AMBRISENTAN tablet, film coated


의약품 제조업체: Actavis Pharma, Inc.     (Updated: 2019-09-30)

제품 정보 요약

이 하이라이트에는 AMBRISENTAN 정제를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. AMBRISENTAN 정제에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

경구 투여용 AMBRISENTAN 정제
최초 미국 승인: 2007

경고: 배아-태아 독성

전체 처방 정보에서 완전한 boxed warning을 참조하십시오.

  • 태아에 해를 끼칠 수 있으므로 임신한 여성에게 ambrisentan을 투여하지 마십시오(4.1, 5.1, 8.1).
  • 가임기 여성: 치료 시작 전, 치료 중 매월, 치료 중단 후 1개월 동안 임신 여부를 확인하십시오. 허용 가능한 피임법을 사용하여 치료 중 및 치료 중단 후 한 달 동안 임신을 예방하십시오(2.2, 8.3).
  • 배아-태아 독성의 위험 때문에 모든 여성 환자의 경우 ambrisentan은 Ambrisentan REMS라고 하는 위험 평가 및 완화 전략(REMS) 하에서만 제한적으로 사용할 수 있습니다(5.2).

적응증 및 사용법

Ambrisentan은 폐동맥 고혈압(PAH) (WHO Group 1) 치료를 위해 사용되는 endothelin receptor antagonist입니다:

  • 운동 능력을 개선하고 임상적 악화를 지연시키기 위해.
  • tadalafil과 병용하여 질병 진행 및 PAH 악화로 인한 입원 위험을 줄이고 운동 능력을 개선하기 위해.

효능을 입증한 연구에는 주로 WHO Functional Class II–III 증상과 특발성 또는 유전성 PAH(60%) 또는 결합조직 질환과 관련된 PAH(34%)의 병인을 가진 환자가 포함되었습니다(1).

용량 및 투여

  • 1일 1회 5mg으로 치료를 시작하십시오(2.1).
  • tadalafil과 함께 시작할 수 있습니다(2.1).
  • 필요하고 내약성이 있는 경우 4주 간격으로 적정하십시오(2.1).
  • 정제를 쪼개거나 부수거나 씹지 마십시오(2.1).

제형 및 함량

정제: 5mg 및 10mg(3)

금기사항

  • 임신(4.1)
  • 특발성 폐 섬유증(4.2)

경고 및 주의사항

  • 체액 저류는 중재가 필요할 수 있습니다(5.3).
  • ambrisentan 치료 시작 중 환자에게 급성 폐부종이 발생하면 폐정맥 폐쇄성 질환을 고려하고 필요한 경우 치료를 중단하십시오(5.4).
  • endothelin receptor antagonist를 복용하는 환자에서 정자 수 감소가 관찰되었습니다(5.5).
  • 처음 몇 주 내에 헤모글로빈 감소가 관찰되었습니다. 치료 시작 시, 1개월 후, 그 후 정기적으로 헤모글로빈을 측정하십시오(5.6).

이상반응

  • 가장 흔한 이상반응(위약 대비 >3%)은 말초 부종, 비충혈, 부비동염 및 홍조입니다(6.1).
  • tadalafil과 병용할 때 가장 흔한 이상반응(단독요법 대비 >5%)은 말초 부종, 두통, 비충혈, 기침, 빈혈, 소화불량 및 기관지염입니다(6.1).


의심되는 이상반응을 보고하려면
Teva Pharmaceuticals USA, Inc.에 1-888-838-2872로 연락하거나 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

약물 상호작용

Cyclosporine은 ambrisentan 노출을 증가시킵니다. ambrisentan 용량을 1일 1회 5mg으로 제한하십시오(7).

특정 집단에서의 사용

  • 모유 수유: ambrisentan 또는 모유 수유 중 하나를 선택하십시오(8.2).
  • 중등도 또는 중증 간장애 환자에게는 권장되지 않습니다(8.7).

환자 상담 정보 및 투약 안내서는 17번을 참조하십시오.

개정: 2019년 9월

목차

전체 처방 정보: 목차*

경고: 태아 독성

1 적응증 및 용법

2 용법 및 용량

2.1 성인 용량

2.2 가임기 여성에서의 임신 검사

3 제형 및 함량

4 금기증

4.1 임신

4.2 특발성 폐섬유증

5 경고 및 주의사항

5.1 태아 독성

5.2 Ambrisentan 위해성 평가 및 완화 전략(REMS)

5.3 체액 저류

5.4 폐정맥폐쇄병(PVOD)을 동반한 폐부종

5.5 정자 수 감소

5.6 혈액학적 변화

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물상호작용

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 신장애

8.7 간장애

10 과량 투여

11 설명

12 임상 약리학

12.1 작용기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이유발성, 수태력 장애

14 임상시험

14.1 폐동맥 고혈압(PAH)

14.2 PAH 병용 요법

14.3 PAH 장기 치료

14.4 특발성 폐섬유증(IPF)의 이상반응

16 공급/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않음.

제품에 대한 경고(BOXED WARNING)

경고: 배아-태아 독성

Ambrisentan은 태아에게 해를 끼칠 수 있으므로 임신한 여성에게 투여하지 마십시오. Ambrisentan은 동물 실험에서 일관되게 심각한 선천적 결함을 유발하는 것으로 나타났으므로, 임신한 여성이 사용할 경우 매우 위험할 수 있습니다[금기 사항 참조 (4.1), 경고 및 주의사항 (5.1), 특정 집단에서의 사용 (8.1)].

Ambrisentan 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인하십시오. 가임기 여성은 ambrisentan 치료 중 및 치료 종료 후 1개월 동안 적절한 피임법을 사용해야 합니다. 치료 기간 중 및 치료 중단 1개월 후까지 매달 임신 검사를 받으십시오[용법용량 참조 (2.2) 및 특정 집단에서의 사용 (8.3)].

배아-태아 독성의 위험 때문에, 모든 여성 환자의 경우 ambrisentan은 Ambrisentan REMS라고 불리는 위해성 평가 및 완화 전략(REMS) 하에서만 제한적으로 사용할 수 있습니다[경고 및 주의사항 참조 (5.2)].

1 적응증 및 사용법

Ambrisentan 정제는 폐동맥 고혈압(PAH) (WHO Group 1)의 치료에 사용됩니다:

  • 운동 능력을 개선하고 임상적 악화를 지연시키기 위해.
  • Tadalafil와 병용하여 질병 진행 및 PAH 악화로 인한 입원 위험을 줄이고, 운동 능력을 개선하기 위해 [임상 연구 참조 (14.2)].

유효성을 입증한 연구에는 주로 WHO Functional Class II–III 증상 및 특발성 또는 유전성 PAH (60%) 또는 결합조직 질환과 관련된 PAH (34%) 환자가 포함되었습니다.

2 용법 및 투여

2.1 성인 용량

tadalafil 20mg 1일 1회 투여와 함께 또는 단독으로 ambrisentan 5mg 1일 1회 투여로 치료를 시작합니다. 4주 간격으로 필요하고 내약성이 있는 대로 ambrisentan을 10mg까지 또는 tadalafil을 40mg까지 증량할 수 있습니다.

정제를 쪼개거나 부수거나 씹지 마십시오.

2.2 가임기 여성에서의 임신 검사

임신 검사 결과 음성인 경우에만 가임기 여성에게 ambrisentan 치료를 시작하십시오. 치료 중에는 매달 임신 검사를 받으십시오[특정 집단에서의 사용 참조(8.3)].

3 제형 및 함량

경구 투여용 5 mg 및 10 mg filmcoated 정제

  • 5 mg 정제는 흰색에서 미색의 캡슐 모양이며, film-coated 되어 있고, 한 면에는 “5”, 다른 한 면에는 “405”가 각인되어 있습니다.
  • 10 mg 정제는 흰색에서 미색의 캡슐 모양이며, film-coated 되어 있고, 한 면에는 “10“, 다른 한 면에는 “406”이 각인되어 있습니다.

4 금기 사항

4.1 임신

Ambrisentan은 임산부에게 투여 시 태아에게 위해를 줄 수 있습니다. Ambrisentan은 임산부에게 금기입니다. Ambrisentan은 동물에게 투여 시 일관되게 기형유발 효과가 나타났습니다. 이 약을 임신 중에 사용하거나, 이 약을 복용하는 동안 임신이 된 경우, 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 알려야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.1, 5.2) 및 특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

4.2 특발성 폐 섬유증

Ambrisentan은 폐동맥 고혈압이 동반된 특발성 폐 섬유증(WHO Group 3) 환자를 포함하여, 특발성 폐 섬유증(IPF) 환자에게 금기입니다 [임상 시험 (14.4) 참조].

5 경고 및 주의사항

5.1 배아-태아 독성

Ambrisentan은 임신 중 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있으며 임신한 여성에게 사용하는 것은 금기입니다. 가임기 여성의 경우, 치료 시작 전 임신 여부를 확인하고, 허용 가능한 피임법 사용을 확실히 하며, 매월 임신 검사를 받아야 합니다 [용법용량 (2.2) 및 특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

Ambrisentan은 REMS 하의 제한 프로그램을 통해서만 여성에게 제공됩니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

5.2 Ambrisentan 위험 평가 및 완화 전략(REMS)

모든 여성의 경우, ambrisentan은 배아-태아 독성의 위험으로 인해 Ambrisentan REMS라고 불리는 REMS 하의 제한 프로그램을 통해서만 제공됩니다 [금기 (4.1), 경고 및 주의사항 (5.1), 특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

Ambrisentan REMS의 중요한 요구사항은 다음과 같습니다:

  • 처방자는 등록 및 교육을 완료하여 Ambrisentan REMS에 인증되어야 합니다.
  • 가임력에 상관없이 모든 여성은 ambrisentan 투여 전에 Ambrisentan REMS에 등록해야 합니다. 남성 환자는 REMS에 등록되지 않습니다.
    • 가임기 여성은 임신 검사 및 피임 요구사항을 준수해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].
  • Ambrisentan을 조제하는 약국은 Ambrisentan REMS에서 인증되어야 하며 ambrisentan 수령 권한이 있는 여성 환자에게만 조제해야 합니다.

더 자세한 정보는 www.ambrisentanrems.us.com 또는 전화 (1-888-417-3172), 팩스 (1-866-750-9802)로 문의하십시오.

5.3 체액 저류

말초 부종은 endothelin 수용체 길항제의 알려진 계열 효과이며, PAH 및 PAH 악화의 임상적 결과이기도 합니다. 위약 대조 연구에서 ambrisentan 5mg 또는 10mg 투여군에서 위약군에 비해 말초 부종 발생률이 증가했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 대부분의 부종은 중증도가 경증에서 중등도였습니다.

또한 폐동맥 고혈압 환자에서 ambrisentan 시작 후 몇 주 이내에 체액 저류가 발생했다는 시판 후 보고가 있었습니다. 환자는 이뇨제, 체액 관리 또는 일부 사례에서는 비대상성 심부전으로 인한 입원이 필요했습니다.

임상적으로 유의한 체액 저류가 발생하는 경우, 관련 체중 증가 여부와 상관없이 ambrisentan 또는 기저 심부전과 같은 원인을 규명하고 특정 치료 또는 ambrisentan 요법 중단의 필요성을 판단하기 위해 추가 평가를 해야 합니다.

말초 부종/체액 저류는 ambrisentan 또는 tadalafil 단독보다 ambrisentan과 tadalafil 병용 시 더 흔합니다.

5.4 폐정맥 폐색성 질환(PVOD)이 있는 폐부종

ambrisentan과 같은 혈관확장제 치료를 시작하는 동안 환자에게 급성 폐부종이 발생하는 경우 PVOD 가능성을 고려해야 하며, 이를 확인한 경우 ambrisentan을 중단해야 합니다.

5.5 정자 수 감소

다른 endothelin 수용체 길항제를 사용한 인체 및 동물 연구와 ambrisentan을 사용한 동물 생식능 연구에서 정자 수 감소가 관찰되었습니다. Ambrisentan은 정자 형성에 부작용을 미칠 수 있습니다. 환자에게 생식능에 미치는 잠재적 영향에 대해 상담하십시오 [특정 집단에서의 사용(8.6)비임상 독성(13.1) 참조].

5.6 혈액학적 변화

다른 endothelin 수용체 길항제 투여 후 혈색소 농도 및 적혈구 용적률 감소가 관찰되었으며, ambrisentan의 임상 연구에서도 관찰되었습니다. 이러한 감소는 ambrisentan 치료 시작 후 첫 몇 주 이내에 관찰되었으며, 이후 안정화되었습니다. 12주 위약 대조 연구에서 ambrisentan을 투여받은 환자의 기저치 대비 치료 종료 시 평균 혈색소 감소량은 0.8g/dL이었습니다.

혈색소의 현저한 감소(기저치 대비 15% 초과 감소로 정상 하한치 미만의 값을 초래)가 ambrisentan을 투여받은 전체 환자의 7%(10mg 투여 환자의 10%)에서 관찰되었으며, 위약군에서는 4%에서 관찰되었습니다. 혈색소 감소의 원인은 알려져 있지 않지만, 출혈이나 용혈로 인한 것으로 보이지는 않습니다.

두 가지 주요 임상 연구의 장기 공개 연장에서, 기저치 대비 평균 혈색소 농도 감소(0.9~1.2g/dL 범위)가 최대 4년 치료 기간 동안 지속되었습니다.

수혈이 필요한 빈혈을 초래한 혈색소 농도 및 적혈구 용적률 감소에 대한 시판 후 보고가 있었습니다.

ambrisentan 투여 시작 전, 1개월 후, 그리고 이후 주기적으로 혈색소를 측정하십시오. 임상적으로 유의한 빈혈이 있는 환자에게는 ambrisentan 치료 시작이 권장되지 않습니다. 다른 원인이 배제되고 임상적으로 유의한 혈색소 감소가 관찰되는 경우 ambrisentan 중단을 고려하십시오.

6 부작용 반응

6. 부작용

다른 라벨 섹션에 나타나는 임상적으로 중요한 부작용은 다음과 같습니다:

6.1 임상시험 경험

임상시험은 광범위한 다양한 조건에서 수행되므로 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 직접 비교할 수 없으며 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

암브리센탄의 안전성 데이터는 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 2건의 12주간 위약 대조 연구(ARIES-1 및 ARIES-2)와 암브리센탄 단독 또는 타달라필 단독과 암브리센탄 및 타달라필 병용 요법을 비교한 605명의 폐동맥 고혈압 환자 대상 무작위 배정 이중 맹검 활성 대조 연구(AMBITION)에서 수집되었습니다. 이들 연구에서 암브리센탄 노출 기간은 1일부터 최대 4년까지였으며(최소 6개월간 노출된 환자 357명, 최소 1년간 노출된 환자 279명) 다양했습니다.

ARIES-1 및 ARIES-2에서 총 261명의 환자가 1일 1회 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg 용량의 암브리센탄을 투여받았고 132명의 환자가 위약을 투여받았습니다. 암브리센탄 투여군에서 위약군보다 3% 이상 높은 빈도로 발생한 부작용은 표 1과 같습니다.

표 1: ARIES-1 및 ARIES-2에서 위약 보정 발생률이 3% 이상인 부작용
위약 (N = 132) 암브리센탄 (N = 261)
부작용 n (%) n (%) 위약 보정 (%)
말초 부종 14 (11) 45 (17) 6
코막힘 2 (2) 15 (6) 4
부비동염 0 (0) 8 (3) 3
홍조 1 (1) 10 (4) 3

대부분의 약물 부작용은 경증에서 중등도였으며 코막힘만 용량 의존적이었습니다.

연령이나 성별에 따른 부작용 발생률의 주목할 만한 차이는 관찰되지 않았습니다. 말초부종은 65세 미만의 젊은 환자에서 암브리센탄(14%; 29/205)과 위약(13%; 13/104) 간에 유사하였고 65세 이상 고령 환자에서 암브리센탄(29%; 16/56)이 위약(4%; 1/28)보다 높았습니다. 이러한 하위집단 분석 결과는 주의하여 해석되어야 합니다.

폐동맥 고혈압과 관련이 없는 부작용으로 인한 투여 중단 발생률은 암브리센탄(2%; 5/261명)과 위약(2%; 3/132명)에서 유사했습니다. 폐동맥 고혈압과 관련이 없는 중대한 부작용의 발생률은 위약(7%; 9/132명)과 암브리센탄(5%; 13/261명)에서 유사했습니다.

12주 대조 임상시험 기간 동안 암브리센탄 투여군에서 상한치의 3배 이상 아미노전이효소 상승은 없었으며 위약군에서는 2.3%였습니다. 실제 임상에서는 간 손상 사례에 대한 원인이 주의 깊게 평가되어야 합니다.

타달라필과의 병용 요법

AMBITION 연구에서 암브리센탄 및 타달라필 병용 요법에 대한 평균 노출 기간은 78.7주였습니다. AMBITION에서 암브리센탄 단독 또는 타달라필 단독 요법에 비해 암브리센탄 및 타달라필 병용 요법에서 5% 이상 높은 빈도로 발생한 부작용은 표 2와 같습니다.

표 2: AMBITION에서 암브리센탄 또는 타달라필 단독 요법보다 암브리센탄 및 타달라필 병용 요법에서 5% 이상 더 많이 발생한 부작용 (ITT)

부작용

암브리센탄 + 타달라필 병용 요법
(N = 302)
n (%)


암브리센탄 단독 요법
(N = 152)
n (%)


타달라필 단독 요법
(N = 151)
n (%)

말초부종

135 (45%)

58 (38%)

43 (28%)

두통

125 (41%)

51 (34%)

53 (35%)

코막힘

58 (19%)

25 (16%)

두통

53 (18%)

17 (11%)

24 (16%)

기침

53 (18%)

20 (13%)

24 (16%)

빈혈

44 (15%)

11 (7%)

17 (11%)

소화불량

32 (11%)

5 (3%)

18 (12%)

기관지염

31 (10%)

6 (4%)

13 (9%)

말초부종은 병용요법 시 더 자주 발생하였으나, 연령대(65세 이상 vs. 65세 미만)에 따른 말초부종 발생률의 눈에 띄는 차이는 관찰되지 않았다(병용요법: 44% vs. 45%, 암브리센탄 단독요법: 37% vs. 39%, AMBITION 연구).

무작위 배정된 치료 중 이상반응으로 인한 치료 중단율은 치료군 간에 유사하였다: 암브리센탄 + 타달라필 16%, 암브리센탄 단독 14%, 타달라필 단독 13%.

이전에 내피세포수용체길항제(ERA)와 관련하여 혈청 간효소치 이상이 있었던 환자에서의 사용
비대조 공개라벨 연구에서 이전에 내피세포수용체길항제(ERA: 보센탄, 임상시험용 신약 또는 두 약물 모두)를 사용하다가 3 x ULN 이상의 아미노전이효소 상승으로 인해 중단했던 36명의 환자에게 암브리센탄을 투여하였다. 이전 상승은 주로 중등도였으며, 64%가 ALT 상승 <5 x ULN이었지만 9명의 환자는 >8 x ULN의 상승이 있었다. 8명의 환자는 보센탄 그리고/또는 임상시험용 ERA 재투여를 받았으며 모든 8명의 환자에서 ERA 치료 중단을 요하는 아미노전이효소 이상이 재발하였다. 모든 환자는 본 연구에 참여하기 전에 정상 아미노전이효소치를 가져야 했다. 36명 중 25명은 프로스타노이드 및/또는 인산가수분해효소 5형 억제제 병용요법을 받았다. 2명의 환자(이전에 8 x ULN 이상의 상승이 있었던 환자 1명 포함)가 조기 중단하였다. 잔여 34명 중 1명의 환자에서 암브리센탄 5 mg 투여 12주 후 경도의 아미노전이효소 상승이 발생했으나 2.5 mg으로 감량하여 해결되었고, 이후 10 mg으로 증량하였을 때는 재발하지 않았다. 중앙값 13개월 추적관찰 기간 동안 50%의 환자가 암브리센탄 10 mg으로 증량하였으나 아미노전이효소 상승으로 인한 중단 환자는 없었다. 비대조 연구 디자인으로는 과거에 사용한 ERA를 재투여하였을 때 어떤 결과가 있었을지에 대한 정보를 제공하지 못하며 암브리센탄이 이전 ERA로 인해 발생한 아미노전이효소 상승보다 더 적게 일어난다는 것을 입증하지는 못했지만, 본 연구 결과에서 아미노전이효소치가 정상화된 후에는 이전에 다른 ERA로 인해 무증상 아미노전이효소 상승을 경험한 환자에게 암브리센탄을 시도해볼 수 있음을 보여주었다.

6.2 시판 후 경험

이상반응은 암브리센탄의 시판 후 사용 기간 동안 확인되었다. 이는 규모를 알 수 없는 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 발생 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하기는 어렵다: 수혈이 필요한 빈혈[경고 및 주의사항(5.6) 참조], 체액저류와 관련된 심부전, 증상성 저혈압, 과민반응(예: 혈관부종, 발진)

암브리센탄 사용 시 아미노전이효소(ALT, AST) 상승이 보고되었다; 대부분의 경우 다른 간 손상 원인(심부전, 간울혈, 간염, 알코올 사용, 간독성 약물)이 확인되었다. 다른 내피세포수용체길항제에서도 아미노전이효소 상승, 간독성 및 간부전 사례와 관련된 바 있다[이상반응(6.1) 참조].

7 약물 상호작용

건강한 지원자에서 ambrisentan과 cyclosporine을 다회용량 병용투여한 결과 ambrisentan 노출이 약 2배 증가했습니다. 따라서 cyclosporine과 병용 투여할 때는 ambrisentan의 용량을 1일 1회 5mg으로 제한하십시오 [임상약리학(12.3) 참조].

8. 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 임상시험 데이터에 따르면, 암브리센탄은 임신 중인 여성에게 투여 시 태아에 유해한 영향을 줄 수 있으며, 임신 중에는 사용이 금지됩니다. 임신 중인 여성에서 암브리센탄 사용에 대한 제한된 데이터가 있습니다. 동물 임상시험에서 암브리센탄은 쥐와 토끼에서 태아 기형을 유발하는 것으로 나타났으며, 투여량에 따라 인간용 10mg/일의 3.5배와 1.7배에 해당하는 노출이 발생했습니다 [동물 데이터 참조]. 만약 이 약물을 임신 중에 사용하거나 환자가 이 약물을 복용하면 임신할 경우 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 환자에게 알려주십시오 [금기 사항 참조 (4.1)], 경고 및 주의사항 참조 (5.1)].

해당 인구군에서 주요 태아 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신은 태아 기형, 유산 또는 기타 부작용의 배경 위험을 가지고 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 확인된 임신에서 주요 태아 기형의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

암브리센탄은 쥐에서 경구 투여량이 ≥15 mg/kg/일 (AUC 51.7 h•mcg/mL)이고 토끼에서 ≥7 mg/kg/일 (24.7 h•mcg/mL)인 경우 태아 기형을 유발했습니다. 이러한 투여량은 각각 AUC에 기초하여 인간용 10 mg/일 (14.8 h•mcg/mL)의 3.5배와 1.7배에 해당합니다. 양쪽 종 모두에서 하악 및 경구 경화 조직의 이상, 심장 및 대혈관의 기형, 흉선 및 갑상선의 형성 실패가 있었습니다.

쥐에서의 선행 연구에서는 임신 후기부터 이유추유기까지 암브리센탄을 투여한 어미의 새끼 생존율이 감소하였으며 (중간 및 고용량), 새끼의 고환 크기 및 생식력에 영향을 미쳤습니다 (고용량). 중간 및 고용량은 각각 10 mg의 최대 경구 인간용 투여량과 평균 성인 체중 70 kg을 기준으로 mg/m2 체표면적에 51배와 170배에 해당합니다. 이러한 영향은 mg/m2에 기초한 어미 투여량 17배에서는 나타나지 않았습니다.

8.2 수유

위험 요약

암브리센탄이 인간의 모유에 함유되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 많은 약물이 인간의 모유에 함유되며, 암브리센탄으로 인해 수유 중인 영아에게 심각한 부작용이 발생할 수 있으므로, 모유 수유를 중단할지 아니면 암브리센탄을 중단할지 결정해야 합니다. 이는 약물이 어머니에게 중요한 역할을 하는지 고려하여 결정해야 합니다.

8.3 생식력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

생식력이 있는 여성 환자는 치료 시작 전에 임신 검사를 받아야 하며, 치료 중 매월 임신 검사를 시행하고, 암브리센탄 치료 중단 후 1개월 후에 임신 검사를 시행해야 합니다. 환자가 임신하거나 임신 가능성이 의심될 경우 건강관리 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오. 어떤 이유로든 임신이 의심될 경우 임신 검사를 시행하십시오. 임신 검사 결과가 양성인 경우 태아에 대한 잠재적 위험과 환자의 선택권에 대해 환자에게 상담해주십시오 [경고 사항 참조 (Boxed Warning)].

피임

생식력이 있는 여성 환자는 암브리센탄 치료 중 및 암브리센탄 치료 중단 후 1개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 환자는 효과적인 피임 방법(자궁내 장치 [IUD], 피임 임플란트 또는 난관 절단술) 중 하나를 선택하거나 (호르몬 방법과 장벽 방법 또는 두 가지 장벽 방법의 조합), 파트너의 남성 결석술이 피임 방법으로 선택된 경우 이 방법과 함께 호르몬 또는 장벽 방법을 사용해야 합니다. 임신 계획 및 예방, 비상 피임을 포함한 임신에 대한 환자 상담 또는 피임 상담에 훈련된 다른 건강관리 제공자에 의해 상담을 지정하십시오 [경고 사항 참조 (Boxed Warning)].

 

불임

남성

다른 내피신 수용체 차단제인 보센탄을 6개월간 투여받은 WHO 기능 분류 III 및 IV PAH를 가진 남성 환자 25명의 정상 기저 정자 수에 대한 영향을 평가한 연구에서, 3개월 또는 6개월간 보센탄 치료 후 25%의 환자에서 정자 수가 적어도 50% 감소했습니다. 1명의 환자는 3개월 후에 심한 저정자증을 발생시켰으며, 이후 6주 동안 2회의 추적 측정에서 정자 수가 낮은 상태로 유지되었습니다. 보센탄은 중단되었고, 2개월 후에 정자 수가 기저 수준으로 돌아갔습니다. 6개월간 치료를 완료한 22명의 환자에서는 정자 수가 정상 범위 내에 유지되었으며, 정자 형태, 정자 운동성 또는 호르몬 수준에 변화가 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과와 내피신 수용체 차단제에 대한 비임상 독성학 자료 [비임상 독성학 (13.1) 참조] 에 따르면, 암브리센탄과 같은 내피신 수용체 차단제가 정자 생성에 불리한 영향을 미칠 수 있다는 것을 배제할 수 없습니다. 환자에게 생식력에 대한 잠재적인 영향에 대해 상담해주십시오 [경고 및 주의사항 참조 (5.5)].

8.4 소아 사용

암브리센탄의 소아 환자에 대한 안전성과 효과는 확립되지 않았습니다.

소아 동물 데이터

출생 후 7일부터 26, 36 또는 62일까지 암브리센탄을 구강으로 매일 투여한 소아기 쥐에서는 호흡 소리, 무호흡 및 저산소증이 관찰된 후 뇌 무게가 감소했으며(−3%에서 −8%), 형태학적 또는 신경행동학적 변화는 없었습니다. 이러한 관찰은 AUC에 기초하여 10 mg에서 인간 소아에 대한 약물 노출에 비해 약 1.8배에서 7.0배 정도의 노출에서 발생했습니다.

8.5 노인 사용

암브리센탄의 두 개의 위약 대조 임상 연구에서 21%의 환자가 ≥65세이고 5%의 환자가 ≥75세였습니다. 노인(≥65세)은 젊은 환자보다 암브리센탄으로 보행 거리가 덜 개선되었으나, 이러한 부분집단 분석 결과는 신중하게 해석해야 합니다. 노인 환자에서 말초 부종이 젊은 환자보다 더 흔했습니다.

 

8.6 신장 장애

크레아티닌 클리어런스가 20에서 150 mL/min 범위 내인 PAH 환자를 대상으로 아브리센탄의 약동학에 대한 신장 장애의 영향이 인구 약동학적 접근을 통해 조사되었습니다. 경도 또는 중등도의 신장 장애는 아브리센탄 노출에 유의한 영향을 미치지 않았습니다 [임상 약리학 참조 (12.3)]. 경도 또는 중등도의 신장 장애 환자에서 아브리센탄의 용량 조절이 따라서 필요하지 않습니다. 심각한 신장 장애 환자에서 아브리센탄에 노출에 대한 정보는 없습니다.

아브리센탄의 배설에 대한 혈액 투석의 영향은 조사되지 않았습니다.

8.7 간 기능 장애

기존의 간 기능 장애

아브리센탄의 약동학에 대한 기존의 간 기능 장애의 영향은 평가되지 않았습니다. 아브리센탄의 대사 및 담즙에 의한 배설에 대한 in vitroin vivo 증거가 있으므로, 중등도의 간 기능 장애는 아브리센탄의 약동학에 중대한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다 [임상 약리학 참조 (12.3)]. 중등도 또는 심각한 간 기능 장애 환자에게 아브리센탄은 권장되지 않습니다. 경미한 기존의 간 기능 장애 환자에서 아브리센탄의 사용에 대한 정보는 없지만, 아브리센탄에 노출이 이러한 환자에서 증가할 수 있습니다.

간 전이효소 상승

다른 내피소파진균제(ERA)는 아미노전이효소(AST, ALT) 상승, 간독성 및 간부전의 증례와 관련이 있습니다 [부작용 참조 (6.1, 6.2)]. 아브리센탄 시작 후 간 기능 장애가 발생한 환자에서 간 손상의 원인은 철저히 조사되어야 합니다. 간 전이효소 상승이 5 x ULN보다 크거나 상승이 2 x ULN보다 큰 빌리루빈 또는 간 기능 장애의 징후 또는 증상과 함께 발생하고 다른 원인이 배제된 경우 아브리센탄을 중단하십시오.

10 과량 투여

Ambrisentan 과량 투여에 대한 경험은 없습니다. 건강한 지원자에게 투여된 ambrisentan의 최고 단일 용량은 100 mg이었고, PAH 환자에게 투여된 최고 일일 용량은 10 mg 1일 1회였습니다. 건강한 지원자에서 50 mg 및 100 mg (최대 권장 용량의 5~10배)의 단일 용량은 두통, 홍조, 어지러움, 오심 및 코막힘과 관련이 있었습니다. 대량 과량 투여는 잠재적으로 치료가 필요할 수 있는 저혈압을 초래할 수 있습니다.

11 제품 설명

Ambrisentan은 endothelin type-A (ETA) 수용체에 선택적인 endothelin 수용체 길항제입니다. Ambrisentan의 화학명은 (+)-(2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid입니다. 분자식은 C22H22N2O4이고 분자량은 378.42입니다. (S) 배열로 결정된 단일 chiral center를 포함하며 다음과 같은 구조식을 가집니다:

Figure 1: Ambrisentan 구조식

Figure 1 Ambrisentan Structural Formula

Ambrisentan은 흰색에서 미백색을 띠는 결정성 고체입니다. pKa가 4.0인 카복실산입니다. Ambrisentan은 물과 낮은 pH의 수용액에서 거의 불용성입니다. 용해도는 높은 pH의 수용액에서 증가합니다. 고체 상태에서 ambrisentan은 매우 안정하고, 흡습성이 없으며, 빛에 민감하지 않습니다.

Ambrisentan은 1일 1회 경구 투여용 5mg 및 10mg 필름코팅정으로 제공됩니다. 정제에는 다음과 같은 비활성 성분이 포함됩니다: croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose. 정제는 lecithin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide를 함유한 코팅 물질로 필름 코팅되어 있습니다. 각 5mg ambrisentan 필름코팅정은 흰색에서 미백색을 띠며 캡슐 모양입니다. 각 10mg ambrisentan 필름코팅정은 흰색에서 미백색을 띠며 캡슐 모양입니다.

Ambrisentan 정제는 분할선이 없습니다.

12 임상약리

12.1 작용기전

Endothelin-1 (ET-1)은 강력한 autocrine 및 paracrine 펩티드입니다. 두 가지 수용체 아형인 ETA와 ETB는 혈관 평활근과 내피에서 ET-1의 효과를 매개합니다. ETA의 주요 작용은 혈관수축과 세포증식이며, ETB의 주요 작용은 혈관확장, 항증식 및 ET-1 제거입니다.

PAH 환자에서는 혈장 ET-1 농도가 최대 10배까지 증가하며 평균 우심방압 상승 및 질병 중증도와 상관관계가 있습니다. PAH 환자의 폐 조직에서는 ET-1 및 ET-1 mRNA 농도가 최대 9배까지 증가하며, 주로 폐동맥 내피에서 증가합니다. 이러한 연구 결과는 ET-1이 PAH의 병인 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

Ambrisentan은 ETA 수용체에 대해 높은 친화력(Ki=0.011 nM)을 가지며 ETA와 ETB 수용체에 대해 높은 선택성(>4000배)을 보입니다. ETA에 대한 높은 선택성의 임상적 영향은 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

심장 전기생리학

무작위배정, 양성 및 위약 대조, 병행 그룹 연구에서 건강한 피험자는 ambrisentan 10mg을 매일 투여한 후 40mg 단회투여, 위약을 투여한 후 moxifloxacin 400mg 단회투여 또는 위약만 투여받았습니다. Ambrisentan 10mg 매일 투여는 QTc 간격에 유의한 영향을 미치지 않았습니다. Ambrisentan 40mg 용량은 tmax에서 평균 QTc를 5ms 증가시켰으며 상위 95% 신뢰구간은 9ms였습니다. Ambrisentan 5~10mg을 매일 복용하고 대사 억제제를 복용하지 않는 환자의 경우 유의한 QT 연장이 예상되지 않습니다.

N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)

AMBITION 연구 [임상연구 (14.2) 참조]에서 ambrisentan과 tadalafil 병용투여 환자의 NT-proBNP 감소는 조기(4주)에 관찰되었으며, 24주차에 ambrisentan과 tadalafil 병용투여는 63%, ambrisentan 단독투여는 50%, tadalafil 단독투여는 41%로 감소가 지속되었습니다.

12.3 약동학

건강한 피험자에서 ambrisentan (S-ambrisentan)의 약동학은 용량 비례적입니다. Ambrisentan의 절대 생체이용률은 알려져 있지 않습니다. Ambrisentan은 건강한 피험자와 PAH 환자에서 경구 투여 약 2시간 후 최고 농도에 도달합니다. 음식은 생체이용률에 영향을 미치지 않습니다. In vitro 연구에 따르면 ambrisentan은 P-gp의 기질입니다. Ambrisentan은 혈장 단백질과 높게 결합합니다(99%). Ambrisentan의 제거는 주로 비신장 경로를 통해 이루어지지만 대사와 담즙 배설의 상대적 기여도는 잘 규명되지 않았습니다. 혈장에서 4-hydroxymethyl ambrisentan의 AUC는 ambrisentan 모약물 AUC의 약 4%를 차지합니다. S-ambrisentan에서 R-ambrisentan으로의 in vivo 전환은 무시할 만합니다. 건강한 피험자와 PAH 환자에서 ambrisentan의 평균 경구 청소율은 각각 38 mL/min 및 19 mL/min입니다. Ambrisentan의 말단 반감기는 15시간이지만, 장기 매일 투여 후 정상 상태에서 ambrisentan의 평균 최저 농도는 평균 최고 농도의 약 15%이고 축적 계수는 약 1.2로 ambrisentan의 유효 반감기는 약 9시간입니다.

약물 상호작용

In Vitro 연구

사람 간 조직을 이용한 연구에 따르면 ambrisentan은 CYP3A, CYP2C19 및 uridine 5′-diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) 1A9S, 2B7S, 1A3S에 의해 대사됩니다. In vitro 연구는 ambrisentan이 organic anion transporting polypeptides OATP1B1, OATP1B3 및 P-glycoprotein (P-gp)의 기질임을 시사합니다. 이러한 요인들로 인해 약물 상호작용이 예상될 수 있지만, 임상적으로 유의한 상호작용은 cyclosporine에서만 입증되었습니다 [약물 상호작용 (7) 참조]. In vitro 연구에서 ambrisentan은 인간 간 수송체를 거의 또는 전혀 억제하지 않는 것으로 나타났습니다. Ambrisentan은 OATP1B1, OATP1B3 및 NTCP에 대해 약한 용량 의존적 억제를 나타냈으며(IC50는 각각 47 μM, 45 μM 및 약 100 μM) BSEP, BRCP, P-gp 또는 MRP2에 대한 수송체 특이적 억제는 나타내지 않았습니다. Ambrisentan은 임상적으로 유의한 농도에서 약물 대사 효소를 억제하거나 유도하지 않습니다.

In Vivo 연구

다른 약물이 ambrisentan 약동학에 미치는 영향과 ambrisentan이 다른 약물의 노출에 미치는 영향은 각각 그림 2와 그림 3에 나와 있습니다.

그림 2: 다른 약물이 Ambrisentan 약동학에 미치는 영향

그림 2: 다른 약물이 Ambrisentan 약동학에 미치는 영향

* Omeprazole: PAH 환자에서 집단 약동학 분석에 기초함
** Rifampin: AUC와 Cmax는 정상 상태에서 측정되었음. 병용투여 3일째 일시적인 2배 AUC 증가가 관찰되었으나 7일째에는 더 이상 나타나지 않음. 7일째 결과가 제시됨.

그림 3: Ambrisentan이 다른 약물에 미치는 영향

그림 3: Ambrisentan이 다른 약물에 미치는 영향

* Mycophenolate mofetil의 활성 대사체
** INR에 대한 GMR (95% CI)

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

최대 2년 동안 랫드에서 10, 30, 60 mg/kg/day (mg/m2 기준으로 최대 권장 인체 용량 [MRHD]의 8배에서 48배), 마우스에서 50, 150, 250 mg/kg/day (MRHD의 28배에서 140배)의 시작 용량으로 경구 발암성 연구가 수행되었습니다. 랫드 연구에서는 생존에 미치는 영향으로 인해 51주차에 고용량 및 중간 용량 수컷과 암컷 그룹의 용량을 각각 40 mg/kg/day 및 20 mg/kg/day로 낮추었습니다. 고용량 수컷과 암컷은 각각 69주차와 93주차에 약물 투여를 완전히 중단했습니다. Ambrisentan 관련 발암성의 유일한 증거는 중간 용량 그룹 수컷 랫드(고용량 그룹은 분석에서 제외)에서 피부/피하조직의 양성 기저세포종양과 기저세포암종의 복합 발생률에 대한 양성 경향과 고용량 그룹 수컷에서 유방 섬유선종의 발생이었습니다. 마우스 연구에서 고용량 수컷 및 암컷 그룹은 39주차에 용량을 150 mg/kg/day로 낮췄고 96주차(수컷) 또는 76주차(암컷)에 약물 투여를 완전히 중단했습니다. 마우스에서 ambrisentan은 어떤 투여 그룹에서도 과도한 종양과 관련이 없었습니다.

배양된 인체 림프구의 염색체 이상 분석에서 중등도에서 높은 독성을 유발하는 약물 농도에서 clastogenicity의 양성 소견이 검출되었습니다. In vitro에서 박테리아(Ames 시험)로 또는 in vivo에서 랫드(소핵 분석, 비예정 DNA 합성 분석)로 시험했을 때 ambrisentan의 유전 독성에 대한 증거는 없었습니다.

고환 세관 위축 및 생식능력 장애의 발달은 설치류에서 endothelin 수용체 길항제의 만성 투여와 연관되어 있습니다. 2년 동안 ≥10 mg/kg/day (MRHD의 8배) 용량으로 ambrisentan을 투여한 랫드에서 고환 세관 변성이 관찰되었습니다. 2년 동안 ≥50 mg/kg/day (MRHD의 28배) 용량으로 치료받은 마우스에서도 고환 소견의 발생률 증가가 관찰되었습니다. 정자 수, 정자 형태, 교미 성능 및 생식능력에 미치는 영향은 수컷 랫드에 ambrisentan을 300 mg/kg/day (MRHD의 236배)의 경구 용량으로 투여한 생식능력 연구에서 관찰되었습니다. ≥10 mg/kg/day 용량에서 생식능력 및 정자 영향 없이 고환 조직병리학적 관찰도 있었습니다.

14 임상 연구

14.1 폐동맥 고혈압(PAH)

PAH(WHO 그룹 1) 환자 393명을 대상으로 두 개의 12주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구가 수행되었습니다. 두 연구는 ambrisentan의 용량과 연구 현장의 지리적 위치를 제외하고 동일한 디자인이었습니다. ARIES-1은 매일 1회 5mg 및 10mg ambrisentan을 위약과 비교했고, ARIES-2는 매일 1회 2.5mg 및 5mg ambrisentan을 위약과 비교했습니다. 두 연구에서 ambrisentan 또는 위약은 현재 요법에 추가되었으며, 이에는 항응고제, 이뇨제, 칼슘 통로 차단제 또는 디곡신이 포함될 수 있지만 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 보센탄 또는 실데나필은 포함되지 않았습니다. 주요 연구 평가변수는 6분 걸음 거리였습니다. 또한 임상적 악화, WHO 기능 등급, 호흡곤란 및 SF-36® 건강 설문 조사가 평가되었습니다.

환자들은 특발성 또는 유전성 PAH(64%) 또는 결합 조직 질환(32%), HIV 감염(3%), 식욕 억제제 사용(1%)과 관련된 PAH를 가지고 있었습니다. 선천성 심장 질환과 관련된 PAH 환자는 없었습니다.

베이스라인에서 환자들은 WHO 기능 등급 I(2%), II(38%), III(55%) 또는 IV(5%) 증상이 있었습니다. 환자들의 평균 연령은 50세였고, 79%는 여성, 77%는 백인이었습니다.

최대 하 운동 능력

ARIES-1 및 ARIES-2 연구에서 12주 시점의 6분 걸음 거리 결과는 표 3 및 그림 4에 나와 있습니다.

표 3: 6분 걸음 거리 베이스라인 변화량(미터)(ARIES-1 및 ARIES-2)

ARIES-1

ARIES-2

위약
(N = 67)

5 mg

(N = 67)

10 mg

(N = 67)

위약 (N

= 65)

2.5 mg

(N = 64)

5 mg

(N = 63)

베이스라인

342 ± 73

340 ± 77

342 ± 78

343 ± 86

347 ± 84

355 ± 84

베이스라인 변화량 평균

-8 ± 79

23 ± 83

44 ± 63

-10 ± 94

22 ± 83

49 ± 75

위약 대비 조정된 베이스라인 변화량 평균

_

31

51

_

32

59

위약 대비 조정된 베이스라인 변화량 중앙값

_

27

39

_

30

45

p-valuea

_

0.008

<0.001

_

0.022

<0.001

평균 ± 표준편차
a p-값은 특발성 또는 유전성 PAH 및 비특발성, 비유전성 PAH 환자들을 층화하여 12주차에 ambrisentan과 위약을 Wilcoxon 순위합 검정으로 비교한 값입니다.

그림 4: 6분 걸음 거리 변화량 평균(ARIES-1 및 ARIES-2)

그림 4: 6분 걸음 거리 변화량 평균(ARIES-1 및 ARIES-2)

위약 및 ambrisentan 그룹에서 6분 걸음 거리의 베이스라인 변화량 평균.
값은 평균 ± 표준오차로 표시되었습니다.

두 연구에서 ambrisentan 투여는 각 ambrisentan 용량에서 6분 걸음 거리의 유의한 개선을 보였으며, 개선 정도는 용량이 증가함에 따라 증가했습니다. Ambrisentan 투여 4주 후부터 6분 걸음 거리의 증가가 관찰되었고, 12주차에 용량-반응 관계가 관찰되었습니다. 고령 환자(65세 이상)와 이차성 PAH 환자에서 ambrisentan의 걸음 거리 개선 효과는 젊은 환자와 특발성 또는 유전성 PAH 환자보다 작았습니다. 이러한 하위 그룹 분석 결과는 주의 깊게 해석되어야 합니다.

임상 악화

PAH의 임상 악화 시간은 첫 번째 사망, 폐 이식, PAH로 인한 입원, 심방 중격 절개술, 다른 PAH 치료제의 추가로 인한 연구 중단, 또는 조기 탈출로 인한 연구 중단의 발생으로 정의되었다. 조기 탈출은 다음 기준 중 두 가지 이상을 충족하는 것으로 정의되었다: 6분 보행 거리 20% 감소, WHO 기능 등급 증가, 우심실 부전 악화, 심근병증, 간부전 또는 신부전의 급속한 진행, 또는 굴복성 저혈압. 암브리센탄 임상시험의 12주 치료 기간 동안 발생한 임상 악화 사례는 표 4 및 그림 5에 나와 있다.

표 4: 임상 악화 시간 (ARIES-1 및 ARIES-2)

ARIES-1

ARIES-2

위약

(N = 67)

암브리센탄

(N = 134)

위약

(N = 65)

암브리센탄
(N = 127)

임상 악화, 건수 (%)

7 (10%)

4 (3%)

13 (22%)

8 (6%)

위험비

_

0.28

_

0.30

p-값, 로그랭크 검정

_

0.030

_

0.005

의도 치료 집단.
주의: 환자는 임상 악화에 대한 여러 가지 이유가 있을 수 있습니다.
명목 p-값

위약에 비해 암브리센탄을 투여받은 환자에서 임상 악화에 이르는 시간이 유의하게 지연되었다. 고령층과 같은 하위그룹에서도 결과가 좋았다.

그림 5: 임상 악화 시간 (ARIES-1 및 ARIES-2)

그림 5: 임상 악화 시간 (ARIES-1 및 ARIES-2)

ARIES-1 및 ARIES-2에서 무사건 환자 비율에 대한 카플란-마이어 추정치로 무작위 배정부터 임상 악화까지의 시간.

제시된 p-값은 특발성 또는 유전성 PAH 및 비특발성, 비유전성 PAH 환자에 따라 계층화된 암브리센탄 대 위약의 로그랭크 비교이다.

14.2 PAH 병용 치료

무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조 시험(AMBITION)에서 WHO 기능 등급 II 또는 III의 PAH 환자 605명이 1일 1회 암브리센탄 플러스 타달라필 또는 암브리센탄 단독 또는 타달라필 단독으로 2:1:1 비율로 무작위 배정되었다. 암브리센탄 5 mg 및 타달라필 20 mg로 치료를 시작했다. 내약성이 있다면 타달라필은 4주에 40 mg으로 증량했으며, 암브리센탄은 8주에 10 mg으로 증량했다.

주요 평가변수는 (a) 사망, (b) PAH 악화로 인한 입원, (c) 6분 보행 거리 기저시점 대비 15% 이상 감소 및 14일간 지속된 WHO III 또는 IV 등급 증상, (d) WHO III 또는 IV 등급 증상이 6개월간 지속된 6분 보행 거리 감소의 첫 번째 발생 시간이었다.

환자는 특발성 PAH(55%), 유전성 PAH(3%), 또는 결체조직질환, 선천성 심장병, 안정기 HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 PAH(APAH, 43%)를 앓고 있었다. 첫 번째 연구 약물 투여까지 중앙값 시간은 25일이었다. 환자의 약 32% 및 68%가 각각 WHO 기능 등급 II와 III에 속했다. 환자의 평균 연령은 55.7세(34%가 65세 이상)였다. 대부분의 환자는 백인(90%) 여성(76%)이었으며, 45%가 북미 지역이었다.

주요 결과는 그림 6 및 7에 나와 있다.

그림 6: 주요 평가변수 사건 발생 시간 (AMBITION)

그림 6: 주요 평가변수 사건 발생 시간 (AMBITION)

그림 7: 주요 평가변수 사건 및 구성 요소별 최초 발생 (AMBITION)

그림 7: 주요 평가변수 사건 및 구성 요소별 최초 발생 (AMBITION)

암브리센탄 플러스 타달라필의 단일 단독요법 대비 주요 평가변수 사건 발생 시간에 대한 치료 효과는 모든 하위그룹에서 일관되었다(그림 8).

그림 8: 하위그룹별 주요 평가변수 (AMBITION)

그림 8: 하위그룹별 주요 평가변수 (AMBITION)

주의: 위 그림은 기저 특성 등 모든 사전 지정된 하위그룹(그룹화가 아닌)의 다양한 효과를 제시한다. 제시된 95% 신뢰구간은 수행된 비교의 수를 고려하지 않았으며, 모든 요인을 조정한 뒤 특정 요인의 영향을 반영하지 않는다. 각 그룹 간의 동질성 또는 이질성이 과장되어 해석되어서는 안 된다.

운동 능력

AMBITION 연구의 24주차 6분 보행 거리 결과는 표 5 및 그림 9에 나와 있다.

표 5: 24주차 6분 보행 거리(미터)a (AMBITION)

암브리센탄 + 타달라필
(N = 302)

암브리센탄 단독 요법
(N=152)

타달라필 단독 요법
(N=151)

기준선(중앙값)

356

366

352

기준선 변화량(중앙값)

43

23

22

암브리센탄+타달라필 중앙값 차이(95% CI)

24 (11, 37)

20 (8, 32)

P-값

0.0004

0.0016

a 24주차에 결측값은 사망 또는 입원 등의 판정된 임상 실패 사례에 대해 최악의 순위 점수로 대체하고, 그렇지 않은 경우에는 최종 관찰치를 이전치로 대체하였다.

그림 9: AMBITION 연구에서 6분 걸음 거리(미터)의 중앙값 변화량

그림 9: AMBITION 연구에서 6분 걸음 거리(미터)의 중앙값 변화량

14.3 폐동맥 고혈압의 장기 치료

두 개의 축조 연구와 그 공개 라벨 연장 연구(N=383)에서 암브리센탄(1회 2.5mg, 5mg 또는 10mg)으로 치료받은 환자들의 장기 추적 관찰 결과, Kaplan-Meier 방법으로 추정한 1년, 2년, 3년 생존율은 각각 93%, 85%, 79%였다. 최대 3년간 암브리센탄을 계속 투여받은 환자 대다수는 폐동맥 고혈압에 대한 다른 치료를 받지 않았다. 이러한 비대조 관찰 결과로는 암브리센탄 비투여군과 비교할 수 없으며, 암브리센탄의 장기 사망률에 대한 효과를 평가할 수 없다.

14.4 특발성 폐섬유증에서의 이상반응

폐동맥 고혈압(WHO 3군) 유무에 관계없이 특발성 폐섬유증 환자를 대상으로 한 무작위 대조 연구에서 암브리센탄(N=329)과 위약(N=163)을 비교하였다. 이 연구는 34주 만에 효과 부족으로 조기 중단되었으며, 암브리센탄 투여군에서 질병 진행 또는 사망 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 암브리센탄 투여군에서 더 많은 환자가 사망(8% vs 4%), 호흡기 입원(13% vs 6%), FVC/DLCO 감소(17% vs 12%)를 경험하였다[금기 (4.2) 참조].

16 공급/보관 및 취급 방법

Ambrisentan 필름코팅정은 다음과 같이 공급됩니다:

정제 함량

포장
구성

NDC No.

정제 설명;
정제에 새겨진 문자; 크기

5 mg

30정 들이 병

0591240530

흰색에서 미황색; 캡슐 모양; 필름코팅정; 한 쪽에 “5”, 다른 쪽에 “405” 새겨짐; 8.0 mm x
4.0 mm

10 mg

30정 들이 병

0591240630

흰색에서 미황색; 캡슐 모양; 필름코팅정; 한 쪽에 “10“, 다른 쪽에 “406” 새겨짐; 11.00 mm
x 5.10 mm

20° ~ 25°C (68° ~ 77°F)에서 보관 [USP Controlled Room Temperature 참조].

Ambrisentan 정제는 원래 포장 상태로 보관하십시오.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(Medication Guide)을 읽도록 조언합니다.

배아-태아 독성

임신 중 ambrisentan 사용 시 태아에 대한 위험에 대해 환자에게 지시합니다[경고 및 주의사항(5.1) 및 특정 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 여성 환자는 반드시 Ambrisentan REMS에 등록해야 합니다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신이 의심되는 경우 즉시 의사에게 연락하도록 지시합니다.

Ambrisentan Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)

여성 환자의 경우 ambrisentan은 Ambrisentan REMS라는 제한된 프로그램을 통해서만 이용 가능합니다[금기 사항(4.1), 경고 및 주의사항(5.2) 참조]. 남성 환자는 Ambrisentan REMS에 등록되지 않습니다.

여성 환자(및 해당되는 경우 보호자)에게 다음과 같은 주목할 만한 요구 사항을 알립니다:

  • 모든 여성 환자는 등록 양식에 서명해야 합니다.
  • 가임기 여성은 임신 검사 및 피임 요구 사항을 준수해야 합니다[특정 집단에서의 사용(8.3) 참조].
  • 가임기 여성은 보호되지 않은 성관계 또는 알려진 또는 의심되는 피임 실패 시 응급 피임에 대해 상담을 받아야 합니다.
  • 사춘기 이전 여성은 생식 상태의 변화를 즉시 처방자에게 보고해야 합니다.

Ambrisentan은 프로그램에 참여하는 인증된 약국에서만 구입할 수 있습니다. 따라서 환자에게 제품을 얻는 방법에 대한 정보를 위한 전화번호와 웹사이트를 제공합니다.

간 효과

잠재적인 간 손상 증상에 대해 환자에게 조언하고 이러한 증상 중 하나라도 의사에게 보고하도록 지시합니다.

혈액학적 변화

헤모글로빈 검사의 중요성에 대해 환자에게 조언합니다.

Ambrisentan과 관련된 기타 위험

ambrisentan과 관련된 위험에는 다음 사항도 포함된다는 점을 환자에게 지시합니다:

  • 정자 수 감소
  • 체액 과다

투여

정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 않도록 환자에게 조언합니다.

나열된 브랜드는 해당 소유자의 상표입니다.

제조사:
Watson Pharma Private Ltd.
Verna, Salcette Goa 403 722 INDIA

제조판매사:

Teva Pharmaceuticals USA, Inc.
North Wales, PA 19454

Rev. C 9/2019

약물 안내문


Ambrisentan (암브리센탄) 정제

암브리센탄 정제를 복용하기 전과 재조제할 때마다 이 복약 안내서를 읽으십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 이 복약 안내서는 의사와의 상담을 대체할 수 없습니다.

암브리센탄 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

  • 심각한 선천적 기형.
    암브리센탄 정제는 임신 중 복용하면 심각한 선천적 기형을 유발할 수 있습니다.
  • 여성은 암브리센탄 정제 복용을 시작할 때 임신 중이어서는 안 되며, 암브리센탄 정제 치료 중에 임신해서는 안 됩니다.
  • 임신 가능성이 있는 여성은 암브리센탄 정제 치료를 시작하기 전, 치료 중 매월, 그리고 중단 1개월 후에 임신 검사에서 음성 판정을 받아야 합니다. 월경 주기에 대해 의사와 상의하십시오. 의사가 임신 검사 시기를 결정하고 월경 주기에 따라 임신 검사를 지시할 것입니다.
    • 임신 가능 여성은 다음에 해당하는 여성입니다:
      • 초경기에 접어든 여성(아직 생리가 시작되지 않았더라도), 그리고
      • 자궁이 있는 여성, 그리고
      • 폐경기가 되지 않은 여성. 폐경기란 최소 12개월 동안 자연적인 이유로 생리가 없었거나 난소를 제거한 경우를 말합니다.
    • 임신이 불가능한 여성은 다음에 해당하는 여성입니다:
      • 초경기에 도달하지 않은 여성, 또는
      • 자궁이 없는 여성, 또는
      • 폐경기에 도달한 여성. 폐경기란 최소 12개월 동안 자연적인 이유로 생리가 없었거나 난소를 제거한 경우를 말합니다. 또는
      • 다른 의학적 이유로 영구적이며 불가역적인 불임 상태인 여성

임신 가능 여성은 암브리센탄 정제 치료 중과 중단 후 1개월 동안 허용 가능한 두 가지 피임법을 사용해야 합니다. 약물이 체내에 남아 있을 수 있기 때문입니다.

  • 자궁 절제술을 받았거나 자궁 내 피임기구(IUD) 또는 프로게스테론 삽입물을 사용하는 경우 이 방법만으로도 충분하며 다른 피임법이 필요하지 않습니다.
  • 암브리센탄 정제 치료 중 임신을 예방할 수 있는 허용 가능한 피임법에 대해 의사 또는 산부인과 의사와 상의하십시오.
  • 사용 중인 피임법을 변경하기로 결정했다면 허용 가능한 다른 피임법을 선택할 수 있도록 의사 또는 산부인과 의사와 상의하십시오.

암브리센탄 정제 치료 중 허용 가능한 피임법은 아래 차트를 참조하십시오.

허용 가능한 피임법

허용 가능한 피임법
  • 무방비 성관계를 가져서는 안 됩니다. 무방비 성관계를 가졌거나 피임법이 실패한 것으로 생각되면 즉시 의사나 약사에게 알리십시오. 의사가 응급 피임약 복용을 지시할 수 있습니다.
  • 월경 주기를 놓치거나 임신 가능성이 있다고 생각되는 경우 즉시 의사에게 알리십시오.

초경 전 암브리센탄 정제 복용을 시작한 자녀의 부모나 보호자는 초경 징후를 주기적으로 확인해야 합니다. 유방 돌기나 음모가 나타나는 것을 발견하면 즉시 의사에게 알리십시오. 의사가 자녀의 초경 여부를 판단할 것입니다. 자녀는 첫 생리가 시작되기 전에 초경기에 도달할 수 있습니다.

여성은 위험성 평가 및 완화 전략(REMS)인 Ambrisentan REMS 프로그램을 통해서만 암브리센탄 정제를 받을 수 있습니다. 임신 가능 여성은 의사와 상담하여 암브리센탄 정제의 이점과 위험을 이해하고 Ambrisentan REMS의 모든 지침에 동의해야 합니다.

남성은 Ambrisentan REMS 프로그램에 참여하지 않고도 암브리센탄 정제를 받을 수 있습니다.

암브리센탄 정제란 무엇입니까?

  • 암브리센탄 정제는 폐동맥 고혈압(PAH, 폐 동맥의 혈압 상승)을 치료하는 처방약입니다.
  • 암브리센탄 정제는 운동 능력을 개선하고 신체 상태와 증상의 악화를 늦출 수 있습니다.
  • Tadalafil과 함께 복용하면 질병 진행 위험을 낮추고 폐동맥 고혈압 악화로 인한 입원 위험을 줄이며 운동 능력을 향상시킵니다.
  • 암브리센탄 정제가 어린이에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

누가 암브리센탄 정제를 복용해서는 안 됩니까?

다음 경우에는 암브리센탄 정제를 복용해서는 안 됩니다:

  • 임신 중이거나 임신 계획이 있거나 암브리센탄 정제 치료 중 임신하는 경우. 암브리센탄 정제는 심각한 기형을 유발할 수 있습니다 (“암브리센탄 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?” 참조). 임신 초기에 암브리센탄 정제로 인한 심각한 기형이 발생합니다.
  • 특발성 폐섬유증(IPF)이 있는 경우.

암브리센탄 정제를 복용하기 전에 의사에게 알려야 할 사항은 무엇입니까?

암브리센탄 정제를 복용하기 전에 다음 사항을 의사에게 알리십시오:

  • 빈혈(적혈구 수치 낮음)이 있다고 들었다면
  • 간 질환이 있다면
  • 다른 의학적 상태가 있다면

복용 중인 모든 약물(처방약, 일반의약품, 비타민, 한약제품 등)에 대해 의사에게 알리십시오. 암브리센탄 정제와 다른 약물이 상호작용하여 부작용이 발생할 수 있습니다. 새로운 약물을 복용하기 전에 의사와 상의하십시오.

특히 Cyclosporine(Gengraf, Neoral, Sandimmune) 약물을 복용 중이라면 의사에게 알리십시오. 의사가 암브리센탄 정제 복용량을 조정할 수 있습니다.

암브리센탄 정제는 어떻게 복용해야 합니까?

  • 암브리센탄 정은 인증 된 약국에서 우편으로 배송됩니다. 의사가 자세한 내용을 알려줄 것입니다.
  • 암브리센탄 정은 의사가 지시한 대로 정확히 복용하십시오. 의사가 그만두라고 말하지 않는 한 암브리센탄 정을 복용 중단하지 마십시오.
  • 암브리센탄 정은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.
  • 암브리센탄 정을 쪼개거나 분쇄하거나 씹지 마십시오.
  • 매일 동일한 시간에 암브리센탄 정을 복용하면 기억하기 쉬울 것입니다.
  • 정상 복용량보다 많은 암브리센탄 정을 복용한 경우 즉시 의사에게 전화하십시오.
  • 복용 시간을 잊은 경우 그 날 기억하는 대로 복용하십시오. 다음 복용 시간에 정상 복용량을 복용하십시오. 누락된 복용량을 보충하기 위해 동시에 두 번 복용하지 마십시오.

암브리센탄 정을 복용하는 동안 피해야 할 사항은 무엇인가요?

  • 임신하지 마십시오 암브리센탄 정을 복용하는 동안 (암브리센탄 정에 대한 중대한 태아 기형에 대한 정보는 “암브리센탄 정에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보”라는 약물 안내서의 중대한 태아 기형 섹션을 참조하십시오). 월경 기간을 놓친 경우 임신일 가능성이 있다고 생각되면 즉시 의사에게 전화하십시오.
  • 암브리센탄이 모유로 분비되는지 알려지지 않았습니다. 암브리센탄 정을 복용 중이라면 모유 수유를 하지 마십시오. 암브리센탄 정을 복용하는 동안 아기를 어떻게 길러야 할지 의사와 상담하십시오.

암브리센탄 정의 가능한 부작용은 무엇인가요?

암브리센탄 정은 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:

  • “암브리센탄 정에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보” 참조
  • 체내 전신 부종 (체액 저장)은 암브리센탄 정 복용 시작 후 몇 주 안에 발생할 수 있습니다. 암브리센탄 정을 복용하는 동안 이상한 체중 증가, 피로 또는 숨 가쁨이 있으면 즉시 의사에게 알려주십시오. 이는 심각한 건강 문제의 증상일 수 있습니다. 약물 치료를 받거나 병원에 가야 할 수도 있습니다.
  • 정자 수 감소. 암브리센탄 정과 유사한 약물을 복용하는 일부 남성에서 정자 수 감소가 발생할 수 있습니다. 정자 수 감소는 아이를 가질 수 있는 능력에 영향을 줄 수 있습니다. 아이를 가질 수 있는 능력이 중요하다면 의사에게 알려주십시오.
  • 적혈구 수준 감소 (빈혈)은 암브리센탄 정 복용 시작 후 처음 몇 주에 발생할 수 있습니다. 이런 경우 혈액 수혈이 필요할 수 있습니다. 의사는 암브리센탄 정 복용 전에 적혈구를 확인하기 위해 혈액 검사를 수행할 것입니다. 의사는 암브리센탄 정 치료 중에도 이러한 검사를 수행할 수 있습니다.

암브리센탄 정의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

  • 손, 다리, 발목 및 발 부종 (말초 부종)
  • 코막힘 (코혼잡)
  • 염증된 코 통로 (부비동염)
  • 열기 또는 얼굴이 붉어지는 것 (홍조)

암브리센탄 정과 유사한 약물은 간 문제를 일으킬 수 있습니다. 암브리센탄 정 복용 중 간 문제의 다음 증상이 나타나면 의사에게 알려주십시오:

  • 식욕 감퇴
  • 메스꺼움 또는 구토
  • 몸살
  • 기분이 좋지 않음
  • 우측 상복부(복부) 통증
  • 피부 또는 눈의 노란색 변색
  • 어두운 소변
  • 가려움증

귀찮거나 계속되는 부작용이 있는 경우 의사에게 알려주십시오. 이는 암브리센탄 정의 모든 가능한 부작용을 나열한 것이 아닙니다. 자세한 정보는 의사나 약사에게 문의하십시오.

의사에게 의학적 조언을 구하려면 의사에게 전화하십시오. FDA에 부작용을 신고할 수 있습니다. 전화번호는 1-800-FDA-1088입니다.

암브리센탄 정을 어떻게 보관해야 하나요?

암브리센탄 정은 68°F에서 77°F (20°C에서 25°C)의 실온에서 원래 포장 상태로 보관하십시오.

암브리센탄 정 및 모든 약을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

암브리센탄 정의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반적인 정보

약물은 약물 안내서에 나열된 것과 다른 목적으로 처방될 수도 있습니다. 의사가 처방하지 않은 상태로 암브리센탄 정을 사용하지 마십시오. 다른 사람에게 암브리센탄 정을 제공하지 마십시오. 그들에게 해를 줄 수 있습니다.

이 약물 안내서는 암브리센탄 정에 관한 가장 중요한 정보를 요약한 것입니다. 더 많은 정보가 필요한 경우 의사에게 문의하십시오. 의사나 약사에게 문의하면 의료 전문가를 위해 작성된 암브리센탄 정에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.

암브리센탄 정의 성분은 무엇인가요?

유효 성분: 암브리센탄.

비활성 성분: 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 단수수화물, 스테아릭산 마그네슘 및 미세결정 셀룰로오스. 정제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 탁명 및 이산화티타늄을 포함하는 코팅 물질로 필름 코팅되어 있습니다.

등록된 상표는 해당 소유자의 상표입니다.

인도에서 제조: Watson Pharma Private Ltd., Verna, Salcette Goa 403 722 INDIA

제조사: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., North Wales, PA 19454

자세한 정보는 Teva Pharmaceuticals USA, Inc.에 전화하여 문의하십시오. 전화번호는 1-888-838-2872입니다.

이 약물 안내서는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인되었습니다.

Rev. C 9/2019

주요 표시 패널

NDC 0591-2405-30
Ambrisentan Tablets
5 mg
약사: 각 환자에게 동봉된 Medication Guide를 제공하십시오.
Rx only
30 Tablets
Teva

1

주요 표시 패널

NDC 0591-2406-30
Ambrisentan Tablets
10 mg
약사: 각 환자에게 동봉된 Medication Guide를 제공하십시오.
Rx only
30 Tablets
Teva

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