LYNPARZA- olaparib tablet, film coated


의약품 제조업체: AstraZeneca Pharmaceuticals LP     (Updated: 2023-11-06)

처방 정보 하이라이트

이 주요 내용에는 린파자를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. 린파자의 전체 처방 정보를 참고하십시오.

린파자®(올라파립) 정제, 경구 복용
최초 미국 승인: 2014년

최근 주요 변경 사항

적응증 및 사용법 (1.3) 2023년 9월

투여량 및 투여 방법 (2.1) 2023년 9월

적응증 및 사용법 (1.8) 2023년 5월

투여량 및 투여 방법 (2) 2023년 5월

경고 및 주의사항, 골수이형성증후군/급성골수성백혈병 (5.1) 2023년 11월

적응증 및 사용법

린파자는 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP) 억제제로 다음과 같은 적응증이 있습니다.

난소암

첫 번째 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보인 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 생식계 또는 체세포 BRCA 변이가 있는 진행성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지 요법. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.1, 2.1)
베바시주맙과 병용하여 첫 번째 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보인 진행성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지 요법으로 사용하며, 이들 암은 다음 중 하나로 정의된 상동재조합결함(HRD) 양성 상태와 관련이 있습니다:

삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 BRCA 변이, 및/또는
유전체 불안정성.
린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.2, 2.1)
백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보인 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 생식계 또는 체세포 BRCA 변이가 있는 재발성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지 요법. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.3, 2.1)

유방암

선행 또는 보조 화학요법을 받은 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 BRCAm 인간 상피성장인자 수용체 2(HER2) 음성 고위험 초기 유방암 성인 환자의 보조 치료. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.4, 2.1)
선행 또는 보조 화학요법 또는 전이 치료 과정에서 치료를 받은 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 gBRCAm HER2 음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료. 호르몬 수용체(HR) 양성 유방암 환자는 이전에 내분비 요법을 받았거나 내분비 요법이 적합하지 않은 경우여야 합니다. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.5, 2.1)

췌장암

첫 번째 백금 기반 화학요법 요법으로 최소 16주 동안 질병이 진행되지 않은 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 gBRCAm 전이성 췌장선암 성인 환자의 유지 요법. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.6, 2.1)

전립선암

이전 엔자루타마이드 또는 아비라테론 치료 후 진행된 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 생식계 또는 체세포 상동재조합 복구(HRR) 유전자 변이가 있는 전이성 거세 내성 전립선암(mCRPC) 성인 환자의 치료. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.7, 2.1)
아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용하여 삼중음성 또는 의심되는 삼중음성 BRCA 변이(BRCA m)가 있는 전이성 거세 내성 전립선암(mCRPC) 성인 환자의 치료. 린파자 치료 대상 환자를 선별하기 위해 FDA 승인 동반진단을 사용하십시오. (1.8, 2.1)

투여량 및 투여 방법

권장 용량은 식사 여부와 관계없이 1일 2회 300mg 경구 복용입니다. 권장 기간에 대해서는 전체 처방 정보를 참조하십시오. (2.2)
린파자를 mCRPC 치료제로 복용하는 환자는 동시에 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 유사체도 받거나 양측 고환 절제술을 받아야 합니다. (2.2)
중등도 신장애(CLcr 31-50 mL/min) 환자의 경우 린파자 용량을 200mg 1일 2회 경구 투여로 줄입니다. (2.5)

제형 및 농도

정제: 150mg, 100mg (3)

금기 사항

없음. (4)

경고 및 주의사항

골수이형성증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML): 린파자에 노출된 각종 BRCAm, gBRCAm, HRR 유전자 변이 또는 HRD-양성 암 환자의 약 1.2%에서 발생했으며 대부분의 사례가 치명적이었습니다. 기저 시점과 그 후 매월 혈액학적 독성을 모니터링하십시오. MDS/AML이 확인되면 투여를 중단하십시오. (5.1)
폐렴: 린파자에 노출된 환자의 0.8%에서 발생했으며 일부 사례는 치명적이었습니다. 폐렴이 의심되면 치료를 중단하십시오. 폐렴이 확인되면 투여를 중단하십시오. (5.2)
중증 또는 치명적인 폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증(VTE)이 린파자 치료 환자에서 발생했습니다. mCRPC 환자의 8%에서 VTE가 발생했습니다. 환자의 VTE 및 PE 징후와 증상을 모니터링하고 적절히 치료하십시오. (5.3)
태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 태아에 대한 잠재적 위험과 효과적인 피임법 사용에 대해 알리십시오. (5.4, 8.1, 8.3)

이상반응

임상시험에서 가장 흔한 이상반응(≥10%)은:

단일요법으로는 구역, 피로(무력증 포함), 빈혈, 구토, 설사, 식욕감퇴, 두통, 미각장애, 기침, 호중구감소증, 호흡곤란, 현기증, 소화불량, 백혈구감소증, 혈소판감소증이었습니다. (6.1)
베바시주맙 병용요법에서는 구역, 피로(무력증 포함), 빈혈, 림프구감소증, 구토, 설사, 호중구감소증, 백혈구감소증, 요로감염, 두통이었습니다. (6.1)
아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론 병용요법에서는 빈혈, 피로, 구역, 설사, 식욕감퇴, 림프구감소증, 현기증, 복통이었습니다. (6.1)

의심되는 이상반응은 아스트라제네카 1-800-236-9933 또는 FDA 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 보고하십시오.

약물상호작용

강력하거나 중등도의 CYP3A 억제제: 병용 투여를 피하십시오. 병용 투여가 불가피한 경우 린파자 용량을 낮추십시오. (2.4, 7.2, 12.3)
강력하거나 중등도의 CYP3A 유도제: 병용 투여를 피하십시오. (7.2, 12.3)

특정 집단에서의 사용

수유: 여성에게 모유 수유를 하지 말 것을 권고하십시오. (8.2)

환자 상담 정보 및 의약품 가이드는 17항을 참조하십시오.

개정: 2023년 11월

목차

전체 처방 정보: 목차*

1 적응증 및 용법

1.1 BRCA 돌연변이 진행성 난소암의 일차 유지요법

1.2 Bevacizumab과 병용한 HRD 양성 진행성 난소암의 일차 유지요법

1.3 BRCA 돌연변이 재발성 난소암의 유지요법

1.4 생식세포 BRCA 돌연변이 HER2 음성 고위험 초기 유방암의 수술 후 보조요법

1.5 생식세포 BRCA 돌연변이 HER2 음성 전이성 유방암

1.6 생식세포 BRCA 돌연변이 전이성 췌장 선암종의 일차 유지요법

1.7 HRR 유전자 돌연변이 전이성 거세저항성 전립선암

1.8 Abiraterone 및 Prednisone 또는 Prednisolone과 병용한 BRCA 돌연변이 전이성 거세저항성 전립선암 치료

2 용법 및 용량

2.1 환자 선택

2.2 권장 용량

2.3 이상반응에 대한 용량 조절

2.4 강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제와 병용 시 용량 조절

2.5 신장애에 대한 용량 조절

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 골수형성이상증후군/급성 골수성 백혈병

5.2 폐렴

5.3 정맥 혈전색전증

5.4 태아 독성

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호작용

7.1 항암제와의 병용

7.2 Lynparza에 대한 다른 약물의 영향

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 신장애

8.7 간장애

11 설명

12 임상 약리학

12.1 작용기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 수태능 장애

14 임상 연구

14.1 BRCA 돌연변이 진행성 난소암의 일차 유지요법

14.2 Bevacizumab과 병용한 HRD 양성 진행성 난소암의 일차 유지요법

14.3 BRCA 돌연변이 재발성 난소암의 유지요법

14.4 생식세포 BRCA 돌연변이 HER2 음성 고위험 초기 유방암의 수술 후 보조요법

14.5 생식세포 BRCA 돌연변이 HER2 음성 전이성 유방암의 치료

14.6 생식세포 BRCA 돌연변이 전이성 췌장 선암종의 일차 유지요법

14.7 HRR 유전자 돌연변이 전이성 거세저항성 전립선암

14.8 Abiraterone 및 Prednisone 또는 Prednisolone과 병용한 BRCA 돌연변이 전이성 거세저항성 전립선암 치료

16 공급/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 BRCA 변이 진행성 난소암의 일차 유지요법

Lynparza는 백금 기반 일차 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보이는 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 생식세포 또는 체세포 BRCA 변이가 있는 진행성 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지요법에 사용된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.2 Bevacizumab과 병용한 HRD 양성 진행성 난소암의 일차 유지요법

Lynparza는 백금 기반 일차 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보이고 다음 중 하나로 정의되는 상동 재조합 결핍(HRD) 양성 상태와 연관된 진행성 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지요법에 bevacizumab과 병용투여 된다:

유해하거나 유해할 것으로 의심되는 BRCA 변이, 그리고/또는
유전체 불안정성.

Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.3 BRCA 변이 재발성 난소암의 유지요법

Lynparza는 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보이는 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 생식세포 또는 체세포 BRCA 변이가 있는 재발성 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 유지요법에 사용된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.4 생식세포 BRCA 변이 HER2 음성 고위험 초기 유방암의 수술 후 보조요법

Lynparza는 수술 전 또는 수술 후 화학요법을 받은 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 gBRCAm human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 음성 고위험 초기 유방암 성인 환자의 수술 후 보조요법에 사용된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.5 생식세포 BRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암

Lynparza는 수술 전, 수술 후 또는 전이 단계에서 화학요법을 받은 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료에 사용된다. 호르몬 수용체(HR) 양성 유방암 환자는 이전에 내분비 요법을 받았거나 내분비 요법에 부적합한 것으로 간주되어야 한다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.6 생식세포 BRCA 변이 전이성 췌장 선암의 일차 유지요법

Lynparza는 백금 기반 일차 화학요법 요법을 최소 16주 이상 진행하는 동안 질병이 진행되지 않은 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 gBRCAm 전이성 췌장 선암 성인 환자의 유지요법에 사용된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.7 HRR 유전자 변이 전이성 거세저항성 전립선암

Lynparza는 enzalutamide 또는 abiraterone 치료 후 진행된 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 생식세포 또는 체세포 상동 재조합 복구(HRR) 유전자 변이 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 성인 환자의 치료에 사용된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

1.8 아비라테론, 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용한 BRCA 변이 전이성 거세저항성 전립선암 치료

Lynparza는 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 BRCA 변이(BRCAm) 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 성인 환자 치료에 아비라테론, 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용 투여된다. Lynparza에 대해 FDA 승인을 받은 동반진단법에 근거하여 치료 대상 환자를 선택한다[용법용량(2.1) 참조].

2 용량 및 투여

2.1 환자 선택

유전자 변이 검출을 위한 FDA 승인 테스트 정보는 http://www.fda.gov/companiondiagnostics에서 확인할 수 있습니다.

Lynparza 치료 대상 환자는 적응증, 바이오마커, 샘플 유형에 따라 유해 또는 유해 가능성이 있는 HRR 유전자 변이(BRCA 변이 포함) 또는 유전체 불안정성 여부를 기준으로 선택합니다(표 1).

표 1 환자 선택을 위한 바이오마커 검사*
*
검사가 실패하거나 조직 샘플이 없거나 불충분하거나 또는 체세포 검사에서 음성일 경우, 다른 대체 검사를 고려할 수 있습니다.

적응증

바이오마커

샘플 유형

종양

혈액

혈장

(ctDNA)

Body Germline 또는 Somatic BRCAm 진행성 난소암의 1차 유지 치료

BRCA1m, BRCA2m

X

X

Bevacizumab와 병용하여 HRD 양성 진행성 난소암의 1차 유지 치료

BRCA1m, BRCA2m 및/또는 유전체 불안정성

X

Germline 또는 Somatic BRCAm 재발성 난소암의 유지 치료

BRCA1m, BRCA2m

X

X

gBRCAm HER2 음성 고위험 조기 유방암의 보조 치료

gBRCA1m, gBRCA2m

X

gBRCAm HER2 음성 전이성 유방암

gBRCA1m, gBRCA2m

X

Germline BRCA 변이 전이성 췌장암의 1차 유지 치료

gBRCA1m, gBRCA2m

X

Germline 또는 Somatic HRR 유전자 변이 전이성 내분비 치료 저항성 전립선암

ATMm, BRCA1m, BRCA2m, BARD1m, BRIP1m, CDK12m, CHEK1m, CHEK2m, FANCLm, PALB2m, RAD51Bm, RAD51Cm, RAD51Dm, RAD54Lm

X

gBRCA1m, gBRCA2m

X

ATMm, BRCA1m, BRCA2m

X

BRCA-변이 전립선암 확산성 호르몬 감수성 암과 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 연합하여 사용

BRCA1m, BRCA2m

X

X

X

2.2 권장 용량

Lynparza의 권장 용량은 하루에 300mg를 경구로 매일 두 번 복용하며, 식사 여부에 관계없이 복용합니다.

환자가 Lynparza 복용을 빠뜨린 경우, 다음 복용 시간에 맞춰 복용하도록 환자에게 안내하십시오.

환자에게 정제를 통째로 삼키도록 안내하십시오. 정제를 씹거나 분쇄, 용해 또는 분할하지 마십시오.

BRCA 변이 고급 난소암의 1차 유지 치료

질병 진행, 용인할 수 없는 독성 또는 2년 치료 완료까지 치료를 계속합니다. 2년 후 완전한 반응(영상학적으로 질병 증거 없음)을 보이는 환자는 치료를 중단해야 합니다. 2년 후 질병 증거가 있는 환자 중 치료를 계속할 경우, 치료를 계속할 수 있습니다.

HRD 양성 고급 난소암의 1차 유지 치료, 베바시주맙과 연합하여 사용

질병 진행, 용인할 수 없는 독성 또는 2년 치료 완료까지 Lynparza 치료를 계속합니다. 2년 후 완전한 반응(영상학적으로 질병 증거 없음)을 보이는 환자는 치료를 중단해야 합니다. 2년 후 질병 증거가 있는 환자 중 치료를 계속할 경우, 치료를 계속할 수 있습니다.

Lynparza와 함께 사용할 경우, 베바시주맙의 권장 용량은 3주마다 15mg/kg입니다. 베바시주맙은 화학요법과 함께 주어지며 유지 치료로 총 15개월 동안 투여되어야 합니다. 자세한 정보는 베바시주맙의 처방 정보를 참조하십시오.

유전자 변이 BRCA 양성 고위험 조기 유방암의 보조 치료

총 1년 동안 치료를 계속하거나 질병 재발, 용인할 수 없는 독성 중 먼저 발생하는 경우 치료를 계속합니다. 호르몬 수용체 양성 HER2 음성 유방암에 대해 Lynparza를 투여하는 환자는 현재의 임상 실천 지침에 따라 호르몬 요법을 동시에 계속해서 투여해야 합니다.

유전자 변이 BRCA 양성 난소암, 유전자 변이 BRCA 양성 HER2 음성 유방암, 유전자 변이 BRCA 양성 췌장선 암 및 HRR 유전자 변이 전립선암의 재발성

질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속합니다:

 
유전자 변이 BRCA 양성 난소암의 유지 치료.
유전자 변이 BRCA 양성 HER2 음성 유방암.
유전자 변이 BRCA 양성 췌장선 암의 1차 유지 치료.
HRR 유전자 변이 전립선암.

유전자 변이 BRCA 양성 전립선암, 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 연합하여 사용

질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속합니다.

Lynparza와 함께 사용할 경우, 아비라테론의 권장 용량은 하루에 1000mg 경구로 한 번 복용합니다. 아비라테론은 프레드니손 또는 프레드니솔론 5mg를 하루에 두 번 경구로 복용해야 합니다. 용량 정보는 아비라테론의 처방 정보를 참조하십시오.

mCRPC 환자는 동시에 골반골수호르몬 방출 호르몬(GnRH) 아날로그를 병용하거나 양측 고환 절제술을 시행해야 합니다.

2.3 부작용에 대한 용량 조정

부작용을 관리하기 위해 치료 중단 또는 용량 감소를 고려하십시오. 권장 용량 감소는 하루에 250mg를 두 번 복용하는 것입니다.

더욱 용량 감소가 필요한 경우, 하루에 200mg를 두 번 복용하도록 감량하십시오.

2.4 강한 또는 중간 CYP3A 억제제와 동시 사용 시 용량 조정

Lynparza와 강한 또는 중간 CYP3A 억제제를 동시에 사용하지 마십시오.

동시 사용을 피할 수 없는 경우, Lynparza 용량을 다음과 같이 감량하십시오:

강한 CYP3A 억제제와 동시 사용 시 하루에 100mg를 두 번 복용하십시오.
중간 CYP3A 억제제와 동시 사용 시 하루에 150mg를 두 번 복용하십시오.

억제제가 중단된 후 3~5배의 소실기 반감기 동안 Lynparza 용량을 이전에 시작한 CYP3A 억제제 투여량으로 재개하십시오 [자세한 내용은 약물 상호작용 (7.2)임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오].

2.5 신장 기능 장애에 대한 용량 조정

중간 신장 기능 장애

중간 신장 기능 장애 환자(CLcr 31-50 mL/min)의 경우, Lynparza 용량을 하루에 200mg를 두 번 경구로 감량하십시오 [자세한 내용은 특정 인구에서의 사용 (8.6)임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오].

3 제형 및 함량

정제:

150 mg: 녹색에서 녹색/회색을 띄는 타원형의 양면이 볼록한 필름코팅정제로서, 한 면에는 ‘OP150’이 음각되어 있고 반대면은 평평합니다.
100 mg: 노란색에서 짙은 노란색을 띄는 타원형의 양면이 볼록한 필름코팅정제로서, 한 면에는 ‘OP100’이 음각되어 있고 반대면은 평평합니다.

4 금기 사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병

Lynparza로 치료받은 환자에서 골수형성이상증후군(MDS)/급성골수성백혈병(AML)이 발생했으며 일부 사례는 치명적이었습니다.

임상 연구에서 승인된 적응증에 따라 단독요법 또는 병용요법으로 Lynparza를 투여받은 다양한 BRCAm, gBRCAm, HRR 유전자 변이 또는 HRD 양성 암 환자 2219명 중 MDS/AML의 누적 발생률은 약 1.2%(26/2219)였습니다. [이상반응 (6.1) 참조]. 이 중 54%(14/26)는 치명적인 결과를 초래했습니다. MDS/AML이 발생한 환자에서 Lynparza의 중간 치료 기간은 약 2년(범위: < 6개월 ~ > 4년)이었습니다. 이 환자들은 모두 이전에 백금계 약물 및/또는 방사선 요법을 포함한 기타 DNA 손상 약물로 화학요법을 받은 적이 있습니다.

새로 진단된 진행성 BRCAm 난소암 환자를 대상으로 한 SOLO1 연구에서 업데이트된 분석 결과, MDS/AML 발생률은 Lynparza를 투여받은 환자에서 1.9%(5/260), 위약을 투여받은 환자에서 0.8%(1/130)였습니다. 새로 진단된 HRD 양성 진행성 난소암 환자를 대상으로 한 PAOLA-1 연구에서 MDS/AML 발생률은 Lynparza를 투여받은 환자에서 1.6%(4/255), 대조군에서 2.3%(3/131)였습니다.

BRCAm 백금 민감성 재발성 난소암 환자를 대상으로 한 SOLO2 연구에서 MDS/AML 발생률은 Lynparza를 투여받은 환자에서 8%(15/195), 위약을 투여받은 환자에서 4%(4/99)였습니다. MDS/AML 진단 전 Lynparza 치료 기간은 0.6년에서 4.5년이었습니다.

이전 화학요법으로 인한 혈액학적 독성에서 회복될 때까지 Lynparza를 시작하지 마십시오(≤1등급). 기저치와 이후 매월 혈구감소증에 대한 전체 혈구 수를 모니터링하여 치료 중 임상적으로 유의한 변화가 있는지 확인하십시오. 장기간 혈액학적 독성이 있는 경우 Lynparza를 중단하고 회복될 때까지 매주 혈구수를 모니터링하십시오. 4주 후에도 수치가 1등급 이하로 회복되지 않으면 골수 분석 및 세포유전학 검사를 위한 혈액 샘플을 포함하여 추가 조사를 위해 환자를 혈액학자에게 의뢰하십시오. MDS/AML이 확인되면 Lynparza를 중단하십시오.

5.2 폐렴

Lynparza 단독요법으로 다양한 암 환자 2901명을 등록한 임상 연구에서 [이상반응(6.1) 참조] 치명적인 사례를 포함한 폐렴 발생률은 0.8%(24/2901)였습니다. 환자에게 호흡곤란, 기침, 발열과 같은 새로운 호흡기 증상이나 악화된 증상 또는 방사선학적 이상이 발생하는 경우 Lynparza 치료를 중단하고 즉시 증상의 원인을 평가하십시오. 폐렴이 확인되면 Lynparza 치료를 중단하고 환자를 적절히 치료하십시오.

5.3 정맥 혈전색전증

중증 또는 치명적인 폐색전증(PE)을 포함한 정맥 혈전색전증(VTE)이 Lynparza로 치료받은 환자에서 발생했습니다. [이상반응(6.1) 참조]

전이성 거세 저항성 전립선암 환자(N=1180)를 대상으로 한 무작위 위약 대조 임상 연구(PROfound 및 PROpel) 2건의 통합 데이터에서 Lynparza를 투여받은 환자의 8%에서 VTE가 발생했으며, 이 중 6%는 폐색전증이었습니다. 대조군에서는 VTE가 2.5% 발생했으며 이 중 1.5%는 폐색전증이었습니다.

정맥 혈전증 및 폐색전증의 임상 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링하고 임상적으로 장기 항응고 요법을 포함하여 의학적으로 적절하게 치료하십시오.

5.4 배아-태아 독성

Lynparza는 작용기전과 동물 연구 결과를 바탕으로 임신부에게 투여 시 태아에게 해를 줄 수 있습니다. 동물 생식 연구에서 기관 형성 기간 동안 랫드에 olaparib을 투여하면 사람에게 권장되는 1일 2회 300mg 용량을 투여받은 환자에서보다 낮은 노출에서 기형발생 및 배아-태아 독성을 유발했습니다. 임신부에게 태아에 대한 잠재적 위험과 임신 손실의 잠재적 위험을 알리십시오. 가임기 여성에게 Lynparza 투여 중 및 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 유전독성 및 동물 생식 연구 결과를 바탕으로 가임기 여성 파트너가 있거나 임신한 남성 환자에게 Lynparza 투여 중 및 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조]

6 ADVERSE REACTIONS

다음의 이상반응은 라벨의 다른 부분에서 논의되고 있습니다:

골수형성이상증후군/급성골수성백혈병 [경고 및 주의사항 (5.1)을 참조]
폐렴 [경고 및 주의사항 (5.2)를 참조]
정맥 혈전색전증 [경고 및 주의사항 (5.3)을 참조]

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 실시되므로 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 실무에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

달리 명시되지 않는 한, 경고 및 주의사항에 설명된 데이터는 Lynparza 단일제로 투여 받은 2,901명의 환자에 노출된 것을 반영합니다. 이 중 2,135명 환자는 5개의 대조군, 무작위배정, 시험(SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO, 및 PROfound)에서 1일 2회 300mg 정제 용량에 노출되었으며, 766명 환자는 다른 시험에서 1일 2회 400mg 캡슐 용량에 노출되어 안전성 분석을 실시했습니다. 이 2,901명의 환자 외에도, 경고 및 주의사항의 특정 절에는 Lynparza와 아비라테론(n=398)을 병용한 PROpel 시험에서 관찰된 이상반응이 포함되어 있습니다. 전이성 거세 저항성 전립선암 환자는 모두 동시에 안드로겐 박탈 요법(ADT) 또는 이전의 양측 고환절제술을 받았습니다.

이 통합된 안전성 집단에서 56%의 환자는 6개월 이상 노출되었고 28%의 환자는 1년 이상 Lynparza에 노출되었습니다.

이 통합된 안전성 집단에서 10% 이상의 환자에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 구역(60%), 피로(55%), 빈혈(36%), 구토(32%), 설사(24%), 식욕감퇴(22%), 두통(16%), 미각장애(15%), 기침(15%), 호중구감소증(14%), 호흡곤란(14%), 어지럼증(12%), 소화불량(12%), 백혈구감소증(11%), 혈소판감소증(10%)였습니다.

BRCA 변이 진행성 난소암에 대한 1차 유지요법

SOLO-1

BRCA 변이 진행성 난소암 환자에서 1차 백금 기반 화학요법 이후 Lynparza의 유지요법의 안전성은 SOLO-1 [임상시험 정보 (14.1)를 참조]에서 조사되었습니다. 환자는 Lynparza 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여(n=260) 또는 위약(n=130)을 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 받았습니다. Lynparza를 투여받은 환자의 중앙 연구 치료 기간은 25개월, 위약 투여 환자는 14개월이었습니다.

Lynparza를 투여받은 환자 중 52%는 모든 등급의 이상반응으로 인해 투여 중단이, 28%는 모든 등급의 이상반응으로 인해 용량 감소가 있었습니다. Lynparza 투여 중단 또는 용량 감소의 가장 흔한 원인은 빈혈(23%), 구역(14%), 구토(10%)였습니다. 이상반응으로 인한 중단은 Lynparza 투여 환자의 12%에서 발생했으며, 가장 흔한 중단 원인은 피로(3.1%), 빈혈(2.3%), 구역(2.3%)이었습니다.

표 2 및 3은 SOLO-1에서 이상반응 및 실험실적 이상을 요약합니다.

표 2 SOLO-1의 이상반응* (Lynparza 투여 환자의 ≥10%)
*
NCI CTCAE(국립암연구소 통용 독성 기준) 버전 4.0에 따라 등급을 나누었습니다.
복통, 하복통, 상복통, 복부팽만, 복부불편감, 복부압통을 포함합니다.
대장염, 설사, 위장염을 포함합니다.
§
구내염, 아프타성 궤양, 구강 궤양을 포함합니다.
무력증, 피로, 권태감, 기운 빠짐을 포함합니다.
#
호중구감소증, 발열성 호중구감소증을 포함합니다.
Þ
백혈구감소증, 백혈구 수 감소를 포함합니다.
ß
혈소판 수 감소, 혈소판감소증을 포함합니다.
à
요로감염증, 요로감염, 요로통, 농뇨를 포함합니다.
è
호흡곤란, 운동성 호흡곤란을 포함합니다.

이상반응

Lynparza 정제

n=260

위약

n=130

전체 등급

(%)

3-4등급

(%)

전체 등급

(%)

3-4등급

(%)

위장관계 이상반응

구역

77

1

38

0

복통

45

6 부작용

2

35

1

구토

40

0

15

1

설사

37

3

26

0

변비

28

0

19

0

소화불량

17

0

12

0

구내염§

11

0

2

0

전신 장애 및 투여부위 상태

피로

67

4

42

2

혈액 및 림프계 장애

빈혈

38

21

9

2

중성구감소증#

17

6

7

3

백혈구감소증Þ

13

3

8

0

혈소판감소증ß

11

1

4

2

감염 및 기생충 침습

상기도 감염/인플루엔자/비인두염/기관지염

28

0

23

0

요로감염à

13

1

7

0

신경계 장애

미각 장애

26

0

4

0

현기증

20

0

15

1

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

20

0

10

0

호흡기, 흉부 및 종격 장애

호흡곤란è

15

0

6

0

린파자 투여 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 혈중 크레아티닌 증가(8%), 림프구감소증(6%), 정맥혈전색전증(3%), 과민반응(2%), 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병(1.9%), 피부염(1%) 및 평균적혈구용적 증가(0.4%)였습니다.

표 3 SOLO-1에서 환자의 ≥25%에서 보고된 실험실 검사치 이상
*
CTCAE 1등급의 실험실 검사치로 임상시험에 참여할 수 있었습니다.
이 숫자는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 제시된 유도 값은 각 실험실 지표에 대한 평가 가능 환자 총수를 기반으로 합니다.

실험실

지표*

린파자 정제

n=260

위약

n=130

등급 1-4

(%)

등급 3-4

(%)

등급 1-4

(%)

등급 3-4

(%)

혈색소 감소

87

19

63

2

평균적혈구용적 증가

87

43

백혈구 감소

70

7

52

1

림프구 감소

67

14

29

5

절대 호중구 감소

51

9

38

6

혈소판 감소

35

1

20

2

혈청 크레아티닌 증가

34

0

18

0

베바시주맙과 병용 시 HRD-양성 진행성 난소암에 대한 일차 유지 치료

PAOLA-1

린파자와 베바시주맙의 병용에 의한 이상반응은 백금 기반 화학요법 및 베바시주맙를 포함하는 일차 치료 후 진행성 난소암에 대한 유지 치료의 PAOLA-1 연구에서 조사되었다 [임상시험 자료(14.2)]. 이는 이중맹검 위약 대조 연구로 802명의 환자가 무작위로 린파자 300 mg 1일 2회와 베바시주맙 복합군(n=535) 또는 위약과 베바시주맙 복합군(n=267)에 배정되었고, 질병 진행 또는 치료 불내성 시까지 치료받았다. 린파자/베바시주맙 병용군의 린파자 치료 기간 중위수는 17.3개월, 베바시주맙 치료 기간 중위수는 11개월이었다.

1명의 환자에서 동시다발 폐렴과 재생불량빈혈로 인한 치명적 이상반응이 발생하였다. 31%의 환자에서 중대한 이상반응이 발생했으며, 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응으로는 고혈압(19%), 빈혈(17%) 등이 있었다.

54%의 환자에서 어떤 등급의 이상반응으로 인한 투약 중단이 발생했고, 41%의 환자에서 용량 감량이 있었다.

린파자/베바시주맙 병용군에서 가장 흔한 투약 중단 이유는 빈혈(21%), 구역(7%), 구토(3%), 피로(3%) 등이었고, 가장 흔한 용량 감량 이유는 빈혈(19%), 구역(7%), 피로(4%) 등이었다.

20%의 환자에서 이상반응으로 인한 투약 중단이 있었으며, 가장 흔한 중단 이유는 빈혈(4%)과 구역(3%)이었다.

10% 이상에서 나타난 린파자/베바시주맙 병용군의 이상반응(위약/베바시주맙군 대비 5% 이상 발생 기준)은 구역(53%), 피로(53%), 빈혈(41%), 림프구감소증(24%), 구토(22%), 설사(18%), 호중구감소증(18%), 백혈구감소증(18%), 요로감염(15%), 두통(14%) 등이었다.

표 4와 5에 PAOLA-1 연구에서의 이상반응 및 실험실적 이상값을 각각 정리하였다.

표 4 PAOLA-1 연구에서 10% 이상 발생한 이상반응*이며 위약/베바시주맙군 대비 5% 이상 발생
*
NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 제4판에 의거 등급 평가됨.
권태감과 피로 포함.
빈혈, 대성적혈구성빈혈, 적혈구감소증, 혈구감소증, 혈색소감소증, 규칙성정구성빈혈, 규칙성정구성정소성빈혈, 정소성빈혈, 적혈구수감소증 등 포함.
§
B-림프구수감소증, 림프구수감소증, 림프구감소증, T-림프구수감소증 포함.
백혈구감소증과 백혈구수감소증 포함.

이상반응

린파자/베바시주맙

n=535

위약/베바시주맙
n=267

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

전신 및 투여부위 이상

피로(권태감 포함)

53

5

32

1.5

소화기계 이상

구역

53

2.4

22

0.7

구토

22

1.7

11

1.9

혈액 및 림프계 이상

빈혈

41

17

10

0.4

린파구감소증§ 24% 7% 9% 1.1%

백혈구감소증 18% 1.9% 10% 1.5%

10% 미만의 환자에서 발생한 임상적으로 관련 있는 이상반응은 미각이상(8%), 호흡곤란(8%), 구내염(5%), 소화불량(4.3%), 홍조(3%), 현기증(2.6%), 과민반응(1.7%) 및 MDS/AML(0.7%)이었습니다.

정맥혈전색전증은 린파자/베바시주맙 투여 환자군(5%)에서 위약/베바시주맙 투여 환자군(1.9%)보다 더 흔하게 발생했습니다.

표 5 PAOLA-1에서 25% 이상의 환자에게 보고된 실험실 검사치 이상*
*
마지막 투여 후 30일 이내에 보고됨.
환자는 CTCAE 1등급의 실험실 검사치를 가지고 임상시험에 참여할 수 있었습니다.
이 숫자는 안전성 평가군을 나타냅니다. 표의 도출값은 각 실험실 매개변수에 대한 평가 가능한 전체 환자 수를 기반으로 합니다.

실험실 매개변수

린파자/베바시주맙
n
=535

위약/베바시주맙
n
=267

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

헤모글로빈 감소

79

13

55

0.4

림프구 감소

63

10

42

3.0

혈청 크레아티닌 증가

61

0.4

36

0.4

백혈구 감소

59

3.4

45

2.2

절대호중구수 감소

35

7

30

3.7

혈소판 감소

35

2.4

28

0.4

BRCA 돌연변이 재발성 난소암의 유지 요법

SOLO-2

BRCA 돌연변이 재발성 난소암 환자의 유지 요법으로서 린파자의 안전성은 SOLO-2 연구에서 조사되었습니다 [임상시험 결과 14.3 참조]. 환자는 린파자 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여(n=195) 또는 위약(n=99)을 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 투여 받았습니다. 린파자 투여군의 중앙 치료 기간은 19.4개월, 위약군은 5.6개월이었습니다.

린파자 복용 환자 중 45%에서 모든 등급의 이상반응으로 인한 투여 중단이 발생했고, 27%에서 이상반응으로 인한 용량 감량이 있었습니다. 린파자 투여 중단 또는 감량의 가장 흔한 원인은 빈혈(22%), 호중구감소증(9%), 그리고 피로/무력증(8%)이었습니다. 린파자 투여군 환자의 11%가 이상반응으로 투여를 중단했습니다.

표 6과 7은 SOLO-2 연구에서 발생한 이상반응과 검사치 이상을 요약한 것입니다.

표 6 SOLO-2의 이상반응(린파자 투여군의 ≥20%)*
*
국립암연구소 일반독성기준(NCI CTCAE), 버전 4.0에 따라 등급을 매김.
입 농양, 아프타구내염, 치은 농양, 치은 질환, 치은 통증, 치은염, 구강궤양, 구강 감염, 구강 염증, 구강 칸디다증, 구강 불편감, 구강 헤르페스, 구강 감염, 구강 점막 홍반, 구강 통증, 구강인두 불편감 및 구강인두 통증으로 구성된 그룹용어.
빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 철 결핍, 평균적혈구용적 증가 및 적혈구 감소증으로 구성된 그룹용어.

이상반응

린파자 정제

n=195

위약

n=99

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

위장관계 이상반응

구역질

76

3

33

0

구토

37

3

19

1

설사

33

2

22

0

구내염

20

1

16

0

전신 및 주사부위 이상반응

피로 및 무력증

66

4

39

2

혈액 및 림프계 이상반응

빈혈

44

20

9

2

감염 및 기생충 이상반응

비인두염/상기도 감염/부비동염/비염/인플루엔자

36

0

29

0

근골격 및 결합조직 이상반응

관절통/근육통

30

0

28

0

신경계 장애

미각 장애(Dysgeusia)

27

0

7

0

두통(Headache)

26

1

14

0

대사 및 영양 장애

식욕 감소(Decreased appetite)

22

0

11

0

Lynparza 복용 환자의 20% 미만에서 발생한 임상적으로 중요한 이상반응으로는 호중구감소증(19%), 기침(18%), 백혈구감소증(16%), 저마그네슘혈증(14%), 혈소판감소증(14%), 현기증(13%), 소화불량(11%), 크레아티닌 증가(11%), MDS/AML(8%), 부종(8%), 발진(6%), 정맥 혈전색전증(5%), 및 림프구감소증(1%)이 있었습니다.

유전성 BRCA 돌연변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암의 보조요법

OlympiA

Lynparza 단독요법의 안전성은 gBRCA-돌연변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자의 보조요법으로 OlympiA에서 조사되었습니다 [임상시험 결과 (14.4)]. 이 연구는 무작위 배정, 이중 눈가림, 다기관 연구로 환자들은 Lynparza 300mg 경구 1일 2회(n=911) 또는 위약(n=904)을 질병 재발, 허용 불가능한 독성까지 총 1년간 투여 받았습니다. 두 군 모두 치료 기간의 중앙값은 1년이었습니다.

어떤 등급의 이상반응으로 인한 투여 중단은 Lynparza 투여군의 31%에서 발생했고, 이상반응으로 인한 투여량 감소는 23%에서 발생했습니다. Lynparza 투여 중단을 가장 많이 유발한 이상반응은 빈혈(11%), 호중구 감소증(6%), 구역(5%), 백혈구 감소증(3.5%), 피로(3%), 구토(2.9%)이었고, 투여량 감소를 가장 많이 유발한 이상반응은 빈혈(8%), 구역(4.7%), 호중구 감소증(4.2%), 피로(3.3%), 백혈구 감소증(1.8%), 구토(1.5%)였습니다. 이상반응으로 인한 투여 중단은 Lynparza 투여군의 10%에서 발생했습니다. Lynparza 투여 중단을 가장 많이 유발한 이상반응은 구역(2%), 빈혈(1.8%), 피로(1.3%)였습니다.

표 8과 9는 OlympiA의 환자에서 나타난 이상반응과 실험실 검사치 이상을 요약합니다.

표 7 SOLO-2에서 25% 이상의 환자에게 보고된 실험실 이상
*
환자들은 CTCAE 1등급의 실험실 수치로 임상 시험에 참여할 수 있었습니다.
이 숫자는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 제시된 값은 각 실험실 매개변수에 대한 평가 가능한 전체 환자 수를 기반으로 합니다.
평균 적혈구 용적이 정상 상한치를 초과한 환자의 비율을 나타냅니다.

실험실 매개변수*

Lynparza 정제

n=195

위약(Placebo)

n=99

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

평균 적혈구 용적 증가

89

52

혈색소 감소(Decrease in hemoglobin)

83

17

69

0

백혈구 감소(Decrease in leukocytes)

69

5

48

1

림프구 감소(Decrease in lymphocytes)

67

11

37

1

절대 호중구 수 감소(Decrease in absolute neutrophil count)

51

7

34

3

혈청 크레아티닌 증가(Increase in serum creatinine)

44

0

29

0

혈소판 감소(Decrease in platelets)

42

표 8 OlympiA에서의 이상반응* (Lynparza 투여 환자의 ≥10%)
*
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화
구내염, 입궐내염, 구강염을 포함
빈혈, 대구균성 빈혈, 적혈구감소증, 헤마토크릿 감소, 혈색소 감소, 정상색소성 빈혈, 정상색소성 정상세포성 빈혈, 정상세포성 빈혈, 적혈구수 감소를 포함
§
백혈구감소증, 백혈구수 감소를 포함
무과립구증, 발열성 호중구감소증, 과립구감소증, 과립구감소성 질환, 특발성 호중구감소증, 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 패혈성 호중구감소증, 호중구수 감소를 포함
#
미각이상, 미각장애를 포함

이상반응

Lynparza 정제

n=911

위약

n=904

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

위장관계 이상반응

구역

57

0.8

23

0

구토

23

0.7

8

0

설사

18

0.3

14

0.3

구내염

10

0.1

4.5

0

전신 이상 및 투여부위 상태

피로(무력증 포함)

42

1.8

이상반응

구토

28

0.7

혈액 및 림프계 장애

빈혈

24

9

3.9

0.3

백혈구감소증§

17

3

6

0.3

호중구감소증

16

5

7

0.8

신경계 장애

두통

20

0.2

17

0.1

미각이상#

12

0

4.8

0

어지러움

11

0.1

7

0.1

대사 및 영양 장애

식욕감소

13

0.2

6

0

린파자 투여 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 기침(9.2%), 림프구감소증(7%), 소화불량(6%), 상복부 통증(4.9%), 발진(4.9%), 호흡곤란(4.2%), 혈소판감소증(4.2%), 크레아티닌 증가(2%), 과민반응(0.9%), 정맥혈전색전증(0.5%), 피부염(0.5%), 평균 적혈구 용적 증가(0.2%), 골수 형성이상 증후군/급성 골수성 백혈병(0.2%) 등이었습니다.

표 9 OlympiA에서 25% 이상 환자에게 보고된 검사실 이상
*
환자는 CTCAE 1등급의 검사실 수치로 임상 연구에 참여할 수 있었습니다.
이 숫자는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 나온 유도된 값은 각 검사실 매개변수에 대한 평가 가능한 환자의 총 수를 기준으로 합니다.
해당 환자의 평균 적혈구 용적이 상한치보다 크다는 것을 나타냅니다.

검사실 매개변수*

린파자 정제

n= 911

위약

n=904

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

림프구 감소

77

13

59

3.7

평균 적혈구 용적 증가

67

0

4.8

0

헤모글로빈 감소

65

8

31

0.9

백혈구 감소

64

5

42

0.7

절대 호중구 수 감소

39

7

27

1.1

Germline BRCA 돌연변이 HER2-음성 전이성 유방암

OlympiAD

Lynparza의 안전성은 전이성 질환에 대해 이전에 최대 2회의 화학요법을 받은 HER2-음성 전이성 유방암 환자를 대상으로 OlympiAD 시험에서 평가되었습니다 [임상시험 정보 (14.5)]. 환자들은 Lynparza 정제 300 mg을 1일 2회 경구 투여(n=205) 또는 의료진의 선택에 따른 화학요법제(카페시타빈, 에리뷰린 또는 비노렐빈, n=91)를 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여받았습니다. 연구 치료 기간의 중앙값은 Lynparza를 투여받은 환자에서 8.2개월, 화학요법을 투여받은 환자에서 3.4개월이었습니다.

Lynparza를 투여받은 환자 중 35%에서 모든 등급의 이상반응으로 인한 투약 중단이 있었고, 25%에서 이상반응으로 인한 투여량 감소가 있었습니다. 이상반응으로 인한 투약 중단은 Lynparza 투여 환자의 5%에서 발생했습니다.

표 10과 11은 OlympiAD에서 이상반응과 실험실 검사치 이상을 요약한 것입니다.

표 10 OlympiAD에서 발생한 이상반응* (Lynparza 투여 환자 ≥20%)
*
NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 매겨짐.
빈혈(anemia erythropenia, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소)을 포함하는 용어 그룹.
호중구감소증(발열성 호중구감소증, 과립구 수 감소, 과립구감소증, 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 호중구 수 감소)을 포함하는 용어 그룹.
§
백혈구감소증(백혈구감소증, 백혈구 수 감소)를 포함하는 용어 그룹.
인후두염, 인플루엔자, 하기도 감염, 비인두염, 인두염, 호흡기 감염, 비염, 부비동염, 상기도 감염, 세균성 상기도 감염을 포함하는 용어 그룹.

이상반응

Lynparza 정제

n=205

화학요법

n=91

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

소화기계 이상반응

구역질

58

0

35

1

구토

30

0

15

1

설사

21

1

22

혈액 및 림프계 장애

빈혈

40

16

26

4

호중구감소증

27

9

50

26

백혈구감소증§

25

5

31

13

전반적 장애 및 투여 부위 상태

피로감(무력증 포함)

37

4

36

1

감염 및 기생충질환

호흡기 감염

27

1

22

0

신경계 장애

두통

20

1

15

2

Lynparza 복용 환자의 20% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응으로는 기침(18%), 식욕감소(16%), 혈소판감소증(11%), 미각장애(9%), 림프구감소증(8%), 소화불량(8%), 현기증(7%), 구내염(7%), 상복부 통증(7%), 발진(5%), 혈청 크레아티닌 증가(3%), 피부염(1%) 및 정맥혈전색전증(1%)이 있습니다.

6 부작용

표 11 OlympiAD에서 25% 이상의 환자에게 보고된 실험실 수치 이상
*
환자는 CTCAE 등급 1의 실험실 수치로 임상 연구에 참여할 수 있었습니다.
이 숫자는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 나타난 값은 각 실험실 매개변수에 대한 평가 가능한 환자 총수를 기반으로 합니다.
평균 적혈구 용적이 ULN보다 큰 피험자의 비율을 나타냅니다.

실험실 매개변수*

Lynparza 정제

n= 205

화학요법

n= 91

등급 1-4

(%)

등급 3-4

(%)

등급 1-4

(%)

등급 3-4

(%)

헤모글로빈 감소

82

17

66

3

림프구 감소

73

21

63

3

백혈구 감소

일반 장애 및 투여 부위 상태

피로

60

5

35

2

소화기 장애

구역질

45

0

23

0

구토

40

2

16

2

복통§

23

1

12

0

설사

13

1

13

0

구강 점막염

11

0

0

0

혈액 및 림프계 장애

혈소판 감소증#

24

18

8

2

빈혈

18

5

10

3

호중구 감소증Þ

17

10

5

2

전신 장애 및 약물 투여 부위 상태

무력증

16

0

7

0

피부 및 피하 조직 장애

발진ß

15

0

2

0

호흡기, 가슴 및 종격 장애

호흡 곤란à

10

2

7

2

2

복통§

34

2

37

5

설사

29

0

15

0

변비

23

0

10

0

구토

20

1

15

2

구내염

10

0

5

0

혈액 및 림프계 장애

빈혈

27

11

17

3

혈소판 감소증#

14

3

7

0

호중구 감소증Þ

12

4

8

3

대사 및 영양 장애

식욕감퇴

25

3

7

0

근골격 및 결합조직 장애

요통

19

0

17

2

관절통

15

1

10

0

피부 및 피하조직 장애

발진ß

15

0

5

0

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

호흡곤란à

13

0

5

2

감염 및 기생충 감염

코인두염

12

0

3

0

신경계 장애

미각 장애

11

0

5

0

Lynparza 복용 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 부작용으로는 기침(9%), 상복부 통증(7%), 혈중 크레아티닌 증가(7%), 현기증(7%), 두통(7%), 소화불량(5%), 백혈구감소증(5%), 정맥 혈전색전증(3%), 과민반응(2%), 림프구감소증(2%) 등이 있었습니다.

표 13 POLO에서 25% 이상의 환자에게 보고된 실험실 이상 결과
*
환자는 POLO에 헤모글로빈 ≥9 g/dL (CTCAE 등급 2) 및 CTCAE 등급 1의 다른 실험실 수치를 가지고 참여할 수 있었습니다.
이 수치는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 제시된 값은 각 실험실 매개변수에 대해 평가 가능한 총 환자 수를 기준으로 계산되었습니다.
평균 적혈구 용적이 정상 상한치보다 높은 환자의 비율을 나타냅니다.

실험실

매개변수*

Lynparza 정제

n=91

위약

n=60

등급 1-4

(%)

등급 3-4

(%)

등급 1-4 (%)

등급 3-4

(%)

혈중 크레아티닌 증가

99

2

85

0

혈색소 감소

86

11

65

0

평균 적혈구 용적 증가

71

30

림프구 감소

61

9

27

0

혈소판 감소

56

2

39

0

백혈구 감소

50

3

23

0

절대 호중구 수 감소

25

3

10

0

HRR 유전자 돌연변이 전이성 불응성 전립선암

PROfound

Lynparza 단일 요법의 안전성은 이전에 enzalutamide 또는 abiraterone을 투여받은 후 진행된 mCRPC 및 HRR 유전자 돌연변이 환자를 대상으로 한 PROfound 연구에서 평가되었습니다 [임상 연구 (14.7)]. 이 연구는 무작위 배정, 공개 라벨, 다기관 연구로, 386명의 환자가 Lynparza 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여(n=256)하거나 또는 investigator’s 선택에 따라 enzalutamide 또는 abiraterone acetate(n=130)를 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여받았습니다. Lynparza를 투여받은 환자 중 62%는 6개월 이상, 20%는 1년 이상 노출되었습니다.

치명적 이상반응이 Lynparza 치료 환자의 4%에서 발생했습니다. 이에는 폐렴(1.2%), 심폐 부전(0.4%), 흡인 폐렴(0.4%), 장 게실증(0.4%), 패혈증 쇼크(0.4%), Budd-Chiari 증후군(0.4%), 급사(0.4%), 급성 심부전(0.4%) 등이 포함되었습니다.

중대한 이상반응이 Lynparza 투여 환자의 36%에서 발생했습니다. 가장 흔한 중대한 이상반응(≥2%)은 빈혈(9%), 폐렴(4%), 폐색전증(2%), 피로/무력증(2%), 요로 감염(2%) 등이었습니다.

Lynparza 투여 환자의 45%에서 이상반응으로 인한 투여 중단이 발생했으며, 22%에서 이상반응으로 인한 용량 감소가 있었습니다. Lynparza의 투여 중단을 가장 많이 일으킨 이상반응은 빈혈(25%) 및 혈소판 감소증(6%)이었고, 용량 감소를 가장 많이 일으킨 이상반응은 빈혈(16%)이었습니다. 이상반응으로 인한 투여 중단이 Lynparza 환자의 18%에서 발생했으며, Lynparza 투여 중단을 가장 많이 일으킨 이상반응은 빈혈(7%)이었습니다.

표 14와 15는 각각 PROfound 연구에서의 이상반응과 실험실 검사치 이상을 요약합니다.

표 14 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응*의 PROfound 요약
*
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 매김.
빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함.
혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증을 포함.

이상반응

Lynparza 정제

n=256

Enzalutamide 또는 abiraterone

n=130

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

혈액 및 림프계 장애

빈혈

46

21

15

5

혈소판 감소증

12

4

3

0

위장관계 장애

구역질

41

1

19

0

설사

21

1

7

0

구토

18

2

12

1

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로(무력증 포함)

41

3

32

5

대사 및 영양 장애

<입_타이틀>6 이상반응

<입력_콘텐츠>

식욕 감퇴

30

1

18

1

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침

11

0

2

0

호흡곤란

10

2

3

0

Lynparza를 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 호중구감소증(9%), 정맥혈전증(7%), 어지러움(7%), 미각 장애(7%), 소화불량(7%), 두통(6%), 폐렴(5%), 구내염(5%), 발진(4%), 혈중 크레아티닌 증가(4%), 간질성 폐렴(2%), 상복부 통증(2%), 과민반응(1%) 등이 있었다.

표 15 PROfound 연구에서 25% 이상의 환자에게 보고된 실험실 검사치 이상
*
CTCAE 등급 1의 실험실 검사치 이상으로 연구에 등록된 환자들이 있었다.
이 수치는 안전성 집단을 나타낸다. 표에 있는 유도된 값은 각 실험실 검사 항목별 평가 가능한 총 환자 수를 기반으로 한다.

실험실 검사 항목*

Lynparza 정제

n= 256

엔자루타마이드 또는 아비라테론

n= 130

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

혈색소 감소

98

13

73

4

림프구 감소

62

23

34

13

백혈구 감소

53

4

21

0

호중구 감소

34

3

9

0

BRCA 돌연변이 전이성 거세저항성 전립선암에 대한 아비라테론 및 프렛니손 또는 프레드니솔론 병용 치료

PROpel

Lynparza와 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론 병용요법의 안전성은 최초 치료군 mCRPC 환자를 대상으로 한 PROpel 연구에서 평가되었다 [임상시험 정보 (14.8) 참조]. 환자들은 Lynparza 정제 300 mg 1일 2회 경구 투여 및 아비라테론 정제 1000 mg 1일 1회 투여군(Lynparza/아비라테론)(n=398) 또는 위약 및 아비라테론 1000 mg 1일 1회 투여군(위약/아비라테론)(n=396)으로 무작위 배정되었다. 이 두 군 모두 프레드니손 또는 프레드니솔론 5 mg 1일 2회를 병용 투여하였다.

치명적인 이상반응은 환자의 6%에서 발생하였는데, COVID-19(3%) 및 폐렴(0.5%)이 포함되었다.

중대한 이상반응은 환자의 39%에서 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 보고된 중대한 이상반응으로는 빈혈(6%), COVID-19(6%), 폐렴(4.5%), 폐색전증(3.5%), 요로감염(3%) 등이 있었다.

이상반응으로 인한 Lynparza 영구 투여 중단은 Lynparza/아비라테론 병용군의 16%에서 발생하였다. Lynparza 영구 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 빈혈(4.3%) 및 폐렴(1.5%)이었다.

린파자(Lynparza) 투여 중단은 린파자와 아비라테론 병용군 환자의 48%에서 발생했습니다. 린파자 투여 중단을 요하는 가장 흔한 (>2%) 이상반응은 빈혈(16%), 코로나19 감염(6%), 피로(3.5%), 구역(2.8%), 폐색전증(2.3%), 설사(2.3%) 등이었습니다.

린파자의 용량 감량은 린파자와 아비라테론 병용군 환자의 21%에서 발생했습니다. 린파자의 용량 감량을 요하는 가장 흔한 (>2%) 이상반응은 빈혈(11%) 및 피로(2.5%)였습니다.

린파자/아비라테론을 투여한 환자에서 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 빈혈(48%), 피로(38%), 구역(30%), 설사(19%), 식욕감소(16%), 림프구감소증(14%), 복통(13%), 현기증(14%) 등이었습니다.

표 16과 17은 각각 PROpel 연구에서 이상반응과 실험실적 이상 결과를 요약합니다.

표 16 PROpel에서 린파자(위약군 대비 ≥5% 차이)를 투여받은 환자에서 발생한 이상반응(≥10%)
*
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류됨
빈혈, 거대적아구성 빈혈, 적혈구 감소증 포함
림프구 감소증 및 림프구감소증 포함
§
복부 불편감, 복통, 상복부 통증, 하복부 통증 포함
현기증 및 현훈 포함

이상반응*

린파자/아비라테론
n=398

위약/아비라테론
n=396

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

혈액 및 림프계 이상

빈혈

48

16

18

3.3

림프구감소증

14

5

6

1.8

전신 이상 및 투여부위 상태

피로(무력증 포함)

38

2.3

30

1.5

위장관계 이상

구역

30

0.3

14

0.3

설사

19

1

10

0.3

복통§

13

0

7

0.5

대사 및 영양 이상

식욕감소

16

1

7

0

신경계 이상

어지러움

14

0.3

7

0

Lynparza 및 아비라테론 투여 환자에서 10% 미만으로 발생한 임상적으로 관련 있는 부작용은 두통(9%), 정맥혈전색전증(8%), 발진(7%), 미각장애(6%), 급성 신부전(3%) 및 구내염(2.5%)이었습니다.

표 17 PROpel 연구에서 20% 이상의 환자에게 보고된 선정된 실험실 검사치 이상
*
이 숫자는 안전성 집단을 나타냅니다. 표에 나온 파생 값은 각 실험실 검사 파라미터의 평가 가능한 총 환자 수를 기반으로 합니다.

실험실 검사

Lynparza/아비라테론
n=398*

위약/아비라테론
n=396
*

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

1-4등급

(%)

3-4등급

(%)

헤모글로빈 감소

97

12

81

1.3

림프구 감소

70

23

49

11

혈소판 감소

23

1.2

20

0.3

절대 호중구 감소

23

5

6

0

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 Lynparza의 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수는 없습니다.

면역계 장애: 혈관부종을 포함한 과민반응.

피부 및 피하조직 장애: 홍반성 구진, 발진, 피부염.

7 약물 상호작용

7.1 항암제와 함께 사용

DNA damaging agents를 포함하여 다른 골수억제 항암제와 Lynparza의 임상 연구는 골수억제 독성의 강화 및 연장을 나타냅니다.

7.2 Lynparza에 대한 다른 약물의 영향

강력한 및 중등도 CYP3A 억제제

CYP3A 억제제와 병용 투여 시 olaparib 농도가 증가하여 부작용 위험이 높아질 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 강력하거나 중등도 CYP3A 억제제와 병용 투여를 피하십시오. 강력하거나 중등도 억제제를 반드시 병용 투여해야 하는 경우 Lynparza 용량을 감량하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조].

강력한 및 중등도 CYP3A 유도제

강력하거나 중등도 CYP3A 유도제와 병용 시 olaparib 노출이 감소하여 Lynparza 효능이 감소할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 강력하거나 중등도 CYP3A 유도제와 병용 투여를 피하십시오.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 결과와 작용기전에 근거할 때 [임상 약리학 (12.1) 참조], Lynparza는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 중 Lynparza 사용에 대한 약물 관련 위험을 알려줄 수 있는 가용한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 기관 형성기 동안 임신한 랫트에게 olaparib 투여 시, 권장 인간 용량인 1일 2회 300 mg보다 낮은 노출 수준에서 기형 유발 및 배아-태아 독성을 유발했습니다 (데이터 참조). 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 임신 손실의 잠재적 위험을 알려주십시오.

해당 집단에 대한 주요 선천성 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 주요 선천성 결함의 추정 배경 위험은 2-4%이며, 임상적으로 인지된 임신에서 자연 유산의 위험은 약 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

암컷 랫트에서 수행한 생식능 및 초기 배아 발달 연구에서, olaparib를 교미 전 14일부터 임신 6일까지 경구 투여한 결과, 15 mg/kg/day 용량(권장 용량에서 인체 노출(AUC0-24h)의 약 7%에 해당하는 모체 전신 노출)에서 착상 후 손실이 증가했습니다.

배아-태아 발달 연구에서, 임신한 랫트는 기관 형성기 동안 olaparib 0.05 및 0.5 mg/kg/day의 경구 용량을 투여 받았습니다. 0.5 mg/kg/day 용량(권장 용량에서 인체 노출(AUC0-24h)의 약 0.18%에 해당하는 모체 전신 노출)은 착상 후 손실 증가와 눈(anophthalmia, microphthalmia), 척추/늑골(여분의 늑골 또는 골화 중심, 융합되거나 없는 척추궁, 늑골 및 흉골), 두개골(융합된 exoccipital) 및 횡격막(탈장)의 주요 기형을 포함한 배아-태아 독성을 유발했습니다. 추가 이상 또는 변이로는 불완전하거나 없는 골화(척추/흉골, 늑골, 사지)와 척추/흉골, 골반대, 폐, 흉선, 간, 요관 및 제대 동맥의 기타 소견이 포함되었습니다. 위에서 언급한 눈, 늑골 및 요관의 일부 소견은 더 낮은 발생률로 olaparib 0.05 mg/kg/day 용량에서 관찰되었습니다.

8.2 수유

위험 요약

olaparib가 모유에 존재하는지, 또는 수유 중인 영아나 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. Lynparza로 인한 수유 중인 영아에서의 중대한 이상반응 가능성 때문에, 수유부에게 Lynparza 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 1개월 동안 수유하지 않도록 권고하십시오.

8.3 가임기 여성 및 남성

Lynparza는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 검사

Lynparza 치료 시작 전에 가임기 여성의 임신 상태를 확인하십시오.

피임

여성

가임기 여성에게 Lynparza 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오.

남성

유전독성 및 동물 생식 연구 결과에 근거하여, 가임기 여성 파트너가 있거나 임신한 남성 환자에게 치료 중 및 Lynparza의 마지막 용량 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오. 남성 환자에게 Lynparza 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않도록 권고하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1)비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에서 Lynparza의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 고령자 사용

진행성 고형암으로 Lynparza 단독요법을 받은 2901명의 환자 중, 680명(23%)은 65세 이상이었고, 이 중 206명(7%)은 75세 이상이었습니다. 13명(0.4%)의 환자는 85세 이상이었습니다.

진행성 고형암으로 Lynparza 정제 300mg을 베바시주맙과 병용하여 1일 2회 경구 투여받은 535명의 환자(PAOLA-1) 중, 204명(38%)은 65세 이상이었고, 이 중 31명(6%)은 75세 이상이었습니다.

진행성 고형암으로 Lynparza 정제 300mg을 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용하여 1일 2회 경구 투여받은 398명의 환자(PROpel) 중, 268명(67%)은 65세 이상이었고, 이 중 95명(24%)은 75세 이상이었습니다.

이러한 환자와 더 젊은 환자 사이에 Lynparza의 안전성 또는 유효성에 있어 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 신장애

경증 신장애 환자(Cockcroft-Gault로 추정한 CLcr 51~80 mL/min)에서는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중등도 신장애 환자(CLcr 31~50 mL/min)에서는 Lynparza 용량을 1일 2회 200mg으로 감량하십시오 [용법용량 (2.5) 참조]. 중증 신장애 또는 말기 신장 질환(CLcr ≤30 mL/min) 환자에 대한 데이터는 없습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간장애

경증 또는 중등도 간장애(Child-Pugh 분류 A 및 B) 환자에서 시작 용량 조절은 필요하지 않습니다. 중증 간장애(Child-Pugh 분류 C) 환자에 대한 데이터는 없습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

11 제품 설명

Olaparib은 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 억제제입니다. 화학명은 4-[(3-{[4-(cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1(2H)-one입니다. Lynparza의 실험식은 C24H23FN4O3이고 상대 분자량은 434.46입니다. 다음과 같은 화학 구조를 가지고 있습니다:

chemical structure

Olaparib은 결정성 고체이며, 비대칭이고 생리학적 pH 범위에서 pH에 무관하게 낮은 용해도를 보입니다.

경구용 Lynparza (olaparib) 정제는 100 mg 또는 150 mg의 olaparib을 함유하고 있습니다. 정제 코어의 비활성 성분으로는 copovidone, mannitol, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate가 있습니다. 정제 코팅은 hypromellose, polyethylene glycol 400, titanium dioxide, ferric oxide yellow, ferrosoferric oxide(150 mg 정제에만 해당)로 구성되어 있습니다.

12 임상약리

12.1 작용기전

Olaparib은 PARP1, PARP2, PARP3을 포함한 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 효소의 억제제입니다. PARP 효소는 DNA 전사 및 DNA 복구와 같은 정상적인 세포 기능에 관여합니다. Olaparib은 in vitro에서 선택된 종양 세포주의 성장을 억제하고 단독요법 또는 platinum 기반 화학요법 후 인간 암의 mouse xenograft 모델에서 종양 성장을 감소시키는 것으로 나타났습니다. BRCA1/2, ATM 또는 DNA 손상의 상동 재조합 복구(HRR)에 관여하는 다른 유전자에 결함이 있는 세포주 및 mouse 종양 모델에서 olaparib 치료 후 세포독성 및 항종양 활성이 증가되었으며 platinum 반응과 상관관계가 있었습니다. In vitro 연구에 따르면 olaparib 유도 세포독성은 PARP 효소 활성 억제 및 PARP-DNA 복합체 형성 증가와 관련될 수 있으며, 이로 인해 DNA 손상 및 암세포 사멸이 발생합니다. 전립선암 모델에서 PARP1은 androgen receptor (AR) 활성 조절에 기여하는 것으로 나타났습니다. Olaparib과 AR 억제제의 병용은 in vitro에서 세포독성을 나타냈으며 mouse xenograft 모델에서 항종양 활성을 보였습니다.

12.2 약력학

심장 전기생리학

Olaparib이 심장 재분극에 미치는 영향은 300 mg 단회 투여 후 119명의 환자와 300 mg 1일 2회 반복 투여 후 109명의 환자에서 평가되었습니다. Olaparib이 QT 간격에 임상적으로 관련된 영향은 관찰되지 않았습니다.

12.3 약동학

Olaparib의 AUC (area under the curve)는 25 mg에서 450 mg (권장 용량의 0.08~1.5배)의 단회 투여 후 용량에 비례하여 증가하였고, 최고 농도(Cmax)는 동일한 용량 범위에서 용량에 비해 약간 덜 증가하였습니다. Olaparib은 시간 의존적 약동학을 보였으며, 300 mg을 1일 2회 투여할 때 정상 상태에서 1.8의 AUC 평균 축적 비율이 관찰되었습니다.

300 mg 단회 투여 후 olaparib의 평균(CV%) Cmax는 5.4 μg/mL (32%), AUC는 39.2 μg*h/mL (44%)입니다. 300 mg을 1일 2회 투여할 때 olaparib의 평균 정상 상태 Cmax는 7.6 μg/mL (35%), AUC는 49.2 μg*h/mL (44%)입니다.

흡수

Olaparib 경구 투여 후 혈장 최고 농도에 도달하는 시간 중앙값은 1.5 시간입니다.

음식의 영향

고지방 및 고칼로리 식사(800-1000 kcal, 칼로리의 50%가 지방으로 구성)와 olaparib을 병용 투여하면 olaparib 흡수 속도(tmax가 2.5시간 지연)는 느려졌지만, olaparib 흡수 정도는 유의하게 변화하지 않았습니다(평균 AUC가 약 8% 증가).

분포

Lynparza 300 mg 단회 투여 후 olaparib의 평균(± 표준편차) 겉보기 분포 용적은 158 ± 136 L입니다. In vitro에서 olaparib의 단백 결합은 약 82%입니다.

소실

Lynparza 300 mg 단회 투여 후 olaparib의 평균(± 표준편차) 말단 혈장 반감기는 14.9 ± 8.2 시간이고 겉보기 혈장 청소율은 7.4 ± 3.9 L/h입니다.

대사

Olaparib은 in vitro에서 cytochrome P450 (CYP) 3A에 의해 대사됩니다.

방사성 표지된 olaparib을 여성 환자에게 경구 투여한 후, 혈장에서 순환하는 방사능의 70%가 변하지 않은 olaparib이었습니다. 소변과 대변에서 방사능의 15%와 6%가 각각 변하지 않은 약물로 설명되는 광범위한 대사를 겪었습니다. 대사의 대부분은 산화 반응에 기인하며, 생성된 성분 중 다수는 이후 글루쿠론산 또는 황산 포합을 겪습니다.

배설

방사성 표지된 olaparib의 단회 투여 후 7일 수집 기간 동안 투여된 방사능의 86%가 회수되었으며, 44%는 소변으로, 42%는 대변으로 회수되었습니다. 대부분의 물질은 대사체로 배설되었습니다.

특정 집단

신장애 환자

신장애 시험에서 olaparib을 경증 신장애 환자(Cockcroft-Gault 공식으로 정의된 CLcr=51-80 mL/min; n=13)에게 투여했을 때 정상 신기능 환자(CLcr ≥81 mL/min; n=12)와 비교하여 평균 AUC가 24%, Cmax가 15% 증가했고, 중등도 신장애 환자(CLcr=31-50 mL/min; n=13)에게 투여했을 때는 각각 44%와 26% 증가했습니다. Olaparib의 혈장 단백 결합 정도와 크레아티닌 청소율 사이의 관계에 대한 증거는 없었습니다. 중증 신장애 또는 말기 신장 질환(CLcr ≤30 mL/min) 환자에 대한 데이터는 없습니다.

간장애 환자

간장애 시험에서 olaparib을 경증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 A; n=10)에게 투여했을 때 정상 간기능 환자(n=13)와 비교하여 평균 AUC가 15% 증가하고 평균 Cmax가 13% 증가했으며, 중등도 간장애 환자(Child-Pugh 분류 B; n=8)에게 투여했을 때는 평균 AUC가 8% 증가하고 평균 Cmax는 13% 감소했습니다. 간장애는 olaparib의 단백 결합에 영향을 미치지 않으므로 총 혈장 노출은 유리 약물의 대표였습니다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C)에 대한 데이터는 없습니다.

약물 상호작용 연구

임상 연구

CYP3A 억제제: Itraconazole (강력한 CYP3A 억제제)과 병용 투여 시 olaparib의 Cmax가 42%, AUC가 170% 증가했습니다. Fluconazole (중등도 CYP3A 억제제)과 병용 투여 시 olaparib의 Cmax가 14%, AUC가 121% 증가할 것으로 예측됩니다.

CYP3A 유도제: Rifampicin (강력한 CYP3A 유도제)과 병용 투여 시 olaparib의 Cmax가 71%, AUC가 87% 감소했습니다. Efavirenz (중등도 CYP3A 유도제)와 병용 투여 시 olaparib의 Cmax가 31%, AUC가 60% 감소할 것으로 예측됩니다.

In vitro 연구

CYP 효소: Olaparib은 CYP3A의 억제제이자 유도제이며 CYP2B6의 유도제입니다. Olaparib은 사람에서 약한 CYP3A 억제제로 예측됩니다.

UGT 효소: Olaparib은 UGT1A1의 억제제입니다.

수송체: Olaparib은 BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 및 MATE2K의 억제제입니다. Olaparib은 배출 수송체 P-gp의 기질이자 억제제입니다. Olaparib의 P-gp 유도 가능성은 평가되지 않았습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

Olaparib에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

Olaparib은 포유류 Chinese hamster ovary (CHO) 세포의 in vitro 염색체 이상 분석과 in vivo 랫드 골수 소핵 분석에서 clastogenic했습니다. 이러한 clastogenicity는 olaparib의 일차 약리학에서 비롯된 게놈 불안정성과 일치하며 인간에 대한 잠재적 genotoxicity를 나타냅니다. Olaparib은 박테리아 역돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았습니다.

생식능력 연구에서 암컷 랫드는 교배 전 최소 14일부터 임신 첫 주까지 0.05, 0.5, 15 mg/kg/day의 용량으로 경구 olaparib을 투여받았습니다. 15 mg/kg/day 용량까지 교배 및 생식능력에 대한 부작용은 없었습니다(권장 용량에서 인체 노출(AUC0-24h)의 약 7%에 해당하는 모체 전신 노출).

수컷 생식능력 연구에서 olaparib은 최소 70일간의 olaparib 투여 후 최대 40 mg/kg/day의 경구 용량에서 랫드의 교배 및 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다(권장 용량에서 인체 노출(AUC0-24h)의 약 5%에 해당하는 전신 노출).

14 CLINICAL STUDIES

14.1 첫 번째 라인 유지 치료 BRCA-돌연변이 진행성 난소암

린파자의 효능은 SOLO-1(NCT01844986)에서 평가되었다. 이는 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 시험으로, 첫 번째 라인 백금 기반 화학요법 이후 BRCA-돌연변이 진행성 난소암, 나팔관암, 또는 원발성 복막암 환자를 대상으로 했다. 환자들은 린파자 정제 300mg을 경구 투여하거나 위약을 무작위로 배정받았다. 치료는 최대 2년 또는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 계속되었다. 단, 2년 후에도 질병의 징후가 있으며 치료 의료진의 의견으로 지속 치료로부터 더 이익을 얻을 수 있다고 판단되는 환자는 2년 이상 치료받을 수 있었다. 무작위 배정은 첫 번째 라인 백금 기반 화학요법에 대한 반응(완전 반응 또는 부분 반응)을 기준으로 계층화되었다. 주요 유효성 평가 변수는 고형암 반응 평가 기준(RECIST) 1.1판에 따라 조사자가 평가한 무진행 생존기간(PFS)이었다.

총 391명의 환자가 무작위 배정되었고, 260명은 린파자, 131명은 위약을 투여받았다. 린파자 투여 환자의 중앙 연령은 53세(범위: 29~82세), 위약군은 53세(범위: 31~84세)였다. 환자 활동 정도(ECOG PS)는 린파자군에서 77%, 위약군에서 80%가 0점이었다. 전체 환자의 82%가 백인이었고, 36%가 미국 또는 캐나다에서 등록되었으며, 82%가 가장 최근 백금 기반 요법에 완전 반응을 보였다. 대다수 환자(n=389)는 생식계 BRCA 돌연변이(gBRCAm)를 가지고 있었고, 2명의 환자는 체세포 BRCA 돌연변이(sBRCAm)를 가지고 있었다.

SOLO-1에서 무작위 배정된 391명의 환자 중 386명은 사후 또는 전향적으로 Myriad BRACAnalysis 검사를 받았고, 383명에서 유해 또는 의심 유해 gBRCAm 상태가 확인되었다. 253명은 린파자군, 130명은 위약군으로 무작위 배정되었다. SOLO-1에서 무작위 배정된 391명 중 2명은 조직 검사 Foundation Medicine에 의해 sBRCAm로 확인되었다.

SOLO-1에서 린파자는 위약에 비해 조사자 평가 PFS에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 맹검 독립 검토 결과도 일치했다. PFS 분석 시점에서 전체 생존(OS) 데이터는 아직 성숙하지 않았다(21%의 환자가 사망). 유효성 결과는 표 18 및 그림 1과 같다.

표 18 유효성 결과 – SOLO-1 (조사자 평가)
*
치료군 모두 중앙 추적 관찰 기간 41개월.
값이 작을수록 린파자에 유리함. 이전 백금 화학요법에 대한 반응(완전 반응 vs 부분 반응)을 공변량으로 포함한 Cox 비례위험 모델에서 산출된 위험비.
p-값은 계층화 로그랭크 검정에 의해 도출됨.

린파자 정제

(n=260)

위약

(n=131)

무진행 생존기간*

이벤트 발생 수 (%)

102 (39%)

96 (73%)

중앙값, 개월

NR

13.8

위험비 (95% 신뢰구간)

0.30 (0.23, 0.41)

p-값

<0.0001

NR 도달하지 않음; 신뢰구간 Confidence Interval.

그림 1 조사자 평가 무진행 생존기간 Kaplan-Meier 곡선 – SOLO-1

Figure 1

14.2 음성 진행성 난소암 1차 유지요법으로서 Bevacizumab과 병용투여

PAOLA-1 (NCT02477644)은 1차 백금 기반 화학요법과 bevacizumab 후 진행성 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 유지요법으로 bevacizumab과 병용한 Lynparza의 효능을 위약/bevacizumab과 비교한 무작위 이중 맹검 위약 대조 다기관 시험이었습니다. 무작위 배정은 1차 치료 결과(세포감소술의 시기 및 결과와 백금 기반 화학요법에 대한 반응)와 전향적 현지 검사로 결정된 tBRCAm 상태에 따라 층화되었습니다. 이용 가능한 모든 임상 검체는 Myriad myChoice® CDx로 후향적으로 검사되었습니다. 환자는 완전한 수술적 절제로 인한 질병의 증거가 없거나, 1차 백금 함유 화학요법과 bevacizumab 완료 후 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 보인 환자여야 했습니다. 환자는 bevacizumab 15mg/kg을 3주마다 투여하면서 Lynparza 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여하는 군(n=537)과 위약/bevacizumab 투여군(n=269)에 2:1로 무작위 배정되었습니다. 환자는 유지요법 환경에서 bevacizumab을 계속 투여했고, 마지막 화학요법 투여 후 최소 3주에서 최대 9주 이내에 Lynparza 투여를 시작했습니다. Lynparza 치료는 기저 질환의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 2년간 지속되었습니다. 지속적인 치료로 추가적인 이점을 얻을 수 있다고 담당 의사가 판단한 환자는 2년 이상 치료를 받을 수 있었습니다. Bevacizumab으로 치료하는 기간은 화학요법과 함께 투여한 기간과 유지요법으로 투여한 기간을 포함하여 총 15개월까지였습니다.

주요 효능 평가 지표는 RECIST 버전 1.1에 따라 평가된 연구자 평가 PFS였습니다. 추가 효능 평가 지표는 전체 생존기간(OS)이었습니다.

전체 분석 대상(ITT) 집단에서 PFS에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었습니다. 알려진 HRD 상태의 환자에서 PFS 및 OS에 대한 계획된 탐색적 분석이 수행되었습니다. HRD 음성 종양 환자(277/806; 34%)의 PFS 위험비(HR)는 1.00 (95% CI: 0.75, 1.34)이었고 OS HR은 1.18 (95% CI: 0.87, 1.60)로, 임상적 이점이 주로 HRD 양성 집단에서 관찰된 결과에 기인한 것으로 나타났습니다. HRD 양성 종양 환자에서의 효능 결과는 표 19, 그림 2 및 그림 3에 요약되어 있습니다.

무작위 배정 후 Myriad myChoice® HRD Plus 종양 검사를 사용하여 확인된 HRD 양성 종양 환자 387명(48%) 중 양쪽 군 모두에서 연령 중앙값은 58세(범위 32-82세)였습니다. 양쪽 군 모두에서 87%의 환자의 원발 종양 유형은 난소암이었습니다. 95%는 장액성 조직학적 유형이었습니다. ECOG 수행 능력 점수는 75%의 환자에서 0, 24%의 환자에서 1이었습니다. 모든 환자는 1차 백금 기반 요법과 bevacizumab을 받았습니다. 선별 시 1차 치료 결과는 초기 종양감소술에서 완전한 대식세포 절제술로 질병의 증거가 없는 환자(36%), 간격 종양감소술에서 완전한 대식세포 절제술로 질병/CR의 증거가 없는 환자(양쪽 군 29%), 절제가 불완전한 환자(초기 또는 간격 종양감소술에서) 또는 종양감소술을 받지 않은 환자(양쪽 군 16%)에서 질병/CR의 증거가 없는 환자, 부분 반응 환자(양쪽 군 19%)였습니다. Lynparza/bevacizumab군 환자의 62%, 위약/bevacizumab군 환자의 58%는 유해한 BRCA 변이가 있는 종양이 있었습니다. 환자는 수술 결과에 제한을 받지 않았으며, 67%는 초기 또는 간격 종양감소술에서 완전한 세포감소술을 받았고 33%는 잔류 대식종양을 가지고 있었습니다.

표 19 효능 결과 – PAOLA-1 (HRD-양성 상태, 연구자 평가)
*
PFS의 맹검 독립적 검토 결과는 연구자 평가 PFS의 결과와 일치했습니다.
이 분석은 층화되지 않은 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 수행되었습니다.
최종 OS 하위그룹 분석을 기반으로 합니다.

Lynparza/bevacizumab

(n=255)

위약/bevacizumab

(n=132)

무진행 생존기간*

사건 수 (%)

87 (34%)

92 (70%)

중앙값, 개월

37.2

17.7

위험비 (95% CI)

0.33 (0.25, 0.45)

전체 생존기간

사건 수 (%)

93 (36%)

69 (52%)

중앙값, 개월

75.2

57.3

위험비† (95% CI)

0.62 (0.45, 0.85)

CI 신뢰구간.

그림 2 PAOLA-1 (HRD-양성 상태)에서 연구자 평가 무진행 생존 기간의 카플란-마이어 곡선

Figure 2

그림 3 PAOLA-1 (HRD-양성 상태)에서 전체 생존 기간의 카플란-마이어 곡선*

figure-3

* 최종 OS 하위 그룹 분석 기반.

14.3 BRCA-돌연변이 재발성 난소암 치료 유지

린파자의 효능은 SOLO-2 (NCT01874353)에서 평가되었다. 이는 백금 기반 요법에 반응한 BRCAm 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자를 대상으로 한 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조 시험이다. 환자들은 린파자 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여하거나 허용할 수 없는 독성 또는 진행성 질환이 발생할 때까지 위약을 투여받았다. 무작위 배정은 최신 백금 화학요법에 대한 반응(완전 대 부분 반응) 및 등록 전 최근에 실시한 백금 기반 화학요법에서의 질병 진행 시간(6-12개월 대 >12개월)에 따라 층화되었다. 모든 환자는 최소 2차례 이상의 백금 함유 치료제를 투여받았고, 최신의 백금 기반 치료제에 반응(완전 또는 부분 반응)을 보였다. 주요 유효성 평가변수는 RECIST 1.1판에 따라 연구자가 평가한 무진행 생존 기간이었다. 추가 유효성 평가변수는 전체 생존 기간이었다.

총 295명의 환자가 무작위 배정되었고, 196명은 린파자군, 99명은 위약군이었다. 린파자 치료군 환자의 중앙 연령은 56세(범위: 28~83세), 위약군의 중앙 연령은 56세(범위: 39~78세)였다. ECOG PS는 린파자군에서 83%, 위약군에서 78%의 환자에서 0점이었다. 전체 환자의 89%가 백인이었고, 17%는 미국이나 캐나다에서 등록되었으며, 47%는 최신의 백금 기반 치료제에 완전반응을 보였고, 40%는 마지막 백금 기반 치료제 투여 후 6~12개월 동안 무진행 상태였다. 린파자군 17%, 위약군 20%에서 이전 베바시주맙 치료가 보고되었다. 린파자군의 약 44%, 위약군의 37%는 세 차례 이상의 백금 기반 치료를 받은 바 있었다. 등록된 모든 환자(100%)는 gBRCA 돌연변이를 지녔다.

모든 환자는 현지 검사(n=236) 또는 중앙 Myriad CLIA 검사(n=59)에 의해 발견된 후 BRACAnalysis CDx®(n=286)로 확인된 유전성 유해 또는 의심되는 유해 BRCA 돌연변이를 지녔다.

SOLO-2에서 린파자군이 위약군에 비해 연구자 평가 무진행 생존 기간의 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다. 맹검 독립 평가 결과도 이와 일치하였다. 전체 생존 기간의 최종 분석은 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 유효성 결과는 표 20 및 그림 4, 5에 제시되었다.

표 20 유효성 결과 – SOLO-2 (연구자 평가)
린파자 정제
(n=196)
위약
(n=99)
*
최신 백금 화학요법에 대한 반응(완전 반응 대 부분 반응) 및 등록 전 최근 백금 기반 화학요법에서의 질병 진행 시간(6-12개월 대 >12개월)을 공변량으로 포함한 Cox 비례 위험 모델에서 위험비.
p-값은 층화 로그 순위 검정에서 도출된다.

무진행 생존 기간

이벤트 건수 (%)

107 (55%)

80 (81%)

중앙값, 개월

19.1

5.5

위험비* (95% CI)

0.30 (0.22, 0.41)

p-값

<0.0001

전체 생존 기간

이벤트 건수 (%)

116 (59)

65 (66)

중앙값, 개월

51.7

38.8

위험비* (95% CI)

0.74 (0.54, 1.00)

p-값

0.0537

그림 4 SOLO-2에서 연구자 평가 무진행 생존 기간의 카플란-마이어 곡선

Figure 3

그림 5 SOLO-2에서 전체 생존 기간의 카플란-마이어 곡선

Figure 4

14.4 린파자의 유전자 BRCA 돌연변이를 가진 HER2 음성 고위험 조기 유방암에 대한 보조 치료

린파자의 효능은 OlympiA (NCT02032823) 임상 연구에서 평가되었다. 이는 유전자 BRCA 돌연변이를 가진 HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 무작위 배정(1:1), 이중 맹검, 위약 대조 국제 연구이다. 환자들은 국소 치료와 수술 전후 항암화학요법을 완료한 후 린파자 300mg을 1일 2회 경구 투여 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다. 치료는 질병이 재발하거나 허용할 수 없는 독성이 발생하기 전까지 최대 1년간 지속되었다. 환자들은 이전에 안트라사이클린, 탁산, 또는 두 가지 모두를 포함하는 최소 6주기의 수술 전후 항암화학요법을 받아야 했다. 이전 암(예: 난소암) 또는 유방암에 대한 수술 전후 치료에서 백금 제제 투여가 허용되었다. 고위험 조기 유방암 환자는 다음과 같이 정의되었다:

수술 전 항암화학요법을 받은 환자: 수술 시점에 유방 및/또는 절제된 림프절에 잔존 침습성 암이 있었던 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 환자. 추가로, 호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 초기 임상 병기, 병리학적 병기 후 병기 (CPS), 에스트로겐 수용체 (ER) 상태 및 조직학적 등급에 따라 표 21과 같이 점수가 ≥3이어야 했다.
표 21 연구 등록 시 조기 유방암 병기, 수용체 상태 및 등급 점수 요건*
병기/특성 점수
*
호르몬 수용체 양성 유방암 환자에서 총점 ≥3 필요.

임상 병기

(치료 전)

I/IIA

0

IIB/IIIA

1

IIIB/IIIC

2

병리학적 병기 (치료 후)

0/I

0

IIA/IIB/IIIA/IIIB

1

IIIC

2

수용체 상태

ER 양성

0

ER 음성

1

핵 등급

핵 등급 1-2

0

핵 등급 3

1

수술 후 보조 항암화학요법을 받은 환자: TNBC 환자는 림프절 양성 또는 ≥2cm의 원발 종양이 있는 림프절 음성이어야 했다. 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암 환자는 병리학적으로 확인된 양성 림프절 개수가 ≥4개 이상이어야 했다.

무작위 배정은 호르몬 수용체 상태(호르몬 수용체 양성 대 삼중 음성), 수술 전 항암화학요법 대 수술 후 보조 항암화학요법 여부, 유방암에 대한 이전 백금제 사용 여부(예 대 아니오)로 층화되었다.

주요 유효성 평가지표는 무재발 생존기간(IDFS)으로 정의되었으며, 이는 무작위 배정부터 첫 재발까지의 기간을 의미한다. 재발은 국소 영역 재발, 원격 재발, 반대편 유방암, 새로운 암 또는 모든 원인에 의한 사망으로 정의된다. 추가 유효성 평가지표는 전체 생존기간(OS)이었다.

1836명의 환자가 무작위 배정되었으며, 921명은 린파자 군, 915명은 위약 군에 배정되었다. 인구통계학적 및 기저 특성은 두 군 간 균형을 이루었다. 중앙값 연령은 42세였다. 67%의 환자가 백인이었고, 29%는 아시아인, 3%는 흑인이었다. 3%의 환자가 히스패닉 또는 라티노 민족이었다. 린파자 군에서 2명(0.2%), 위약 군에서 4명(0.4%)의 남성 환자가 있었다. 61%의 환자가 폐경 전 상태였다. 89%의 환자가 ECOG 활동 점수 0, 11%가 1점이었다. 82%의 환자가 TNBC였고, 18%는 호르몬 수용체 양성이었다. 50%의 환자가 이전에 수술 전 항암화학요법을, 50%는 수술 후 보조 항암화학요법을 받았다. 94%의 환자가 안트라사이클린과 탁산 항암화학요법을 받았다. 전체 환자의 26%가 유방암에 대해 이전에 백금 제제를 투여받았다. 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 90%가 동시 내분비 요법을 받았다.

지역 gBRCA 검사 결과에 따라 등록된 환자들의 샘플은 BRACAnalysis®를 통한 중앙 확인 검사를 위해 제공되었다. OlympiA에 등록된 1836명의 환자 중 1623명이 전향적 또는 후향적으로 Myriad BRACAnalysis®에 의해 gBRCAm 환자로 확인되었다.

린파자 군에서 위약 군에 비해 IDFS 및 OS가 통계적으로 유의한 개선을 보였다. OlympiA의 전체 분석 집단(FAS)에 대한 유효성 데이터는 표 22 및 그림 6과 7에 제시되어 있다.

표 22 OlympiA의 유효성 결과
*
계획된 최종 분석을 위한 이벤트 수의 86%에 달하는 시점의 중간 분석 데이터.
층화 Cox 비례 위험 모델에 기반함.
무작위 층화 로그순위 검정에서 구한 p-값. IDFS의 할당된 알파 0.005, OS의 할당된 알파 0.015와 비교.
§
Kaplan-Meier 추정치를 사용하여 계산한 백분율.
OS의 사전에 정해진 두 번째 중간 분석 데이터(약 330건의 IDFS 이벤트 시점).

린파자정

(N=921)

위약

(N=915)

침윤성 질병 무병 생존(IDFS)*

이벤트 수(%)

106 (12)

178 (20)

위험비(95% CI)

0.58 (0.46, 0.74)

p-값(2측)

< 0.0001

3년 무이벤트율, % (95% CI)§

86 (82.8, 88.4)

77 (73.7, 80.1)

전체 생존율

이벤트 수(%)

75 (8)

109 (12)

위험비(95% CI)

0.68 (0.50, 0.91)

p-값(2측)

0.0091

3년 무이벤트율, % (95% CI)§

93 (90.8, 94.4)

89 (86.7, 91)

CI = 신뢰구간.

그림 6 OlympiA의 IDFS Kaplan-Meier 곡선

figure-6

그림 7 OlympiA의 OS Kaplan-Meier 곡선

figure-7

14.5 체세포 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 치료

린파자의 유효성은 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 개방 라벨 무작위 배정(2:1) 연구인 OlympiAD(NCT02000622)에서 평가되었다. 환자 등록 조건은 수술 전 보조요법, 수술 후 보조요법 또는 전이성 환자에서 안트라사이클린(금기시 제외)과 탁산을 투여받은 경우였다. 호르몬 수용체 양성 질환의 경우, 최소 1회의 내분비 요법(수술 후 보조요법 또는 전이성)에서 진행되거나, 치료 의사가 내분비 요법에 적절하지 않은 것으로 판단한 경우였다. 이전에 백금 기반 화학요법을 받은 환자는 백금 치료 중에 질병이 진행된 증거가 없어야 했다. PARP 저해제 치료 경험은 허용되지 않았다. 환자들은 린파자 300mg 1일 2회 경구 투여군 또는 의사 선택 화학요법(카페시타빈, 에리불린 또는 비노렐빈, 표준 용량)까지 무작위로 배정되었다. 무작위 배정은 전이성 질환에서 이전 화학요법 투여 여부(예 대 아니요), 호르몬 수용체 상태(호르몬 수용체 양성 대 삼중 음성), 이전 백금 화학요법 투여 여부(예 대 아니요)를 층화하여 시행되었다. 주요 유효성 평가 변수는 RECIST 1.1판을 사용하여 맹검 독립 중앙 판정(BICR)으로 평가한 무진행 생존기간(PFS)이었다.

총 302명의 환자가 무작위 배정되었으며, 205명은 린파자, 97명은 화학요법군에 배정되었다. 린파자 205명 투여군의 중앙 연령은 44세(범위: 22-76세)였고, 65%가 백인이었으며 4%가 남성이었고, 모든 환자는 ECOG PS가 0 또는 1이었다. 약 50%의 환자는 삼중 음성 종양이었고, 절반은 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 양성 종양이었으며 비율은 치료 간에 균형을 이루었다. 각 치료군에서 환자들은 중앙 1차 전이성 질환에 대해 화학요법 1회를 투여받았고, 약 30%는 전이성 유방암에 대해 이전 화학요법을 받지 않았다. 린파자군의 21%, 화학요법군의 14%가 전이성 질환에 대해 백금 화학요법을 받은 바 있다. 각 치료군의 7%가 국소 질환에 백금 화학요법을 받은 이력이 있었다.

OlympiAD에 무작위 배정된 302명의 환자 중 299명은 BRACAnalysis CDx® 로 검사되었고 297명이 유전자 돌연변이 상태가 해로운 것으로 확인되었습니다. 202명은 린파자 군에, 95명은 의료진이 선택한 화학요법 군에 무작위 배정되었습니다.

린파자 군이 화학요법 군에 비해 통계적으로 유의한 PFS 개선이 확인되었습니다. OlympiAD의 유효성 데이터는 표 23과 그림 8에 제시되어 있습니다. 연구 층화 인자로 정의된 환자 하위군에서도 일관된 결과가 관찰되었습니다. 연구자 평가 PFS의 탐색적 분석 결과도 BICR 평가 PFS 결과와 일치했습니다.

표 23 유효성 결과 – OlympiAD (BICR 평가)
*
위험비는 ER, PgR 음성 대 ER 및/또는 PgR 양성 및 이전 화학요법(있음 대 없음)을 기준으로 층화된 로그순위 검정에서 산출되었습니다.
PFS의 p값(양측)은 0.05와 비교되었습니다.
반응은 확인된 반응을 기준으로 합니다. 린파자 군의 완전 반응률은 7.8%, 화학요법 군은 1.5%였습니다.

린파자 정제

(n=205)

화학요법

(n=97)

무진행 생존기간

이벤트 수 (%)

163 (80%)

71 (73%)

중앙값, 개월

7.0

4.2

위험비 (95% CI)*

0.58 (0.43, 0.80)

p값

0.0009

측정 가능 병변 환자

n=167

n=66

객관적 반응률 (95% CI)

52% (44, 60)

23% (13, 35)

전체 생존기간

이벤트 수 (%)

130 (63%)

62 (64%)

중앙값, 개월

19.3

17.1

위험비 (95% CI)*

0.90 (0.66, 1.23)

그림 8 OlympiAD의 무진행 생존기간 카플란-마이어 곡선

figure-8

14.6 gBRCAm 전이성 췌장선암의 1차 유지요법

린파자의 유효성은 POLO(NCT02184195)에서 평가되었습니다. 이는 무작위 배정(3:2), 이중 맹검, 위약대조 다기관 임상시험입니다. 해로운 혹은 의심되는 gBRCAm이 있고 1차 백금 기반 화학요법을 최소 16주 이상 받은 후 진행 없는 전이성 췌장선암 환자가 대상이었습니다. 환자는 린파자 정제 300mg 1일 2회 경구 투여 또는 위약군에 무작위로 배정되었고, 질병 진행시 또는 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여되었습니다. 주요 유효성 평가변수는 BICR이 RECIST 1.1판을 수정하여 평가한 PFS였습니다. 추가 유효성 평가변수는 OS와 ORR이었습니다.

총 154명의 환자가 무작위 배정되었고, 92명은 린파자, 62명은 위약을 투여받았습니다. 중앙 연령은 57세(범위 36~84세)였고, 54%는 남성, 92%는 백인, 4%는 아시아인, 3%는 흑인이었습니다. 기저 ECOG PS는 0(67%) 또는 1(31%)이었습니다. 1차 백금 기반 화학요법 시작부터 무작위 배정까지의 중앙 기간은 5.8개월(범위 3.4~33.4개월)이었습니다. 75%는 FOLFIRINOX(중앙값 9주기, 범위 4~61주기)를, 8%는 FOLFOX 또는 XELOX, 4%는 GEMOX, 3%는 gemcitabine 및 cisplatin을 받았고, 49%에서 백금 기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응을 보였습니다.

모든 환자는 중앙 실험실에서만 Myriad BRACAnalysis® 또는 BRACAnalysis CDx®로 발견된 유전적인 유해 또는 의심되는 유해 BRCA 돌연변이가 있었습니다(n=106), 국소 BRCA 검사만 있었습니다(n=4), 또는 국소 및 중앙 검사 모두가 있었습니다(n=44). 중앙 검사 결과가 있는 150명의 환자 중, 30%는 BRCA1에 돌연변이가 있었고, 69%는 BRCA2에 돌연변이가 있었으며, 1명(1%)은 BRCA1BRCA2 모두에 돌연변이가 있었습니다.

POLO 연구에서는 위약에 비해 Lynparza 군에서 BICR 평가 진행 무증상 생존기간(PFS)의 통계적으로 유의한 개선이 입증되었습니다. 전체 생존기간(OS)의 최종 분석에서는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. POLO의 유효성 결과는 표 24와 그림 9에 제시되어 있습니다.

표 24 유효성 결과 – POLO(BICR 평가)
*
이벤트 수: 진행 – Lynparza 55, 위약 44; BICR 확인 진행 전 사망 – Lynparza 5, 위약 0.
로그 순위 검정에서 계산된 위험비, 95% 신뢰구간, p-값. 위험비가 1 미만이면 Lynparza에 유리합니다.

Lynparza 정제

(n=92)

위약

(n=62)

진행 무증상 생존기간

이벤트 수(%)*

60(65)

44(71)

중앙값, 개월(95% 신뢰구간)

7.4(4.1, 11.0)

3.8(3.5, 4.9)

위험비(95% 신뢰구간)

0.53(0.35, 0.81)

p-값

0.0035

전체 생존기간

이벤트 수(%)

61(66)

47(76)

중앙값, 개월(95% 신뢰구간)

19.0(15.3, 26.3)

19.2(14.3, 26.1)

위험비†(95% 신뢰구간)

0.83(0.56, 1.22)

p-값

0.3487

측정 가능 질환 환자

n=78

n=52

객관적 반응률(95% 신뢰구간)

23%(14, 34)

12%(4, 23)

완전 반응(%)

2(2.6)

0

부분 반응(%)

16(21)

6(12)

반응 기간

중앙값, 개월(95% 신뢰구간)

25(15, NC)

4(2, NC)

NC는 계산할 수 없음

그림 9 POLO의 BICR 평가 진행 무증상 생존기간 Kaplan-Meier 곡선

figure-9

14.7 HRR 유전자 돌연변이 전이성 거세 내성 전립선암

Lynparza의 유효성은 PROfound(NCT02987543) 연구, 무작위 배정, 공개 라벨, 다기관 시험에서 평가되었습니다. 이 연구에서는 Lynparza 300mg 1일 2회와 연구자가 선택한 비교군인 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트의 유효성을 전이성 거세 내성 전립선암(mCRPC) 환자에서 평가했습니다. 모든 환자는 GnRH 유사체를 투여받거나 이전에 양측 고환 적출술을 받았습니다. 환자들은 전이성 전립선암 및/또는 CRPC 치료를 위해 이전에 엔잘루타미드 또는 아비라테론에 내성이 생겼고, 동형 접합 재조합 복구(HRR) 경로에 관여하는 15개 유전자 중 하나에 종양 돌연변이가 있어야 했습니다.

환자들은 HRR 유전자 돌연변이 상태에 따라 두 개의 코호트로 나뉘었습니다. BRCA1, BRCA2 또는 ATM 중 어느 하나에 돌연변이가 있는 환자들은 코호트 A에 무작위 배정되었고, 12개의 다른 HRR 경로 유전자(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L) 중 하나에 돌연변이가 있는 환자들은 코호트 B에 무작위 배정되었습니다. BRCA1, BRCA2 또는 ATM 유전자와 코호트 B 유전자에 동시에 돌연변이가 있는 환자들은 코호트 A에 배정되었습니다. 비록 PPP2R2A 유전자 돌연변이가 있는 환자들이 이 시험에 등록되었지만, 위험-유익 비율이 불리하여 린파자는 이 유전자 돌연변이를 가진 환자들의 치료에 대해서는 적응증이 없습니다. 환자들은 2:1의 비율로 무작위 배정되었는데, 린파자 군에 256명, 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트 군에 131명이었습니다. 코호트 A에는 245명(린파자 군 162명, 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트 군 83명), 코호트 B에는 142명(린파자 군 94명, 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트 군 48명)이 있었습니다. 무작위 배정은 이전 탁산계 화학요법 투여 여부와 RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질병 존재 여부를 기준으로 층화되었습니다. 치료는 BICR에 의해 판정된 객관적 방사선학적 질병 진행 시까지 지속되었습니다. BICR에 의해 방사선학적 진행이 확인되면 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트 군으로 무작위 배정된 환자들에게 린파자로 전환할 수 있는 기회가 주어졌습니다. HRR 유전자 돌연변이가 있는 환자들은 중앙 실험실에서 실시한 Foundation Medicine FoundationOne® 임상시험 HRR 분석을 통해 조직 기반 검사로 확인되었습니다.

FDA 승인 Foundation Medicine F1CDx 조직 기반 분석의 돌연변이 분류 및 검사 기준에 따라 체세포 또는 생식세포의 유해 또는 의심스러운 유해 HRR 돌연변이 상태를 판정하였고, Myriad BRACAnalysis CDx 혈액 기반 분석을 통해 생식세포 BRCA 상태를 사후적으로 평가하였습니다. 코호트별 개별 유전자 돌연변이 대표값은 표 25에 제시되어 있습니다. 15개의 미리 정해진 HRR 유전자 중 두 개의 유전자(FANCLRAD51C)에 돌연변이가 있는 환자는 등록되지 않았습니다.

표 25 PROfound 시험에 등록된 HRR 돌연변이 환자 빈도
*
BRCA2 또는 ATM 단일 유전자 돌연변이가 있는 3명의 환자와 BRCA2+CDK12 동시 돌연변이가 있는 1명의 환자가 잘못된 코호트 B에 배정되었습니다.
린파자는 PPP2R2A 돌연변이가 있는 환자들에 대한 적응증이 없습니다.
동시에 여러 개의 돌연변이(BRCA1, BRCA2 또는 ATM 외에 코호트 B 유전자)가 있는 환자들은 코호트 A에 배정되었습니다.

HRR 돌연변이

코호트 A

N=245

n (%)

코호트 B*

N=142

n (%)

단일 돌연변이

224 (91)

135 (95)

BRCA2

127 (52)

1 (<1)

ATM

84 (34)

2 (1)

BRCA1

13 (5)

0

CDK12

0

89 (63)

CHEK2

0

12 (8)

PPP2R2A

0

10 (7)

RAD51B

0

5 (4)

RAD54L

0

5 (4)

PALB2

0

4 (3)

BRIP1

0

3 (2)

    CHEK1

0

2 (1)

    BARD1

0

1 (<1)

    RAD51D

0

1 (<1)

동시에 발생하는 돌연변이

21 (9)

7 (5)

Cohort A+B에서 중간 연령은 양쪽 모두 69세 (범위: 47세에서 91세)이었습니다. 69%가 백인이었고, 29%가 아시아인이었으며, 1%가 흑인이었습니다. ECOG 성능 점수는 양쪽 모두 대부분의 환자에서 0 또는 1이었습니다. Lynparza로 치료받은 환자 중 기준 시점에서 RECIST 1.1 측정 가능한 질환을 가진 환자의 비율은 58%로, 각각 17%는 폐전이와 10%는 간전이를 가지고 있었습니다. 무작위 배정 시점에서 66%의 환자가 이전에 택사인 화학요법을 받았으며, 40%는 엔잘루타미드를 받았고, 38%는 아비라테론 아세테이트를 받았으며, 20%는 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트를 모두 받았습니다. 환자 특성은 양쪽 모두 균형이 잘 잡혔습니다.

PROfound 연구의 주요 효능 결과는 BICR에 의해 결정된 방사선학적 진행성 생존 (rPFS) (Cohort A)이었으며, 이는 RECIST 버전 1.1 및 전립선암 임상시험 작업 그룹 3 (PCWG3) (뼈) 기준으로 평가되었습니다. 추가적인 효능 결과로는 확인된 목표 반응률 (ORR) (Cohort A), BICR에 의해 평가된 rPFS (Cohort A+B) 및 전체 생존 기간 (OS) (Cohort A)가 포함되었습니다.

PROfound 연구에서 Lynparza는 Cohort A 및 Cohort A+B에서 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트를 조사자의 선택과 비교하여 BICR에 의해 평가된 rPFS에서 통계적으로 유의한 개선을 보였습니다. Cohort B의 환자들에 대한 탐색적 분석에서 Lynparza로 치료받은 환자들의 중간 rPFS는 4.8개월이었고, 비교군에서는 3.3개월이었으며, HR은 0.88 (95% CI 0.58, 1.36)였습니다. 주요 효능 결과는 Cohort A에서 기준 시점에서 측정 가능한 질환을 가진 환자들에 대해 BICR에 의한 ORR에서 통계적으로 유의한 개선을 보였습니다. Cohort B에서 BICR에 의한 ORR은 Lynparza로 치료받은 환자들에서 3.7% (95% CI 0.5, 12.7)이었고, 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트로 치료받은 환자들에서는 8.3% (95% CI 1.0, 27.0)였습니다.

전체 생존 기간 (OS)의 최종 분석에서 Lynparza로 무작위 배정된 환자들은 Cohort A에서 엔잘루타미드 또는 아비라테론 아세테이트로 무작위 배정된 환자들과 비교하여 통계적으로 유의한 생존 기간 개선을 보였습니다.

PROfound의 효능 결과는 Table 26 및 Table 27, Figure 10 및 Figure 11에 제공되었습니다.

Table 26 효능 결과 – PROfound (BICR 평가)
*
PPP2R2A 돌연변이를 가진 10명의 환자들은 Cohort A+B의 모든 분석에 포함되었지만, 불리한 위험-편익 비율로 인해 Lynparza는 이 인구에 대해 표시되지 않습니다.
HR 및 CI는 이전 택사인 사용 및 측정 가능한 질환을 조정한 Cox 비례위험 모형을 사용하여 계산되었습니다. HR 값이 1보다 작으면 Lynparza 300 mg를 경구로 매일 두 번 복용하는 것이 유리합니다.
이 분석은 이전 택사인 사용 및 측정 가능한 질환에 따라 계층화된 log-rank 검정을 사용하여 수행되었습니다.

Cohort A

Cohort A+B*

Lynparza 정제
(n=162)

Enzalutamide 또는 Abiraterone 아세테이트
(n=83)

Lynparza 정제
(n=256)

Enzalutamide 또는 Abiraterone 아세테이트
(n=131)

방사선학적 진행성 생존 (rPFS)

     이벤트 수 (%)

106 (65)

68 (82)

180 (70)

99 (76)

     중간값 (95% CI), 개월

7.4 (6.2, 9.3)

3.6 (1.9, 3.7)

5.8 (5.5, 7.4)

3.5 (2.2, 3.7)

     위험 비율 (95% CI)

0.34 (0.25, 0.47)

0.49 (0.38, 0.63)

     p-값

<0.0001

<0.0001

확인된 목표 반응률 (ORR)

기저 시점에서 측정 가능한 질병이 있는 환자

n=84

n=43

ORR, n (%)

28 (33)

1 (2)

(95% 신뢰구간)

(23, 45)

(0, 12)

p-값

<0.0001

전체 생존율

n=162

n=83

이벤트 수(%)

91 (56)

57 (69)

중앙값 (95% 신뢰구간), 개월

19.1 (17.4, 23.4)

14.7 (11.9, 18.8)

위험비 (95% 신뢰구간)

0.69 (0.50, 0.97)

p-값

0.0175

신뢰구간

그림 10 PROfound – 코호트 A의 BICR 평가 rPFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림_10

이전에 taxane 요법을 받은 환자와 받지 않은 환자에 대한 rPFS의 탐색적 분석에서 일관된 결과가 관찰되었으며, Myriad BRACAnalysis CDx 분석으로 확인된 germline-BRCA 돌연변이 환자와 Foundation Medicine F1CDx 분석으로 확인된 BRCA 돌연변이 환자에서도 일관된 결과가 관찰되었다.

그림 11 PROfound – 코호트 A의 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 11

린파자 투여군의 HRR 돌연변이별 반응 데이터는 표 27에 제시되어 있다. 코호트 A와 B의 비교군에서 총 3명의 환자가 부분 반응을 나타냈는데, 1명은 ATM 단일 돌연변이 환자, 2명은 공동 발생 돌연변이 환자(PALB2+PPP2R2A 1명, CDK12+PALB2 1명)였다.

표 27 기저 시점에서 측정 가능한 질병이 있는 PROfound 린파자 투여군 환자의 HRR 돌연변이별 반응률 및 반응 기간(BICR 평가)
*
FANCL 또는 RAD51C 돌연변이 환자는 등록되지 않았다. PPP2R2A 돌연변이를 가진 3명의 환자에게 측정 가능한 질병이 있었으나, 린파자는 PPP2R2A 돌연변이 환자에게 적응증이 아니다.
단일 BRCA2 돌연변이 환자(n=24)에서 린파자 투여군의 반응 기간 중앙값은 5.6개월(95% 신뢰구간: 5.5, 9.2)이었다. 단일 ATM 돌연변이를 가진 3명의 반응자에서 린파자 투여군의 반응 기간은 5.8+ ~ 9.0개월 범위였다. 단일 CDK12 돌연변이를 가진 2명의 반응자에서 린파자 투여군의 반응 기간은 3.7개월과 7.2개월이었다. + 표시는 반응이 지속됨을 의미한다.

HRR 돌연변이*

환자
(N=138)
확인된 ORR
n (%)
95% CI

단일 변이

BRCA2

43
24 (56)
(40, 71)

ATM

30
3 (10)
(2, 27)

CDK12

34
2 (6)
(1, 20)

BRCA1

6
SD, PD (4), NE
NA

CHEK2

4
SD (2), PD (2)
NA

BRIP1

2
SD, PD
NA

PALB2

2
SD, PD
NA

CHEK1

1
PD
NA

RAD51B

1
SD
NA

RAD51D

1
PD
NA

RAD54L

1
SD
NA

공존 변이

BRCA2/CDK12

2
PR, SD
NA

BRCA2/ATM

2
SD, SD
NA

BRCA2/BARD1

1
PD
NA

BRCA2/CHEK2

1
SD
NA

CDK12/CHEK1

1
SD
NA

CDK12/PALB2

1
PD
NA

BRCA2/CDK12/CHEK2

1
PD
NA

BRCA2/CHEK2/RAD51D

1
SD
NA
PR 부분 반응; SD 안정 병변; PD 진행 병변; NE 평가 불가; NA 반응 부족 또는 작은 숫자로 인해 해당 없음.

14.8 BRCA 돌연변이 전이성 거세 내성 전립선암에서 아비라테론과 프레드니손 또는 프레드니솔론과의 병용 치료

린파자의 전이성 거세 내성 전립선암 치료 효과는 PROpel (NCT03732820), 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 연구에서 평가되었다. 이 연구에서는 전이성 거세 내성 전립선암 환자에서 린파자의 아비라테론 병용 요법과 아비라테론 단독요법을 비교 평가하였다. 환자(n=796명)는 린파자 정제 300mg을 1일 2회 경구 투여 및 아비라테론 1000mg 1일 1회와 병용(n=399명)하는 군 또는 위약과 아비라테론(n=397명)을 병용하는 군에 1:1 무작위 배정되었다. 모든 환자는 프레드니손 또는 프레드니솔론 5mg을 1일 2회 투여받았고, GnRH 유사체 또는 이전 양측 고환적출술을 받았다. 이전 아비라테론 치료 경험이 있는 환자는 제외되었다. 국소 또는 전이성 호르몬 민감성 전립선암(mHSPC)에서의 이전 도세탁셀 치료는 허용되었다. 무작위 배정 시 전이 부위 (골전이만, 내장 전이 또는 기타)와 mHSPC 단계에서의 도세탁셀 치료 여부(예 또는 아니오)로 층화되었다. 객관적인 방사선학적 질병 진행이 판정되기 전까지 또는 허용할 수 없는 독성이 발생하기 전까지 린파자 치료를 지속하였다.

BRCA 유전자 돌연변이(BRCAm) 상태는 무작위 배정 후에 NGS 기반의 종양 조직 및 ctDNA 검사로 모두 평가되었다. FDA 승인 검사와 일치하는 BRCAm 분류 기준을 사용하여 환자의 체세포 또는 생식세포 돌연변이 상태에 대한 유해 및 의심 유해 돌연변이 여부를 판정하였다.

주요 유효성 평가변수는 RECIST 1.1판 및 전립선암 실무그룹 3 (PCWG3) (골전이) 기준에 따라 평가한 판정자 평가 방사선학적 무진행 생존기간(rPFS)이었다. 전체 생존기간(OS)은 추가 유효성 평가변수였다.

총 796명의 환자 중 85명(11%)이 ctDNA 검사(9%) 또는 종양 조직 검사(6%)에서 BRCAm 양성으로 판정되었다. 이 85명 중 중앙연령은 68세(범위 43-85세)였고, 67%가 65세 이상이었다. 72%가 백인, 22%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다. ECOG 활동상태는 66%가 0등급, 34%가 1등급이었다. 25%가 이전에 mHSPC에서 도세탁셀 치료 받았다. 53%는 골전이만 있었고, 15%는 내장 전이, 32%는 기타 전이가 있었다.

린파자/아비라테론군이 위약/아비라테론군에 비해 전체 대상군(ITT)에서 통계적으로 유의한 rPFS 연장을 보였다. 총 711명의 BRCAm 음성 환자군에서의 탐색 분석에서는 rPFS 위험비 0.77 (95% CI: 0.63, 0.96), OS 위험비 0.92 (95% CI: 0.74, 1.14)로 ITT 군에서의 유의한 결과는 주로 BRCAm 양성 환자군 결과에 기인하는 것으로 나타났다.

PROpel 연구의 85명 BRCAm 환자군에서의 탐색 분석 결과가 표 28, 그림 12 및 13에 요약되어 있다.

BICR 평가 결과도 판정자 평가 rPFS 결과와 일치하였다.

표 28 유효성 결과 – PROpel (BRCAm 환자군)
*
판정자 평가.
층화되지 않은 단변량 Cox 비례위험 모형을 이용하여 계산.

린파자/아비라테론

N = 47

위약/아비라테론

N = 38

방사선학적 무진행 생존기간 (rPFS)*

이벤트, n (%)

14 (30)

28 (74)

중앙값 (95% CI), 개월

NR (NR, NR)

8 (6, 15)

위험비 (95% CI)

0.24 (0.12, 0.45)

전체 생존율(OS)

이벤트 발생 수, n (%)

13 (28)

25 (66)

중앙값 (95% CI), 개월

NR (NR, NR)

23 (18, 34)

위험비 (95% CI)

0.30 (0.15, 0.59)

NR: 도달하지 않음.

그림 12 PROpel의 rPFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (BRCA m 환자, 연구자 평가)

figure-12

그림 13 PROpel의 OS에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (BRCA m 환자)

figure-13

16 제공/보관 및 취급 방법

Lynparza는 150 mg과 100 mg 정제로 제공됩니다.

150 mg 정제: 녹색에서 녹색/회색을 띠는 타원형의 양면이 볼록한 필름코팅정제로, 한 면에는 ‘OP150’이 새겨져 있고 반대쪽은 무지의 형태로 제공됩니다:

60정 들이 병 (NDC 0310-0679-60) 및
120정 들이 병 (NDC 0310-0679-12).
100 mg 정제: 노란색에서 짙은 노란색을 띠는 타원형의 양면이 볼록한 필름코팅정제로, 한 면에는 ‘OP100’이 새겨져 있고 반대쪽은 무지의 형태로 제공됩니다:

60정 들이 병 (NDC 0310-0668-60) 및
120정 들이 병 (NDC 0310-0668-12).

20ºC에서 25ºC(68ºF에서 77ºF) 사이에서 보관하며, 15ºC에서 30ºC(59ºF에서 86ºF) 사이로 일시적인 온도 변화가 허용됩니다[USP Controlled Room Temperature 참조]. 습기로부터 보호하기 위해 원래 병에 보관하십시오.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(투약 안내서)을 읽도록 권고합니다.

MDS/AML

환자에게 쇠약, 피로감, 발열, 체중 감소, 잦은 감염, 멍듦, 쉽게 출혈, 호흡곤란, 혈뇨 또는 혈변, 그리고/또는 낮은 혈구 수치 또는 수혈 필요 등의 혈액학적 독성이나 Lynparza로 치료 받은 환자에게 보고된 ‘myelodysplastic syndrome'(MDS) 또는 ‘acute myeloid leukemia'(AML)라고 하는 보다 심각하고 흔치 않은 골수 문제의 징후가 나타날 경우 의료진에게 연락하도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

폐렴

숨가쁨, 발열, 기침 또는 천명음을 포함한 새로운 호흡기 증상이나 악화되는 증상이 나타나면 의료진에게 연락하도록 환자에게 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

정맥 혈전색전증

사지 통증이나 부기, 숨가쁨, 흉통, 빈호흡 및 빈맥 등 혈전색전증의 징후나 증상이 나타나면 즉시 보고하도록 환자에게 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].

태아 독성

임신부에게 태아에 대한 위험과 임신 상실 가능성을 알립니다. 여성에게 알려진 임신 또는 의심되는 임신 상태를 의료진에게 알리도록 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

가임기 여성에게 Lynparza 치료 기간 및 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

가임기 여성 파트너가 있거나 임신한 남성 환자에게 치료 기간 및 Lynparza 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언합니다. 남성 환자에게 Lynparza 투여 기간 및 마지막 투여 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.4)특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

수유

Lynparza 복용 중 및 마지막 투여 후 1개월 동안 모유 수유를 하지 않도록 환자에게 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

약물 상호작용

환자와 간병인에게 처방약, 일반의약품, 비타민제 및 한약재를 포함한 모든 병용 투여 약물을 의료진에게 알리도록 조언합니다. Lynparza 복용 중에는 자몽, 자몽 주스, 세비야 오렌지 및 세비야 오렌지 주스를 피하도록 환자에게 알립니다 [약물 상호작용 (7.2) 참조].

구역/구토

Lynparza를 투여 받는 환자에게서 경증 또는 중등도의 구역 및/또는 구토가 매우 흔하므로 이를 의료진에게 알려 항구토제 투여 옵션에 대해 조언을 받아야 함을 환자에게 조언합니다 [이상반응 (6.1) 참조].

배포:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

Wilmington, DE 19850

© AstraZeneca 2023

약물 정보 안내

투약 가이드

린파자® (린-파-자)

(올라파립)

정제

린파자에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

린파자는 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다:

골수형성이상증후군(MDS) 또는 급성골수성백혈병(AML)이라고 하는 골수 문제. 일부 환자들은 암 치료를 위해 이전에 화학요법, 방사선요법 또는 특정 다른 약물을 받은 후 린파자 치료 중 MDS 또는 AML이 발병했습니다. MDS 또는 AML은 사망으로 이어질 수 있습니다. MDS 또는 AML이 발병하면 의료 전문가가 린파자 치료를 중단할 것입니다.

린파자 치료 중에는 낮은 혈구 수치가 흔하지만 이는 MDS 또는 AML을 포함한 심각한 골수 문제의 징후가 될 수 있습니다. 증상에는 다음이 포함될 수 있습니다:

허약감
체중 감소
발열
자주 감염됨
소변 또는 대변에 피 섞임
숨가쁨
극도의 피로감
쉽게 멍이 들거나 출혈함

의료 전문가는 혈구 수치를 확인하기 위해 혈액 검사를 실시할 것입니다:

린파자 치료 전
린파자 치료 중 매달
낮은 혈구 수치가 오래 지속되는 경우 매주. 의료 전문가는 혈구 수치가 개선될 때까지 린파자 치료를 중단할 수 있습니다.

폐 문제(간질성 폐렴). 새롭게 발병하거나 악화되는 숨가쁨, 발열, 기침 또는 천명 등 폐 문제 증상이 있으면 의료 전문가에게 알리십시오. 이러한 증상이 있을 경우 의료 전문가가 흉부 X선 촬영을 할 수 있습니다. 간질성 폐렴이 발병하면 의료 전문가가 일시적 또는 완전히 린파자 치료를 중단할 수 있습니다. 간질성 폐렴은 사망으로 이어질 수 있습니다.

혈전(정맥 혈전색전증). 일부 환자들은 주로 다리에 심부정맥혈전(정맥혈전증) 또는 폐에 혈전(폐색전증)이 발생할 수 있으며, 이는 중증이거나 사망으로 이어질 수 있습니다. 사지 통증 또는 부기, 숨가쁨, 가슴 통증, 평소보다 빠른 호흡(빈호흡), 평소보다 빠른 심박동(빈맥) 등의 증상이 있을 경우 즉시 의료 전문가에게 알리십시오. 의료 전문가는 이러한 증상을 모니터링하고 항응고제를 처방할 수 있습니다.

린파자란 무엇입니까?

린파자는 다음과 같은 성인 환자 치료에 사용되는 처방 의약품입니다:

특정 유형의 유전자(생식세포계) 또는 후천성(체세포) 이상 BRCA 유전자를 갖고 있는 진행성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자. 린파자는 1차 치료로 백금 기반 화학요법에 반응한 후 단독 유지 치료제로 사용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 이상 BRCA 유전자 또는 게놈 불안정성(HRD)에 양성 반응을 보이는 진행성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자. 린파자는 다른 항암제 베바시주맙과 병용하여 1차 치료로 백금 기반 화학요법에 반응한 후 유지 치료제로 사용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 유전자(생식세포계) 또는 후천성(체세포) 이상 BRCA 유전자를 갖고 있는 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자. 린파자는 암이 재발했을 때 유지 치료제로 사용됩니다. 암이 백금 기반 화학요법 치료에 반응한 후 린파자가 사용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 유전자(생식세포계) 이상 BRCA 유전자를 갖고 있는 HER2 음성 초기 유방암 환자. 린파자는 수술 후(수술 후 치료를 보조요법이라 함)에 투여됩니다. 환자는 종양을 제거하는 수술 전후에 화학요법제를 받았어야 합니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 이상 유전자 BRCA를 갖고 있는 전이성 HER2 음성 유방암 환자. 환자는 암이 전이되기 전후에 화학요법제를 받았어야 합니다. 호르몬 수용체(HR) 양성 질환인 경우 호르몬 요법을 받아야 합니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 이상 유전자(생식세포계) BRCA 유전자를 갖고 있는 전이성 췌장암 환자. 린파자는 환자가 최소 16주 동안 백금 기반 화학요법에 반응한 후 유지 치료제로 사용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유전자(HRR 유전자) 이상을 갖고 있는 전이성 전립선암 환자. 린파자는 암이 전이되고 남성호르몬 저하 의학적/수술적 치료에 더 이상 반응하지 않으며 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 치료 후 진행된 경우에 사용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.
특정 유형의 유전자(생식세포계) 또는 후천성(체세포) 이상 BRCA 유전자를 갖고 있는 전이성 전립선암 환자로 남성호르몬 저하 의학적/수술적 치료에 더 이상 반응하지 않는 경우. 린파자는 다른 항암제 아비라테론과 스테로이드제 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용됩니다. 의료 전문가가 린파자가 환자에게 적합한지 검사할 것입니다.

린파자의 소아 사용 안전성과 유효성은 알려져 있지 않습니다.

린파자 복용 전 의료 전문가에게 모든 건강 상태를 알리십시오:

폐 또는 호흡 문제가 있는 경우
신장 문제가 있는 경우
임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. Lynparza는 태아에게 해를 끼칠 수 있으며 유산을 초래할 수 있습니다.

임신 가능성이 있는 경우, 의료 전문가가 Lynparza 치료를 시작하기 전에 임신 테스트를 할 수 있습니다.
가임 여성의 경우 Lynparza 치료 중과 마지막 복용 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 의료 전문가와 적절한 피임법에 대해 상담하십시오. Lynparza 치료 후 임신이 되었거나 임신한 것으로 의심되면 즉시 의료 전문가에게 알리십시오.
남성의 경우 임신한 파트너나 임신 가능성이 있는 파트너가 있다면 Lynparza 치료 중과 마지막 복용 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
Lynparza 치료 중과 마지막 복용 후 3개월 동안 정자 기증을 하지 마십시오.
모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획 중인 경우. Lynparza가 모유로 전이되는지 알려져 있지 않습니다. Lynparza 치료 중과 마지막 복용 후 1개월 동안 모유 수유를 하지 마십시오. 이 기간 동안 아기 수유 방법에 대해 의료 전문가와 상담하십시오.

복용 중인 모든 약물에 대해 의료 전문가에게 알리십시오. 처방약, 일반의약품, 비타민, 허브 보조제를 포함합니다. Lynparza와 특정 다른 약물을 함께 복용하면 Lynparza의 효과에 영향을 미치거나 부작용을 일으킬 수 있습니다.

Lynparza를 어떻게 복용해야 합니까?

의료 전문가의 지시대로 Lynparza 정제를 정확히 복용하십시오.
의료 전문가가 지시하지 않는 한 복용량을 변경하거나 Lynparza 복용을 중단하지 마십시오. 부작용이 있는 경우 의료 전문가가 일시적으로 Lynparza 치료를 중단하거나 복용량을 변경할 수 있습니다.
의료 전문가가 치료 기간을 결정할 것입니다.
하루 두 번 Lynparza를 식사 여부와 상관없이 경구 복용하십시오.
각 복용량은 약 12시간 간격으로 복용해야 합니다.
Lynparza 정제를 통째로 삼키십시오. 씹거나 부수거나 녹이거나 쪼개지 마십시오.
초기 유방암 치료를 위해 Lynparza를 복용하고 호르몬 수용체 양성인 경우, Lynparza 치료 기간 동안 호르몬 요법을 계속해야 합니다.
전립선암 치료를 위해 Lynparza를 복용하고 GnRH 유사체 요법을 받는 경우, 수술로 테스토스테론 수치를 낮추지 않는 한(수술적 거세) 이 치료를 Lynparza 치료 기간 동안 계속해야 합니다.
Lynparza 복용량을 놓친 경우 다음 예정된 시간에 복용하십시오. 놓친 복용량을 보충하기 위해 추가 복용량을 취하지 마십시오.
너무 많은 Lynparza를 복용한 경우 의료 전문가에게 연락하거나 가까운 응급실로 즉시 가십시오.

Lynparza 복용 중에는 무엇을 피해야 합니까?

Lynparza 복용 시 그레이프프루트, 그레이프프루트 주스, 세빌 오렌지, 세빌 오렌지 주스를 피하십시오. 이것들은 혈중 Lynparza 수치를 높일 수 있습니다.

Lynparza의 가능한 부작용은 무엇입니까?

Lynparza는 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다.

“Lynparza에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.

Lynparza 단독 사용 시 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

구토 또는 구역질. 구토나 구역질이 있는 경우 의료 전문가에게 알리십시오. 의료 전문가가 이러한 증상을 치료하기 위한 약물을 처방할 수 있습니다.
피로감 또는 권태감
적혈구 감소증
설사
식욕 부진
두통
맛 변화
기침
백혈구 감소증
호흡 곤란
현기증
소화불량 또는 역류
혈소판 감소증

Bevacizumab와 병용 투여 시 Lynparza의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

구토 또는 구역질. 구토나 구역질이 있는 경우 의료 전문가에게 알리십시오. 의료 전문가가 이러한 증상을 치료하기 위한 약물을 처방할 수 있습니다.
피로감 또는 권태감
적혈구 감소증
백혈구 감소증
설사
요로 감염
두통

Abiraterone과 병용 투여 시 Lynparza의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

적혈구 감소증
피로감 또는 권태감
구토 또는 구역질. 구토나 구역질이 있는 경우 의료 전문가에게 알리십시오. 의료 전문가가 이러한 증상을 치료하기 위한 약물을 처방할 수 있습니다.
설사
식욕 부진
백혈구 감소증
현기증
복통

이것들은 Lynparza의 모든 가능한 부작용이 아닙니다.

부작용에 대한 의학적 조언이 필요하면 의료 전문가에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.

Lynparza는 어떻게 보관해야 합니까?

Lynparza를 실온인 20°C ~ 25°C(68°F ~ 77°F)에 보관하십시오.
Lynparza를 원래 병에 보관하여 습기로부터 보호하십시오.

Lynparza와 모든 약물을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

Lynparza의 안전하고 효과적인 사용에 관한 일반 정보.

약물은 때로 의약품 가이드에 기재되지 않은 목적으로 처방됩니다. Lynparza를 처방 목적 이외의 용도로 사용하지 마십시오. 증상이 같더라도 다른 사람에게 Lynparza를 주지 마십시오. 해를 입을 수 있습니다.

의료 전문가용으로 작성된 Lynparza 정보를 의료 전문가나 약사에게 요청할 수 있습니다.

Lynparza의 주성분은 무엇입니까?

주성분: 올라파립

비활성 성분:

정제에는 코포비돈, 만니톨, 콜로이드 이산화규소 및 스테아린산나트륨이 함유되어 있습니다.

정제 코팅에는 히프로멜로스, 폴리에틸렌글리콜 400, 이산화티타늄, 황색산화철 및 적색산화철(150mg 정제에만 해당)이 함유되어 있습니다.

Lynparza는 AstraZeneca 그룹 계열사의 등록 상표입니다.

© AstraZeneca 2023

판매처:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

Wilmington, DE 19850

자세한 정보는 1-800-236-9933으로 전화하거나 www.Lynparza.com을 방문하십시오.

본 의약품 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 개정: 11/2023

패키지/라벨 주요 표시부 – 100 mg

NDC 0310-0668-60

Lynparza®

(olaparib) 정

100 mg

각 환자에게 동봉된

투약 안내서를 제공하십시오.

60정

Rx only

AstraZeneca

lynparza_100mg_60tablet_bottle_label

패키지/라벨 주요 표시판 – 150 mg

NDC 0310-0679-12

Lynparza®

(olaparib) 정제

150 mg

동봉된 Medication Guide를

각 환자에게 제공하십시오.

120정

Rx only

AstraZeneca

lynparza_150mg_120_tablet_bottle_label

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