제는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다:

  • 간 문제. 간 문제의 증상은 다음과 같습니다:

o 가려운 피부
o 독감 같은 증상
o 눈의 황달
o 메스꺼움 또는 구토
o 매우 피로함

  • 시력 변화. 시력 변화의 증상은 다음과 같습니다:
  • 흐릿한 시야
  • 색상을 보는 방식의 변화
  • 빛이나 태양에 대한 민감도(광과민성). Voriconazole 정제는 심각한 광과민성을 유발할 수 있습니다. Voriconazole 정제를 복용하는 동안 methotrexate와 같은 다른 약물을 복용하는 경우에도 피부 독성이 발생할 가능성이 높아집니다. 광과민성 반응은 다음과 같은 위험도 증가시킬 수 있습니다:
    • 태양으로 인한 피부 노화 속도 증가
    • 피부암

새로운 피부 발진이 생기거나 피부 발진이 악화되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

  • 심각한 심장 문제. Voriconazole 정제는 심장 박동이 멈추는 것을 포함하여 심박수나 리듬에 변화를 일으킬 수 있습니다(심장 마비).
  • 알레르기 반응. 알레르기 반응의 증상은 다음과 같습니다:
o 발열
o 가슴 조임
o 메스꺼움
o 땀 흘림
o 호흡 곤란
o 가려움증
o 심장이 빠르게 뛰는 느낌(빈맥)
o 어지러움
o 피부 발진

  • 신장 문제. Voriconazole 정제는 신부전을 포함하여 신장 기능에 새로운 문제를 일으키거나 악화시킬 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 voriconazole 정제를 복용하는 동안 신장 기능을 확인해야 합니다. 의료 서비스 제공자는 voriconazole 정제를 계속 복용할 수 있는지 결정할 것입니다
  • 심각한 피부 반응. 심각한 피부 반응의 증상은 다음과 같습니다:
  • 발진 또는 두드러기
  • 입안 궤양
  • 피부 물집 또는 벗겨짐
  • 삼키기 또는 호흡 곤란
  • 부신 문제:

    • Voriconazole 정제는 부신 기능 저하(부신 기능 부전)를 유발할 수 있습니다.
    • Voriconazole 정제는 voriconazole이 corticosteroid와 동시에 사용될 때 과활성 부신 기능(쿠싱 증후군)을 유발할 수 있습니다.

부신 기능 부전의 증상은 다음과 같습니다:

o 피로감
o 메스꺼움 및 구토
o 복통
o 에너지 부족
o 현기증 또는 어지러움

o 허약감
o 체중 감소

쿠싱 증후군의 증상은 다음과 같습니다:

o 체중 증가
o 얇아지는 피부
o 과도한 체모
o 어깨 사이의 지방 혹(buffalo hump)과 둥근 얼굴(moon face)
o 쉽게 멍듦
o 과도한 발한
o 배, 허벅지, 가슴 및 팔의 피부 색 어두워짐
o 고혈당

  • 뼈 문제. Voriconazole 정제는 뼈를 약화시키고 뼈 통증을 유발할 수 있습니다. 뼈 통증이 있으면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

위에 나열된 증상 중 하나라도 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 가장 가까운 병원 응급실로 가십시오.

성인에서 voriconazole 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

o 시력 변화
o 메스꺼움
o 환각(존재하지 않는 것을 보거나 듣는 것)

o 발진
o 두통
o 비정상적인 간 기능 검사
o 오한
o 구토
o 빠른 심박수(빈맥)
o 발열

어린이에서 voriconazole 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

o 발열
o 설사
o 낮은 혈소판 수치
o 비정상적인 간 기능 검사
o 낮은 혈중 칼슘 수치
o 낮은 혈중 인 수치
o 시력 변화
o 발진
o 복통
o 고혈압
o 기침
o 저혈압
o 팔다리 부종
o 높은 혈당 수치
o 두통
o 빠른 심박수(빈맥)
o 코피
o 낮은 혈중 칼륨 수치
o 점막 염증
o 환각(존재하지 않는 것을 보거나 듣는 것)
o 혈액 기침
o 변비
o 낮은 혈중 마그네슘 수치
o 위 부위의 팽만감
o 구토
o 메스꺼움
o 상기도 감염

귀하를 괴롭히거나 사라지지 않는 부작용이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

이것이 voriconazole 정제의 가능한 모든 부작용은 아닙니다.

부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.

Voriconazole 정제는 어떻게 보관해야 합니까?

  • Voriconazole 정제는 59°F ~86°F(15°C~30°C)의 실온에서 보관하십시오. 냉장 또는 냉동하지 마십시오.
  • Voriconazole 정제는 밀폐 용기에 보관하십시오.
  • 유통기한이 지났거나 더 이상 필요하지 않은 약은 안전하게 폐기하십시오.
  • Voriconazole 정제와 기타 모든 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

Voriconazole 정제의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

약물은 때때로 환자 정보 전단지에 나열된 것 이외의 목적으로 처방됩니다. Voriconazole 정제를 처방되지 않은 상태에 사용하지 마십시오. 증상이 동일하더라도 다른 사람에게 voriconazole 정제를 주지 마십시오. 그들에게 해를 끼칠 수 있습니다.

건강 전문가를 위해 작성된 voriconazole 정제에 대한 정보를 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 요청할 수 있습니다.

voriconazole 정제의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: voriconazole USP.

비활성 성분:

Voriconazole 정제:croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch 및 hypromellose, lactose monohydrate, titanium dioxide 및 triacetin이 함유된 코팅.

판매자:
Ajanta Pharma USA Inc.

Bridgewater, NJ 08807.
Made in India

이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

개정: 11/2022

환자 포장 삽입물

.

포장 라벨.주요 표시 패널- 50mg 병 라벨

NDC 27241-062-03

30정

Voriconazole 정

50mg

Rx Only
ajanta

50mg

포장 라벨.주요 표시 패널 – 200mg 병 라벨

NDC 27241-063-03

30 Tablets

Voriconazole Tablets
200 mg
Rx Only
ajanta

200mg

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