2.1
     
환자 선택

ZYKADIA로 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 치료를 위한 환자를 ALK 양성 종양 검체의 존재에 기반하여 선택하십시오. [임상 연구 참조 (14.1)].

NSCLC에서 ALK 재배열 검출을 위한 FDA 승인 검사에 대한 정보는 다음 링크에서 확인할 수 있습니다: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2
     
권장 용량

ZYKADIA의 권장 용량은 하루에 한 번 450mg를 식사와 함께 경구 투여하며, 질병 진행이나 불합리한 독성이 나타날 때까지 계속 투여합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

만약 ZYKADIA 투여량을 놓친 경우, 다음 투여 시간이 12시간 이내라면 해당 투여량을 보충합니다.

치료 과정 중 구토가 발생한 경우, 추가 투여량을 투여하지 않고 다음 예정된 ZYKADIA 투여량을 계속합니다.

2.3
     
부작용에 대한 용량 조절 권장 사항

식사와 함께 150mg 경구 투여가 불가능한 환자는 ZYKADIA 투여를 중단합니다.

ZYKADIA의 선택적 부작용에 대한 용량 조절은 표 2에 제공됩니다. 표 2에 나열되지 않은 부작용으로 인해 용량 감소가 필요한 경우, ZYKADIA의 일일 용량을 150mg 감소시킵니다.

2.4
     
강한 CYP3A 억제제에 대한 용량 조절

ZYKADIA 치료 중 강한 CYP3A 억제제의 동시 사용을 피하십시오. [약물 상호작용 (7.1), 임상 약리학 (12.3) 참조].

강한 CYP3A 억제제의 동시 사용이 불가피한 경우, ZYKADIA 용량을 약 1/3 정도 감소시키고, 150mg 용량 간격의 가장 가까운 배수로 반올림합니다. 강한 CYP3A 억제제를 중단한 후에는 강한 CYP3A 억제제 투여 이전에 복용한 ZYKADIA 용량으로 재개합니다.

2.5
     
중증 간 기능 장애 환자의 용량 조절

중증 간 기능 장애(Child-Pugh C) 환자의 경우, ZYKADIA 용량을 약 1/3 정도 감소시키고, 150mg 용량 간격의 가장 가까운 배수로 반올림합니다 [특정 인구에 대한 사용 (8.6), 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.1

위장관계 이상반응

공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 투여 받은 환자에게서 중증의 위장관계 이상반응이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 ZYKADIA로 치료받은 925명의 환자 중 95%에서 설사, 구역, 구토 또는 복통이 발생했으며, 이 중 14%는 중증(3등급 또는 4등급)이었습니다. 설사, 구역, 구토 또는 복통으로 인해 36%의 환자에서 용량 중단 또는 감량이 발생했으며, 1.6%의 환자에서는 치료 중단으로 이어졌습니다.

용량 최적화 연구(ASCEND-8)에서 음식과 함께 ZYKADIA 450mg을 투여받은 환자의 경우 위장관계 이상반응의 발생률과 중증도가 감소했습니다. 권장용량인 450mg을 음식과 함께 투여받은 108명의 환자 중 79%에서 설사, 구역, 구토 또는 복통이 발생했습니다. 이 중 53%는 1등급, 24%는 2등급이었습니다. 1명(0.9%)의 환자에서 3등급 설사가, 1명(0.9%)의 환자에서 3등급 구토가 발생했습니다. 1명(0.9%)의 환자는 구토로 인해 용량 조절이 필요했습니다. 11명(10%)의 환자는 설사, 구역, 구토 또는 복통으로 인해 최소 1회 이상의 용량 중단이 필요했습니다.

항설사제, 항구토제 또는 수액 보충 등 표준 치료법을 사용하여 환자를 모니터링하고 관리하십시오. 위장관계 이상반응이 중증이거나 참을 수 없고 항구토제나 항설사제에 반응하지 않는 경우 ZYKADIA 투여를 보류하십시오. 증상이 호전되면 감량하여 ZYKADIA 투여를 재개하십시오 [용법용량 (2.3) 참조].

5.2

간독성

ZYKADIA로 치료받은 환자에서 약물 유발성 간독성이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 925명의 환자 중 28%에서 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하는 alanine aminotransferase (ALT) 상승이, 16%에서 정상 상한치의 5배를 초과하는 aspartate aminotransferase (AST) 상승이 발생했습니다. 임상 연구에 걸쳐 환자의 0.3%에서 정상 상한치의 3배를 초과하는 ALT 상승과 정상 상한치의 2배를 초과하는 총 bilirubin 상승이 동시에 발생했으며, 이때 alkaline phosphatase는 정상 상한치의 2배 미만이었습니다. 간독성으로 인해 영구 투여 중단이 필요한 환자는 약 1%였습니다.

ALT, AST 및 총 bilirubin을 포함한 간 기능 검사를 한 달에 한 번, 그리고 임상적으로 필요할 때 실시하고, transaminase 상승이 발생한 환자에서는 더 자주 검사를 실시하십시오. 이상반응의 중증도에 따라 ZYKADIA 투여를 보류했다가 감량하여 재개하거나, 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.3) 참조].

5.3

간질성 폐질환/폐렴

ZYKADIA로 치료받은 환자에서 중증, 생명을 위협하는, 또는 치명적인 간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 ZYKADIA로 치료받은 925명의 환자 중 2.4%에서 ILD/폐렴이 보고되었습니다. 환자의 1.3%에서 3등급 또는 4등급 ILD/폐렴이 보고되었으며, 0.2%에서 치명적인 사례가 보고되었습니다. 임상 연구에 걸쳐 10명(1.1%)의 환자가 ILD/폐렴으로 인해 ZYKADIA 투여를 중단했습니다.

ILD/폐렴을 시사하는 폐 증상이 있는지 환자를 모니터링하십시오. ILD/폐렴의 다른 잠재적 원인을 배제하고 치료 관련 ILD/폐렴으로 진단된 환자에서는 ZYKADIA 투여를 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.3) 참조].

5.4

QT 간격 연장

ZYKADIA로 치료받은 환자에서 심실성 빈맥(예: torsades de pointes) 또는 돌연사의 위험을 증가시킬 수 있는 QTc 간격 연장이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 최소 1회 이상의 baseline 이후 심전도(ECG) 평가를 받은 919명의 환자 중 6%에서 baseline 대비 QTc가 60msec 초과 증가했습니다. 공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 복용한 환자의 약 1.3%에서 QTc가 500msec를 초과하는 것으로 나타났습니다. ZYKADIA는 농도 의존적으로 QTc 간격을 증가시킵니다 [임상약리학 (12.2) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 QTc 연장으로 인해 ZYKADIA 투여를 중단한 환자는 0.2%였습니다.

가능하다면 선천성 long QT 증후군 환자에서 ZYKADIA 사용을 피하십시오. 울혈성 심부전, 서맥, 전해질 이상이 있는 환자 또는 QTc 간격 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자에서는 ECG 및 전해질에 대한 정기적인 모니터링을 실시하십시오. 이상반응의 중증도에 따라 ZYKADIA 투여를 보류했다가 감량하여 재개하거나, 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.3) 참조].

5.5

고혈당증

ZYKADIA로 치료받은 환자에서 고혈당증이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 925명의 환자 중 13%에서 검사치 기준 3등급 또는 4등급 고혈당증이 발생했습니다.

ZYKADIA 치료 시작 전 및 이후 임상적으로 필요할 때 공복 혈청 포도당을 모니터링하십시오. 필요에 따라 혈당강하제를 시작하거나 최적화하십시오. 이상반응의 중증도에 따라 ZYKADIA 투여를 보류했다가 감량하여 재개하거나, 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.3) 참조].

5.6

서맥

ZYKADIA로 치료받은 환자에서 서맥이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 임상 연구에 걸쳐 분당 50회 미만의 심박수로 정의되는 동성서맥이 925명의 환자 중 1.1%에서 새로운 소견으로 확인되었습니다. 환자의 1%에서 이상반응으로 서맥이 보고되었습니다. 서맥으로 인해 투여 중단이 필요한 환자는 없었으며 0.1%에서 용량 감량 후 투여 중단이 필요했습니다.

6 ADVERSE REACTIONS

다음의 임상적으로 유의미한 이상반응은 다른 곳에 기술되어 있습니다:

• 위장관계 이상반응 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
  
• 간독성 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]
  
• 간질성 폐질환/폐렴 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
  
• QT 간격 연장 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
  
• 고혈당증 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
  
• 서맥 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]
  
• 췌장염 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]

공복 상태에서 750mg 제이카디아 투여 환자의 2% 이상에서 발생한 추가적인 임상적으로 유의한 이상반응에는 시력 장애(4%, 시력 저하, 흐린 시야, 섬광 방사, 조절 장애, 노안, 시력 감소, 유리체 부유물 포함), 서맥(4%), ILD/간질성 폐렴(2%), 간독성(2%), 신부전(2%)이 있었다. 또한 광과민 반응이 환자의 1.1%에서 보고되었다.

이전에 치료받은 ALK-양성 전이성 NSCLC

ZYKADIA의 안전성은 ASCEND-1, 다기관 단일군 공개 임상시험에서 평가되었다. 이 시험에서 255명의 ALK-양성 환자(NSCLC 환자 246명 및 다른 암 환자 9명)가 ZYKADIA를 하루 750mg씩 공복 상태에서 투여받았다 [임상시험 정보(14.2) 참조]. ZYKADIA 노출 기간 중앙값은 6개월이었다.

연구 대상자의 특성은 다음과 같다: 중앙 연령 53세, 65세 미만(84%), 여성(53%), 백인(63%), 아시아인(34%), NSCLC 선암 조직형(90%), 비흡연자 또는 과거 흡연자(97%), 동부협력종양학그룹 활동능력 평가(ECOG PS) 0 또는 1(89%), 뇌전이(49%), 이전 치료 2회 이상(67%).

ZYKADIA 치료 환자에서 발생한 치명적인 이상반응은 5%에서 발생했으며, 폐렴(4명), 호흡부전, ILD/폐렴, 기흉, 위출혈, 전반적인 건강상태 악화, 폐결핵, 심낭염, 패혈증(각 1명)으로 구성되었다.

ASCEND-1에서 2% 이상 환자에게 보고된 중대한 이상반응은 경련, 폐렴, ILD/폐렴, 호흡곤란, 탈수, 고혈당증, 구역질 등이었다.

ZYKADIA 복용 환자의 59%에서 부작용으로 인한 용량 감소가 발생했습니다. 용량 감소 또는 중단의 가장 흔한 부작용은 ALT 증가(29%), 구역질(20%), AST 증가(16%), 설사(16%), 구토(16%)였습니다. 부작용으로 인한 치료 중단은 ZYKADIA 복용 환자의 10%에서 발생했으며, ASCEND-1 연구에서 1% 이상의 환자에서 치료를 중단하게 한 가장 흔한 부작용은 폐렴, 간질성폐질환/폐렴증, 식욕감퇴였습니다.

표 5와 표 6은 각각 ASCEND-1 연구에서 나타난 부작용과 검사실 이상을 요약하고 있습니다.

공복 상태에서 ZYKADIA 750 mg 투여 시 2% 이상의 환자에서 발생한 추가적인 중요한 부작용으로는 신경병증(17%, 이상감각, 근육약화, 보행장애, 말초신경병증, 감각저하, 말초감각신경병증, 감각이상, 신경통, 말초운동신경병증, 근긴장저하 또는 다발성신경병증 포함), 시력장애(9%, 시력감퇴, 흐린시력, 섬광시증, 조절장애, 노안 또는 시력저하 포함), 연장된 QT 간격(4%), 서맥(3%)이 있었습니다. 또한 광과민반응이 1.2%의 환자에서 보고되었습니다.

7.1

다른 약물이 ZYKADIA에 미치는 영향

강력한 CYP3A 억제제

강력한 CYP3A4/P-gp 억제제(ketoconazole)는 ceritinib의 전신 노출을 증가시켰으며 [임상약리학(12.3) 참조], 이는 ZYKADIA의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있습니다. ZYKADIA 치료 중 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여를 피하십시오. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여가 불가피한 경우 ZYKADIA 용량을 감량하십시오 [용법용량(2.4) 참조].

자몽과 자몽주스는 CYP3A를 억제할 수 있으므로 섭취하지 마십시오.

강력한 CYP3A 유도제

강력한 CYP3A4/P-gp 유도제(rifampin)는 ceritinib의 전신 노출을 감소시켰으며 [임상약리학(12.3) 참조], 이는 ZYKADIA의 효능을 감소시킬 수 있습니다. ZYKADIA 치료 중 강력한 CYP3A 유도제와의 병용 투여를 피하십시오.

7.2

ZYKADIA가 다른 약물에 미치는 영향

CYP3A 기질

Ceritinib은 민감한 CYP3A 기질(midazolam)의 전신 노출을 증가시켰습니다 [임상약리학(12.3) 참조]. ZYKADIA와 민감한 CYP3A 기질의 병용 투여를 피하십시오. 병용 투여가 불가피한 경우 민감한 CYP3A 기질의 용량 감량을 고려하십시오. ZYKADIA를 다른 CYP3A 기질과 병용 투여하는 경우 강력한 CYP3A 억제제와의 용량 권장사항은 CYP3A 기질 라벨을 참조하십시오.

CYP2C9 기질

Ceritinib은 CYP2C9 기질(warfarin)의 전신 노출을 증가시켰습니다 [임상약리학(12.3) 참조]. Warfarin과의 병용 투여가 불가피한 경우 warfarin의 항응고 효과가 증강될 수 있으므로 INR 모니터링 빈도를 증가시키십시오.

최소한의 농도 변화로 심각한 독성을 유발할 수 있는 CYP2C9 기질과 ZYKADIA의 병용 투여를 피하십시오. 그러한 CYP2C9 기질과의 병용 투여가 불가피한 경우 병용 투여된 CYP2C9 기질에 대한 용량 감량을 고려하십시오.

7.3

QT 간격을 연장시키는 약물

ZYKADIA는 농도 의존적으로 QTc 간격을 증가시킵니다. 가능한 경우 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 제품과 ZYKADIA의 병용 투여를 피하십시오 [경고 및 주의사항(5.4), 임상약리학(12.2) 참조].

7.4

서맥을 유발하는 약물

ZYKADIA는 서맥을 유발할 수 있습니다. 가능한 경우 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 제품과 ZYKADIA의 병용 투여를 피하십시오 [경고 및 주의사항(5.6), 임상약리학(12.2) 참조].

8.1

임신

위험 요약

동물 연구 및 작용 기전에 근거할 때 [임상약리학(12.1) 참조], ZYKADIA는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신한 여성에서 ZYKADIA 사용에 대한 제한적인 데이터는 위험을 알리기에 불충분합니다. 권장 인간 용량 미만의 모체 혈장 노출에서 랫드와 토끼에게 기관형성기 동안 ceritinib 투여 시 랫드와 토끼에서 골격 이상 증가를 야기했습니다(데이터 참조). 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

미국 일반 인구에서, 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천성 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

데이터

동물 데이터

기관형성기 동안 임신한 랫드에게 매일 ceritinib를 투여한 배아-태아 발달 연구에서, 50 mg/kg 低用量(권장용량에서 인간 AUC 노출의 0.5배 미만)에서 용량 관련 골격 이상이 관찰되었습니다. 발견 사항에는 지연된 골화 및 골격 변이가 포함되었습니다.

기관형성기 동안 매일 ceritinib를 투여받은 임신한 토끼에서, 불완전한 골화를 포함한 용량 관련 골격 이상이 2 mg/kg/day 이상의 용량(권장용량에서 인간 AUC 노출의 약 0.015배)에서 관찰되었습니다. 담낭 결여 또는 위치 이상 및 retroesophageal subclavian cardiac artery를 포함한 내장 이상의 낮은 발생률이 10 mg/kg/day 이상의 용량(권장용량에서 인간 AUC 노출의 약 0.13배)에서 관찰되었습니다. 35 mg/kg 이상의 용량에서 토끼에서 모체 독성 및 유산이 발생했습니다. 또한, 50 mg/kg 용량에서 토끼에서 배아치사가 관찰되었습니다.

8.2

수유

위험 요약

ceritinib 또는 그 대사체가 인간 모유에 존재하거나, 수유 중인 아이에 대한 ceritinib의 영향 또는 모유 생성에 대한 영향에 관한 데이터는 없습니다. 수유 중인 아이에서 심각한 이상반응의 가능성 때문에, 여성에게 ZYKADIA로 치료하는 동안 및 치료 완료 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 권고합니다.

8.3

생식 가능한 여성 및 남성

임신 검사

ZYKADIA 시작 전 생식 가능한 여성의 임신 상태를 확인하십시오 [특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

피임

ZYKADIA는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

여성

생식 가능한 여성에게 ZYKADIA 치료 기간 및 치료 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고합니다.

남성

유전독성 가능성에 근거하여, 생식 가능한 여성 파트너가 있는 남성에게 ZYKADIA 치료 기간 및 치료 완료 후 3개월 동안 콘돔을 사용하도록 권고합니다 [비임상 독성학(13.1) 참조].

8.4

소아 사용

소아 환자에서 ZYKADIA의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5

노인 사용

ZYKADIA의 임상 연구에 참여한 925명의 환자 중 18%가 65세 이상이었고, 5%는 75세 이상이었습니다. 이들 대상자와 더 젊은 대상자 간에 전반적인 안전성 또는 유효성의 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6

간장애

중증 간장애 환자(Child-Pugh C)의 경우, ZYKADIA 용량을 감량하십시오 [용법용량(2.5) 참조]. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자에 대해서는 용량 조절이 권장되지 않습니다.

12.1작용기전

Ceritinib은 kinase inhibitor입니다. 임상적으로 관련 있는 농도에서 생화학적 또는 세포 분석법에 의해 확인된 ceritinib 억제의 표적은 ALK, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), insulin receptor (InsR) 및 ROS1을 포함합니다. 이 중에서 ceritinib은 ALK에 대해 가장 활성이 높습니다. Ceritinib은 in vitro 및 in vivo 분석에서 ALK 자가인산화, ALK 매개 하위 신호 단백질 STAT3의 인산화 및 ALK 의존적 암세포의 증식을 억제했습니다.

Ceritinib은 in vitro에서 EML4-ALK 및 NPM-ALK 융합 단백질을 발현하는 세포주의 증식을 억제했으며 마우스와 랫드에서 EML4-ALK 양성 NSCLC xenograft 성장의 용량 의존적 억제를 보였습니다. Ceritinib은 crizotinib에 대한 내성이 입증된 EML4-ALK 양성 NSCLC xenograft를 보유한 마우스에서 임상적으로 관련 있는 농도 범위 내에서 용량 의존적 항종양 활성을 나타냈습니다.

12.2약력학

심장 전기생리학

공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여받은 919명의 환자 중 12명(1.3%)이 최소 1회 이상의 투여 후 ECG 평가에서 QTc > 500 msec인 것으로 확인되었으며 58명(6%)의 환자는 기저치 대비 QTc 증가 > 60 msec를 보였습니다. ASCEND-4에서 평균 정상 상태 농도에서 QTc 데이터에 대한 중심경향 분석은 QTc에 대한 양측 90% CI의 상한이 공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여할 때 15.3 msec였음을 보여주었습니다. 약동학/약력학 분석은 농도 의존적 QTc 간격 연장을 시사했습니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

925명의 환자 중 10명(1.1%)은 분당 50회 미만으로 정의되는 서맥이 있었습니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

12.3약동학

환자에서 ZYKADIA의 단회 경구 투여 후, AUC 및 Cmax는 공복 상태에서 50mg에서 750mg까지 용량에 비례하여 증가했습니다.

공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여한 후, 15일차에 정상 상태에 도달했으며 3주 후 기하평균 축적비는 6.2였습니다. 공복 상태에서 50mg에서 750mg까지 1일 1회 반복 투여 후 전신 노출은 용량에 비례하는 것보다 더 크게 증가했습니다.

흡수

환자에서 ZYKADIA의 단회 경구 투여 후, ceritinib의 최고 혈장 농도(Cmax)는 약 4~6시간 후에 도달했습니다.

음식물 효과

건강한 피험자를 대상으로 ZYKADIA 캡슐 500mg 단회 투여로 수행한 음식물 효과 연구에서 고지방 식사(약 1000 kcal 및 58g의 지방 함유)는 공복 상태와 비교하여 ceritinib AUC를 73%, Cmax를 41% 증가시켰고, 저지방 식사(약 330 kcal 및 9g의 지방 함유)는 ceritinib AUC를 58%, Cmax를 43% 증가시켰습니다.

건강한 피험자를 대상으로 ZYKADIA 정제 750mg 단회 투여로 수행한 음식물 효과 연구에서 고지방 식사(약 1000 kcal 및 58g의 지방 함유)는 공복 상태와 비교하여 ceritinib AUC를 64%, Cmax를 58% 증가시켰고, 저지방 식사(약 330 kcal 및 9g의 지방 함유)는 ceritinib AUC를 39%, Cmax를 42% 증가시켰습니다.

용량 최적화 연구: 음식과 함께 1일 450mg 투여 요법

음식(약 100~500 kcal 및 1.5~15g의 지방)과 함께 ZYKADIA 캡슐 450mg을 1일 1회 투여받거나 공복 상태에서 750mg을 1일 1회 투여받은 환자에서 용량 최적화 연구(ASCEND-8)에서, 450mg 음식 병용 투여군과 750mg 공복 투여군 사이에 ceritinib의 전신 정상 상태 노출(AUC)에는 임상적으로 의미 있는 차이가 없었습니다.

분포

Ceritinib은 약물 농도와 무관하게 사람 혈장 단백질에 97% 결합합니다. 환자에서 공복 상태로 ZYKADIA 750mg 단회 투여 후 기하평균 명백 분포 용적(Vd/F)은 4230 L입니다. 또한 ceritinib은 혈장 대비 적혈구에 약간 우선적으로 분포하며, in vitro에서 평균 혈액 대 혈장 비율은 1.35입니다.

소실

공복 상태에서 ZYKADIA 750mg 단회 투여 후, 환자에서 ceritinib의 기하평균 명백 혈장 최종 반감기(t1/2)는 41시간이었습니다. Ceritinib은 시간에 따른 비선형 PK를 나타냅니다. Ceritinib의 기하평균 명백 청소율(CL/F)은 750mg 단회 투여 후(88.5 L/h)보다 750mg을 1일 1회 투여하여 정상 상태에 도달한 후(33.2 L/h) 더 낮았습니다.

대사: In vitro 연구에서 CYP3A가 ceritinib의 대사 청소에 주로 관여하는 효소임을 입증했습니다. 공복 상태에서 750mg의 표지 단회 투여 후 경구 투여 시 ceritinib이 사람 혈장에서 주요 순환 성분(82%)이었습니다.

배설: 공복 상태에서 750mg의 표지 단회 투여 후 경구 투여 시 투여량의 92%가 대변으로 회수되었고(68%는 미변화 모약물) 투여량의 1.3%는 소변으로 회수되었습니다.

특정 집단

집단 약동학 분석에 따르면 연령, 성별, 인종, 체중 및 경증에서 중등도의 신장애(Cockcroft-Gault로 추정한 CLcr 30~<90 mL/min)는 ceritinib의 전신 노출에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않습니다. 중증 신장애 환자(CLcr <30 mL/min)는 임상시험에 포함되지 않았습니다.

간장애 환자: 공복 상태에서 ZYKADIA 750mg 단회 투여 후, 간 기능이 정상인 피험자와 비교하여 중증(Child-Pugh C) 간장애 피험자에서 ceritinib의 기하평균 전신 노출(AUC0-INF)은 66% 증가했고, 결합되지 않은 ceritinib AUC0-INF는 108% 증가했습니다 [용법용량(2.5) 참조]. 간 기능이 정상인 피험자와 비교하여 경증(Child-Pugh A) 및 중등도(Child-Pugh B) 간장애 피험자에서 ceritinib의 총 전신 노출 및 결합되지 않은 전신 노출은 유사했습니다.

약물 상호작용 연구

강력한 CYP3A/P-gp 억제제가 ceritinib에 미치는 영향: 공복 상태에서 ZYKADIA 450mg 단회 투여와 ketoconazole(강력한 CYP3A/P-gp 억제제)을 14일간 병용 투여하면 ceritinib AUC가 2.9배, Cmax가 22% 증가했습니다. 공복 상태에서 14일간 ketoconazole과 함께 1일 1회 450mg 용량으로 ceritinib의 정상 상태 AUC는 공복 상태에서 단독으로 750mg 용량일 때 ceritinib의 정상 상태 AUC와 유사할 것으로 예측되었습니다.

CYP3A/P-gp 강력 유도 물질이 ceritinib에 미치는 영향: 공복 상태에서 ZYKADIA 750 mg 단회 용량과 rifampin(CYP3A/P-gp 강력 유도제)을 14일간 병용 투여했을 때, ceritinib의 AUC가 70%, Cmax가 44% 감소했습니다.

Ceritinib이 CYP3A 기질에 미치는 영향: ZYKADIA(공복 상태에서 1일 750 mg) 3주 투여 후 midazolam(민감한 CYP3A 기질) 단회 용량을 병용 투여한 결과, midazolam 단독 투여 시와 비교하여 midazolam의 AUC가 5.4배, Cmax가 1.8배 증가했습니다 [Drug Interactions (7.2) 참조].

Ceritinib이 CYP2C9 기질에 미치는 영향: ZYKADIA(공복 상태에서 1일 750 mg) 3주 투여 후 warfarin(CYP2C9 기질) 단회 용량을 병용 투여한 결과, warfarin 단독 투여 시와 비교하여 S-warfarin의 AUC가 54% 증가했으나, Cmax는 변화가 없었습니다 [Drug Interactions (7.2) 참조].

산 억제제가 ceritinib에 미치는 영향: 건강한 피험자에서 공복 상태로 ZYKADIA 750 mg 단회 용량과 proton pump inhibitor(esomeprazole)를 6일간 병용 투여한 결과, ceritinib의 AUC가 76%, Cmax가 79% 감소했습니다. 그러나 ASCEND-1 시험의 일부 환자군에서 공복 상태로 ZYKADIA 750 mg 단회 용량과 proton pump inhibitor를 6일간 병용 투여했을 때, 건강한 피험자에서 관찰된 것보다 ceritinib 노출에 대한 영향이 적었으며, AUC가 30%, Cmax가 25% 감소하여 steady-state에서 ceritinib 노출에 임상적으로 의미있는 영향은 관찰되지 않았습니다.

transporter가 ceritinib 분포에 미치는 영향: 시험관 내 시험 결과, ceritinib은 efflux transporter인 P-gp의 기질이지만, BCRP, MRP2, OCT1, OAT2 또는 OATP1B1의 기질은 아닙니다.

Ceritinib이 transporter에 미치는 영향: 시험관 내 자료에 따르면, ceritinib은 임상 농도에서 P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 또는 OCT2를 억제할 가능성이 낮습니다.

13.1

발암성, 변이원성, 생식능력 장애

Ceritinib으로 발암성 연구는 수행되지 않았다.

Ceritinib은 세균을 이용한 복귀돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았지만, 인간 림프구를 이용한 체외 세포유전학적 시험에서 수적 이상(aneugenic)을 유도했고, TK6 세포를 이용한 체외 소핵 시험에서 소핵을 유발했다. Ceritinib은 랫트 체내 소핵 시험에서 clastogenic하지 않았다.

Ceritinib이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. Ceritinib으로 생식능력/초기배 발생 연구는 수행되지 않았다. 권장용량에서 AUC 기준 인체 노출량의 각각 0.5배 및 1.5배 이상의 노출량으로 원숭이와 랫트에서 수행된 일반 독성 연구에서 수컷 또는 암컷 생식기관에 대한 이상반응은 관찰되지 않았다.

13.2

동물 독성학 및/또는 약리학

비임상 동물 모델에서 표적 장기에는 췌장, 담췌관/담관, 위장관 및 간이 포함되었으나 이에 국한되지 않았다. 랫트에서 권장용량에서 AUC 기준 인체 노출량의 1.5배에 해당하는 용량에서 국소 췌장 선방세포 위축이 관찰되었다. 권장용량에서 AUC 기준 인체 노출량의 5% 이상의 노출량에서 랫트에게서 담췌관 및 담관 괴사가 관찰되었다. 권장용량에서 AUC 기준 인체 노출량의 0.5배 이상의 노출량에서 원숭이에게서 담관 염증 및 공포화도 관찰되었다. 임상적으로 관찰된 노출량과 유사한 노출량에서 랫트에게서, 그리고 인체 노출량의 0.5배에서 원숭이에게서 십이지장의 빈번한 경미한 괴사 및 출혈이 나타났다.

Ceritinib은 랫트에서 약 15%의 뇌 대 혈액 노출(AUCinf) 비율로 혈뇌장벽을 통과했다.

14.1

이전에 치료받지 않은 ALK-양성 전이성 비소세포폐암

전이성 질환에 대한 이전 전신 요법을 받지 않은 ALK-양성 NSCLC 환자 치료에 대한 ZYKADIA의 유효성은 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조, 다국가 연구(ASCEND-4, NCT01828099)에서 평가되었습니다. 환자는 World Health Organization(WHO) 수행 상태 0-2를 가지고 있어야 했으며, VENTANA ALK (D5F3) CDx 분석에 의해 확인된 ALK-양성 NSCLC가 있어야 했습니다. 신경학적으로 안정되어 중추신경계(CNS) 전이가 있고 CNS 증상을 관리하기 위해 스테로이드 증량이 필요하지 않은 환자는 등록할 수 있었습니다. 당뇨병이 조절되지 않거나, 간질성 폐질환(ILD) 또는 간질성 폐렴 병력, 췌장 질환으로 인한 급성 췌장염 또는 아밀레이스 또는 리파아제 증가 병력이 있는 환자는 제외되었습니다.

주요 유효성 평가변수는 Blinded Independent Review Committee(BIRC)에 의해 RECIST v1.1에 따라 결정된 무진행 생존기간(PFS)이었습니다. 추가 유효성 평가변수는 BIRC에 의해 결정된 전체 생존기간(OS), 전체 반응률(ORR) 및 반응 지속기간(DOR), BIRC 신경방사선 전문가에 의해 결정된 전체 두개내 반응률(OIRR), 반응 지속기간(DOIR), 그리고 환자 보고 결과였습니다.

환자들은 1:1로 공복 상태에서 ZYKADIA 750mg을 매일 경구 투여받거나 화학요법 및 유지 화학요법을 받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 WHO 수행 상태, 이전 보조/신보조 화학요법 및 뇌 전이 유무에 따라 층화되었습니다. 화학요법에 무작위 배정된 환자들은 펨트렉세드(500 mg/m2)와 시스플라틴(75 mg/m2) 또는 카르보플라틴(AUC 5-6 mg*min/mL)을 매 21일 주기로 최대 4주기까지 투여받았고, 이후 펨트렉세드(500 mg/m2)를 매 21일마다 투여받았습니다. 두 군 모두 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 지속하였습니다.

연구 대상군의 특성은 다음과 같습니다: 여성 57%, 중앙값 연령 54세(범위 22-81세), 65세 이상 22%, 백인 54%, 아시아인 42%, 흑인 2%, 기타 인종 2%. 대부분의 환자가 선암종(97%)이었고 비흡연자(61%)였습니다. 121명의 환자(32%)에서 CNS 전이가 있었습니다. 대략 절반(n=55)의 환자에서 BIRC 신경방사선 전문가에 의해 측정 가능한 CNS 전이가 있었고 이 중 71%(n=39)의 환자는 이전에 두개내 방사선 치료를 받지 않았습니다. 화학요법을 받은 환자의 43%는 백금기반 화학요법 후 다음 항암 치료로 ZYKADIA를 받았습니다.

ASCEND-4의 유효성 결과는 표 7 및 그림 1에 요약되어 있습니다.

최종 분석에 필요한 사건의 42%에서 실시된 사전 지정된 중간 분석에서 전체 생존기간에는 유의한 차이가 없었습니다.

그림 1: ASCEND-4에서 치료군별 BIRC에 의해 평가된 무진행 생존기간의 Kaplan-Meier 곡선

ZYKADIA의 뇌 내 항종양 활성은 기저시점에 BIRC 신경방사선 전문가에 의해 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질환이 있는 환자(N = 55)에서 평가되었습니다.

환자 보고 결과 측정치의 탐색적 분석에 따르면 ZYKADIA로 치료받은 환자가 화학요법에 비해 호흡곤란 발생 또는 악화까지의 시간이 지연되는 것으로 나타났다. 환자는 치료 배정을 눈가림하지 않았기 때문에 호흡곤란 발생 또는 악화 지연에 대한 환자 보고 결과가 과대평가되었을 수 있다.

14.2

이전에 치료받은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암

ZYKADIA의 유효성은 다기관, 단일군, 공개 임상시험(ASCEND-1, NCT01283516)에서 평가되었다. 총 163명의 크리조티닙 치료 중 진행되거나 불내성을 보인 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자가 등록되었다. 주요 유효성 평가변수는 RECIST v1.0에 따라 평가자 및 BIRC가 평가한 객관적 반응률(ORR)이었다. 반응 지속 기간은 추가 평가변수였다. 모든 환자는 식사 전 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여받았다.

연구 집단 특성은 다음과 같다: 중앙 연령 52세, 65세 미만(87%), 여성(54%), 백인(66%), 아시아인(29%), 비흡연/과거 흡연자(97%), ECOG PS 0 또는 1(87%), 이전 크리조티닙 치료 진행(91%), 이전 치료 횟수 2회 이상(84%), 선암(93%). 흉외 전이 부위에는 뇌(60%), 간(42%), 골(42%)이 포함되었다. 99% 환자의 ALK 양성 상태는 현지 검사 결과를 후향적으로 검토하여 확인되었다.

ASCEND-1의 유효성 결과는 표 9에 요약되어 있다.

BIRC 평가의 분석 결과는 평가자 평가의 분석 결과와 유사했다.