7.1
     
Effect of Other Drugs on ZYKADIA

Strong CYP3A Inhibitors

강력한 CYP3A4/P-gp 억제제(케토코나졸)는 세리티닙의 전신 노출을 증가시켰습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 이는 ZYKADIA의 부작용 발생률과 심각도를 증가시킬 수 있습니다. ZYKADIA 치료 중 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 사용은 피하십시오. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 사용이 불가피한 경우 ZYKADIA 용량을 줄이십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조].

자몽과 자몽 주스는 CYP3A를 억제할 수 있으므로 섭취하지 마십시오.

Strong CYP3A Inducers

강력한 CYP3A4/P-gp 유도제(리팜핀)는 세리티닙의 전신 노출을 감소시켰습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 이는 ZYKADIA의 효능을 감소시킬 수 있습니다. ZYKADIA 치료 중 강력한 CYP3A 유도제와의 병용 사용은 피하십시오.

7.2
     
Effect of ZYKADIA on Other Drugs

CYP3A Substrates

세리티닙은 민감한 CYP3A 기질(미다졸람)의 전신 노출을 증가시켰습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. ZYKADIA와 민감한 CYP3A 기질의 병용 투여는 피하십시오. 병용 투여가 불가피한 경우 민감한 CYP3A 기질(들)의 용량 감소를 고려하십시오. ZYKADIA를 다른 CYP3A 기질과 병용 투여하는 경우 강력한 CYP3A 억제제와의 용량 권장 사항에 대한 CYP3A 기질 라벨을 참조하십시오.

CYP2C9 Substrates

세리티닙은 CYP2C9 기질(와파린)의 전신 노출을 증가시켰습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 와파린과의 병용 투여가 불가피한 경우 와파린의 항응고 효과가 증가할 수 있으므로 INR 모니터링 빈도를 높이십시오.

최소한의 농도 변화가 심각한 독성으로 이어질 수 있는 CYP2C9 기질과 ZYKADIA의 병용 투여는 피하십시오. 이러한 CYP2C9 기질과의 병용 투여가 불가피한 경우 병용 투여된 CYP2C9 기질의 용량 감소를 고려하십시오.

7.3
     
Drugs That Prolong QT Interval

ZYKADIA는 농도 의존적으로 QTc 간격을 연장시킵니다. 가능한 경우 ZYKADIA를 QTc 간격을 연장시킬 가능성이 있는 것으로 알려진 다른 제품과 병용 투여하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4), 임상 약리학 (12.2) 참조].

7.4
     
Drugs That Cause Bradycardia

ZYKADIA는 서맥을 유발할 수 있습니다. 가능한 경우 ZYKADIA를 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 제품과 병용 투여하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6), 임상 약리학 (12.2) 참조].

8.1
     
임신

위험 요약

동물 연구 및 작용 기전 [임상 약리학 (12.1) 참조]을 기반으로 ZYKADIA는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임산부에 대한 ZYKADIA 사용에 대한 제한된 이용 가능한 데이터는 위험을 알리기에 충분하지 않습니다. 임신 중 기관 형성 기간 동안 임신 랫트와 토끼에게 ceritinib를 투여한 결과, 권장 인간 용량보다 낮은 모체 혈장 노출에서 랫트와 토끼의 골격 이상이 증가했습니다. [데이터 참조] 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알립니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인식되는 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

임신 랫트에게 기관 형성 기간 동안 매일 ceritinib를 투여한 배아-태아 발달 연구에서, 권장 용량에서 AUC에 의한 인간 노출의 0.5배 미만인 50mg/kg만큼 낮은 용량에서 용량 의존적 골격 이상이 관찰되었습니다. 발견에는 지연된 골화 및 골격 변이가 포함되었습니다.

기관 형성 기간 동안 매일 ceritinib를 투여한 임신 토끼에서, 권장 용량에서 AUC에 의한 인간 노출의 약 0.015배인 2mg/kg/일 이상의 용량에서 불완전한 골화를 포함한 용량 의존적 골격 이상이 관찰되었습니다. 권장 용량에서 AUC에 의한 인간 노출의 약 0.13배인 10mg/kg/일 이상의 용량에서 결손 또는 위치가 잘못된 담낭 및 식도 뒤 쇄골하 심장 동맥을 포함한 내장 기형이 낮은 빈도로 관찰되었습니다. 35mg/kg 이상의 용량에서 토끼에서 모체 독성 및 유산이 발생했습니다. 또한 50mg/kg의 용량에서 토끼에서 배아 사망이 관찰되었습니다.

8.2
     
수유

위험 요약

모유에서 ceritinib 또는 그 대사산물의 존재, ceritinib가 모유 수유 아동에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모유 수유 아동에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게 ZYKADIA 치료 중 및 치료 종료 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 조언합니다.

8.3
     
생식 능력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

ZYKADIA를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 확인합니다. [특정 인구에 대한 사용 (8.1) 참조].

피임

ZYKADIA는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. [특정 인구에 대한 사용 (8.1) 참조].

여성

생식 능력이 있는 여성에게 ZYKADIA 치료 중 및 치료 종료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언합니다.

남성

유전 독성 가능성을 고려하여 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 ZYKADIA 치료 중 및 치료 종료 후 3개월 동안 콘돔을 사용하도록 조언합니다. [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4
     
소아 사용

소아 환자에 대한 ZYKADIA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5
     
노인 사용

ZYKADIA의 임상 연구에 참여한 925명의 환자 중 18%가 65세 이상이었고, 5%가 75세 이상이었습니다. 이러한 대상과 젊은 대상 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6
     
간 기능 장애

중증 간 기능 장애(Child-Pugh C) 환자의 경우 ZYKADIA 용량을 줄입니다. [용량 및 투여 (2.5) 참조] 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도(Child-Pugh B) 간 기능 장애 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.

12.1
     
작용 기전

세리티닙은 키나아제 억제제입니다. 세리티닙 억제의 표적은 임상적으로 관련된 농도에서 생화학적 또는 세포 분석에서 확인된 ALK, 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R), 인슐린 수용체 (InsR) 및 ROS1을 포함합니다. 이 중 세리티닙은 ALK에 대해 가장 활성이 높습니다. 세리티닙은 ALK의 자가 인산화, 하류 신호 전달 단백질 STAT3의 ALK 매개 인산화 및 in vitro 및 in vivo 분석에서 ALK 의존성 암 세포의 증식을 억제했습니다.

세리티닙은 EML4-ALK 및 NPM-ALK 융합 단백질을 발현하는 세포주에서 in vitro 증식을 억제했으며 마우스와 랫트에서 EML4-ALK 양성 NSCLC 이종 이식 성장을 용량 의존적으로 억제했습니다. 세리티닙은 임상적으로 관련 범위 내의 농도에서 크리조티닙에 대한 내성이 입증된 EML4-ALK 양성 NSCLC 이종 이식을 가진 마우스에서 용량 의존적인 항 종양 활성을 나타냈습니다. 

12.2
     
약력학

심장 전기 생리학

금식 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여받은 919명의 환자 중 12명(1.3%)은 기준선 ECG 평가 후 적어도 한 번 이상 QTc > 500msec를 보였고 58명(6%)은 기준선 QTc > 60msec 증가를 보였습니다. ASCEND-4에서 평균 정상 상태 농도에서 QTc 데이터의 중심 경향 분석 결과, 금식 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여했을 때 QTc의 양측 90% CI 상한은 15.3msec였습니다. 약동학/약력학 분석 결과 농도 의존적인 QTc 간격 연장이 시사되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

925명의 환자 중 10명(1.1%)은 분당 50회 미만으로 정의된 서맥을 보였습니다 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

12.3
     
약동학

환자에게 ZYKADIA를 단회 경구 투여한 후, 금식 상태에서 50mg에서 750mg까지 용량에 비례하여 AUC 및 Cmax가 증가했습니다.

금식 상태에서 ZYKADIA 750mg을 1일 1회 투여한 후, 15일 만에 정상 상태에 도달했으며 3주 후 기하 평균 누적 비율은 6.2였습니다. 금식 상태에서 1일 1회 50mg에서 750mg까지 반복 투여 후, 용량에 비례하여 더 높은 수준으로 전신 노출이 증가했습니다.

흡수

환자에게 ZYKADIA를 단회 경구 투여한 후, 세리티닙의 혈장 최고 농도(Cmax)는 약 4~6시간에 도달했습니다.

식품 효과

건강한 피험자에게 ZYKADIA 캡슐 500mg을 단회 투여한 식품 효과 연구 결과, 고지방 식사(약 1000칼로리 및 58g 지방 함유)는 세리티닙 AUC를 73% 증가시키고 Cmax를 41% 증가시켰으며 저지방 식사(약 330칼로리 및 9g 지방 함유)는 세리티닙 AUC를 58% 증가시키고 Cmax를 43% 증가시켰습니다. 금식 상태와 비교했습니다.

건강한 피험자에게 ZYKADIA 정제 750mg을 단회 투여한 식품 효과 연구 결과, 고지방 식사(약 1000칼로리 및 58g 지방 함유)는 세리티닙 AUC를 64% 증가시키고 Cmax를 58% 증가시켰으며 저지방 식사(약 330칼로리 및 9g 지방 함유)는 세리티닙 AUC를 39% 증가시키고 Cmax를 42% 증가시켰습니다. 금식 상태와 비교했습니다.

용량 최적화 연구: 식사와 함께 1일 450mg 투여 요법

식사와 함께 ZYKADIA 캡슐을 1일 450mg(약 100~500칼로리 및 1.5~15g 지방 함유) 또는 금식 상태에서 1일 750mg을 투여받은 환자를 대상으로 한 용량 최적화 연구(ASCEND-8)에서, 식사와 함께 450mg 투여군과 금식 상태에서 750mg 투여군 간에 세리티닙의 전신 정상 상태 노출(AUC)에 임상적으로 의미 있는 차이가 없었습니다.

분포

세리티닙은 약물 농도와 무관하게 인간 혈장 단백질에 97% 결합합니다. 환자에게 금식 상태에서 ZYKADIA 750mg을 단회 투여한 후, 기하 평균 명백 분포 용적(Vd/F)은 4230L입니다. 세리티닙은 혈장에 비해 적혈구에 약간 더 선호도를 보이며, in vitro 혈액-혈장 비율의 평균은 1.35입니다.

배설

환자에게 금식 상태에서 ZYKADIA 750mg을 단회 투여한 후, 세리티닙의 기하 평균 명백 혈장 말기 반감기(t1/2)는 41시간이었습니다. 세리티닙은 시간이 지남에 따라 비선형 PK를 나타냅니다. 세리티닙의 기하 평균 명백 청소율(CL/F)은 750mg을 1일 투여한 후 정상 상태(33.2L/h)에서 750mg을 단회 투여한 후(88.5L/h)보다 낮았습니다.

대사: in vitro 연구 결과 CYP3A가 세리티닙의 대사 청소율에 관여하는 주요 효소임을 밝혀냈습니다. 금식 상태에서 방사성 동위원소 표지된 750mg을 단회 경구 투여한 후, 세리티닙은 인간 혈장에서 주요 순환 성분(82%)이었습니다.

배설: 금식 상태에서 방사성 동위원소 표지된 750mg을 단회 경구 투여한 후, 투여된 용량의 92%가 대변에서 회수되었으며(변경되지 않은 모 화합물 68% 포함) 투여된 용량의 1.3%가 소변에서 회수되었습니다.

특정 인구 집단

인구 약동학 분석 결과, 연령, 성별, 인종, 체중 및 경증에서 중등도 신장애(Cockcroft-Gault로 추정한 CLcr 30~< 90mL/min)는 세리티닙의 전신 노출에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않습니다. 중증 신장애(CLcr < 30mL/min) 환자는 임상 시험에 포함되지 않았습니다.

간 기능 장애 환자: 금식 상태에서 단일 750mg ZYKADIA 용량을 투여한 후, 중증 (Child-Pugh C) 간 기능 장애 환자에서 정상 간 기능 환자에 비해 세리티닙의 기하 평균 전신 노출 (AUC0-INF)이 66% 증가하고 비결합 세리티닙 AUC0-INF가 108% 증가했습니다 [용법 및 용량 (2.5) 참조]. 세리티닙의 총 전신 노출 및 비결합 전신 노출은 경증 (Child-Pugh A)에서 중등도 (Child-Pugh B) 간 기능 장애 환자에서 정상 간 기능 환자와 유사했습니다.

약물 상호 작용 연구

세리티닙에 대한 강력한 CYP3A/P-gp 억제제의 영향: 금식 상태에서 단일 450mg ZYKADIA 용량을 14일 동안 케토코나졸 (강력한 CYP3A/P-gp 억제제)과 함께 투여하면 세리티닙 AUC가 2.9배 증가하고 Cmax가 22% 증가했습니다. 케토코나졸과 함께 14일 동안 금식 상태에서 1일 1회 450mg 용량으로 투여한 세리티닙의 정상 상태 AUC는 금식 상태에서 750mg 단독으로 투여한 세리티닙의 정상 상태 AUC와 유사할 것으로 예상됩니다.

세리티닙에 대한 강력한 CYP3A/P-gp 유도제의 영향: 금식 상태에서 단일 750mg ZYKADIA 용량을 14일 동안 리팜핀 (강력한 CYP3A/P-gp 유도제)과 함께 투여하면 세리티닙 AUC가 70% 감소하고 Cmax가 44% 감소했습니다.

CYP3A 기질에 대한 세리티닙의 영향: 금식 상태에서 3주 동안 ZYKADIA (1일 750mg)를 투여한 후 단일 용량의 미다졸람 (민감한 CYP3A 기질)을 함께 투여하면 미다졸람 AUC가 5.4배 증가하고 Cmax가 1.8배 증가했습니다. 미다졸람을 단독으로 투여한 경우와 비교했습니다 [약물 상호 작용 (7.2) 참조].

CYP2C9 기질에 대한 세리티닙의 영향: 금식 상태에서 3주 동안 ZYKADIA (1일 750mg)를 투여한 후 단일 용량의 와파린 (CYP2C9 기질)을 함께 투여하면 S-와파린 AUC가 54% 증가했지만 Cmax는 와파린을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 변화가 없었습니다 [약물 상호 작용 (7.2) 참조].

산 감소제에 대한 세리티닙의 영향: 건강한 피험자에서 금식 상태에서 단일 750mg ZYKADIA 용량을 6일 동안 프로톤 펌프 억제제 (에소메프라졸)와 함께 투여하면 세리티닙 AUC가 76% 감소하고 Cmax가 79% 감소했습니다. 그러나 ASCEND-1의 환자 하위 그룹에서 금식 상태에서 단일 750mg ZYKADIA 용량을 6일 동안 프로톤 펌프 억제제와 함께 투여하면 건강한 피험자에서 관찰된 것보다 세리티닙 노출에 대한 영향이 적은 것으로 나타났습니다. AUC는 30% 감소하고 Cmax는 25% 감소했으며 정상 상태에서 세리티닙 노출에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았습니다.

세리티닙 배설에 대한 수송체의 영향: 세리티닙은 유출 수송체 P-gp의 기질이지만, 시험관 내에서 BCRP, MRP2, OCT1, OAT2 또는 OATP1B1의 기질이 아닙니다.

수송체에 대한 세리티닙의 영향: 시험관 내 데이터를 기반으로, 세리티닙은 임상 농도에서 P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 또는 OCT2를 억제할 가능성이 낮습니다.

13.1
     
발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

세리티닙을 사용한 발암성 연구는 수행된 바 없습니다.

세리티닙은 박테리아 역돌연변이(Ames) 분석에서 시험관내 돌연변이 유발성을 나타내지 않았지만, 인간 림프구를 사용한 시험관내 세포유전학적 분석에서 수적 이상(이수성)을 유발했으며, TK6 세포를 사용한 시험관내 소핵 시험에서 소핵을 유발했습니다. 세리티닙은 생체내 랫트 소핵 분석에서 염색체 절단성을 나타내지 않았습니다.

세리티닙이 인간 생식능력에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 세리티닙을 사용한 생식능력/초기 배아 발생 연구는 수행된 바 없습니다. 권장 용량에서 AUC 기준으로 사람에게 노출되는 양의 ≥ 0.5배 및 1.5배에 노출된 원숭이와 랫트를 대상으로 실시한 일반 독성학 연구에서 수컷 또는 암컷 생식 기관에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다.

13.2
     
동물 독성학 및/또는 약리학

비임상 동물 모델에서 표적 장기에는 췌장, 췌담도/담도, 위장관, 간이 포함되었지만 이에 국한되지는 않았습니다. 췌장의 초점성 선방 세포 위축은 권장 용량에서 AUC 기준으로 사람에게 노출되는 양의 1.5배에 노출된 랫트에서 관찰되었습니다. 췌담도 및 담도 괴사는 권장 용량에서 AUC 기준으로 사람에게 노출되는 양의 ≥ 5%에 노출된 랫트에서 관찰되었습니다. 담도 염증 및 공포화는 또한 권장 용량에서 AUC 기준으로 사람에게 노출되는 양의 ≥ 0.5배에 노출된 원숭이에서도 나타났습니다. 십이지장의 빈번한 최소 괴사 및 출혈은 AUC 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.5배에 노출된 원숭이와 임상적으로 관찰된 것과 유사한 노출 수준의 랫트에서 나타났습니다.

세리티닙은 약 15%의 뇌-혈액 노출(AUCinf) 비율로 랫트의 혈액뇌장벽을 통과했습니다.

14.1
     
ALK 양성 전이성 비소세포폐암 치료를 받지 않은 환자

전이성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 ALK 양성 NSCLC 환자의 ZYKADIA 치료 효능은 개방형, 무작위 배정, 활성 대조, 다기관 연구(ASCEND-4, NCT01828099)에서 평가되었습니다. 환자는 세계보건기구(WHO) 기능 상태 0-2 및 VENTANA ALK(D5F3) CDx 검사에서 확인된 ALK 양성 NSCLC를 가져야 했습니다. 중추신경계(CNS) 증상 관리를 위해 스테로이드 용량 증가가 필요하지 않은 중추신경계 전이가 있는 신경학적으로 안정적인 환자는 등록이 허용되었습니다. 통제되지 않은 당뇨병; ILD 또는 간질성 폐렴의 병력; 또는 췌장 질환으로 인한 췌장염 또는 아밀라아제 또는 리파아제 증가의 병력이 있는 환자는 적격하지 않았습니다.

주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 눈가림 독립 검토 위원회(BIRC)가 결정한 무진행 생존(PFS)이었습니다. 추가 효능 결과 측정은 BIRC가 결정한 전체 생존(OS), 전체 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR), BIRC 신경 방사선과 의사가 결정한 전체 두개내 반응률(OIRR), 두개내 반응 지속 기간(DOIR) 및 환자 보고 결과였습니다.

환자는 1:1로 무작위 배정되어 금식 상태에서 경구로 ZYKADIA 750mg을 매일 투여받거나 화학 요법 및 유지 화학 요법을 받았습니다. 무작위 배정은 WHO 기능 상태, 이전 보조/신보조 화학 요법 및 뇌 전이 유무에 따라 계층화되었습니다. 화학 요법에 무작위 배정된 환자는 21일 주기의 1일에 최대 4주기 동안 페메트렉세드(500mg/m2)와 연구자의 선택에 따라 시스플라틴(75mg/m2) 또는 카보플라틴(AUC 5-6mg*min/mL)을 투여받았으며, 이후 21일마다 페메트렉세드(500mg/m2)를 투여받았습니다. 두 군 모두에서 치료는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 여성 57%, 중앙값 연령 54세(범위 22~81세), 65세 이상 22%, 백인 54%, 아시아인 42%, 흑인 2%, 기타 인종 2%. 대부분의 환자는 선암(97%)이었고, 담배를 피운 적이 없었습니다(61%). CNS 전이는 환자의 32%(n=121)에서 나타났습니다. BIRC 신경 방사선과 의사가 결정한 측정 가능한 CNS 전이는 약 절반(n=55)에서 나타났으며, 이러한 환자 중 71%(n=39)는 이전에 두개내 방사선 치료를 받지 않았습니다. 화학 요법에 무작위 배정된 환자 중 43%는 백금 기반 화학 요법 후 다음 항암 치료로 ZYKADIA를 받았습니다.

ASCEND-4의 효능 결과는 표 7과 그림 1에 요약되어 있습니다.