6.2 시판 후 경험
XARELTO의 시판 후 사용 중 다음과 같은 유해 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.
혈액 및 림프계 장애: 무과립구증, 혈소판 감소증
담즙 분비 장애: 황달, 담즙 정체, 간염(간세포 손상 포함)
면역 체계 장애: 과민 반응, 아나필락시스 반응, 아나필락시스 쇼크, 혈관 부종
신경계 장애: 편측 마비
신장 장애: 항응고제 관련 신병증
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 호산구성 폐렴
피부 및 피하 조직 장애: 스티븐스-존슨 증후군, 약물 발진과 호산구 증가 및 전신 증상(DRESS)
8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성
항응고제가 필요한 생식 능력이 있는 여성은 의사와 임신 계획에 대해 상담해야 합니다.
XARELTO를 포함한 경구 항응고제로 확인된 임상적으로 유의미한 자궁 출혈 위험(부인과 수술적 개입이 필요할 수 있음)은 생식 능력이 있는 여성과 비정상적인 자궁 출혈이 있는 여성에서 평가해야 합니다.
8.4 소아 사용
XARELTO의 안전성 및 유효성은 VTE 치료 및 재발 위험 감소를 위한 출생부터 18세 미만의 소아 환자에서 확립되었습니다. XARELTO의 사용은 성인에서 XARELTO에 대한 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 출생부터 18세 미만의 소아 환자 500명을 대상으로 한 다기관, 전향적, 공개, 활성 대조군 무작위 연구에서 얻은 추가적인 약동학, 안전성 및 유효성 데이터에 의해 이러한 연령대에서 뒷받침됩니다. XARELTO는 6개월 미만의 소아, 출생 시 재태 기간이 37주 미만, 경구 영양 섭취 기간이 10일 미만 또는 체중이 2.6kg 미만인 소아에서 연구되지 않았으므로 이러한 소아에 대한 투약량을 신뢰할 수 있게 결정하거나 권장할 수 없습니다.
[
투약 및 투여 (2.2),
부작용 (6.1),
임상 약리 (12.3) 및
임상 연구 (14.8) 참조]
.
XARELTO의 안전성 및 유효성은 폰탄 수술을 받은 2세 이상의 선천성 심장 질환 소아 환자에서 사용을 위해 확립되었습니다. XARELTO의 사용은 성인에서 XARELTO에 대한 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 폰탄 수술을 받은 단일 심실 생리 소아에서 XARELTO의 단회 및 다회 투여 약동학적 특성과 12개월 동안 혈전증 예방을 위한 XARELTO 사용의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 112명의 소아 환자를 대상으로 한 다기관, 전향적, 공개, 활성 대조군 연구에서 얻은 추가적인 데이터에 의해 이러한 연령대에서 뒷받침됩니다.
[
투약 및 투여 (2.2),
부작용 (6.1),
임상 약리 (12.3) 및
임상 연구 (14.9) 참조]
.
안전성, 유효성, 약동학 및 약력학 데이터를 평가한 임상 연구는 소아 환자에서 XARELTO 10mg, 15mg 및 20mg 정제의 사용을 뒷받침합니다. XARELTO 2.5mg 정제의 경우 소아 환자에서 사용을 뒷받침하는 안전성, 유효성, 약동학 및 약력학 데이터가 없습니다. 따라서 XARELTO 2.5mg 정제는 소아 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다.
성인에서 확인된 모든 부작용이 소아 및 청소년 환자의 임상 시험에서 관찰된 것은 아니지만, 성인에 대한 경고 및 주의 사항은 소아 및 청소년에게도 고려해야 합니다.
8.5 노인 사용
XARELTO의 승인된 적응증에 대한 임상 시험에 참여한 성인 환자(N=64,943명) 중 64%가 65세 이상이었고, 27%가 75세 이상이었습니다. 임상 시험에서 노인(65세 이상)의 XARELTO 유효성은 65세 미만 환자에서 관찰된 유효성과 유사했습니다. 혈전증 및 출혈 사건 발생률은 이러한 노인 환자에서 더 높았습니다.
[
임상 약리 (12.3) 및
임상 연구 (14) 참조]
.
8.6 신장애
약동학 연구에서, 정상적인 크레아티닌 청소율을 가진 건강한 성인 피험자와 비교하여, 신장애가 있는 성인 피험자에서 리바록사반 노출이 약 44~64% 증가했습니다. 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다.
[
임상 약리 (12.3) 참조]
.
심방 세동
투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자
ROCKET AF 시험에서, CrCl 30~50mL/min인 환자에게 XARELTO 15mg을 1일 1회 투여한 결과, 리바록사반 혈청 농도와 임상 결과가 더 나은 신장 기능을 가진 환자에게 XARELTO 20mg을 1일 1회 투여한 결과와 유사했습니다. CrCl <30mL/min인 환자는 연구 대상에 포함되지 않았지만, XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자에서 관찰된 리바록사반 혈청 농도와 유사한 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.
[
임상 약리 (12.3) 참조]
.
투석을 받는 말기 신장 질환 환자
XARELTO에 대한 임상 유효성 및 안전성 연구에는 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자가 포함되지 않았습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우, XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 ROCKET AF 연구에서 관찰된 리바록사반 농도와 약력학적 활성과 유사한 농도가 나타날 것입니다.
[
임상 약리 (12.2,
12.3) 참조]
. 투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 ROCKET AF에서 관찰된 것과 유사한 뇌졸중 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.
심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증 치료 및 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증 재발 위험 감소
EINSTEIN 시험에서, 선별 검사 시 CrCl 값이 <30mL/min인 환자는 연구에서 제외되었지만, XARELTO를 투여하면 중등도 신장애(CrCl 30~<50mL/min) 환자에서 관찰된 리바록사반 혈청 농도와 유사한 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.
[
임상 약리 (12.3) 참조].
CrCl 15~<30mL/min인 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15mL/min인 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
고관절 또는 무릎 인공 관절 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방
RECORD 1–3 임상 효능 연구의 통합 분석 결과, CrCl 30~50 mL/min 환자에서 출혈 위험 증가는 관찰되지 않았으며, 이러한 환자군에서 총 정맥혈전색전증이 증가할 가능성이 보고되었습니다. RECORD 1–3 시험에서, 선별 시 CrCl 값이 <30 mL/min인 환자는 연구에서 제외되었지만, XARELTO 10mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 리바록사반 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.
[
임상 약리학 (12.3) 참조].
CrCl 15~<30 mL/min 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15 mL/min 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
혈전색전증 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 중증 질환 환자의 정맥혈전색전증 예방
선별 시 CrCl 값이 <30 mL/min인 환자는 MAGELLAN 연구에서 제외되었습니다. CrCl <30 mL/min 환자의 경우 XARELTO 10mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 리바록사반 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.
[
임상 약리학 (12.3) 참조].
CrCl 15~<30 mL/min 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15 mL/min 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
관상동맥 질환 환자의 주요 심혈관 사건 위험 감소 및 최근 하지 재혈관화술을 시행한 증상성 말초 동맥 질환 환자를 포함한 말초 동맥 질환 환자의 주요 혈전색전증 혈관 사건 위험 감소
투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자
선별 시 CrCl <15 mL/min인 환자는 COMPASS 및 VOYAGER에서 제외되었으며, CrCl 15~30 mL/min 환자에 대한 데이터는 제한적입니다. CrCl <30 mL/min 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 노출량이 나타날 것으로 예상됩니다.
[
임상 약리학 (12.3) 참조].
이러한 환자의 효능 및 안전성 결과는 신장 기능이 보존된 환자와 유사했습니다.
투석을 받는 말기 신장 질환 환자
이러한 환자는 COMPASS 또는 VOYAGER에 등록되지 않았기 때문에 투석을 받는 ESRD 환자에서 아스피린과 함께 XARELTO를 사용한 임상 결과 데이터는 없습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 COMPASS 연구에서 관찰된 중등도 신장애 환자와 유사한 리바록사반 농도 및 약력학적 활성이 나타납니다.
[
임상 약리학 (12.2,
12.3) 참조].
투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 COMPASS에서 관찰된 것과 유사한 CV 위험 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.
소아 사용
경증 신장애(eGFR 50~≤ 80 mL/min/1.73 m
2)가 있는 1세 이상 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중등도 또는 중증 신장애(eGFR <50 mL/min/1.73 m
2)가 있는 1세 이상 소아 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
혈청 크레아티닌 결과가 97.5
th 백분위수를 초과하는 1세 미만 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
[
용법 및 용량 (2.2) 참조].
8.7 간 기능 저하
약동학 연구에서, 정상적인 간 기능을 가진 건강한 성인 피험자와 비교하여 중등도 간 기능 저하(Child-Pugh B)가 있는 성인 피험자에서 AUC가 127% 증가했습니다.
중증 간 기능 저하(Child-Pugh C) 환자에서 XARELTO의 안전성 또는 PK는 평가되지 않았습니다.
[
임상 약리학 (12.3) 참조].
중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간 기능 저하가 있는 환자 또는 응고 장애와 관련된 간 질환이 있는 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.
간 기능 저하가 있는 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없습니다.
10 과량 복용
XARELTO 과량 복용은 출혈로 이어질 수 있습니다. 과량 복용과 관련된 출혈 합병증이 발생하면 XARELTO를 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오. 리바록사반의 전신 노출은 제한된 흡수로 인해 50mg을 초과하는 단일 용량에서는 더 이상 증가하지 않습니다. XARELTO 과량 복용 시 흡수를 줄이기 위해 활성탄 사용을 고려할 수 있습니다. 리바록사반은 고농도의 혈장 단백질 결합으로 인해 투석이 불가능합니다.
[
경고 및 주의 사항 (5.2) 및
임상 약리학 (12.3) 참조]
. 혈장 제제를 사용하면 실험실 항응고 지표의 부분적인 역전을 달성할 수 있습니다. 리바록사반의 항-Xa 활성을 역전시키는 약제가 있습니다.
11. 설명
리바록사반은 XARELTO의 유효 성분으로, 인자 Xa (FXa) 억제제입니다.
® 정제 및 XARELTO
® 경구용 분말에는 화학명이 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide인 리바록사반이 함유되어 있습니다. 리바록사반의 분자식은 C
19H
18ClN
3O
5S이며, 분자량은 435.89입니다. 구조식은 다음과 같습니다:
리바록사반은 순수한 (
S)-에난티오머입니다. 무취이며, 습기를 흡수하지 않는 흰색에서 노란색의 가루입니다. 리바록사반은 유기용매 (예: 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 400)에 약간 용해되며, 물과 수성 매체에서는 거의 용해되지 않습니다.
XARELTO 정제에는 리바록사반 2.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg가 함유되어 있습니다. XARELTO의 비활성 성분은 다음과 같습니다: 크로스카르멜로오스 나트륨, 하이프로멜로오스, 락토스 단수수화물, 스테아린산 마그네슘, 미세결정셀룰로오스 및 라우릴 황산나트륨. 또한, XARELTO 2.5 mg용으로 사용되는 독점적인 필름 코팅 혼합물은 Opadry
® Light Yellow로, 황색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하고, XARELTO 10 mg 정제용은 Opadry
® Pink로, 적색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하며, XARELTO 15 mg 정제용은 Opadry
® Red로, 적색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하고, XARELTO 20 mg 정제용은 Opadry
® II Dark Red로, 적색 산화철, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올, 터치 및 이산화티타늄을 함유합니다.
XARELTO 경구용 분말은 리바록사반 155 mg (재구성 후 1 mL당 리바록사반 1 mg)을 함유하는 병에 과립으로 공급됩니다. 비활성 성분은 다음과 같습니다: 무수 구연산, 하이프로멜로오스, 만년삼, 미세결정셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 벤조산 나트륨, 슈크랄로스, 달콤하고 크리미한 향료 및 잔탄검입니다.
12. 임상 약리
12.1 작용 기전
XARELTO는 FXa의 선택적 억제제입니다. 활성화를 위해 보조 인자(예: 항트롬빈 III)가 필요하지 않습니다. 리바록사반은 유리 FXa와 프로트롬빈 효소 활성을 억제합니다. 리바록사반은 혈소판 응집에 직접적인 영향을 미치지 않지만 트롬빈에 의해 유도된 혈소판 응집을 간접적으로 억제합니다. FXa를 억제함으로써 리바록사반은 트롬빈 생성을 감소시킵니다.
12.2 약력학
리바록사반은 FXa 활성을 용량 의존적으로 억제합니다. 프로트롬빈 시간(PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 HepTest
®와 같은 응고 검사도 용량 의존적으로 연장됩니다. 리바록사반으로 치료받은 어린이의 경우 항-FXa 활성과 혈장 농도 간의 상관 관계는 기울기가 1에 가까운 선형입니다.
항-FXa 활성 또는 응고 검사를 사용하여 리바록사반의 항응고 효과를 모니터링하는 것은 권장되지 않습니다.
특정 인구 집단
신장애
건강한 대조군에 비해 신장애가 있는 성인 피험자에서 리바록사반의 전신 노출과 약력학적 활성 간의 관계가 변경되었습니다.
[
특정 인구 집단에서의 사용(8.6)
참조].
12.3 약동학
흡수
리바록사반의 절대 생체 이용률은 용량 의존적입니다. 2.5mg 및 10mg 용량의 경우 80%에서 100%로 추정되며 음식의 영향을 받지 않습니다. XARELTO 2.5mg 및 10mg 정제는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 공복 상태로 투여된 XARELTO 20mg은 절대 생체 이용률이 약 66%입니다. XARELTO를 음식과 함께 투여하면 20mg 용량의 생체 이용률이 증가합니다(음식과 함께 투여했을 때 평균 AUC 및 C
max가 각각 39% 및 76% 증가). XARELTO 15mg 및 20mg 정제는 음식과 함께 복용해야 합니다
[
용법 및 용량 (2.1)
참조].
리바록사반의 최대 농도(C
max)는 정제 섭취 후 2~4시간에 나타납니다. 리바록사반의 약동학은 위산도를 변화시키는 약물의 영향을 받지 않았습니다. XARELTO(30mg 단일 용량)를 H
2-수용체 길항제 라니티딘(150mg 1일 2회) 또는 제산제 수산화알루미늄/수산화마그네슘(10mL)과 함께 투여하거나 XARELTO(20mg 단일 용량)를 PPI 오메프라졸(40mg 1일 1회)과 함께 투여했을 때 리바록사반의 생체 이용률과 노출에 영향을 미치지 않았습니다(
그림 3
참조).
리바록사반의 흡수는 위장관에서 약물이 방출되는 위치에 따라 달라집니다. 리바록사반 과립이 근위부 소장에서 방출될 때 정제에 비해 AUC 및 C
max가 각각 29% 및 56% 감소했습니다. 약물이 원위부 소장이나 상행 결장에서 방출될 때 노출이 더 감소합니다. 흡수 감소 및 관련 약물 노출로 이어질 수 있으므로 위장관에서 리바록사반을 투여하지 마십시오.
건강한 피험자 44명을 대상으로 한 연구에서 사과 소스에 섞어 경구 투여한 20mg 리바록사반의 평균 AUC 및 C
max 값은 전체 정제 투여 후 값과 유사했습니다. 그러나 물에 현탁시켜 NG 튜브를 통해 투여하고 액체 식사를 한 후에는 전체 정제 투여 후 값과 평균 AUC만 유사했고 C
max는 18% 낮았습니다.
분포
인간 혈장에서 리바록사반의 단백질 결합률은 약 92%에서 95%이며, 알부민이 주요 결합 성분입니다. 건강한 피험자에서 정상 상태 분포 용적은 약 50L입니다.
대사
경구 투여된 [
14C]-리바록사반 용량의 약 51%는 비활성 대사체로서 소변(30%) 및 대변(21%)에서 회수되었습니다. CYP3A4/5 및 CYP2J2에 의해 촉매되는 산화적 분해 및 가수분해가 생체 변환의 주요 부위입니다. 변하지 않은 리바록사반은 혈장에서 주요 성분이었으며 주요 또는 활성 순환 대사체는 없었습니다.
배설
1상 연구에서 [
14C]-리바록사반을 투여한 후 약 1/3(36%)이 변하지 않은 약물로서 소변에서 회수되었고 7%가 변하지 않은 약물로서 대변에서 회수되었습니다. 변하지 않은 약물은 주로 활성 세뇨관 분비를 통해 소변으로 배설되고, 사구체 여과를 통해 소변으로 배설되는 비율은 낮습니다(약 5:1 비율). 리바록사반은 유출 수송체 단백질 P-gp 및 ABCG2(BCRP라고도 함)의 기질입니다. 리바록사반의 유입 수송체 단백질에 대한 친화도는 알려져 있지 않습니다.
리바록사반은 저 클리어런스 약물이며, 정맥 주사 후 건강한 자원봉사자에서 전신 클리어런스는 약 10L/hr입니다. 리바록사반의 말단 제거 반감기는 20~45세 건강한 피험자에서 5~9시간입니다.
특정 집단
신장 기능 저하, 연령, 체중 및 간 기능 저하 수준이 리바록사반의 약동학에 미치는 영향은 그림 2에 요약되어 있습니다.
그림 2: 리바록사반의 약동학에 미치는 특정 성인 집단의 영향
[
용법 및 용량 (2.1)
참조]
성별
성별은 XARELTO의 약동학 또는 약력학에 영향을 미치지 않았습니다.
인종
건강한 일본인 피험자는 중국인을 포함한 다른 민족에 비해 평균 20~40% 더 높은 노출을 보였습니다. 그러나 체중으로 값을 보정하면 이러한 노출 차이는 감소합니다.
소아 환자
흡수 속도 및 정도는 정제와 현탁액 사이에서 유사했습니다. VTE 치료를 위해 리바록사반을 반복 투여한 후 혈장에서 리바록사반의 C
max는 출생부터 18세 미만의 피험자에서 중간 시간 1.5~2.2시간에 관찰되었습니다.
6개월에서 9세 사이의 어린이에서,
in vitro 리바록사반의 혈장 단백질 결합은 약 90%입니다.
VTE 치료를 받은 소아 환자의 혈장에서 리바록사반의 반감기는 나이가 어릴수록 감소했습니다. 평균 반감기 값은 청소년에서 4.2시간, 2세에서 12세 사이의 어린이에서 3시간, 0.5세에서 <2세 사이의 어린이에서 1.9시간, <0.5세의 어린이에서 1.6시간이었습니다.
VTE 치료를 받은 소아 환자를 대상으로 한 탐색적 분석 결과, 성별이나 인종에 따른 리바록사반 노출량의 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다.
ESRD 환자의 혈액 투석: 4시간 혈액 투석 세션 완료 후 3시간 후(투석 후)에 단일 15mg 용량으로 투여된 리바록사반의 전신 노출은 정상 신장 기능을 가진 피험자에 비해 56% 더 높습니다(
표 18 참조). 4시간 혈액 투석 세션 2시간 전에 투여된 리바록사반의 전신 노출은 투석액 유량이 600mL/분이고 혈액 유량이 320~400mL/분 범위인 경우 정상 신장 기능을 가진 사람에 비해 47% 더 높습니다. 증가 범위는 XARELTO 15mg을 복용하는 CrCl 15~50mL/분 환자의 증가 범위와 유사합니다. 혈액 투석은 리바록사반 노출에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 이 연구에서 건강한 대조군과 ESRD 환자의 단백질 결합은 유사했습니다(86%~89%).
소아 환자: 중등도 또는 중증 신장 장애(eGFR <50mL/분/1.73m
2)가 있는 1세 이상의 어린이 또는 혈청 크레아티닌 수치가 97.5퍼센타일을 초과하는 1세 미만의 어린이에 대한 임상 데이터는 제한적입니다(
[
용법 및 용량(2.2) 및
특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]
.
신장 장애
건강한 피험자[CrCl ≥80mL/분(n=8)]와 다양한 정도의 신장 장애가 있는 피험자를 대상으로 한 연구에서 단일 용량 XARELTO(10mg)의 안전성과 약동학을 평가했습니다(
그림 2 참조). 정상 크레아티닌 청소율을 가진 건강한 피험자에 비해 신장 장애가 있는 피험자의 리바록사반 노출이 증가했습니다. 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다(
[
특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]
.
간 장애
건강한 성인 피험자(n=16)와 다양한 정도의 간 장애가 있는 성인 피험자를 대상으로 한 연구에서 단일 용량 XARELTO(10mg)의 안전성과 약동학을 평가했습니다(
그림 2 참조). 중증 간 장애(Child-Pugh C)가 있는 환자는 연구 대상에 포함되지 않았습니다. 정상 간 기능을 가진 건강한 피험자에 비해 중등도 간 장애(Child-Pugh B)가 있는 피험자에서 리바록사반 노출이 유의미하게 증가했습니다(
그림 2 참조). 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다(
[
특정 집단에서의 사용(8.7) 참조]
.
간 장애가 있는 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없습니다.
약물 상호 작용
in vitro 연구 결과 리바록사반은 주요 시토크롬 P450 효소 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 및 3A를 억제하지 않으며 CYP1A2, 2B6, 2C19 또는 3A를 유도하지 않습니다.
in vitro 데이터는 또한 P-gp 및 ABCG2 수송체에 대한 리바록사반의 억제 가능성이 낮음을 나타냅니다.
동시 투여된 약물이 리바록사반 노출의 약동학에 미치는 영향은 그림 3에 요약되어 있습니다(
[
약물 상호 작용(7) 참조]
.
그림 3: 성인에서 동시 투여된 약물이 리바록사반의 약동학에 미치는 영향
항응고제
약물 상호 작용 연구에서 에녹사파린(피하 40mg)과 XARELTO(10mg)를 동시에 단일 용량으로 투여한 결과 항-Xa 활성에 대한 상가적 효과가 나타났습니다. 또 다른 연구에서 와파린(15mg)과 XARELTO(5mg)를 단일 용량으로 투여한 결과 Xa 억제 및 PT에 대한 상가적 효과가 나타났습니다. 에녹사파린이나 와파린은 리바록사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다(
그림 3 참조).
NSAID/아스피린
ROCKET AF에서 이중맹검 단계 동안 동시 아스피린 사용(거의 대부분 100mg 이하 용량)은 주요 출혈의 독립적인 위험 요인으로 확인되었습니다. NSAID는 출혈을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, NSAID를 XARELTO와 함께 사용하면 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 나프록센이나 아스피린은 리바록사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다(
그림 3 참조).
클로피도그렐
건강한 피험자에게 클로피도그렐(300mg 로딩 용량 후 75mg 매일 유지 용량)과 XARELTO(15mg 단일 용량)를 동시에 투여한 두 건의 약물 상호 작용 연구에서 이러한 연구에서 각각 약 45%와 30%의 피험자에게 출혈 시간이 45분으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 출혈 시간의 변화는 각 약물을 단독으로 투여했을 때 관찰된 최대 증가의 약 두 배였습니다. 두 약물의 약동학은 변하지 않았습니다.
시토크롬 P450 3A 효소 및 약물 수송 시스템을 억제하는 약물과의 약물-질병 상호 작용
약동학적 시험에서 XARELTO는 경증 (CrCl = 50~79 mL/min) 또는 중등도 신장애 (CrCl = 30~49 mL/min)가 있는 피험자에게 에리스로마이신 (P-gp 및 중등도 CYP3A 억제제의 복합체)을 다중 투여하여 단일 용량으로 투여되었습니다. 정상 신장 기능 (CrCl >80 mL/min)이 있는 피험자에게 XARELTO를 단독으로 투여한 경우와 비교하여 에리스로마이신을 동시에 투여받은 경증 및 중등도 신장애가 있는 피험자는 AUC
inf가 각각 76% 및 99% 증가하고 C
max가 각각 56% 및 64% 증가했습니다. 약력학적 효과에서도 유사한 경향이 관찰되었습니다.
12.6 QT/QTc 연장
50세 이상의 건강한 남녀를 대상으로 한 철저한 QT 연구에서 XARELTO (15mg 및 45mg, 단일 용량)에 대한 QTc 연장 효과는 관찰되지 않았습니다.
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상
Rivaroxaban을 최대 2년 동안 마우스 또는 랫트에 경구 위관 영양법으로 투여했을 때 발암성이 나타나지 않았습니다. 가장 높은 용량(60mg/kg/일)을 투여받은 수컷 및 암컷 마우스에서 비결합 리바록사반의 전신 노출(AUC)은 20mg/일 용량을 투여받은 사람에서 비결합 약물의 사람 노출량의 각각 1배 및 2배였습니다. 가장 높은 용량(60mg/kg/일)을 투여받은 수컷 및 암컷 랫트에서 비결합 약물의 전신 노출은 사람 노출량의 각각 2배 및 4배였습니다.
Rivaroxaban은 박테리아(에임즈 시험)에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았고
체외 V79 중국 햄스터 폐 세포 또는
체내 마우스 소핵 시험에서 염색체 이상 유발 효과를 나타내지 않았습니다.
최대 200mg/kg/일의 리바록사반을 경구 투여했을 때 수컷 또는 암컷 랫트에서 생식능력 손상이 관찰되지 않았습니다. 이 용량은 비결합 AUC를 기준으로 했을 때 리바록사반 20mg을 매일 투여받은 사람의 노출량보다 최소 13배 높은 노출 수준을 나타냈습니다.
14. 임상 연구
14.1 비판막성 심방세동에서의 뇌졸중 예방
XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거는
Rivaroxaban
Once-daily oral direct factor Xa inhibition
Compared with vitamin
K antagonist for the prevention of stroke and
Embolism
Trial in
Atrial
Fibrillation (ROCKET AF) [NCT00403767]에서 얻어졌으며, 이는 XARELTO(CrCl >50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 20mg, CrCl 30~50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 15mg)와 와파린(INR 2.0~3.0으로 적정)을 비교하여 비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 비중추신경계(CNS) 전신색전증 위험을 줄이는 다국적, 이중맹검 연구입니다. 환자는 뇌졸중에 대한 다음과 같은 추가 위험 요인 중 하나 이상을 가져야 합니다.
- 이전 뇌졸중(허혈성 또는 유형 불명), 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 비-CNS 전신색전증, 또는
- 다음 위험 요인 중 2개 이상:
- 연령 ≥75세,
- 고혈압,
- 심부전 또는 좌심실 박출 분율 ≤35%, 또는
- 당뇨병
ROCKET AF는 심방세동에서 와파린의 이전 위약 대조 연구에서 확립된 바와 같이 XARELTO가 와파린 효과의 50% 이상을 유지한다는 것을 입증하기 위해 설계된 비열등성 연구였습니다.
총 14,264명의 환자가 무작위 배정되었으며 중앙값 590일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 71세였으며 평균 CHADS
2 점수는 3.5였습니다. 인구는 남성 60%, 백인 83%, 아시아인 13%, 흑인 1.3%였습니다. 뇌졸중, TIA 또는 비-CNS 전신색전증의 병력이 있는 환자는 55%였으며, 환자의 38%는 선별 검사 시 6주 이내에 비타민 K 길항제(VKA)를 복용하지 않았습니다. 이 연구에 참여한 환자의 동반 질환은 고혈압 91%, 당뇨병 40%, 울혈성 심부전 63%, 이전 심근 경색 17%였습니다. 기준선에서 환자의 37%는 아스피린(거의 전적으로 100mg 이하 용량)을 복용했고, 클로피도그렐을 복용한 환자는 거의 없었습니다. 환자는 동유럽(39%), 북미(19%), 아시아, 호주 및 뉴질랜드(15%), 서유럽(15%), 라틴 아메리카(13%)에 등록되었습니다. 와파린에 무작위 배정된 환자는 INR 목표 범위 2.0~3.0에서 평균 시간 비율이 55%였으며, 연구 초기 몇 달 동안은 더 낮았습니다.
ROCKET AF에서 XARELTO는 첫 번째 뇌졸중(모든 유형) 또는 비-CNS 전신색전증 발생까지의 시간에 대한 1차 복합 결과에 대해 와파린에 비해 비열등성이 입증되었지만 [HR(95% CI): 0.88(0.74, 1.03)], 와파린에 대한 우월성은 입증되지 않았습니다. 와파린 치료가 잘 조절된 경우 XARELTO와 와파린을 비교하는 데 필요한 경험이 충분하지 않습니다.
표 19는 1차 복합 결과 및 그 구성 요소에 대한 전반적인 결과를 보여줍니다.
그림 4는 두 치료군에서 무작위 배정부터 첫 번째 1차 종료점 사건 발생까지의 시간을 나타낸 그래프입니다.
그림 4: 치료군별 뇌졸중(모든 유형) 또는 비중추신경계 전신 색전증 발생까지의 시간 (의도적 치료 집단)
그림 5는 주요 하위 집단에서 뇌졸중 또는 비중추신경계 전신 색전증 위험을 보여줍니다.