ZEPATIER- elbasvir and grazoprevir tablet, film coated


의약품 제조업체: Merck Sharp & Dohme LLC     (Updated: 2023-11-21)

처방 정보 요약

이 하이라이트는 ZEPATIER를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보를 포함하지 않습니다. ZEPATIER의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

ZEPATIER® (엘바스비르 및 그라조프레비르) 정제, 경구 투여용
최초 미국 승인: 2016년

경고: HCV 및 HBV 동시 감염 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

완전한 상자 경고는 전체 처방 정보를 참조하십시오.

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 보고되었으며 일부 경우에는 전격성 간염, 간부전, 사망에 이르렀습니다. (5.1)

최근 주요 변경 사항

적응증 (1) 12/2021
투여량 및 투여방법, 12세 이상 또는 체중 최소 30kg 이상의 성인 및 소아 환자에 대한 권장 용량 (2.2) 12/2021

적응증

ZEPATIER는 HCV NS5A 억제제인 엘바스비르와 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제인 그라조프레비르의 고정 복합 제제로, 12세 이상 또는 체중 최소 30kg 이상의 성인 및 소아 환자에서 만성 HCV 1형 또는 4형 감염 치료에 사용됩니다. ZEPATIER는 특정 환자군에서 리바비린과 병용 투여가 권장됩니다. (1)

<입력_제목>처방 정보 주요 사항

<입력_내용>

투여량 및 투여방법

  • 치료 시작 전 검사:
    • 모든 환자에 대해 HBsAg와 항-HBc를 측정하여 HBV 감염 여부를 검사합니다. (2.1)
    • 유전자형 1a: NS5A 내성 관련 다형성 바이러스 존재 여부를 검사하는 것이 권장됩니다. (2.1)
    • 간 기능 검사를 실시합니다. (2.1)
  • 성인 및 12세 이상 또는 체중이 최소 30kg 이상인 소아 환자의 권장 투여량: 식사 여부와 관계없이 1정을 경구로 1일 1회 복용합니다. (2.2)
HCV 유전자형 1 또는 4에 대한 ZEPATIER 투여 요법 및 기간(간경화증 유무와 상관없이)
환자군 치료법 기간
*
페그인터페론 알파 + 리바비린
28, 30, 31 또는 93 아미노산 위치의 다형성
페그인터페론 알파 + 리바비린 + HCV NS3/4A 프로테아제 억제제
유전자형 1a:
치료 무경험 또는 PegIFN/RBV 치료 경험이 있으나* 베이스라인 NS5A 다형성없는 경우
ZEPATIER 12주
유전자형 1a:
치료 무경험 또는 PegIFN/RBV 치료 경험이 있으나* 베이스라인 NS5A 다형성있는 경우
ZEPATIER + 리바비린 16주
유전자형 1b:
치료 무경험 또는 PegIFN/RBV 치료 경험*
ZEPATIER 12주
유전자형 1a 또는 1b: PegIFN/RBV/PI 치료 경험 ZEPATIER + 리바비린 12주
유전자형 4:
치료 무경험
ZEPATIER 12주
유전자형 4:
PegIFN/RBV 치료 경험*
ZEPATIER + 리바비린 16주
  • HCV/HIV-1 동시감염: 위 표의 투여방법을 따릅니다. (2.2)
  • 신장애 환자(혈액투석 포함): ZEPATIER 용량 조절은 필요하지 않습니다. 리바비린 용량 및 용량 조절은 리바비린 처방정보를 참조하십시오. (2.3)

제형 및 강도

  • 정제: 엘바스비르 50mg 및 그라조프레비르 100mg (3)

금기사항

  • 중등증 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C). (4)
  • 그라조프레비르 혈장 농도를 크게 증가시키는 것으로 알려졌거나 예상되는 OATP1B1/3 억제제, 강력한 CYP3A 유도제 및 에파비렌즈. (4)
  • ZEPATIER를 리바비린과 병용 투여할 경우 리바비린의 금기사항도 적용됩니다. (4)

주의사항

  • B형 간염 바이러스 재활성화 위험: HCV 치료 시작 전 모든 환자에 대해 현재 또는 과거 HBV 감염 증거를 검사합니다. HCV/HBV 동시감염 환자는 HCV 치료 중 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 HBV 재활성화와 간염 악화 여부를 모니터링하고 필요 시 적절한 HBV 감염 관리를 실시합니다. (5.1)
  • ALT 상승: 치료 전, 치료 8주 차, 그리고 임상적으로 필요한 시점에 간 기능 검사를 실시합니다. 16주 치료 환자의 경우 치료 12주 차에 추가 간 기능 검사를 실시합니다. ZEPATIER로 인한 ALT 상승 시 처방정보의 권고사항을 따릅니다. (5.2)
  • 진행성 간질환 환자에서의 간부전/간기능 악화 위험: 대부분 Child-Pugh B 또는 C의 간경화증 및 중등증 또는 중증 간장애 기저질환 환자에서 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제 함유 요법으로 치료 시 간부전/간기능 악화(치명적 결과 포함)가 보고되었습니다. 간부전/간기능 악화 증거를 임상적 및 실험실적으로 모니터링하고, 해당 증거 발견 시 ZEPATIER 투약을 중단합니다. (5.3)
  • 리바비린 병용 치료 관련 위험: ZEPATIER를 리바비린과 병용 투여할 경우 리바비린의 주의사항이 적용됩니다. (5.4)

이상반응

12주간 ZEPATIER를 투여받은 대상자에서 가장 흔하게 보고된 모든 등급의 이상반응(위약 대조 시험에서 5% 이상)은 피로, 두통 및 구역질이었습니다. 16주간 ZEPATIER와 리바비린을 병용 투여받은 대상자에서 가장 흔하게 보고된 중등증 또는 중증 이상반응(5% 이상)은 빈혈 및 두통이었습니다. (6.1)

의심되는 이상반응은 Merck Sharp & Dohme LLC에 1-877-888-4231로 연락하거나 FDA에 1-800-FDA-1088로 연락하거나 www.fda.gov/medwatch로 보고해 주시기 바랍니다.

약물 상호 작용

  • ZEPATIER와 CYP3A 유도제를 중간 정도 동시 투여하지 않는 것이 좋습니다. 이는 ZEPATIER의 혈장 농도를 낮출 수 있습니다. (7)
  • ZEPATIER와 일부 강력한 CYP3A 억제제를 동시 투여하지 않는 것이 좋습니다. 이는 ZEPATIER의 혈장 농도를 높일 수 있습니다. (7)
  • 직접 작용 항바이러스제로 HCV 감염이 제거되면 간 기능이 변할 수 있으며, 이는 수반 약물을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 영향을 미칠 수 있습니다. 관련된 실험실 매개 변수(INR 또는 혈당)를 자주 관찰하고 일부 수반 약물의 용량을 조정할 필요가 있을 수 있습니다. (7.2)
  • 잠재적인 약물 상호 작용에 대한 치료 전후에 완전한 처방 내용을 참조하세요. (4, 5.5, 7, 12.3)

환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자 라벨링은 17을 참조하세요.

개정: 2022년 5월

목차

전체 처방 정보: 내용*

경고: HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

1 적응증 및 사용법

2 용법 및 용량

2.1 치료 시작 전 검사

2.2 12세 이상 또는 체중 30kg 이상의 성인 및 소아 환자에 대한 권장 용량

2.3 신장애

2.4 간장애

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

5.2 ALT 상승 위험 증가

5.3 진행된 간 질환의 증거가 있는 환자에서 간 기능 저하/부전의 위험

5.4 Ribavirin 병용 요법과 관련된 위험

5.5 약물 상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과 감소 위험

6 이상반응

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호작용

7.1 약물 상호작용 가능성

7.2 확립된 것과 기타 잠재적으로 유의한 약물 상호작용

7.3 ZEPATIER와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아에 대한 사용

8.5 노인에 대한 사용

8.6 성별

8.7 인종

8.8 신장애

8.9 간장애

10 과량 투여

11 제품 설명

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.4 미생물학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

14 임상 연구

14.1 임상시험 개요

14.2 유전자형 1 HCV에 대한 치료 경험이 없는 대상자에 대한 임상시험 (C-EDGE TN 및 C-EDGE COINFECTION)

14.3 유전자형 1 HCV에 대한 치료 경험이 있는 대상자에 대한 임상시험

14.4 혈액 투석을 받는 대상자를 포함하여 유전자형 1 HCV 및 중증 신장애가 있는 대상자에 대한 임상시험 (C-SURFER)

14.5 유전자형 4 HCV에 대한 임상시험

14.6 유전자형 1 또는 4의 만성 C형 간염 소아 대상자에 대한 임상시험

16 공급/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

*
전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않음.

블랙박스 경고

경고: HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

ZEPATIER로 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 현재 또는 이전의 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 증거에 대한 검사를 실시하십시오. HCV direct acting antivirals로 치료 중이거나 치료를 완료했으며 HBV 항바이러스 요법을 받지 않은 HCV/HBV 동시 감염 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었습니다. 일부 사례는 전격성 간염, 간부전 및 사망을 초래했습니다. HCV 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 HCV/HBV 동시 감염 환자에서 간염 flare 또는 HBV 재활성화를 모니터링하십시오. 임상적으로 필요에 따라 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오[경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

1 적응증 및 용법

ZEPATIER®는 12세 이상 또는 체중 30kg 이상의 성인 및 소아 환자에서 chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 또는 4 감염 치료에 적응증이 있습니다.

ZEPATIER는 특정 환자군에서 ribavirin과 함께 사용하도록 적응증이 있습니다 [용법 및 용량 (2.2) 참조].

2 용량 및 투여 방법

2.1 치료 시작 전 검사

HBV 감염 검사

ZEPATIER로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에게 현재 또는 이전 HBV 감염의 증거를 확인하기 위해 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및 B형 간염 핵 항체(anti-HBc)를 측정하여 검사해야 합니다. [자세한 내용은 경고 및 주의사항(5.1) 참조].

HCV 유전자 1a 감염 환자에서 NS5A 내성 검사

ZEPATIER 치료 시작 전 HCV 유전자 1a 감염 환자에게 NS5A 내성 관련 다형성 바이러스의 존재 여부를 확인하기 위한 검사를 권장합니다. 이는 용량 조절 및 기간을 결정하기 위한 것입니다. ZEPATIER를 12주 동안 투여한 환자에서, 아미노산 위치 28, 30, 31 또는 93에 하나 이상의 기저선 NS5A 내성 관련 다형성을 가진 유전자 1a 감염 환자에서 지속적인 바이러스학적 반응(SVR12)율이 낮았습니다. [자세한 내용은 미생물학(12.4), 표 12 참조].

간 기능 검사

ZEPATIER 치료 시작 전 및 치료 중 간 기능 검사를 수행해야 합니다. [자세한 내용은 경고 및 주의사항(5.2), 5.3 참조].

2.2 성인 및 12세 이상 또는 30 kg 이상 체중이 있는 소아 환자에게 권장 용량

ZEPATIER는 50 mg의 엘바스비르와 100 mg의 그라조프레비르가 함유된 1정의 2약물 고정 용량 조합 제품입니다. ZEPATIER의 권장 용량은 하루에 한 번 경구로 식사와 관계없이 1정을 복용하는 것입니다. [자세한 내용은 임상 약리학(12.3) 참조]. ZEPATIER는 특정 환자 인구군에서 리바비린과 연합하여 사용됩니다 (자세한 내용은 표 1 참조). ZEPATIER와 함께 투여할 경우, 신장 기능이 정상인 환자의 리바비린 권장 용량은 체중에 따라 두 번 분할 복용되는 체중 기반으로 투여됩니다. 신장 기능이 50 mL/분 이상인 환자의 경우, 리바비린의 권장 용량은 체중에 따라 (66 kg 미만 = 하루 800 mg, 66~80 kg = 하루 1000 mg, 81~105 kg = 하루 1200 mg, 105 kg 이상 = 하루 1400 mg) 두 번 분할 복용되는 체중 기반으로 투여됩니다. 신장 기능이 50 mL/분 이하인 환자, 투석을 받는 환자를 포함한 소아 환자의 경우, 올바른 리바비린 용량은 리바비린 정제에 대한 처방 정보를 참조하십시오.

치료 방법 및 치료 기간

재발률은 기저 호스트 및 바이러스 요소에 영향을 받으며, 특정 하위 집단의 치료 방법 및 기간에 따라 다릅니다. [자세한 내용은 임상 연구(14) 참조].

표 1은 HCV 단일 감염 및 HCV/HIV-1 병감염 환자의 유전자형 및 간경화 여부에 따라 권장되는 ZEPATIER 치료 방법과 기간을 제공합니다.

표 1: HCV 유전자형 1 또는 4의 간경화 여부에 따른 ZEPATIER 치료 용량 및 기간
환자 인구군 치료 기간
*
페그인터페론 알파(PegIFN) + 리바비린(RBV) 치료에 실패한 환자.
아미노산 위치 28, 30, 31 또는 93에 NS5A 내성 관련 다형성이 있는 경우. HCV 유전자 1a 감염 환자에서 치료 시작 전 NS5A 내성 검사 부분을 참조하십시오.
분당 50 mL 이상의 크레아티닌 클리어런스(CrCl)를 가진 환자의 경우, 리바비린의 권장 용량은 체중 기반으로 투여됩니다 (66 kg 미만 = 하루 800 mg, 66~80 kg = 하루 1000 mg, 81~105 kg = 하루 1200 mg, 105 kg 이상 = 하루 1400 mg). 분당 50 mL 이하 또는 투석을 받는 환자의 경우, 올바른 리바비린 용량은 리바비린 정제에 대한 처방 정보를 참조하십시오.
소아 환자의 경우, 리바비린 투여량은 체중 기반으로 두 번 분할 복용됩니다. 올바른 리바비린 용량 요법은 리바비린 정제에 대한 처방 정보를 참조하십시오.
§
아미노산 위치 28, 30, 31 및 93에 기저선 NS5A 내성 관련 다형성이 있는 PegIFN/RBV/PI 경험 환자의 경우, ZEPATIER 기반 치료 방법 및 기간이 확립되지 않았습니다.
PegIFN + RBV + HCV NS3/4A 프로테아제 억제제(PI): 보세프리비르, 시메프리비르 또는 텔라프레비르 치료에 실패한 환자.
유전자형 1a: 치료 경험 없음 또는 PegIFN/RBV 경험* 기저선 NS5A 다형성 없음 ZEPATIER 12주
유전자형 1a: 치료 경험 없음 또는 PegIFN/RBV 경험* 기저선 NS5A 다형성 있음 ZEPATIER + RBV 16주
유전자형 1b: 치료 경험 없음 또는 PegIFN/RBV 경험* ZEPATIER 12주
유전자형 1a§ 또는 1b: PegIFN/RBV/PI 경험 ZEPATIER + RBV 12주
유전자형 4: 치료 경험 없음 ZEPATIER 12주
유전자형 4: PegIFN/RBV 경험* ZEPATIER + RBV 16주

2.3 신장 기능 장애

신장 기능에 어떤 정도의 장애가 있더라도 ZEPATIER의 용량 조절은 권장되지 않습니다. 신장 기능에 따라 리바비린과 함께 또는 리바비린 없이 ZEPATIER를 투여하십시오. 권장 사항은 표 1을 참조하십시오. [자세한 내용은 특정 인구에서의 사용 (8.8)임상 연구 (14.4) 참조]. 크레아티닌 클리어런스가 50 mL/분 이하인 환자의 경우, 올바른 리바비린 용량은 리바비린 정제에 대한 처방 정보를 참조하십시오.

2.4 간 기능 장애

경미한 간 기능 장애(Child-Pugh A)가 있는 환자에서는 ZEPATIER의 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중등도 또는 중증의 간 기능 장애(Child-Pugh B 또는 C)가 있는 환자 또는 이전 간 파열 경력이 있는 환자에서는 ZEPATIER의 투여가 금기됩니다. [자세한 내용은 금기 사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.3), 특정 인구에서의 사용 (8.9), 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

3 제형 및 함량

ZEPATIER는 한 면에 “770”이 음각되어 있고 다른 면은 무지의 베이지색, 타원형, 필름코팅정으로 제공됩니다. 각 정제는 elbasvir 50 mg과 grazoprevir 100 mg을 함유합니다.

4 금기 사항

  • ZEPATIER는 중등도 또는 중증의 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자에게 금기이며, 이는 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 증가 및 alanine aminotransferase (ALT) 상승의 위험 증가가 예상되기 때문입니다 [경고 및 주의사항 (5.2), 특정 집단에서의 사용 (8.9), 임상 약리학 (12.3) 참조].
  • ZEPATIER는 중등도 또는 중증의 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자 또는 간 비대상 병력이 있는 환자에게 간 비대상의 위험으로 인해 금기입니다 [경고 및 주의사항 (5.3), 특정 집단에서의 사용 (8.9) 참조].
  • ZEPATIER는 grazoprevir 혈장 농도를 현저히 증가시킬 것으로 알려져 있거나 예상되는 organic anion transporting polypeptides 1B1/3 (OATP1B1/3) 억제제, cytochrome P450 3A (CYP3A)의 강력한 유도제 및 efavirenz와 함께 사용 시 금기입니다 [경고 및 주의사항 (5.5), 약물 상호작용 (7), 임상 약리학 (12.3) 참조].
  • ZEPATIER를 ribavirin과 함께 투여하는 경우, ribavirin의 금기 사항도 이 병용요법에 적용됩니다. Ribavirin의 금기 사항 목록은 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.

표 2에는 ZEPATIER와 함께 사용이 금기된 약물이 나열되어 있습니다.

표 2: ZEPATIER와 함께 사용이 금기된 약물
약물 분류 분류 내 금기된 약물 임상적 의견*
*
이 표는 CYP3A를 강력하게 유도하는 모든 약물의 전체 목록이 아닙니다. 이 표에는 grazoprevir 혈장 농도를 현저히 증가시키는 모든 OATP1B1/3 억제제가 포함되지 않을 수 있습니다.
Efavirenz는 grazoprevir 노출을 80% 이상 감소시켰기 때문에 이 표에서 강력한 CYP3A 유도제로 포함되었습니다 [표 9 참조].
항경련제 Phenytoin
Carbamazepine
강력한 CYP3A 유도로 인한 elbasvir 및 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 감소로 ZEPATIER에 대한 바이러스 반응을 상실할 수 있습니다.
항결핵제 Rifampin 강력한 CYP3A 유도로 인한 elbasvir 및 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 감소로 ZEPATIER에 대한 바이러스 반응을 상실할 수 있습니다.
생약 제품 St. John’s Wort (Hypericum perforatum) 강력한 CYP3A 유도로 인한 elbasvir 및 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 감소로 ZEPATIER에 대한 바이러스 반응을 상실할 수 있습니다.
HIV 약물 Efavirenz CYP3A 유도로 인한 elbasvir 및 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 감소로 ZEPATIER에 대한 바이러스 반응을 상실할 수 있습니다.
HIV 약물 Atazanavir
Darunavir
Lopinavir
Saquinavir
Tipranavir
OATP1B1/3 억제로 인한 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 증가로 ALT 상승의 위험이 증가할 수 있습니다.
면역억제제 Cyclosporine OATP1B1/3 억제로 인한 grazoprevir 혈장 농도의 현저한 증가로 ALT 상승의 위험이 증가할 수 있습니다.

5 경고 및 주의사항

5.1 HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

HCV 직접 작용 항바이러스제로 치료 중이거나 치료를 마친 HCV/HBV 동시 감염 환자 중 HBV 항바이러스 치료를 받지 않은 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 보고되었습니다. 일부 사례는 전격성 간염, 간 부전 및 사망으로 이어졌습니다. HBsAg 양성 환자뿐만 아니라 완치된 HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자(즉, HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성)에서도 사례가 보고되었습니다. 특정 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었습니다. 이러한 환자에서는 HCV 직접 작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험이 증가할 수 있습니다.

HBV 재활성화는 혈청 HBV DNA 수치가 급격히 증가하는 것으로 나타나는 HBV 복제의 급격한 증가로 특징지어집니다. 완치된 HBV 감염 환자에서는 HBsAg이 재출현할 수 있습니다. HBV 복제의 재활성화는 간염, 즉 아미노전이효소 수치의 증가를 동반할 수 있으며, 중증 사례에서는 빌리루빈 수치 증가, 간 부전 및 사망이 발생할 수 있습니다.

ZEPATIER로 HCV 치료를 시작하기 전에 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 모든 환자에서 현재 또는 과거 HBV 감염의 증거를 검사하십시오. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자에서는 ZEPATIER로 HCV 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 간염 악화 또는 HBV 재활성화의 임상적 및 실험실적 증후를 모니터링하십시오. 임상적으로 적절한 대로 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오.

5.2 ALT 상승 위험 증가

리바비린 포함 여부와 관계없이 ZEPATIER로 진행된 임상 시험에서 1%의 환자가 정상 수치에서 정상 상한치(ULN)의 5배 이상으로 ALT 상승을 경험했으며, 일반적으로 치료 8주차 또는 그 이후에 발생했습니다. ALT 상승은 일반적으로 무증상이었으며 대부분 지속적인 치료 또는 치료 완료 시 해결되었습니다. 다음 하위 집단에서 후기 ALT 상승률이 더 높게 나타났습니다: 여성(2% [10/608]), 아시아인 인종(2% [4/164]), 65세 이상(2% [3/177]) [이상 반응 (6.1) 참조].

간 기능 검사는 치료 전, 치료 8주차에 그리고 임상적으로 필요할 때 수행해야 합니다. 16주 치료를 받는 환자의 경우 치료 12주차에 추가 간 기능 검사를 수행해야 합니다.

  • 피로, 무력감, 식욕 부진, 구역 및 구토, 황달 또는 변색된 대변이 발생하면 지체 없이 의료 전문가와 상담하도록 환자에게 지시해야 합니다.
  • ALT 수치가 ULN의 10배 이상으로 지속적으로 유지되면 ZEPATIER 중단을 고려해야 합니다.
  • ALT 상승이 간 염증의 징후 또는 증상이나 결합 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소 또는 International Normalized Ratio (INR)의 증가와 동반될 경우 ZEPATIER를 중단하십시오.

5.3 진행성 간 질환의 증거가 있는 환자에서 간 기능 상실/부전 위험

ZEPATIER를 포함한 HCV NS3/4A protease inhibitor 함유 요법으로 치료받은 환자에서 사망 사례를 포함한 간 기능 상실/부전의 시판 후 사례가 보고되었습니다.

보고된 사례는 기저 간경변이 있는 환자(중등도 또는 중증 간장애[Child-Pugh B 또는 C] 유무와 관계없이)와 간경변이 없는 일부 환자에서 HCV NS3/4A protease inhibitor 함유 요법으로 치료받은 환자에서 발생했습니다. 이러한 이상 사례는 크기를 알 수 없는 모집단에서 자발적으로 보고되므로 항상 발생 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 설정할 수 있는 것은 아닙니다.

모든 환자에서 간 기능 검사를 실시해야 합니다[경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 보상성 간경변(Child-Pugh A) 또는 문맥 고혈압과 같은 진행성 간 질환의 증거가 있는 환자에서는 더 빈번한 간 기능 검사가 필요할 수 있습니다. 그리고 환자는 황달, 복수, 간성 뇌증 및 정맥류 출혈의 존재와 같은 간 기능 상실의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 합니다. 간 기능 상실/부전의 증거가 나타나는 환자에서는 ZEPATIER 투여를 중단하십시오.

ZEPATIER는 중등도 내지 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자 또는 간 기능 상실의 병력이 있는 환자에게 금기입니다[금기 (4), 이상 반응 (6.1), 특정 집단에서의 사용 (8.9)임상 약리학 (12.3) 참조].

5.4 리바비린 병용 치료와 관련된 위험

ZEPATIER를 리바비린과 함께 투여하는 경우, 임신 예방 경고를 포함하여 리바비린에 대한 경고 및 주의사항도 이 병용 요법에 적용됩니다. 리바비린의 전체 경고 및 주의사항 목록은 리바비린 처방 정보를 참조하십시오[용량 및 투여 (2.2) 참조].

5.5 약물 상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과 감소 위험

ZEPATIER와 특정 약물의 병용 투여는 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용을 초래할 수 있으며, 그 중 일부는 다음과 같은 결과를 초래할 수 있습니다:

  • 병용 약물 또는 ZEPATIER 성분에 대한 더 높은 노출로 인한 임상적으로 유의한 이상반응 가능성.
  • elbasvir 및 grazoprevir 혈장 농도의 유의한 감소로 인해 ZEPATIER의 치료 효과가 감소하고 내성이 발생할 가능성.

용량 권장 사항을 포함하여 이러한 알려졌거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 단계는 표 26을 참조하십시오[금기 (4)약물 상호작용 (7.2) 참조].

6 이상반응

다음은 라벨링에서 아래와 다른 곳에서 묘사된 부작용입니다:

6.1 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 부작용 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

ZEPATIER가 리바비린과 함께 투여되는 경우, 리바비린에 대한 처방 정보를 참조하여 리바비린 관련 부작용에 대한 설명을 확인하십시오.

성인 대상 임상시험

성인 대상에서 ZEPATIER의 안전성은 플라시보 대조 임상시험 2개와 비플라시보 대조 임상시험 7개를 기반으로 약 1700명의 보상된 간질환(경증 또는 경증이 없는) 만성 C형 간염 바이러스 감염 환자를 대상으로 평가되었습니다. [자세한 내용은 임상 연구 (14) 참조].

치료 경험이 없는 대상에서 ZEPATIER의 부작용

C-EDGE TN은 HCV 감염을 가진 421명의 치료 경험이 없는 대상을 대상으로 한 3상 무작위, 이중 맹검, 플라시보 대조 임상시험으로, ZEPATIER 또는 플라시보를 하루 한 번 12주 동안 투여한 결과, ZEPATIER로 12주 동안 치료받은 대상에서 발생한 모든 강도의 부작용은 표 3에 제시되어 있습니다. ZEPATIER로 치료받은 대상에서 부작용을 보고한 경우, 73%가 경도의 부작용을 보였습니다. 보상된 간경화를 가진 대상에서 발생한 부작용의 유형과 심각도는 간경화가 없는 대상에서 관찰된 것과 유사했습니다. ZEPATIER 또는 플라시보로 치료받은 대상 중 심각한 부작용이 발생하지 않았으며, 부작용으로 인해 치료를 영구 중단한 대상의 비율은 각각 1%였습니다.

표 3: HCV 치료 경험이 없는 대상에서 ZEPATIER로 12주 동안 치료받은 대상 중 ≥5%에서 보고된 부작용 (모든 강도) – C-EDGE TN
C-EDGE TN
ZEPATIER
N=316
%
12주
플라시보
N=105
%
12주
피로 11% 10%
두통 10% 9%

C-EDGE COINFECTION은 HCV/HIV 동시 감염 대상 218명을 대상으로 한 3상 개방 라벨 임상시험으로, ZEPATIER를 하루 한 번 12주 동안 투여한 결과, ZEPATIER로 12주 동안 치료받은 대상 중 최소 5%에서 보고된 모든 강도의 부작용은 피로 (7%), 두통 (7%), 메스꺼움 (5%), 불면증 (5%), 설사 (5%)입니다. 대상 중 심각한 부작용이나 부작용으로 인해 치료를 중단한 대상은 없었습니다. 대상 중 HIV-1 RNA 억제 손실로 인해 항 retroviral 치료 방법을 변경하지 않은 대상이었습니다. 치료 12주 종료 시 CD4+ T-세포 수의 중앙값은 31 세포/mm3 증가되었습니다.

치료 경험 여부에 관계없이 ZEPATIER의 부작용 (리바비린 여부에 관계없이)

C-EDGE TE는 치료 경험을 가진 대상을 대상으로 한 3상 무작위, 개방 라벨 임상시험으로, ZEPATIER를 하루 한 번 12주 동안 또는 ZEPATIER와 리바비린을 함께 16주 동안 투여한 결과, ZEPATIER로 12주 동안 치료받은 대상 중 최소 2%에서 보고된 중등도 또는 심각한 부작용은 표 4에 제시되어 있습니다. 리바비린 없이 12주 동안 ZEPATIER로 치료받은 대상 중 심각한 부작용이나 부작용으로 인해 치료를 중단한 대상은 없었습니다. 리바비린을 포함하여 16주 동안 ZEPATIER와 함께 치료받은 대상 중 심각한 부작용이 발생한 비율은 1%였으며, 부작용으로 인해 치료를 영구 중단한 대상의 비율은 3%였습니다. 간경화를 가진 대상에서 발생한 부작용의 유형과 심각도는 간경화가 없는 대상에서 관찰된 것과 유사했습니다.

표 4: C-EDGE TE에서 12주간 ZEPATIER 또는 16주간 ZEPATIER + Ribavirin으로 치료받은 페그인터페론/리바비린 경험이 있는 HCV 환자에서 보고된 중등도 또는 중증의 부작용 (≥2%)
C-EDGE TE
ZEPATIER
N=105
%
12주
ZEPATIER + Ribavirin
N=106
%
16주
빈혈 0% 8%
두통 0% 6%
피로 5% 4%
호흡곤란 0% 4%
발진 또는 가려움증 0% 4%
과민반응 1% 3%
복통 2% 2%
우울증 1% 2%
관절통 0% 2%
설사 2% 0%

ZEPATIER를 단독 또는 리바비린과 함께 투여받은 10명의 HCV/HIV 동반감염 치료 경험 환자에서 부작용의 종류와 중증도는 HIV 비감염 환자에서 보고된 것과 유사했다. ZEPATIER 단독 투여 12주 후 중앙값 CD4+ T-세포 수치는 32 cells/mm3 증가했다. ZEPATIER와 리바비린을 병용하여 16주 동안 치료받은 대상자에서 CD4+ T-세포 수치는 치료 종료 시 중앙값 135 cells/mm3 감소했다. HIV-1 RNA 증가로 인해 항레트로바이러스 치료 요법을 변경한 대상자는 없었다. 에이즈 관련 기회감염은 발생하지 않았다.

C-SALVAGE는 페그인터페론/리바비린/프로테아제 억제제 치료 경험이 있는 79명 대상자에 대한 제2상 공개 실험이었다. 리바비린과 병용하여 ZEPATIER를 1일 1회 12주 동안 투여받은 환자 중 적어도 2% 이상에서 보고된 중등도 또는 중증의 부작용은 피로(3%) 및 불면증(3%)이었다. 중대한 부작용을 보고한 사례는 없었으며, 부작용으로 인한 치료 중단도 없었다.

중증 신장애 환자(혈액투석 환자 포함)에서 ZEPATIER 복용 시 부작용

C-SURFER에서 중증 신장애(4기 또는 5기 만성신질환, 혈액투석 환자 포함) 및 보상성 간질환(간경화 유무와 무관)이 있는 만성 C형 간염 바이러스 감염 환자 235명을 대상으로 중증 신장애 환자에서 엘바스비르 및 그라조프레비르와 위약의 안전성을 평가했다 [임상시험 정보 (14.4) 참조]. 표 5에 ZEPATIER를 12주 동안 투여받은 환자에서 발생 빈도가 5% 이상인 부작용(모든 등급)을 제시했다. ZEPATIER로 치료받고 부작용이 발생한 환자 중 76%가 경증의 부작용을 보였다. 중대한 부작용 발생 비율은 각 치료군에서 1% 미만이었고, 부작용으로 인해 영구적으로 치료를 중단한 환자는 ZEPATIER군에서 1% 미만, 위약군에서 3%였다.

표 5: C-SURFER에서 ZEPATIER를 12주 동안 투여받은 4기 또는 5기 만성신질환 및 HCV를 동반한 치료 경험이 없거나 페그인터페론/리바비린 치료 경험이 있는 환자에서 발생 빈도 ≥5%인 부작용(모든 등급)
ZEPATIER
N=122
%
12주
위약
N=113
%
12주
구역 11% 8%
두통 11% 5%
피로 5% 8%

ZEPATIER 단독 또는 리바비린 병용 투여 시 실험실적 이상

혈청 ALT 상승

ZEPATIER를 단독 또는 리바비린과 병용하여 치료받은 환자 중 1%(12/1599)에서 정상 수치보다 ALT 수치가 5배 이상 상승했으며, 주로 8주 이후(평균 발생 시간 10주, 범위 6-12주)에 발생했다. 이러한 지연 ALT 상승은 대개 무증상이었다. 대부분의 지연 ALT 상승은 ZEPATIER 치료 중이나 치료 완료 후에 회복되었다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 지연 ALT 상승 빈도는 그라조프레비르 혈장 농도가 높은 환자에서 더 높았다 [약물상호작용 (7.1)임상약리 (12.3) 참조]. 지연 ALT 상승의 발생률은 치료 기간과 무관했다. 간경화는 지연 ALT 상승의 위험인자가 아니었다.

혈청 빌리루빈 상승

ZEPATIER를 단독 또는 리바비린과 병용하여 치료받은 환자 중 6%는 ULN의 2.5배 이상으로 빌리루빈 상승을 경험했고, ZEPATIER 단독 투여군에서는 1% 미만에서 빌리루빈 상승이 관찰되었다. 이러한 빌리루빈 상승은 대체로 간접 빌리루빈 상승이었고 일반적으로 리바비린 병용 투여와 관련이 있었다. 빌리루빈 상승은 대개 혈청 ALT 상승과 관련이 없었다.

혈색소 감소

ZEPATIER와 리바비린을 병용하여 치료받은 환자들의 임상시험에서, 12주 동안 ZEPATIER를 복용한 환자들의 평균 혈색소 변화는 -0.3 g/dL이었으며, 16주 동안 ZEPATIER와 리바비린을 복용한 환자들의 평균 혈색소 변화는 약 -2.2 g/dL이었습니다. 치료 시작 후 8주 동안 혈색소가 감소하였으며, 치료 기간 동안 낮은 수치를 유지하였으며, 추적 관찰 기간 동안 기준치로 회복되었습니다. ZEPATIER와 리바비린을 복용한 환자 중 1% 미만의 환자들이 치료 중 혈색소 수치가 8.5 g/dL 미만으로 감소하였습니다. ZEPATIER 단독 복용 환자들은 혈색소 수치가 8.5 g/dL 미만으로 감소하지 않았습니다.

소아 대상 임상시험

12세 이상 소아 대상의 부작용

ZEPATIER의 안전성은 12세 이상 소아 대상으로 평가되었으며, 22명의 간경화가 없는 소아 대상이 ZEPATIER를 12주 동안 투여받은 제2b상 오픈 라벨 임상시험 (MK-5172-079)의 데이터를 기반으로 평가되었습니다. 관찰된 부작용은 성인 대상의 ZEPATIER 임상시험에서 관찰된 부작용과 일치하였습니다 [자세한 내용은 임상 연구 (14.6) 참조]. ZEPATIER를 투여받은 환자 중 5% 이상에서 관찰된 약물 부작용은 두통 (14%)과 메스꺼움 (9%)이었습니다.

6.2 사후 임상 경험

ZEPATIER의 사후 승인 사용 중 식별된 다음의 부작용들은 불확실한 인구에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도를 신뢰할 수 없거나 약물 노출과 인과 관계를 확립하기 어렵습니다.

피부 및 피하 조직 장애

혈관부종

간담도 장애

간 기능 저하, 간 기능 부전 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.3) 참조]

7 약물 상호작용

7.1 약물 상호작용 가능성

Grazoprevir은 OATP1B1/3 운반체의 기질입니다. ZEPATIER와 OATP1B1/3 억제제를 동시에 투여하면 grazoprevir의 혈장 농도가 크게 증가할 것으로 알려져 있으므로, 이러한 조합은 금기입니다 [자세한 내용은 금기사항 (4), 임상 약리학 (12.3), 및 표 2를 참조하십시오].

Elbasvir와 grazoprevir는 CYP3A 및 P-gp의 기질입니다. 그러나 elbasvir와 grazoprevir의 흡수에 대한 장 내 P-gp의 역할은 최소한으로 보입니다. ZEPATIER와 CYP3A의 중등도 또는 강한 유도제를 동시에 투여하면 elbasvir와 grazoprevir의 혈장 농도가 감소하여 ZEPATIER의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. ZEPATIER와 강한 CYP3A 유도제 또는 efavirenz를 동시에 투여하는 것은 금기입니다 [자세한 내용은 금기사항 (4), 임상 약리학 (12.3), 및 표 2를 참조하십시오]. ZEPATIER와 중등도 CYP3A 유도제를 동시에 투여하는 것은 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.5), 임상 약리학 (12.3), 및 표 6를 참조하십시오]. ZEPATIER와 강한 CYP3A 억제제를 동시에 투여하면 elbasvir와 grazoprevir의 농도가 증가할 수 있습니다. 특정 강한 CYP3A 억제제와 ZEPATIER를 동시에 투여하는 것은 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.5), 임상 약리학 (12.3), 및 표 6를 참조하십시오].

7.2 확립된 및 기타 중요한 약물 상호작용

ZEPATIER 치료로 인해 동시에 투여하는 약물의 용량 조정이 이루어진 경우, ZEPATIER 투여가 완료된 후에 용량을 재조정해야 합니다.

직접 작용 항바이러스제로 HCV 감염을 제거하는 것은 간 기능의 변화를 유발할 수 있으며, 이는 동시에 투여하는 약물의 안전하고 효과적인 사용에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 당뇨병 환자에서는 혈당 조절의 변화로 인해 심각한 증상을 동반한 저혈당이 보고된 바 있으며, 이러한 경우 당뇨병 치료용 동시 투여 약물의 중단 또는 용량 조정이 필요했습니다.

관련된 검사 항목 (예: warfarin을 복용하는 환자의 국제표준화율 [INR], 당뇨병 환자의 혈당 수치) 또는 좁은 치료 범위를 갖는 CYP450 기질 (예: 특정 면역 억제제)의 약물 농도를 안전하고 효과적으로 사용하기 위해 권장합니다. 동시 투여하는 약물의 용량 조정이 필요할 수 있습니다.

표 6은 확립된 또는 잠재적으로 중요한 약물 상호작용 목록을 제공합니다. 여기에 설명된 약물 상호작용은 ZEPATIER, ZEPATIER의 구성 성분 (elbasvir [EBR] 및 grazoprevir [GZR])을 개별적으로 사용한 연구 또는 ZEPATIER와 예상되는 약물 상호작용에 기초합니다 [자세한 내용은 금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.5), 및 임상 약리학 (12.3)를 참조하십시오].

표 6: 약물 상호작용 연구 결과 또는 예상되는 상호작용에 따라 투여량 조절이 필요할 수 있는 잠재적 유의한 약물 상호작용*
병용 약물 종류: 약물명 농도에 미치는 영향 임상적 주석
*
이 표는 포괄적인 내용이 아닙니다.
↓ = 감소, ↑ = 증가
이러한 상호작용은 건강한 성인을 대상으로 연구되었습니다.
§
ZEPATIER와 임상적으로 관련된 상호작용이 없는 HMG Co-A 환원효소 억제제 목록은 약물 상호작용(7.3)을 참고하십시오.
항생제:
Nafcillin
EBR ↓
GZR ↓
ZEPATIER와 nafcillin을 병용하면 ZEPATIER의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 병용은 권장되지 않습니다.
항진균제:

경구 Ketoconazole
EBR ↑
GZR ↑
경구 ketoconazole 병용은 권장되지 않습니다.
엔도텔린 길항제:

Bosentan
EBR ↓
GZR ↓
ZEPATIER와 bosentan을 병용하면 ZEPATIER의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 병용은 권장되지 않습니다.
면역억제제:

Tacrolimus
tacrolimus ↑ 병용 시작 시 tacrolimus 전혈 농도, 신기능 변화, tacrolimus 관련 이상반응 모니터링을 자주 실시할 것을 권장합니다.
HIV 약물:
Etravirine EBR ↓
GZR ↓
ZEPATIER와 etravirine을 병용하면 ZEPATIER의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 병용은 권장되지 않습니다.
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir (disoproxil fumarate 또는 alafenamide) EBR ↑
GZR ↑
cobicistat 함유 요법 병용은 권장되지 않습니다.
HMG-CoA 환원효소 억제제§:
Atorvastatin atorvastatin ↑ ZEPATIER와 병용 시 atorvastatin 1일 최대 투여량은 20mg을 초과해서는 안 됩니다.§
Rosuvastatin rosuvastatin ↑ ZEPATIER와 병용 시 rosuvastatin 1일 최대 투여량은 10mg을 초과해서는 안 됩니다.§
Fluvastatin
Lovastatin
Simvastatin
fluvastatin ↑
lovastatin ↑
simvastatin ↑
근병증 등 스타틴 관련 이상반응을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. ZEPATIER 병용 시 최저 필수 용량을 사용해야 합니다.§
각성제:

Modafinil
EBR ↓
GZR ↓
ZEPATIER와 modafinil을 병용하면 ZEPATIER의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 병용은 권장되지 않습니다.

7.3 ZEPATIER와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

임상 연구를 통해 ZEPATIER(elbasvir 또는 grazoprevir) 성분들과 다음 약물들 간의 상호작용이 평가되었고, ZEPATIER를 다음 약물들과 개별적으로 사용할 때 용량 조절이 필요하지 않습니다: 제산제(프로톤펌프억제제, H2 차단제, 제산제), buprenorphine/naloxone, digoxin, dolutegravir, methadone, mycophenolate mofetil, 경구 피임약, 인산염 결합제, pitavastatin, pravastatin, prednisone, raltegravir, ribavirin, rilpivirine, tenofovir disoproxil fumarate, 및 sofosbuvir [임상 약리학(12.3) 참조].

ZEPATIER를 abacavir, emtricitabine, entecavir, 및 lamivudine와 병용할 때 임상적으로 관련된 약물-약물 상호작용은 예상되지 않습니다.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

ZEPATIER가 임신 결과에 어떤 위험을 가지고 있는지 여부를 확립하기 위한 충분한 인간 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서는 ZEPATIER의 성분(elbasvir 또는 grazoprevir)이 권장 인간용 용량(RHD)에서의 노출보다 큰 노출에서도 불리한 발달 결과의 증거가 관찰되지 않았습니다 (자료 참조: Data). 쥐와 토끼의 발생기에 있어서, 체외 노출(AUC)은 각각 elbasvir의 경우 인간에서의 RHD에서 약 10배와 18배, grazoprevir의 경우 인간에서의 RHD에서 각각 약 117배와 41배였습니다. 쥐의 출생 전/후 발달 연구에서는, elbasvir와 grazoprevir에 대한 모체의 체외 노출(AUC)은 각각 인간에서의 RHD에서 약 10배와 78배였습니다.

지정된 인구에서의 선천성 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 선천성 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4%와 15-20%입니다.

ZEPATIER가 리바비린과 함께 투여될 경우, 본 조합 요법은 임신한 여성 및 여성 파트너가 임신한 남성에게 금기입니다. 임신 중 사용에 대한 자세한 정보는 리바비린 처방 정보를 참조하십시오.

자료

동물 자료

Elbasvir: Elbasvir는 임신한 쥐와 토끼에게 임신 6일부터 20일까지 및 7일부터 20일까지 경구로 최대 1000 mg/kg/일 투여되었으며, 또한 임신 6일부터 수유/출산 후 20일까지 쥐에게 투여되었습니다. 최고 용량에서 배아-태아(쥐와 토끼) 또는 출생 전/후(쥐) 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. Elbasvir의 체외 노출(AUC)은 쥐에서 약 10배, 토끼에서 약 18배로 인간에서의 RHD에서의 노출과 비슷했습니다. 양종 모두에서 Elbasvir가 태반을 통과하는 것으로 나타났으며, 태아의 혈장 농도는 임신 20일에 관찰된 모체 농도의 0.8% (토끼) 및 2.2% (쥐)에 해당합니다.

Grazoprevir: Grazoprevir는 임신한 쥐(경구 투여량 최대 400 mg/kg/일)와 토끼(정맥 투여량 최대 100 mg/kg/일)에게 임신 6일부터 20일까지 및 7일부터 20일까지 투여되었으며, 또한 임신 6일부터 수유/출산 후 20일까지 쥐에게 경구 투여되었습니다. 최고 용량에서 배아-태아(쥐와 토끼) 또는 출생 전/후(쥐) 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. Grazoprevir의 체외 노출(AUC)은 쥐에서 ≥78배, 토끼에서 41배로 인간에서의 RHD에서의 노출보다 크거나 같았습니다. 양종 모두에서 Grazoprevir가 태반을 통과하는 것으로 나타났으며, 태아의 혈장 농도는 임신 20일에 관찰된 모체 농도의 7% (토끼) 및 89% (쥐)에 해당합니다.

8.2 수유

위험 요약

ZEPATIER가 인간의 모유에 존재하거나, 인간의 모유 생산에 영향을 미치거나, 수유 중인 영아에게 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 수유하는 쥐에게 투여할 때, ZEPATIER의 성분(elbasvir와 grazoprevir)이 모유에 존재하지만, 수유 중인 새끼의 성장과 발달에는 영향이 없었습니다 (자료 참조: Data).

수유의 발달적 및 건강상의 이점은 모체의 ZEPATIER에 대한 임상적 필요성과 ZEPATIER 또는 기저 모체 상태로부터 수유 중인 아이에게 잠재적인 부작용과 함께 고려되어야 합니다.

ZEPATIER가 리바비린과 함께 투여될 경우, 수유 중인 어머니에 대한 리바비린 정보는 이 조합 요법에도 적용됩니다. 수유 중 사용에 대한 정보는 리바비린 처방 정보를 참조하십시오.

자료

Elbasvir: 수유 중인 쥐의 수유 새끼에 대한 성장 및 출생 후 발달에 대한 영향은 최고 용량에서도 관찰되지 않았습니다. Elbasvir의 모체 체외 노출(AUC)은 인간에서의 RHD에서 약 10배였습니다. Elbasvir는 임신 6일부터 수유 14일까지 경구 투여(1000 mg/kg/일) 후 수유 중인 쥐의 우유에 배설되었으며, 수유 14일의 경과 시간에 대한 모체 혈장 농도의 4배 정도의 농도를 보였습니다.

Grazoprevir: 수유 중인 쥐의 수유 새끼에 대한 성장 및 출생 후 발달에 대한 영향은 최고 용량에서도 관찰되지 않았습니다. Grazoprevir의 모체 체외 노출(AUC)은 인간에서의 RHD에서 약 78배였습니다. Grazoprevir는 임신 6일부터 수유 14일까지 경구 투여(최대 400 mg/kg/일) 후 수유 중인 쥐의 우유에 배설되었으며, 수유 14일의 경과 시간에 대한 모체 혈장 농도의 54% 및 87%의 농도를 보였습니다.

8.3 생식 가능한 여성 및 남성

ZEPATIER가 리바비린과 함께 투여될 경우, 임신 검사, 피임 및 불임에 관한 리바비린 정보도 이 조합 요법에 적용됩니다. 추가 정보는 리바비린 처방 정보를 참조하십시오.

8.4 소아 사용

ZEPATIER의 안전성, 유효성 및 약동학은 개방 라벨 임상 시험(MK-5172-079)에서 평가되었으며, 이 시험에는 12세 이상의 22명의 대상자(유형 1: 21명, 유형 4: 1명)이 12주 동안 ZEPATIER를 투여받았습니다. 이 시험에서 관찰된 안전성, 약동학 및 유효성은 성인에서 관찰된 것과 유사했습니다 [자세한 내용은 용량 및 투여법 (2.2), 부작용 (6.1), 임상 약리학 (12.3)임상 연구 (14.6)을 참조하십시오].

ZEPATIER의 안전성과 유효성은 12세 미만이고 체중이 30 kg 미만인 소아 환자에서는 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 환자 사용

ZEPATIER와 리바비린을 포함한 임상시험에는 65세 이상의 187명의 환자가 참여했습니다. 65세 이상의 환자에서는 elbasvir와 grazoprevir의 혈장 농도가 높게 나타났습니다. 임상시험에서 65세 이상의 환자에서는 늦은 시기에 ALT 상승률이 높게 나타났습니다 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 그러나 노인 환자에서는 ZEPATIER의 용량 조절이 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.6 성별

여성에서는 남성보다 elbasvir와 grazoprevir의 혈장 농도가 높게 나타났습니다. 여성은 임상시험에서 늦은 시기에 ALT 상승률이 높게 나타났습니다 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 그러나 성별에 따른 ZEPATIER의 용량 조절은 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 인종

아시아인은 백인과 비교하여 elbasvir와 grazoprevir의 혈장 농도가 높게 나타났습니다. 아시아인은 임상시험에서 늦은 시기에 ALT 상승률이 높게 나타났습니다 [자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 그러나 인종/민족에 따른 ZEPATIER의 용량 조절은 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.8 신장 장애

신장 장애를 가진 환자, 투석을 받는 환자를 포함하여 모든 정도의 신장 장애 환자에 대해 ZEPATIER의 용량 조절이 권장되지 않습니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.3) 참조]. 리바비린을 포함하거나 포함하지 않고 표 1의 권장에 따라 ZEPATIER를 투여하십시오 [자세한 내용은 용량 및 투여법 (2.2, 2.3)] 참조. 신장 청소율(CrCl)이 50 mL/분 이하인 환자에서 리바비린의 신장 용량 조절에 대해서는 리바비린 정제의 처방 정보를 참조하십시오.

8.9 간 기능 장애

경미한 간 기능 장애 (Child-Pugh A)를 가진 환자에서는 ZEPATIER의 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중등도 간 기능 장애 (Child-Pugh B)를 가진 HCV 감염 환자에서의 임상 안전성 및 유효성 경험이 부족하므로 ZEPATIER는 중등도 간 기능 장애 (Child-Pugh B)를 가진 환자에게 금기입니다. 또한 비-HCV 감염 Child-Pugh C 환자에서 grazoprevir 노출이 12배 증가하므로 중등도 간 기능 장애 (Child-Pugh C)를 가진 환자에게도 금기입니다. 또한, 고급 간 질환 환자에서 간 감소/실패 사례가 보고되었습니다 [자세한 내용은 용량 및 투여법 (2.4), 금기 사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.3), 및 임상 약리학 (12.3)] 참조.

ZEPATIER의 안전성과 유효성은 간 이식을 기다리는 환자나 간 이식 수술을 받은 환자에서는 확인되지 않았습니다.

10 과량 투여

ZEPATIER 과량 투여에 대한 인체 경험은 제한적입니다. ZEPATIER 과량 투여에 대한 특정 해독제는 없습니다. 과량 투여 시 환자에게 이상 반응의 징후나 증상이 있는지 모니터링하고 적절한 대증 치료를 하는 것이 좋습니다.

Elbasvir와 grazoprevir는 혈장 단백질에 높은 결합력을 가지고 있어 혈액투석으로 제거되지 않습니다 [Clinical Pharmacology (12.3) 참조].

11 설명

ZEPATIER는 경구 투여를 위한 elbasvir와 grazoprevir가 함유된 고정 용량 복합제 정제입니다.

Elbasvir는 HCV NS5A 억제제이고, grazoprevir는 HCV NS3/4A protease 억제제입니다.

각 정제에는 elbasvir 50 mg과 grazoprevir 100 mg이 포함되어 있습니다. 정제에는 다음과 같은 비활성 성분이 포함됩니다: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, sodium chloride, sodium lauryl sulfate, vitamin E polyethylene glycol succinate. 정제는 다음과 같은 비활성 성분이 포함된 코팅 물질로 필름 코팅되어 있습니다: carnauba wax, ferrosoferric oxide, hypromellose, iron oxide red, iron oxide yellow, lactose monohydrate, titanium dioxide, triacetin.

Elbasvir:

Elbasvir의 IUPAC 명칭은 Dimethyl N,N’-([(6S)-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate입니다.

분자식은 C49H55N9O7이고 분자량은 882.02입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Chemical Structure

Elbasvir는 물에 거의 녹지 않고(0.1 mg/mL 미만), 에탄올에는 매우 약간 용해되지만(0.2 mg/mL), ethyl acetate와 아세톤에는 매우 잘 용해됩니다.

Grazoprevir:

Grazoprevir의 IUPAC 명칭은 (1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide입니다.

분자식은 C38H50N6O9S이고 분자량은 766.90입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Chemical Structure

Grazoprevir는 물에 거의 녹지 않지만(0.1 mg/mL 미만), 에탄올 및 일부 유기 용매(예: 아세톤, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide)에는 자유롭게 용해됩니다.

12 임상 약물학

12.1 작용 기전

ZEPATIER는 엘바스비르와 그라조프레비르의 고정 복합 제형으로, 간염 C 바이러스에 대한 직접 작용 항바이러스제입니다 [미생물학 (12.4)를 참조하십시오].

12.2 약력학

심장 전기생리학

엘바스비르와 그라조프레비르에 대한 심층 QT 연구가 수행되었습니다.

무작위 배정, 단회 투여, 위약 및 활성 대조(모시플록사신 400 mg) 3기 교차 설계의 심층 QT 시험에서 42명의 건강한 대상자에게 엘바스비르 700 mg의 QTc 간격에 대한 영향을 평가했습니다. 치료 농도의 3~4배 높은 농도에서 엘바스비르는 QTc를 임상적으로 관련 있는 수준으로 연장시키지 않았습니다.

무작위 배정, 단회 투여, 위약 및 활성 대조(모시플록사신 400 mg) 3기 교차 설계의 심층 QT 시험에서 41명의 건강한 대상자에게 그라조프레비르 1600 mg(승인된 용량의 16배)이 QTc 간격에 미치는 영향을 평가했습니다. 치료 농도의 40배 높은 농도에서 그라조프레비르는 QTc를 임상적으로 관련 있는 수준으로 연장시키지 않았습니다.

12.3 약동학

엘바스비르와 그라조프레비르의 약동학적 특성은 비-C형 간염 바이러스 감염 성인 대상자와 C형 간염 바이러스 감염 성인 대상자에서 평가되었습니다. 엘바스비르의 약동학은 건강한 대상자와 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 유사했으며, 1일 1회 5-100 mg 범위에서 약물 농도에 거의 비례했습니다. C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 그라조프레비르의 경구 노출량은 건강한 대상자에 비해 약 2배 더 높았습니다. C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 1일 1회 10-800 mg 범위에 걸쳐 그라조프레비르의 약동학적 특성은 용량에 비해 더 큰 비례로 증가했습니다. ZEPATIER와 리바비린 병용 투여 시 ZEPATIER 단독 투여에 비해 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장 AUC 및 Cmax에 임상적으로 관련 있는 영향은 없었습니다. 비대상성 간경변이 없는 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서의 엘바스비르와 그라조프레비르의 기하 평균 정상 상태 약동학 매개변수 값은 표 7에 제공되어 있습니다. C형 간염 바이러스 감염 대상자에게 ZEPATIER를 1일 1회 투여 후 엘바스비르와 그라조프레비르는 약 6일 이내에 정상 상태에 도달했습니다.

표 7: 모집단 약동학 모델링 기반 비대상성 간경변 없는 C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 엘바스비르와 그라조프레비르의 정상 상태 약동학 매개변수 기하 평균값(90% 신뢰 구간)
기하 평균값(90% 신뢰 구간)
AUC0-24 (ng•hr/mL) Cmax (ng/mL) C24 (ng/mL)
엘바스비르 1920 (1880, 1960) 121 (118, 123) 48.4 (47.3, 49.6)
그라조프레비르 1420 (1400, 1530) 165 (161, 176) 18.0 (17.8, 19.9)

흡수

C형 간염 바이러스 감염 대상자에 ZEPATIER를 투여했을 때 엘바스비르 최고 농도에 이르는 중앙값 Tmax는 3시간(범위: 3~6시간), 그라조프레비르 최고 농도에 이르는 중앙값 Tmax는 2시간(범위: 30분~3시간)이었습니다. 엘바스비르와 그라조프레비르의 추정 절대 생물학적 이용률은 각각 32% 및 27%입니다.

음식물의 영향

건강한 대상자에게 공복 상태에 비해 고지방식(900 kcal, 지방 500 kcal)과 ZEPATIER의 단회 병용 투여 시 엘바스비르의 AUC0-inf와 Cmax는 각각 약 11% 및 15% 감소했으며, 그라조프레비르의 AUC0-inf와 Cmax는 각각 약 1.5배 및 2.8배 증가했습니다. 엘바스비르와 그라조프레비르 노출 정도의 이러한 차이는 임상적으로 관련성이 없으므로 ZEPATIER는 식사 여부와 상관없이 투여될 수 있습니다[투여 및 투여 방법(2.2)을 참조하십시오].

분포

엘바스비르와 그라조프레비르는 사람 혈장 단백질에 대단히 많이 결합합니다(각각 99.9% 이상 및 98.8%). 엘바스비르와 그라조프레비르 둘 다 사람 혈청 알부민과 α1-산 당단백질에 결합합니다. 모집단 약동학 모델링 기반 엘바스비르와 그라조프레비르의 추정 겉보기 분포 용적은 각각 약 680 L 및 1250 L입니다.

전임상 분포 연구에서 엘바스비르는 대부분 조직, 포함하여 간에 분포되는 반면, 그라조프레비르는 OATP1B1/3 간 섭취 운반 단백질을 통한 능동 수송에 의해 간에 우선적으로 분포되는 것으로 나타났습니다.

제거

C형 간염 바이러스 감염 대상자에서 엘바스비르(50 mg)와 그라조프레비르(100 mg)의 기하 평균 겉보기 말기 반감기는 각각 약 24시간과 31시간입니다.

대사

엘바스비르와 그라조프레비르는 주로 CYP3A에 의해 산화 대사를 통해 부분적으로 제거됩니다. 사람 혈장에서 엘바스비르나 그라조프레비르의 순환 대사체는 검출되지 않았습니다.

배설

엘바스비르와 그라조프레비르의 주요 제거 경로는 대변을 통한 것이며, 방사능 표지 복용량의 거의 대부분(90% 이상)이 대변에서 회수된 반면 소변에서는 1% 미만만 회수되었습니다.

특수 모집단

소아 모집단

12세 이상의 HCV genotype 1 또는 4를 가진 22명의 소아 환자를 대상으로 ZEPATIER (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir) 1일 1회 투여 시 elbasvir와 grazoprevir의 약동학을 평가했습니다. 12세 이상 소아 환자에서의 elbasvir와 grazoprevir 약동학적 특성은 Table 8에 제시되어 있습니다. 소아 환자에서의 노출량은 성인에서 관찰된 것과 유사했습니다.

Table 8: 간경변이 없는 12세 이상 18세 미만 HCV 감염 소아 환자에서 Elbasvir와 Grazoprevir 정상 상태 약동학 파라미터 값의 기하 평균 (90% 신뢰 구간)
PK Parameters* Geometric Mean (90% Confidence Interval)
AUC0-24 (ng•hr/mL) Cmax (ng/mL) C24 (ng/mL)
*
AUC0-24 및 Cmax N=22; Ctrough N=21
Elbasvir 2120 (1800, 2510) 167 (140, 199) 50.3 (41.7, 60.6)
Grazoprevir 1110 (871, 1410) 188 (140, 253) 11.7 (9.43, 14.5)

고령자

집단 약동학 분석에서 65세 미만 환자에 비해 65세 이상 환자에서 elbasvir와 grazoprevir AUC가 각각 16%와 45% 더 높은 것으로 추정되었습니다.

성별

집단 약동학 분석에서 남성에 비해 여성에서 elbasvir와 grazoprevir AUC가 각각 50%와 30% 더 높은 것으로 추정되었습니다.

체중/BMI

집단 약동학 분석에서는 체중이 elbasvir 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 77kg 환자에 비해 53kg 환자에서 grazoprevir AUC가 15% 더 높은 것으로 추정되었습니다. 이러한 변화는 grazoprevir에 대해 임상적으로 유의하지 않습니다.

인종/민족

집단 약동학 분석에서 백인에 비해 아시아인에서 elbasvir와 grazoprevir AUC가 각각 15%와 50% 더 높은 것으로 추정되었습니다. 백인과 흑인/아프리카계 미국인 간 elbasvir와 grazoprevir의 집단 약동학 노출 추정치는 유사했습니다.

신장애

집단 약동학 분석에서 심각한 신장애가 없는 환자에 비해 혈액투석 의존 환자에서 elbasvir AUC가 25% 높았고 심각한 신장애가 있지만 투석을 받지 않는 환자에서는 46% 더 높았습니다. HCV 감염 환자에 대한 집단 약동학 분석에서 심각한 신장애가 없는 환자에 비해 혈액투석 의존 환자에서 grazoprevir AUC가 10% 높았고 심각한 신장애가 있지만 투석을 받지 않는 환자에서는 40% 더 높았습니다. Elbasvir와 grazoprevir는 혈액투석으로 제거되지 않습니다. Elbasvir와 grazoprevir는 두 약물 모두 단백질 결합이 높기 때문에 복막투석에 의해 제거될 가능성은 낮습니다.

전반적으로 혈액투석 여부와 관계없이 신장애가 있는 HCV 감염 환자에서 elbasvir와 grazoprevir의 노출 변화는 임상적으로 유의하지 않습니다. [특정 집단에서의 사용 (8.8) 참조].

간장애

경증 간장애(Child-Pugh Category A [CP-A], 점수 5-6), 중등도 간장애(Child-Pugh Category B [CP-B], 점수 7-9) 및 중증 간장애(Child-Pugh Category C [CP-C], 점수 10-15)가 있는 HCV 감염이 없는 환자에서 elbasvir와 grazoprevir의 약동학을 평가했습니다. 또한, 대상성 간경변이 있는 CP-A 환자를 포함한 HCV 감염 환자에서도 elbasvir와 grazoprevir의 약동학을 평가했습니다.

간 기능이 정상인 HCV 감염이 없는 환자에 비해 경증, 중등도 또는 중증 간장애가 있는 HCV 감염이 없는 환자에서 elbasvir AUC 값에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다. 집단 약동학 분석에서 HCV 감염 비간경변 환자에 비해 대상성 간경변이 있는 HCV 감염 환자에서의 elbasvir 정상 상태 AUC는 유사했습니다.

간 기능이 정상인 HCV 감염이 없는 환자에 비해 경증, 중등도 및 중증 간장애가 있는 HCV 감염이 없는 환자에서 grazoprevir AUC 값이 각각 1.7배, 5배 및 12배 더 높았습니다. 집단 약동학 분석에서 HCV 감염 비간경변 환자에 비해 대상성 간경변이 있는 HCV 감염 환자에서의 grazoprevir 정상 상태 AUC 값이 1.65배 더 높았습니다.

약물 상호 작용 연구

건강한 성인을 대상으로 병용 투여될 가능성이 높은 약물이나 약동학 상호 작용에 대한 probe로 흔히 사용되는 약물과 elbasvir, grazoprevir 또는 elbasvir와 grazoprevir의 병용 투여에 대해 약물 상호 작용 연구를 수행했습니다. Table 9는 병용 투여 약물이 ZEPATIER의 개별 성분(elbasvir 및 grazoprevir)의 노출에 미치는 영향을 요약하고 있습니다. Table 10은 ZEPATIER의 개별 성분이 병용 투여 약물의 노출에 미치는 영향을 요약하고 있습니다. 임상적 권장 사항에 대한 정보는 [금기 (4), 경고 및 주의 사항 (5)약물 상호 작용 (7) 참조]를 참고하시기 바랍니다.

Elbasvir와 grazoprevir는 CYP3A와 P-gp의 기질이지만, elbasvir와 grazoprevir의 흡수에서 장내 P-gp의 역할은 최소한인 것으로 보입니다. 중등도 및 강력한 CYP3A 유도제와 ZEPATIER를 병용 투여하면 elbasvir와 grazoprevir 혈장 농도가 감소하여 ZEPATIER의 치료 효과가 감소될 수 있습니다. 강력한 CYP3A4 억제제와 ZEPATIER를 병용 투여하면 elbasvir와 grazoprevir 혈장 농도가 증가할 수 있습니다.

Grazoprevir은 OATP1B1/3의 기질입니다. OATP1B1/3 전달체를 억제하는 약물과 ZEPATIER를 동시에 투여하면 grazoprevir 혈장 농도가 임상적으로 유의한 증가가 있을 수 있습니다.

Elbasvir은 in vitro에서 CYP3A 억제제가 아니며, grazoprevir은 인간에서 약한 CYP3A 억제제입니다. Grazoprevir와 동시 투여하면 midazolam의 혈장 노출이 34% 증가하고, tacrolimus의 혈장 노출이 43% 증가합니다 (자세한 내용은 표 6표 10을 참조하십시오). Elbasvir은 in vitro에서 P-gp를 억제하지만, elbasvir와 동시 투여하더라도 digoxin (P-gp 기질)의 농도에 임상적으로 유의한 증가가 관찰되지 않았습니다 (자세한 내용은 표 10을 참조하십시오). Grazoprevir은 in vitro에서 P-gp 억제제가 아닙니다. Elbasvir와 grazoprevir은 인간의 장에서 약물 전달체인 유방암 내성 단백질 (BCRP)의 억제제이며, 동시 투여 시 BCRP 기질의 혈장 농도가 증가할 수 있습니다.

ZEPATIER는 다른 CYP 효소 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6), UGT1A1, 에스테라제 (CES1, CES2 및 CatA), 유기 이온 전달체 (OAT)1 및 OAT3, 유기 양이온 전달체 (OCT)2의 억제제로서 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 예상되지 않으며, elbasvir 또는 grazoprevir의 다회 투여는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 대사를 유도할 가능성이 없습니다. 이는 in vitro 데이터에 기반한 것입니다.

표 9: 병용 투여된 약물의 존재 하에서 엘바스비르 또는 그라조프레비르의 약물 동태학 변화
병용 투여된 약물 병용 투여된 약물의 용법 EBR 또는/및 GZR의 용법 N 병용 투여된 약물 유무에 따른 EBR 및 GZR PK의 기하평균비 [90% CI] (영향 없음=1.00)
AUC* Cmax C24
약어: EBR, 엘바스비르; GZR, 그라조프레비르; IV, 정맥 주사; PO, 경구; EBR + GZR, 엘바스비르와 그라조프레비르를 별도의 정제로 투여; EBR/GZR, 엘바스비르와 그라조프레비르를 단일 고정 복합 정제로 투여.
*
단회 투여의 경우 AUC0-inf, 1일 1회 투여의 경우 AUC0-24.
AUC0-24
리토나비르의 더 높은 용량은 GZR와의 약물상호작용 연구에서 시험되지 않았습니다.
§
분석을 위한 기준치(단독 EBR 또는 GZR)는 1상 연구에서 pooling된 대상자로 구성되었습니다.
항진균제
케토코나졸 1일 1회 400mg EBR 50mg 단회 투여 7 EBR 1.80 (1.41, 2.29) 1.29 (1.00, 1.66) 1.89 (1.37, 2.60)
1일 1회 400mg GZR 100mg 단회 투여 8 GZR 3.02 (2.42, 3.76) 1.13 (0.77, 1.67) 2.01 (1.49, 2.71)
항결핵제
리팜핀 600mg 단회 IV 투여 EBR 50mg 단회 투여 14 EBR 1.22 (1.06, 1.40) 1.41 (1.18, 1.68) 1.31 (1.12, 1.53)
600mg 단회 PO 투여 EBR 50mg 단회 투여 14 EBR 1.17 (0.98, 1.39) 1.29 (1.06, 1.58) 1.21 (1.03, 1.43)
1일 1회 600mg PO 투여 1일 1회 GZR 200mg 12 GZR 0.93 (0.75, 1.17) 1.16 (0.82, 1.65) 0.10 (0.07, 0.13)
600mg 단회 IV 투여 GZR 200mg 단회 투여 12 GZR 10.21 (8.68, 12.00) 10.94 (8.92, 13.43) 1.77 (1.40, 2.24)
600mg 단회 PO 투여 1일 1회 GZR 200mg 12 GZR 8.35 (7.38, 9.45) 6.52 (5.16, 8.24) 1.62 (1.32, 1.98)
C형 간염 바이러스 치료제
EBR 1일 1회 20mg 1일 1회 GZR 200mg 10 GZR 0.90 (0.63, 1.28) 0.87 (0.50, 1.52) 0.94 (0.77, 1.15)
GZR 1일 1회 200mg 1일 1회 EBR 20mg 10 EBR 1.01 (0.83, 1.24) 0.93 (0.76, 1.13) 1.02 (0.83, 1.24)
HIV 프로테아제 저해제
아타자나비르/리토나비르 1일 1회 300mg/100mg 1일 1회 EBR 50mg 10 EBR 4.76 (4.07, 5.56) 4.15 (3.46, 4.97) 6.45 (5.51, 7.54)
1일 1회 300mg/100mg 1일 1회 GZR 200mg 12 GZR 10.58 (7.78, 14.39) 6.24 (4.42, 8.81) 11.64 (7.96, 17.02)
다루나비르/리토나비르 1일 2회 600mg/100mg 1일 1회 EBR 50mg 10 EBR 1.66 (1.35, 2.05) 1.67 (1.36, 2.05) 1.82 (1.39, 2.39)
GZR 200mg 1일 1회 13 GZR 7.50 (5.92, 9.51) 5.27 (4.04, 6.86) 8.05 (6.33, 10.24)
로피나비르/리토나비르 400mg/100mg 1일 2회 EBR 50mg 1일 1회 10 EBR 3.71 (3.05, 4.53) 2.87 (2.29, 3.58) 4.58 (3.72, 5.64)
400mg/100mg 1일 2회 GZR 200mg 1일 1회 13 GZR 12.86 (10.25, 16.13) 7.31 (5.65, 9.45) 21.70 (12.99, 36.25)
리토나비르 100mg 1일 2회 GZR 200mg 단회투여 10 GZR 2.03 (1.60, 2.56) 1.15 (0.60, 2.18) 1.88 (1.65, 2.14)
HIV 인테그레이스 스트랜드 전이 억제제
돌루테그라비르 50mg 단회투여 EBR 50mg + GZR 200mg 1일 1회 12 EBR 0.98 (0.93, 1.04) 0.97 (0.89, 1.05) 0.98 (0.93, 1.03)
50mg 단회투여 EBR 50mg + GZR 200mg 1일 1회 12 GZR 0.81 (0.67, 0.97) 0.64 (0.44, 0.93) 0.86 (0.79, 0.93)
랄테그라비르 400mg 단회투여 EBR 50mg 단회투여 10 EBR 0.81 (0.57, 1.17) 0.89 (0.61, 1.29) 0.80 (0.55, 1.16)
400mg 1일 2회 GZR 200mg 1일 1회 11 GZR 0.89 (0.72, 1.09) 0.85 (0.62, 1.16) 0.90 (0.82, 0.99)
HIV 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제
에파비렌즈 600mg 1일 1회 EBR 50mg 1일 1회 10 EBR 0.46 (0.36, 0.59) 0.55 (0.41, 0.73) 0.41 (0.28, 0.59)
600mg 1일 1회 GZR 200mg 1일 1회 12 GZR 0.17 (0.13, 0.24) 0.13 (0.09, 0.19) 0.31 (0.25, 0.38)
릴피비린 25mg 1일 1회 EBR 50mg + GZR 200mg 1일 1회 19 EBR 1.07 (1.00, 1.15) 1.07 (0.99, 1.16) 1.04 (0.98, 1.11)
25mg 1일 1회 EBR 50mg + GZR 200mg 1일 1회 19 GZR 0.98 (0.89, 1.07) 0.97 (0.83, 1.14) 1.00 (0.93, 1.07)
HIV 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제
테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300mg 1일 1회 EBR 50mg 1일 1회 10 EBR 0.93 (0.82, 1.05) 0.88 (0.77, 1.00) 0.92 (0.81, 1.05)
300mg 1일 1회 GZR 200mg 1일 1회 12 GZR 0.86 (0.65, 1.12) 0.78 (0.51, 1.18) 0.89 (0.78, 1.01)
HIV 고정 복합 요법
엘비테그라비르/코비시스탯/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 150mg/150mg/200mg/300mg 1일 1회 EBR 50mg/GZR 100mg 1일 1회 21 EBR 2.18 (2.02, 2.35) 1.91 (1.77, 2.05) 2.38 (2.19, 2.60)
EBR 50mg/GZR 100mg 1일 1회 21 GZR 5.36 (4.48, 6.43) 4.59 (3.70, 5.69) 2.78 (2.48, 3.11)
면역억제제
사이클로스포린 400mg 단회투여 EBR 50mg + GZR 200mg 1일 1회 14 EBR 1.98 (1.84, 2.13) 1.95 (1.84, 2.07) 2.21 (1.98, 2.47)
400 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 14 GZR 15.21 (12.83, 18.04) 17.00 (12.94, 22.34) 3.39 (2.82, 4.09)
Mycophenolate mofetil 1000 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 14 EBR 1.07 (1.00, 1.14) 1.07 (0.98, 1.16) 1.05 (0.97, 1.14)
1000 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 14 GZR 0.74 (0.60, 0.92) 0.58 (0.42, 0.82) 0.97 (0.89, 1.06)
Prednisone 40 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 14 EBR 1.17 (1.11, 1.24) 1.25 (1.16, 1.35) 1.04 (0.97, 1.12)
40 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 14 GZR 1.09 (0.95, 1.25) 1.34 (1.10, 1.62) 0.93 (0.87, 1.00)
Tacrolimus 2 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 16 EBR 0.97 (0.90, 1.06) 0.99 (0.88, 1.10) 0.92 (0.83, 1.02)
2 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 16 GZR 1.12 (0.97, 1.30) 1.07 (0.83, 1.37) 0.94 (0.87, 1.02)
Opioid 대체 요법
Buprenorphine/naloxone 8 mg/2 mg 단회 투여 EBR 50 mg 단회 투여 15 EBR 1.22 (0.98, 1.52) 1.13 (0.87, 1.46) 1.22 (0.99, 1.51)
8-24 mg/ 2-6 mg 1일 1회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 12§ GZR 0.86 (0.63, 1.18) 0.80 (0.54, 1.20) 0.97 (0.77, 1.22)
Methadone 20-120 mg 1일 1회 투여 EBR 50 mg 1일 1회 투여 10§ EBR 1.20 (0.94, 1.53) 1.23 (0.94, 1.62) 1.32 (1.03, 1.68)
20-150 mg 1일 1회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 12§ GZR 1.03 (0.76, 1.41) 0.89 (0.60, 1.32) 0.98 (0.79, 1.23)
산 저해제
Famotidine 20 mg 단회 투여 EBR 50 mg/ GZR 100 mg 단회 투여 16 EBR 1.05 (0.92, 1.18) 1.11 (0.98, 1.26) 1.03 (0.91, 1.17)
20 mg 단회 투여 EBR 50 mg/ GZR 100 mg 단회 투여 16 GZR 1.10 (0.95, 1.28) 0.89 (0.71, 1.11) 1.12 (0.97, 1.30)
Pantoprazole 40 mg 1일 1회 투여 EBR 50 mg/ GZR 100 mg 단회 투여 16 EBR 1.05 (0.93, 1.18) 1.02 (0.92, 1.14) 1.03 (0.92, 1.17)
40 mg 1일 1회 투여 EBR 50 mg/ GZR 100 mg 단회 투여 16 GZR 1.12 (0.96, 1.30) 1.10 (0.89, 1.37) 1.17 (1.02, 1.34)
인산 결합제
Calcium acetate 2668 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 100 mg 단회 투여 12 EBR 0.92 (0.75, 1.14) 0.86 (0.71, 1.04) 0.87 (0.70, 1.09)
2668 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZR 100 mg 단회 투여 12 GZR 0.79 (0.68, 0.91) 0.57 (0.40, 0.83) 0.77 (0.61, 0.99)
Sevelamer carbonate 2400 mg 단회 투여 EBR 50 mg + GZ12 임상 약리학

R 100 mg 단일 투여

12 EBR 1.13 (0.94, 1.37) 1.07 (0.88, 1.29) 1.22 (1.02, 1.45)
2400 mg 단일 투여 EBR 50 mg + GZR 100 mg 단일 투여 12 GZR 0.82 (0.68, 0.99) 0.53 (0.37, 0.76) 0.84 (0.71, 0.99)
스타틴
아토르바스타틴 20 mg 단일 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 9 GZR 1.26 (0.97, 1.64) 1.26 (0.83, 1.90) 1.11 (1.00, 1.23)
피타바스타틴 1 mg 단일 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 9 GZR 0.81 (0.70, 0.95) 0.72 (0.57, 0.92) 0.91 (0.82, 1.01)
프라바스타틴 40 mg 단일 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 12 EBR 0.98 (0.93, 1.02) 0.97 (0.89, 1.05) 0.97 (0.92, 1.02)
40 mg 단일 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 12 GZR 1.24 (1.00, 1.53) 1.42 (1.00, 2.03) 1.07 (0.99, 1.16)
로수바스타틴 10 mg 단일 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 단일 투여 11 EBR 1.09 (0.98, 1.21) 1.11 (0.99, 1.26) 0.96 (0.86, 1.08)
10 mg 단일 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 11 GZR 1.16 (0.94, 1.44) 1.13 (0.77, 1.65) 0.93 (0.84, 1.03)
10 mg 단일 투여 EBR 50 mg + GZR 200 mg 1일 1회 투여 11 GZR 1.01 (0.79, 1.28) 0.97 (0.63, 1.50) 0.95 (0.87, 1.04)

표 10: 엘바스비르, 그라조프레비르 또는 병용 투여된 엘바스비르와 그라조프레비르 존재 시 병용 투여 약물의 약동학 변화
병용 투여 약물 병용 투여 약물 투여 방식 EBR 또는/및 GZR 투여 EBR 또는/및 GZR 투여 방식 N EBR 또는/및 GZR 병용 유무에 따른 병용 투여 약물 PK의 기하평균비 [90% CI] (영향 없음=1.00)
AUC* Cmax Ctrough
약어: EBR, 엘바스비르; GZR, 그라조프레비르; EBR + GZR, 엘바스비르와 그라조프레비르를 개별 정제로 투여; EBR/GZR, 엘바스비르와 그라조프레비르를 단일 고정 복합 정제로 투여
*
단회 투여 시 AUC0-inf; 1일 1회 투여 시 AUC0-24; 1일 2회 투여 시 AUC0-12
1일 1회 투여 시 C24; 1일 2회 투여 시 C12
N=14
§
C12
N=10
#
N=8
P-gp 기질
디곡신 디곡신 0.25 mg 단회 투여 EBR 50 mg 1일 1회 투여 18 1.11 (1.02, 1.22) 1.47 (1.25, 1.73)
CYP3A 기질
미다졸람 미다졸람 2 mg 단회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 11 1.34 (1.29, 1.39) 1.15 (1.01, 1.31)
CYP2C8 기질
몬텔루카스트 몬텔루카스트 10 mg 단회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 23 1.11 (1.01, 1.20) 0.92 (0.81, 1.06) 1.39 (1.25, 1.56)
C형 간염 바이러스 항바이러스제
GS-331007 소포스부비르 400 mg 단회 투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 투여 16 1.13 (1.05, 1.21) 0.87 (0.78, 0.96) 1.53 (1.43, 1.63)
소포스부비르 소포스부비르 400 mg 단회 투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 투여 16 2.43 (2.12, 2.79) 2.27 (1.72, 2.99)
HIV 프로테아제 억제제
아타자나비르/리토나비르 아타자나비르 300 mg/리토나비르 100 mg 1일 1회 투여 EBR 50 mg 1일 1회 투여 8 1.07 (0.98, 1.17) 1.02 (0.96, 1.08) 1.15 (1.02, 1.29)
아타자나비르 300 mg/리토나비르 100 mg 1일 1회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 11 1.43 (1.30, 1.57) 1.12 (1.01, 1.24) 1.23 (1.13, 1.34)
다루나비르/리토나비르 다루나비르 600 mg/리토나비르 100 mg 1일 2회 투여 EBR 50 mg 1일 1회 투여 8 0.95 (0.86, 1.06) 0.95 (0.85, 1.05) 0.94 (0.85, 1.05)
다루나비르 600 mg/리토나비르 100 mg 1일 2회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 13 1.11 (0.99, 1.24) 1.10 (0.96, 1.25) 1.00 (0.85, 1.18)
로피나비르/리토나비르 로피나비르 400 mg/리토나비르 100 mg 1일 2회 투여 EBR 50 mg 1일 1회 투여 9 1.02 (0.93, 1.13) 1.02 (0.92, 1.13) 1.07 (0.97, 1.18)
로피나비르 400 mg/리토나비르 100 mg 1일 2회 투여 GZR 200 mg 1일 1회 투여 10 1.03 (0.96, 1.16)§ 0.97 (0.78, 1.20) 1.07 (0.95, 1.21)

le”>13 1.03 (0.96, 1.16) 0.97 (0.88, 1.08) 0.97 (0.81, 1.15) HIV 인테그레이스 전이 억제제 Dolutegravir Dolutegravir 50 mg 단회투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 12 1.16 (1.00, 1.34) 1.22 (1.05, 1.40) 1.14 (0.95, 1.36) Raltegravir Raltegravir 400 mg 단회투여 EBR 50 mg 단회투여 10 1.02 (0.81, 1.27) 1.09 (0.83, 1.44) 0.99 (0.80, 1.22)§ Raltegravir 400 mg 1일 2회 GZR 200 mg 1일 1회 11 1.43 (0.89, 2.30) 1.46 (0.78, 2.73) 1.47 (1.09, 2.00) HIV 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 Efavirenz Efavirenz 600 mg 1일 1회 EBR 50 mg 1일 1회 7 0.82 (0.78, 0.86) 0.74 (0.67, 0.82) 0.91 (0.87, 0.96) Efavirenz 600 mg 1일 1회 GZR 200 mg 1일 1회 11 1.00 (0.96, 1.05) 1.03 (0.99, 1.08) 0.93 (0.88, 0.98) Rilpivirine Rilpivirine 25 mg 1일 1회 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 19 1.13 (1.07, 1.20) 1.07 (0.97, 1.17) 1.16 (1.09, 1.23) HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 Tenofovir disoproxil fumarate Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 1일 1회 EBR 50 mg 1일 1회 10 1.34 (1.23, 1.47) 1.47 (1.32, 1.63) 1.29 (1.18, 1.41) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 1일 1회 GZR 200 mg 1일 1회 12 1.18 (1.09, 1.28) 1.14 (1.04, 1.25) 1.24 (1.10, 1.39) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 1일 1회 EBR/GZR 50 mg + 100 mg 1일 1회 13 1.27 (1.20, 1.35) 1.14 (0.95, 1.36) 1.23 (1.09, 1.40) HIV 고정 복합 요법 제제 Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate Elvitegravir 150 mg 1일 1회 EBR/GZR 50 mg / 100 mg 1일 1회 22 1.10 (1.00, 1.21) 1.02 (0.93, 1.11) 1.31 (1.11, 1.55) Cobicistat 150 mg 1일 1회 EBR/GZR 50 mg / 100 mg 1일 1회 22 1.49 (1.42, 1.57) 1.39 (1.29, 1.50) — Emtricitabine 200 mg 1일 1회 EBR/GZR 50 mg / 100 mg 1일 1회 22 1.07 (1.03, 1.10) 0.96 (0.90, 1.02) 1.19 (1.13, 1.25) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 1일 1회 EBR/GZR 50 mg / 100 mg 1일 1회 22 1.18 (1.13, 1.24) 1.25 (1.14, 1.37) 1.20 (1.15, 1.26) 면역억제제 Cyclosporine Cyclosporine 400 mg 단회투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 14 0.96 (0.90, 1.02) 0.90 (0.85, 0.97) 1.00 (0.92, 1.08)§ Mycophenolic acid Mycophenolate mofetil 1000 mg 단회투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 14 0.95 (0.87, 1.03) 0.85 (0.67, 1.07) — Prednisolone Prednisone 40 mg 단회투여 EBR + GZR 50 mg + 200 mg 1일 1회 14 1.08 (1.01, 1.16) 1.04 (0.99, 1.09) 1.08 (1.00, 1.17)

12 임상 약리학

작용 기전

ZEPATIER는 서로 다른 작용 기전과 비중복적인 내성 프로파일을 가진 두 가지 직접 작용 항바이러스제를 결합하여 HCV의 생활주기 여러 단계를 표적으로 합니다.

  투여량 제품 투여량 N AUC 비율 (90% CI) Cmax 비율 (90% CI) C24 비율 (90% CI)
경구용 Cyclosporine Cyclosporine 600 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 1.07 (0.97, 1.18) 1.08 (0.96, 1.21)
Prednisone Prednisone 40 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 1.08 (1.00, 1.17) 1.05 (1.00, 1.10)
Tacrolimus Tacrolimus
2 mg single-dose
EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 1.43 (1.24, 1.64) 0.60 (0.52, 0.69) 1.70 (1.49, 1.94)§
경구 피임약
Ethinyl estradiol (EE) 0.03 mg EE/ 0.15 mg LNG single-dose EBR 50 mg once daily 20 1.01 (0.97, 1.05) 1.10 (1.05, 1.16)
GZR 200 mg once daily 20 1.10 (1.05, 1.14) 1.05 (0.98, 1.12)
Levonorgestrel (LNG) EBR 50 mg once daily 20 1.14 (1.04, 1.24) 1.02 (0.95, 1.08)
GZR 200 mg once daily 20 1.23 (1.15, 1.32) 0.93 (0.84, 1.03)
Opioid 대체 치료
Buprenorphine Buprenorphine 8 mg/Naloxone 2 mg single-dose EBR 50 mg once daily 15 0.98 (0.89, 1.08) 0.94 (0.82, 1.08) 0.98 (0.88, 1.09)
Buprenorphine 8-24 mg/ Naloxone 2-6 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 0.98 (0.81, 1.19) 0.90 (0.76, 1.07)
R-Methadone Methadone 20-120 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 1.03 (0.92, 1.15) 1.07 (0.95, 1.20) 1.10 (0.96, 1.26)
Methadone 20-150 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 1.09 (1.02, 1.17) 1.03 (0.96, 1.11)
S-Methadone Methadone 20-120 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 1.09 (0.94, 1.26) 1.09 (0.95, 1.25) 1.20 (0.98, 1.47)
Methadone 20-150 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 1.23 (1.12, 1.35) 1.15 (1.07, 1.25)
Statin
Atorvastatin Atorvastatin 10 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 1.94 (1.63, 2.33) 4.34 (3.10, 6.07) 0.21 (0.17, 0.26)
Pitavastatin Pitavastatin 1 mg single-dose GZR 200 mg once daily 9 1.11 (0.91, 1.34) 1.27 (1.07, 1.52)
Pravastatin Pravastatin 40 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 12 1.33 (1.09, 1.64) 1.28 (1.05, 1.55)
Rosuvastatin Rosuvastatin 10 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 12 2.26 (1.89, 2.69)# 5.49 (4.29, 7.04) 0.98 (0.84, 1.13)

엘바스비르는 HCV NS5A의 저해제로, 이는 바이러스 RNA 복제 및 바이리온 조립에 필수적입니다. 엘바스비르의 작용 기전은 세포 배양 항바이러스 활성 및 약물 내성 매핑 연구에 근거하여 특성화되었습니다.

그라조프레비르는 HCV NS3/4A 프로테아제의 저해제로, 이는 HCV 인코딩 폴리단백질(성숙한 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 형태로)의 단백질 분해 절단에 필요하며 바이러스 복제에 필수적입니다. 생화학적 분석에서 그라조프레비르는 재조합 HCV 유전자형 1a, 1b 및 4a NS3/4A 프로테아제 효소의 단백질 분해 활성을 각각 IC50 값 7 pM, 4 pM, 62 pM로 저해했습니다.

항바이러스 활성

HCV 레플리콘 분석에서 엘바스비르의 유전자형 1a, 1b 및 4의 전장 레플리콘에 대한 EC50 값은 각각 4 pM, 3 pM, 0.3 pM이었습니다. 임상 분리주에서 유래된 NS5A 서열을 인코딩하는 키메라 레플리콘에 대한 엘바스비르의 중앙 EC50 값은 유전자형 1a의 경우 5 pM (범위 3-9 pM; N=5), 유전자형 1b의 경우 9 pM (범위 5-10 pM; N=4), 유전자형 4a의 경우 0.2 pM (범위 0.2-0.2 pM; N=2), 유전자형 4b의 경우 3,600 pM (범위 17 pM-34,000 pM; N=3), 유전자형 4d의 경우 0.45 pM (범위 0.4-0.5 pM; N=2), 유전자형 4f의 경우 1.9 pM (N=1), 유전자형 4g의 경우 36.3 pM (범위 0.6-72 pM; N=2), 유전자형 4m의 경우 0.6 pM (범위 0.4-0.7 pM; N=2), 유전자형 4o의 경우 2.2 pM (N=1), 유전자형 4q의 경우 0.5 pM (N=1)이었습니다.

HCV 레플리콘 분석에서 그라조프레비르의 유전자형 1a, 1b 및 4의 전장 레플리콘에 대한 EC50 값은 각각 0.4 nM, 0.5 nM, 0.3 nM이었습니다. 임상 분리주에서 유래된 NS3/4A 서열을 인코딩하는 키메라 레플리콘에 대한 그라조프레비르의 중앙 EC50 값은 유전자형 1a의 경우 0.8 nM (범위 0.4-5.1 nM; N=10), 유전자형 1b의 경우 0.3 nM (범위 0.2-5.9 nM; N=9), 유전자형 4a의 경우 0.3 nM (N=1), 유전자형 4b의 경우 0.16 nM (범위 0.11-0.2 nM; N=2), 유전자형 4g의 경우 0.24 nM (범위 0.15-0.33 nM; N=2)이었습니다.

병용 항바이러스 활성

엘바스비르와 그라조프레비르 또는 리바비린의 병용 평가에서 HCV RNA 수준 감소에 있어 길항 작용이 없었습니다. 그라조프레비르와 리바비린의 병용 평가에서도 HCV RNA 수준 감소에 있어 길항 작용이 없었습니다.

내성

세포 배양

엘바스비르 및 그라조프레비르에 대한 감수성이 감소된 HCV 레플리콘이 유전자형 1a, 1b 및 4에 대해 세포 배양에서 선별되었으며, 이로 인해 NS5A 또는 NS3에서 내성 관련 아미노산 치환이 발생했습니다. 세포 배양 또는 2b상 및 3상 임상시험에서 확인된 NS5A 또는 NS3의 대부분의 아미노산 치환은 유전자형 1a, 1b 또는 4 레플리콘에서 표현형 분석되었습니다.

엘바스비르의 경우, HCV 유전자형 1a 레플리콘에서 단일 NS5A 치환체 M28A/G/T, Q30D/E/H/K/R, L31M/V, H58D 및 Y93C/H/N이 1.5~2,000배까지 엘바스비르 항바이러스 활성을 감소시켰습니다. 유전자형 1b 레플리콘에서 단일 NS5A 치환체 L28M, L31F 및 Y93H는 엘바스비르 항바이러스 활성을 2~17배 감소시켰습니다. 유전자형 4 레플리콘에서 단일 NS5A 치환체 L30S, M31V 및 Y93H는 엘바스비르 항바이러스 활성을 3~23배 감소시켰습니다. 일반적으로 HCV 유전자형 1a, 1b 또는 4 레플리콘에서 엘바스비르 내성 관련 치환체의 조합이 엘바스비르 항바이러스 활성을 더욱 감소시켰습니다.

그라조프레비르의 경우, HCV 유전자형 1a 레플리콘에서 단일 NS3 치환체 Y56H, R155K, A156G/T/V 및 D168A/E/G/N/S/V/Y가 그라조프레비르 항바이러스 활성을 2~81배 감소시켰으며, V36L/M, Q80K/R 또는 V107I 단일 치환체는 세포 배양에서 그라조프레비르 항바이러스 활성에 영향을 미치지 않았습니다. 유전자형 1b 레플리콘에서 단일 NS3 치환체 F43S, Y56F, V107I, A156S/T/V 및 D168A/G/V가 그라조프레비르 항바이러스 활성을 1.5~375배 감소시켰습니다. 유전자형 4 레플리콘에서 단일 NS3 치환체 D168A/V가 그라조프레비르 항바이러스 활성을 110~320배 감소시켰습니다. 일반적으로 HCV 유전자형 1a, 1b 또는 4 레플리콘에서 그라조프레비르 내성 관련 치환체의 조합이 그라조프레비르 항바이러스 활성을 더욱 감소시켰습니다.

임상 연구

2상 및 3상 임상시험에서 ZEPATIER 또는 엘바스비르 + 그라조프레비르 (리바비린 병용 여부)를 투여받은 환자를 통합 분석한 결과, 바이러스 실패를 경험하고 염기서열 데이터가 있는 50명의 환자(치료 중 바이러스 실패 6명, 치료 후 재활성 44명)에 대해 두 약물 표적에 대한 내성 분석이 수행되었습니다. HCV 유전자형 및 아형에 따른 이들 환자의 바이러스 집단에서 관찰된 치료 유발 치환체가 표 11에 나와 있습니다. 치료 유발 NS5A 치환체가 유전자형 1a 감염 환자의 30/37명(81%), 유전자형 1b 감염 환자의 7/8명(88%), 유전자형 4 감염 환자의 5/5명(100%)에서 검출되었습니다. 유전자형 1a의 가장 흔한 치료 유발 NS5A 치환체는 Q30 위치(n=22)였습니다. 치료 유발 NS3 치환체가 유전자형 1a 감염 환자의 29/37명(78%), 유전자형 1b 감염 환자의 2/8명(25%), 유전자형 4 감염 환자의 2/5명(40%)에서 검출되었습니다. 유전자형 1a의 가장 흔한 치료 유발 NS3 치환체는 D168 위치(n=18)였습니다. 치료 유발 치환체가 두 가지 HCV 약물 표적에서 모두 검출된 환자는 유전자형 1a의 경우 23/37명(62%), 유전자형 1b의 경우 1/8명(13%), 유전자형 4의 경우 2/5명(40%)이었습니다.

표 11: 2상 및 3상 임상시험에서 ZEPATIER 및 리바비린 병용 요법의 통합 분석에서 바이러스 실패 시 발생한 아미노산 치환체
표적 유전자형 1a
N = 37
유전자형 1b
N = 8
유전자형 4
N = 5
NS5A M28A/G/T, Q30H/K/R/Y, L31F/M/V, H58D, Y93H/N/S L28M, L31F/V, Y93H L28S/T, M31I/V, P58D, Y93H
NS3 V36L/M, Y56H, V107I, R155I/K, A156G/T/V, V158A, D168A/G/N/V/Y Y56F, V107I, A156T A156M/T/V, D168A/G, V170I

내성 관련 치환체의 지속

제압티어(elbasvir and grazoprevir) 치료로 인한 NS5A 및 NS3에서 발생한 아미노산 대체의 지속성은 HCV 유전자 1형 감염자를 대상으로 한 2상 및 3상 임상시험에서 평균 염기서열 분석을 통해 평가되었습니다. 이들 환자는 약물 대상에 대한 치료 중 발생한 내성 관련 대체물질을 가지고 있었으며, 치료 후 최소 24주 동안의 데이터가 있었습니다.

치료 중 발생한 NS5A 내성 관련 대체물질을 가진 바이러스 군은 일반적으로 NS3 내성 관련 대체물질을 가진 바이러스 군보다 지속성이 더 높았습니다. 유전자 1a 감염자 중에서는 NS5A 내성 관련 대체물질이 12주 후 추적에서 95% (35/37)의 환자와 24주 후 추적에서 100% (9/9)의 환자에서 감지 가능한 수준으로 지속되었습니다. 유전자 1b 감염자 중에서는 NS5A 내성 관련 대체물질이 12주 후 추적에서 100% (7/7)의 환자와 24주 후 추적에서 100% (3/3)의 환자에서 감지 가능한 수준으로 지속되었습니다.

유전자 1a 감염자 중에서는 NS3 내성 관련 대체물질이 24주 후 추적에서 31% (4/13)의 환자에서 감지 가능한 수준으로 지속되었습니다. 유전자 1b 감염자 중에서는 NS3 내성 관련 대체물질이 24주 후 추적에서 50% (1/2)의 환자에서 감지 가능한 수준으로 지속되었습니다.

유전자 4 감염자 중에서는 치료 중 발생한 NS5A 및 NS3 내성 관련 대체물질을 가진 환자 수가 제한적이어서 이 유형에서의 대체물질의 지속성 추세를 확립할 수 없었습니다.

내성 관련 대체물질을 가진 바이러스가 감지되지 않는다고 해서, 해당 대체물질을 운반하는 바이러스 군이 치료 전에 존재했을 수 있는 배경 수준으로 감소했다는 것을 반드시 의미하지는 않습니다. 제압티어 내성 관련 대체물질을 함유한 바이러스의 발생 또는 지속성이 장기적으로 어떤 임상적 영향을 미치는지는 알려지지 않았습니다.

유전자 1형 감염자에서 기저 HCV 아미노산 다형성이 치료 반응에 미치는 영향

인구 염기서열 분석을 사용하여 치료 경험 여부와 관계없이 치료 전에 치료하지 않은 유전자 1형 감염자에서 NS5A 또는 NS3 아미노산 다형성과 치료 반응 간의 관련성을 탐색하기 위한 분석이 수행되었습니다. NS5A 내성 관련 위치 (NS5A 아미노산 위치 28, 30, 31 또는 93에서 서브타입 참조와의 어떠한 변화에 초점을 맞춘)의 기저 NS5A 다형성이 평가되었습니다. NS3 내성 관련 위치 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 또는 175에서의 기저 NS3 다형성이 평가되었습니다. SVR12 비율 분석은 직접 작용 항바이러스제에 처음 접하는 대상자들과 제압티어를 3상 임상시험에서 리바비린과 함께 또는 리바비린 없이 투여받은 대상자들의 데이터를 통합하였으며, 바이러스학적 실패와 관련되지 않은 이유로 SVR12를 달성하지 못한 대상자들은 제외되었습니다.

유전자 1a

임상 연구에서

유전자 1a 감염자에서 NS5A 아미노산 위치 M28, Q30, L31 또는 Y93 중 하나 이상의 HCV NS5A 아미노산 다형성의 존재는 치료 경과 12주 동안 제압티어의 효능 감소와 관련되었습니다 (Table 12). 이는 이전 치료 경험 또는 간경변증 상태와 관계없이 해당됩니다. 유전자 1a 감염자에서 이러한 위치 중 어느 하나에서의 다형성의 유병률은 전체적으로 11% (62/561)이었으며, 미국에서 12주 동안 제압티어 또는 리바비린과 함께 16주 동안 제압티어를 평가한 2상 및 3상 임상시험의 대상자들을 특히 대상으로 하면 12% (37/309)였습니다. 유전자 1a 감염자에서 이러한 위치에서의 다형성의 유병률은 M28 위치에서 6% (35/561), Q30 위치에서 2% (11/561), L31 위치에서 3% (15/561) 및 Y93 위치에서 2% (10/561)였습니다. NS5A 위치 H58에서의 다형성은 일반적으로(10%) 발생하며, 제압티어의 효능 감소와 관련되지 않았습니다. 다만, 기저 M28V 및 H58D 다형성을 가진 바이러스를 가진 한 명의 바이러스학적 실패 환자를 제외하고, 제압티어와 리바비린을 16주 동안 투여받은 유전자 1a 감염자 중 이러한 NS5A 다형성을 가진 환자 6명 중 6명이 SVR12를 달성하였습니다.

Table 12: 임상시험 데이터: NS5A 다형성이 없거나 있는 HCV 유전자 1a 감염자의 SVR12 비율
NS5A 다형성 상태 제압티어 12주
SVR12 % (n/N)
제압티어 + 리바비린 16주
SVR12 % (n/N)
*
GT1a 참조로부터의 어떠한 변화.
기저 NS5A 다형성 없음
(M28, Q30, L31 또는 Y93)
98% (441/450) 100% (49/49)
기저 NS5A 다형성 있음
(M28*, Q30*, L31*, 또는 Y93*)
70% (39/56) 100% (6/6)

피그인터페론 + 리바비린 + HCV 프로테아제 억제제 치료에 실패한 치료 경험자에서 리바비린과 함께 제압티어를 투여받은 환자들에 대한 충분한 임상시험 데이터가 없습니다.

유전자 1a 감염자에서 NS3 Q80K 다형성은 치료 반응에 영향을 미치지 않았습니다. 다른 NS3 내성 관련 위치에서의 다형성은 흔하지 않았으며, 치료 효능 감소와 관련되지 않았습니다.

사후 관찰 연구에서

관찰 연구에서의 효과성 (SVR12 비율)은 분석에서 고려할 수 없는 특정 편향 및 혼란 요인에 영향을 받을 수 있습니다. 이는 연구 설계 및 대상 인구의 특성 때문에 부분적으로 발생할 수 있습니다.

프로토콜 095

프로토콜 095

전향적 관찰 비교 연구의 하위 연구인 프로토콜 095에서는 1개 이상의 baseline NS5A 다형성이 아미노산 위치 M28, Q30, L31 및/또는 Y93에 있는 HCV 유전자형 1a 감염 환자 29명을 대상으로 16주 동안 ZEPATIER와 ribavirin 병용 요법의 유효성을 평가했습니다. 전반적으로, 4개의 아미노산 위치 중 1개 이상에서 baseline NS5A 다형성을 가진 환자의 SVR12 비율은 93% (27/29)였습니다. 23명의 환자가 baseline 시 단일 아미노산 위치에 NS5A 다형성을 보였습니다. 아미노산 위치 M28, Q30, L31 또는 Y93에서 단일 다형성을 가진 환자의 SVR12 비율은 각각 100% (14/14), 100% (1/1), 33% (1/3) 및 100% (5/5)였습니다. 6명의 환자는 baseline 시 2개 이상의 아미노산 위치(M28, Q30, L31 및/또는 Y93)에서 NS5A 다형성을 보였습니다. 이 환자들의 SVR12 비율은 100% (6/6)였습니다.

VA NS5A Cohort Study

후향적 Veterans Administration (VA) NS5A 코호트 연구에서는 1개 이상의 baseline NS5A 다형성이 아미노산 위치 M28, Q30, L31 및/또는 Y93에 있는 HCV 유전자형 1a 감염 환자 93명을 대상으로 16주 동안 ZEPATIER와 ribavirin 병용 요법의 유효성을 평가했습니다. 전반적으로, 4개의 아미노산 위치 중 1개 이상에서 baseline NS5A 다형성을 가진 환자의 SVR12 비율은 81% (75/93)였습니다. 65명의 환자가 baseline 시 단일 아미노산 위치에 NS5A 다형성을 보였습니다. 아미노산 위치 M28, Q30, L31 또는 Y93에서 단일 다형성을 가진 환자의 SVR12 비율은 각각 94% (16/17), 100% (8/8), 84% (16/19) 및 81% (17/21)이었습니다. 28명의 환자는 baseline 시 2개 이상의 아미노산 위치(M28, Q30, L31 및/또는 Y93)에서 NS5A 다형성을 보였습니다. 이 환자들의 SVR12 비율은 64% (18/28)였습니다.

유전자형 1b

임상 연구에서

12주 동안 ZEPATIER로 치료한 유전자형 1b 감염 대상자에서 SVR12 비율(non-virologic failure-censored)은 28, 30, 31 또는 93번 위치에서 1개 이상의 NS5A 다형성을 가진 대상자에서 94% (48/51), 없는 대상자에서 99% (247/248)였습니다.

유전자형 1b 감염 대상자에서 baseline NS3 다형성은 치료 반응에 영향을 미치지 않았습니다.

유전자형 4 감염 대상자에서 Baseline HCV 다형성이 치료 반응에 미치는 영향

2상 및 3상 임상 시험에서 ZEPATIER 또는 elbasvir + grazoprevir를 ribavirin 포함 또는 제외하여 함유하는 요법으로 치료받은 대상자(non-virologic failure-censored)의 통합 분석에서 유전자형 4 감염 대상자(n=71)의 HCV 서열에 대한 계통 발생 분석 결과 4개의 HCV 유전자형 4 아형(4a, 4d, 4k, 4o)이 확인되었습니다. 대부분의 대상자는 아형 4a (42%) 또는 4d (51%)에 감염되었습니다. 다른 유전자형 4 아형 각각에 1~2명의 대상자가 감염되었습니다. 미국 연구 기관에 등록된 대상자 중 11/13 (85%)이 HCV 아형 4a에 감염되었습니다. grazoprevir와 elbasvir를 포함하는 요법으로 바이러스학적 실패를 경험한 HCV 아형 4d 감염 대상자는 2명이었습니다.

유전자형 4 감염 대상자에서 baseline NS5A 다형성(population nucleotide sequencing에 의한 NS5A 아미노산 위치 28, 30, 31, 58 및 93에서 참조로부터의 모든 변화)이 있는 대상자의 SVR12 비율은 100% (28/28)였고, baseline NS5A 다형성이 없는 대상자에서는 95% (41/43)였습니다.

유전자형 4 감염 대상자에서 baseline NS3 다형성(population nucleotide sequencing에 의한 NS3 아미노산 위치 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 및 175에서 참조로부터의 모든 변화)이 있는 대상자의 SVR12 비율은 100% (18/18)였고, baseline NS3 다형성이 없는 대상자에서는 96% (51/53)였습니다.

교차 내성

NS5A 억제제와 NS3/4A 단백분해효소 억제제 간에 계열 내 교차 내성이 가능합니다. Elbasvir와 grazoprevir는 NS5B 억제제에 내성을 부여하는 치환을 가진 바이러스 집단에 대해 완전히 활성을 나타냅니다.

C-SALVAGE 시험에서 PegIFN + RBV와 병용하여 boceprevir (n=28), simeprevir (n=8) 또는 telaprevir (n=43)로 이전 치료에 실패한 유전자형 1 감염 대상자는 EBR 50 mg 1일 1회 + GZR 100 mg 1일 1회 + RBV를 12주간 투여받았습니다. PegIFN + RBV + HCV 단백분해효소 억제제 요법으로 이전 치료에 실패하고 ribavirin과 함께 ZEPATIER를 투여받은 치료 경험이 있는 대상자에서 baseline 시 검출된 HCV NS3 내성 관련 치환이 미치는 영향을 결정하기 위한 데이터는 제한적입니다. baseline 시 NS3 내성 관련 치환이 검출된 유전자형 1a 및 유전자형 1b 감염 대상자의 88% (21/24)에서 SVR이 달성되었습니다. baseline 시 관찰된 특정 NS3 치환에는 V36L/M (n=8), T54S (n=4), S122G/T (n=9), R155K/T (n=9), A156S/T (n=1) 및 D168E/N (n=3) 중 하나 이상이 포함되었습니다. baseline NS3 내성 치환이 없는 대상자에서 SVR은 100% (55/55)였습니다. 바이러스학적 실패 대상자 3명은 baseline 시 다음과 같은 NS3 또는 NS5A 치환/다형성을 보였습니다: NS3 R155T/D168N, NS3 R155K 및 NS5A H58D, NS3 T54S 및 NS5A L31M.

이전에 NS5A 억제제를 포함한 다른 요법으로 치료에 실패한 환자에서 ZEPATIER의 유효성은 확립되지 않았습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

발암성 및 변이원성

Elbasvir와 grazoprevir는 미생물 돌연변이, 중국 햄스터 난소 세포의 염색체 이상, in vivo 랫드 소핵 분석을 포함한 일련의 in vitro 또는 in vivo 분석에서 유전독성을 나타내지 않았습니다.

Elbasvir 또는 grazoprevir에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

ZEPATIER가 ribavirin을 함유한 요법으로 투여되는 경우, ribavirin에 대한 발암성 및 변이원성 정보도 이 병용 요법에 적용됩니다. 발암성 및 변이원성에 대한 정보는 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.

생식능력 장애

랫드에서 최고 용량까지 시험했을 때 교미, 암컷 또는 수컷 생식능력, 또는 초기 배아 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. Elbasvir와 grazoprevir에 대한 전신 노출(AUC)은 각각 권장 인체 용량에서의 인체 노출의 약 8배 및 114배였습니다.

ZEPATIER가 ribavirin과 함께 투여되는 경우, 생식능력 장애에 대한 ribavirin 정보도 이 병용 요법에 적용됩니다. 생식능력 장애에 대한 정보는 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.

14 임상 연구

14.1 임상시험 개요

ZEPATIER의 효능은 만성 C형 간염 바이러스 감염(대상성 간경변증 유무)으로 제노타입 1, 4 또는 6을 가진 1401명의 환자를 대상으로 2건의 위약대조 시험과 4건의 비대조 2/3상 임상시험에서 평가되었습니다. 또한 1건의 임상시험에서 제노타입 1 또는 4의 만성 C형 간염 바이러스 감염을 가진 22명의 소아 환자에 대해서도 평가되었습니다. 제노타입 1 또는 4에서 6건의 시험(n=1373)으로부터 얻은 효능 평가의 개요는 표 13에 제공되었습니다. C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SCAPE 및 C-EDGE TE에는 제노타입 6 C형 간염 바이러스 감염 환자(n=28)도 포함되었습니다. 단, ZEPATIER는 제노타입 6 감염에 대한 적응증이 없으므로 제노타입 6 감염 환자의 결과는 임상시험(14)에 포함되지 않았습니다.

표 13: ZEPATIER 임상시험
시험 대상군 시험군 및 기간
(투여 환자 수)
GT = Genotype
TN = Treatment-Naïve
TE = Treatment-Experienced (이전 인터페론[IFN] 또는 페그인터페론 알파[PegIFN] 및 리바비린[RBV] 병용요법 실패 또는 내약성 부족).
*
EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR + GZR = 단일제로 병용 투여.
PegIFN + RBV와 병용하여 boceprevir, telaprevir 또는 simeprevir 투여 실패.
C-EDGE TN
(이중맹검)
GT 1, 4
간경변증 유무, TN
  • ZEPATIER 12주 투여군(N=306)
  • 위약 12주 투여군(N=102)
C-EDGE COINFECTION
(공개 라벨)
GT 1, 4
간경변증 유무, TN
C형 간염/HIV-1 동시감염
  • ZEPATIER 12주 투여군(N=217)
C-SURFER
(이중맹검)
GT 1
간경변증 유무, TN 또는 TE
중증 신장애 환자(혈액투석 포함)
  • EBR* + GZR* 12주 투여군(N=122)
  • 위약 12주 투여군(N=113)
C-SCAPE
(공개 라벨)
GT 4
간경변증 없는 TN
  • EBR* + GZR* 12주 투여군(N=10)
  • EBR* + GZR* + RBV 12주 투여군(N=10)
C-EDGE TE
(공개 라벨)
GT 1, 4
간경변증 유무, TE
C형 간염/HIV-1 동시감염 유무
  • ZEPATIER 12주 또는 16주 투여군(각각 N=105, 101)
  • ZEPATIER + RBV 12주 또는 16주 투여군(각각 N=104, 104)
C-SALVAGE
(공개 라벨)
GT 1
간경변증 유무, C형 간염 프로테아제 저해제 요법 실패
  • EBR* + GZR* + RBV 12주 투여군(N=79)
MK-5172-079
(공개 라벨)
GT 1, 4
TN 또는 TE 소아 환자
  • ZEPATIER 12주 투여군(N=22; 12세 이상 18세 미만)

이들 시험에서 ZEPATIER는 1일 1회 경구 투여되었습니다. 리바비린(RBV)을 투여받은 환자들은 체중에 따라 용량을 조절하여 경구 투여받았습니다(66kg 미만 = 1일 800mg, 66-80kg = 1일 1000mg, 81-105kg = 1일 1200mg, 105kg 초과 = 1일 1400mg, 식사와 함께 2회 분할 투여).

모든 시험에서 주요 평가변수는 지속 바이러스 반응(SVR)이었으며, 이는 치료 중단 12주 시점에서 HCV RNA가 정량 하한치(LLOQ) 미만인 경우로 정의되었습니다(SVR12). 이들 임상시험에서의 혈청 HCV RNA 값은 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사(버전 2.0, LLOQ 15 HCV RNA IU/mL)를 사용하여 측정되었으며, 단 C-SCAPE 시험에서는 LLOQ가 25 HCV RNA IU/mL인 검사를 사용하였습니다.

14.2 제노타입 1 C형 간염 치료 경험이 없는 환자 대상 임상시험(C-EDGE TN 및 C-EDGE COINFECTION)

간경변증 유무와 관계없이 제노타입 1 만성 C형 간염 바이러스 감염 치료 경험이 없는 환자에서 ZEPATIER의 효능은 C-EDGE TN 및 C-EDGE COINFECTION 시험을 통해 입증되었습니다.

C-EDGE TN은 간경변증 유무와 관계없이 제노타입 1 또는 4 감염 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 시험이었습니다. 제노타입 1 감염 환자는 3:1 비율로 ZEPATIER 12주 즉시 투여군 또는 위약 12주 투여 후 ZEPATIER 공개라벨 12주 투여 지연군에 무작위 배정되었습니다. 즉시 투여군에 배정된 제노타입 1 감염 환자의 중앙 연령은 55세(범위: 20-78세)였고, 56%는 남성, 61%는 백인, 20%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 8%는 히스패닉 또는 라티노였습니다. 평균 체질량지수는 26kg/m2, 72%는 기저 HCV RNA 800,000IU/mL 초과, 24%는 간경변증, 67%는 비C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT), 55%는 제노타입 1a, 45%는 제노타입 1b 만성 C형 간염 바이러스 감염이었습니다.

C-EDGE COINFECTION은 간경변증 유무와 관계없이 제노타입 1 또는 4의 C형 간염/HIV-1 동시감염 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 단일군 공개라벨 시험으로, ZEPATIER를 12주간 투여받았습니다. 제노타입 1 감염 환자의 중앙 연령은 50세(범위: 21-71세)였고, 85%는 남성, 75%는 백인, 19%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 6%는 히스패닉 또는 라티노였습니다. 평균 체질량지수는 25kg/m2, 59%는 기저 HCV RNA 800,000IU/mL 초과, 16%는 간경변증, 65%는 비C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT), 76%는 제노타입 1a, 23%는 제노타입 1b, 1%는 제노타입 1-기타 만성 C형 간염 바이러스 감염이었습니다.

표 14는 C-EDGE TN(즉시 치료 그룹) 및 C-EDGE COINFECTION에서 치료 경험이 없는 제노타입 1 감염 대상자에 대한 ZEPATIER의 치료 결과를 나타냅니다. 제노타입 4 감염에서 ZEPATIER의 치료 결과에 대해서는 [임상시험 정보(14.5)를 참조하십시오].

표 14: 12주 동안 ZEPATIER로 치료받은 제노타입 1 HCV에 감염되고 대상포진 유무에 관계없이 치료 경험이 없는 대상자의 C-EDGE TN 및 C-EDGE COINFECTION: SVR12
임상시험 C-EDGE TN
(즉시 치료 그룹)
C-EDGE
COINFECTION
(HCV/HIV-1
공병감염)
요법 ZEPATIER
12주
N=288
ZEPATIER
12주
N=189
*
바이러스 돌파 대상자 포함.
기타에는 이상반응으로 인한 중단, 추적 실패 또는 대상자 철회 등이 포함됩니다.
베이스라인 NS5A 다형성이 SVR12에 미치는 영향에 대해서는 [미생물학적 정보(12.4), 표 12를 참조하십시오].
§
제노타입 1a 또는 1b 이외의 제노타입 1 아형을 포함합니다.
제노타입 1의 SVR 95% (273/288) 95% (179/189)
SVR 미달성 대상자의 결과
치료 중 바이러스 실패* <1% (1/288) 0% (0/189)
재발 3% (10/288) 3% (6/189)
기타 1% (4/288) 2% (4/189)
제노타입 1 아형별 SVR
GT 1a 92% (144/157) 94% (136/144)
GT 1b§ 98% (129/131) 96% (43/45)
대상포진 상태별 SVR
비대상포진 94% (207/220) 94% (148/158)
대상포진 97% (66/68) 100% (31/31)

14.3 제노타입 1 HCV에 감염된 치료 경험군 대상 임상시험

이전 PegIFN+RBV 요법 실패 치료 경험군 (C-EDGE TE)

C-EDGE TE는 제노타입 1 또는 4에 감염된 대상포진 및 HCV/HIV-1 공병감염 유무와 관계없이 이전의 PegIFN+RBV 요법에 실패한 대상자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 비교 임상시험이었다. 대상자는 1:1:1:1 비율로 다음의 치료군 중 하나에 무작위로 배정되었다: ZEPATIER 12주, ZEPATIER+RBV 12주, ZEPATIER 16주, ZEPATIER+RBV 16주. 제노타입 1 감염 대상자 중 중위 연령은 57세(범위: 19-77세)였고, 64%가 남성, 67%가 백인, 18%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 9%가 히스패닉 또는 라티노였으며, 평균 체질량지수는 28kg/m2, 78%에서 기저 HCV RNA가 800,000IU/mL 초과, 34%에서 대상포진, 79%에서 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT), 60%에서 제노타입 1a, 39%에서 제노타입 1b, 1%에서 제노타입 1-기타 만성 HCV 감염이 있었다.

제노타입 1 대상자에서 ZEPATIER 12주 또는 ZEPATIER+RBV 16주 치료 결과는 표 15에 제시되어 있다. ZEPATIER+RBV 12주 또는 ZEPATIER 16주 요법의 치료 결과는 제시되지 않았는데 그 이유는 이 요법들이 PegIFN/RBV 치료 경험군 제노타입 1 환자에서 권장되지 않기 때문이다. 제노타입 4 감염에서 ZEPATIER의 치료 결과에 대해서는 [임상시험 정보(14.5)를 참조하십시오].

표 15: C-EDGE TE: 제노타입 1 HCV로 이전 PegIFN/RBV 요법에 실패한 경험이 있는 대상자(간경화 유무 및 HCV/HIV-1 동시감염 유무)에서 12주 동안 ZEPATIER 또는 16주 동안 ZEPATIER/RBV를 투여했을 때의 SVR12
요법 ZEPATIER
12주
N=96
ZEPATIER + RBV
16주
N=96
*
바이러스 돌파 또는 재발한 대상자를 포함합니다.
기타에는 이상반응으로 인해 중단, 추적 관찰 소실 또는 대상자 철회 등이 포함됩니다.
베이스라인 NS5A 다형성이 SVR에 미치는 영향에 대해서는 [미생물학(12.4), 표 12]를 참고하십시오.
§
1a 또는 1b 서브타입 외의 제노타입 1을 포함합니다.
이전 무반응 및 부분반응 대상자를 포함합니다.
제노타입 1에서의 SVR 94% (90/96) 97% (93/96)
SVR 미달성 대상자의 결과
치료 중 바이러스 실패* 0% (0/96) 0% (0/96)
재발 5% (5/96) 0% (0/96)
기타 1% (1/96) 3% (3/96)
제노타입 1 서브타입별 SVR
GT 1a 90% (55/61) 95% (55/58)
GT 1b§ 100% (35/35) 100% (38/38)
간경화 상태별 SVR
비경화증 94% (61/65) 95% (61/64)
경화증 94% (29/31) 100% (32/32)
이전 HCV 요법 반응 여부별 SVR
치료 중 바이러스 실패 90% (57/63) 95% (58/61)
재발 100% (33/33) 100% (35/35)

이전 PegIFN + RBV + HCV 프로테아제 억제제 요법에 실패한 경험 대상자 (C-SALVAGE)

C-SALVAGE는 이전에 보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르를 병용한 PegIFN + RBV 요법에 실패한 제노타입 1 감염 대상자(간경화 유무)를 대상으로 한 비교군 없는 단일군 시험이었습니다. 대상자는 EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회 + RBV를 12주간 투여받았습니다. 대상자의 중앙 연령은 55세(범위: 23~75세), 58%가 남성, 97%가 백인, 3%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 15%가 히스패닉 또는 라티노계, 평균 체질량지수는 28 kg/m2, 63%에서 기저시 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 초과, 43%가 경화증, 97%가 non-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)였고, 46%에서 기저시 NS3 내성 관련 치환이 있었습니다.

EBR + GZR + RBV를 12주간 투여받은 대상자에서 전체 SVR 달성률은 96%(76/79)였습니다. 4%(3/79)에서는 재발로 인해 SVR에 실패했습니다. 치료 성과는 제노타입 1a 및 1b에서 일관되었으며, 이전 HCV 요법에 대한 반응 여부 및 간경화 유무에서도 일관되었습니다. 기저시 NS3 내성 관련 치환 유무에서도 치료 성과가 대체로 일관되었으나, 특정 NS3 내성 관련 치환에 대한 자료는 제한적입니다[미생물학(12.4) 참고].

14.4 제노타입 1 HCV 감염 중증 신장애 대상자(혈액투석 대상자 포함)에서의 임상시험 (C-SURFER)

C-SURFER는 만성신부전(CKD) 4기(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2) 또는 5기(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)로 혈액투석을 받는 대상자를 포함하여 제노타입 1 감염이 있으며 간경화 유무에 상관없이 치료 경험이 없거나 IFN 또는 PegIFN ± RBV 요법에 실패한 대상자들을 대상으로 한 무작위 배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험이었습니다. 1:1 비율로 두 군 중 하나에 무작위 배정되었습니다: EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회를 12주간 투여받는 즉시투여군 또는 12주간 위약을 투여받은 후 공개라벨 EBR + GZR를 12주간 투여받는 지연투여군. 또한 11명의 대상자에게 공개라벨 EBR + GZR를 12주간 투여하여 집중 약동학을 평가했습니다. 즉시투여군 및 약동학 집중군에 배정된 대상자의 중앙 연령은 58세(범위 31~76세)였으며, 75%가 남성, 50%가 백인, 45%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 11%가 히스패닉 또는 라티노계, 57%에서 기저시 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 초과, 6%가 경화증, 72%가 non-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)였습니다.

통합 즉시투여군 및 약동학 집중군에서 ZEPATIER를 12주간 투여받은 대상자의 치료 성과가 표 16에 제시되어 있습니다.

표 16: C-SURFER: 중증 신부전 및 혈액투석을 받는 치료 경험이 없거나 이전에 IFN 또는 PegIFN ± RBV 치료에 실패한 간경화 유무와 상관없이 제노타입 1 HCV로 ZEPATIER를 12주 동안 복용한 대상자의 SVR12
요법 EBR + GZR
12주
(즉시 치료군)
N=122*
*
집중 PK 군 대상자(n=11) 포함.
치료 반응과 무관한 이유로 조기에 연구를 중단하거나 사망한 대상자 및 한 번도 연구 치료제를 투여받지 않은 대상자를 제외한 사전 지정 주요 분석 모집단에서 99%(115/116)의 대상자가 SVR에 도달했다.
기타에는 이상반응, 추적 관찰 불가, 대상자 철회로 인해 중단한 대상자가 포함된다.
§
1a 또는 1b 외 제노타입 1 아형 포함.
전체 SVR 94% (115/122)
SVR 미달성 대상자 결과
치료 중 바이러스 실패 0% (0/122)
재발 <1% (1/122)
기타 5% (6/122)
제노타입별 SVR
GT 1a 97% (61/63)
GT 1b§ 92% (54/59)
간경화 상태별 SVR
아니오 95% (109/115)
86% (6/7)
이전 HCV 치료 경험별 SVR
치료 경험 없음 95% (96/101)
치료 경험 있음 90% (19/21)
투석 여부별 SVR
아니오 97% (29/30)
93% (86/92)
만성 신장병 단계별 SVR
4단계 100% (22/22)
5단계 93% (93/100)

14.5 제노타입 4 HCV 임상시험

제노타입 4 만성 HCV 감염 대상자에서 ZEPATIER의 유효성은 C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-SCAPE 연구에서 입증되었다. C-SCAPE는 간경화가 없는 치료 경험이 없는 제노타입 4 감염 대상자를 포함한 무작위배정, 공개 임상시험이었다. 대상자는 1:1 비율로 EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회 12주 또는 EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회 + RBV 12주 군으로 무작위배정되었다. 이들 제노타입 4 감염 대상자가 포함된 통합 연구에서 64%는 치료 경험이 없었고, 66%는 남성이었으며, 87%는 백인, 10%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 22%는 간경화, 30%는 HCV/HIV-1 동반감염이었다.

C-SCAPE, C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION 연구에서 ZEPATIER 또는 EBR + GZR을 12주간 투여받은 치료 경험이 없는 제노타입 4 대상자는 총 66명이었다. 이들 통합 연구에서 ZEPATIER 또는 EBR + GZR 12주 투여군의 SVR12는 97%(64/66)였다.

C-EDGE TE에서 ZEPATIER ± RBV 12주 또는 16주 요법을 투여받은 치료 경험이 있는 제노타입 4 대상자는 총 37명이었다. ZEPATIER + RBV 16주군에서의 SVR12는 100%(8/8)였다.

14.6 제노타입 1 또는 4 만성 C형 간염 소아 대상자 임상시험

ZEPATIER의 유효성은 제노타입 1(21명) 또는 4(1명) CHC로 12주간 ZEPATIER를 투여받은 12~18세 미만 소아 대상자 22명을 대상으로 한 공개 임상시험(MK-5172-079, NCT03379506)에서 평가되었다. 기저시점에 NS5A RAS를 1개 이상 가지고 있는 제노타입 1a 감염 대상자는 연구 참여에서 제외되었다. MK-5172-079 연구에서 치료 경험이 없거나 있는 12~17세(중앙값 13.5세)의 간경화가 없는 제노타입 1(95.5%) 또는 4(4.5%) CHC 소아 22명은 ZEPATIER를 12주간 투여받았다. 50%는 여성이었고 95%는 백인이었으며, 체중 범위는 28.1~96.5kg이었다. 64%가 치료 경험이 없었고 36%는 치료 경험이 있었으며, 46%는 기저시점 HCV RNA > 800,000 IU/mL였다. 전체 SVR12율은 100%(22/22)였다.

16 공급/보관 및 취급 방법

각 ZEPATIER 정제는 elbasvir 50 mg과 grazoprevir 100 mg을 함유하고 있으며, 베이지색, 타원형, 필름코팅 정제로 한 면에는 “770”이 각인되어 있고 다른 면은 무지 상태입니다. 정제는 총 28정을 위해 14정이 들어있는 차일드 저항 용량 팩 2개가 포함된 카톤(NDC 0006-3074-02)에 포장되어 있습니다.

습기로부터 보호하기 위해 사용 전까지 ZEPATIER를 원래 블리스터 포장 상태로 보관하십시오.

ZEPATIER는 20°C~25°C (68°F~77°F)에서 보관하고, 15°C~30°C (59°F~86°F) 사이 온도 편차는 허용됩니다[USP Controlled Room Temperature 참조].

17 환자 상담 정보

FDA 승인 환자용 문서(Patient Information)를 읽어보도록 환자에게 조언하십시오.

ZEPATIER와 ribavirin을 함께 투여받는 환자에게는 ribavirin에 대한 FDA 승인 환자용 문서(Medication Guide)를 읽어보도록 조언하십시오 [Warnings and Precautions (5.4) 참조].

HCV 및 HBV에 동시감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험

HCV 감염 치료 중 또는 후에 HBV에 동시감염된 환자에서 HBV가 재활성화될 수 있음을 환자에게 알려 주십시오. B형 간염 바이러스 감염 병력이 있다면 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 조언하십시오 [Warnings and Precautions (5.1) 참조].

진행된 간 질환의 증거가 있는 환자에서 간 대상부전/부전의 위험

오심, 피로감, 피부 또는 눈의 흰자위 노랗게 변함, 평소보다 쉽게 발생하는 출혈 또는 멍, 혼란, 식욕 감퇴, 설사, 어둡거나 갈색 소변, 어둡거나 피가 섞인 대변, 복부 팽만감 또는 복부 우상부 통증, 졸음 또는 토혈과 같은 간 문제 악화 증상이 나타나면 즉시 의학적 평가를 받도록 환자에게 조언하십시오 [Warnings and Precautions (5.3) 참조].

ALT 상승의 위험

간염 조기 경고 징후인 피로감, 무력감, 식욕부진, 오심 및 구토와 같은 증상이 나타나거나 황달 및 변색된 대변과 같은 후기 징후가 나타나면 의료전문가와 상의하도록 환자에게 알려 주십시오 [Warnings and Precautions (5.2)Adverse Reactions (6.1) 참조].

임신

ZEPATIER와 ribavirin을 함께 복용하는 환자에게는 치료 기간 및 ribavirin 중단 후 6개월 이내에 임신을 피하고, 임신이 발생한 경우 즉시 의료 제공자에게 알리도록 조언하십시오 [Use in Specific Populations (8.1) 참조].

약물 상호작용

ZEPATIER가 일부 약물과 상호작용할 수 있으므로 처방약, 비처방약 또는 허브 제품의 사용을 의료 제공자에게 보고하도록 환자에게 조언하십시오 [Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.5)Drug Interactions (7) 참조].

보관

ZEPATIER를 사용 전까지 습기로부터 보호하기 위해 원래 포장 상태로 보관하도록 환자에게 조언하십시오 [How Supplied/Storage and Handling (16) 참조].

투여

ZEPATIER를 음식과 함께 또는 음식 없이 정해진 시간에 매일 복용하도록 환자에게 조언하십시오. 복용을 놓치거나 건너뛰지 않고 의료 제공자가 권장하는 기간 동안 ZEPATIER를 복용하는 것이 중요함을 환자에게 알려 주십시오.

SPL 분류되지 않은 섹션

제조사: Merck Sharp & Dohme LLC
Rahway, NJ 07065, USA

특허 정보: www.msd.com/research/patent

Copyright © 2016-2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA, and its affiliates.
All rights reserved.

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환자 설명서

환자 정보
제파티어® (ZEP-ah-teer)


(엘바스비르 및 그라조프레비르)
정제
제파티어에 대해 알아야 할 사항

  • 이 약을 복용하기 전에 무엇을 위한 약인지와 안전하게 복용하는 방법을 반드시 이해하십시오.
  • 이 정보를 보관하십시오.
  • 이 약에 대해 질문이 있으면 의료 제공자나 약사에게 문의하십시오.
  • 보충할 때마다 환자 정보를 확인하십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다.
  • 의료 제공자가 제파티어와 리바비린이라고 하는 약을 처방할 수 있습니다. 리바비린은 Rebetol®, Copegus®, Ribasphere® 및 Moderiba®로도 알려져 있습니다. 제파티어와 리바비린을 복용하는 경우 리바비린 약품 설명서를 반드시 읽으십시오.

제파티어에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

제파티어는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

B형 간염 바이러스 재활성화: 제파티어 치료를 시작하기 전에 의료 제공자가 B형 간염 바이러스 감염 여부를 확인하기 위해 혈액 검사를 할 것입니다. 과거에 B형 간염 바이러스 감염이 있었던 경우, 제파티어로 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 동안이나 이후에 B형 간염 바이러스가 다시 활성화될 수 있습니다. B형 간염 바이러스가 다시 활성화되면(재활성화라고 함) 간부전과 사망을 포함한 심각한 간 문제가 발생할 수 있습니다. 의료 제공자가 B형 간염 바이러스 재활성화 위험이 있는 경우 제파티어 치료 기간 동안과 치료 중단 후에 모니터링할 것입니다.

부작용에 대한 자세한 내용은 “제파티어의 가능한 부작용은 무엇입니까?” 섹션을 참조하십시오.

제파티어®는 무엇입니까?

제파티어는 리바비린 병용 여부와 관계없이 성인 및 12세 이상 또는 체중 최소 66파운드(30kg) 이상의 소아에서 만성(장기간) C형 간염 바이러스(HCV) 유전자형 1 또는 4 감염을 치료하기 위해 처방되는 약물입니다.

제파티어는 12세 미만이면서 체중이 66파운드(30kg) 미만인 소아에게 사용해서는 안 됩니다.

제파티어가 간 이식 대기자나 간 이식을 받은 사람들에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

누가 제파티어를 복용해서는 안 됩니까?

특정 간 문제가 있는 경우 제파티어를 복용해서는 안 됩니다.

제파티어를 복용하기 전에 의료 제공자에게 알려야 할 사항은 무엇입니까?

제파티어를 복용하기 전에 의료 제공자에게 모든 건강 상태를 알리십시오. 여기에는 다음이 포함됩니다.

  • 과거에 B형 간염 바이러스 감염이 있었던 경우
  • C형 간염이 아닌 다른 간 문제가 있는 경우
  • 과거에 C형 간염 치료제를 복용한 적이 있는 경우
  • HIV가 있는 경우
  • 간 이식을 받았거나 대기 중인 경우
  • 임신 중이거나 임신을 계획 중인 경우. 제파티어의 임신 중 안전성 연구는 수행되지 않았습니다. 제파티어가 임신 중 태아에 해를 끼치지 않는지 알 수 없습니다.
    • 제파티어와 리바비린을 복용하는 남성 및 여성은 리바비린 약품 설명서에 있는 중요한 임신, 피임 및 불임 정보도 읽어야 합니다.
  • 수유 중이거나 수유할 계획인 경우. 제파티어가 모유로 분비되어 아기에게 전해지는지 알 수 없습니다.
    • 제파티어 치료 기간 동안 아기를 가장 잘 수유할 수 있는 방법에 대해 의료 제공자와 상의하십시오.
다른 약물을 복용하고 있습니까?

복용 중인 모든 약물에 대해 의료 제공자에게 알리십시오. 여기에는 처방약, 일반의약품, 비타민 및 허브 보조제가 포함됩니다. 제파티어는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물 또한 제파티어의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. 일부 약물은 제파티어와 함께 복용할 수 없습니다. 의료 제공자가 제파티어와 다른 약물을 함께 복용해도 안전한지 알려줄 수 있습니다.

  • 약물을 잘 알고 계세요. 복용하는 약물 목록을 작성하여 새로운 약을 받을 때마다 의료 제공자와 약사에게 보여주세요.
  • 의료 제공자 또는 약사에게 이 약물과 상호작용하는 약물 목록을 요청할 수 있습니다.
  • 의료 제공자에게 알리지 않고 새로운 약물 복용을 시작하지 마세요.
ZEPATIER를 어떻게 복용하나요?
  • 매일 같은 시간에 ZEPATIER 1정을 복용하세요.
  • ZEPATIER는 개별 포장된 정제가 들어있는 블리스터 포장으로 제공됩니다. 복용 시점까지 정제를 이 포장 상태로 보관하세요.
  • 의료 제공자의 지시대로 ZEPATIER를 정확히 복용하세요.
  • ZEPATIER를 식사와 관계없이 복용할 수 있습니다.
  • 의료 제공자와 상의하지 않고 ZEPATIER 복용을 중단하지 마세요.
  • 처방된 용량보다 더 많이 복용한 경우 즉시 의료 제공자에게 연락하세요.
ZEPATIER 복용을 잊은 경우 어떻게 하나요?
  • 놓친 복용분을 보충하기 위해 한 번에 두 번 복용하지 마세요.
  • 어떻게 해야 할지 잘 모르겠다면 의료 제공자나 약사에게 문의하세요. 치료 기간 중에는 ZEPATIER 복용을 빠뜨리거나 건너뛰지 않는 것이 중요합니다.

ZEPATIER의 가능한 부작용은 무엇인가요?

ZEPATIER는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다: B형 간염 바이러스 재활성화.ZEPATIER에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇인가요?“를 참조하세요.

간 문제의 징후. ZEPATIER는 간 관련 혈액 검사 수치를 증가시킬 수 있습니다. 이는 심각한 간 문제의 신호일 수 있습니다. 의료 제공자는 ZEPATIER 치료 전과 치료 중에 간 기능을 검사할 것입니다. ZEPATIER 치료 중 다음과 같은 증상이 나타나거나 악화되면 즉시 의료 제공자에게 알리세요.

  • 식욕 감퇴
  • 메스꺼움과 구토
  • 피로감 또는 허약감
  • 혼동
  • 졸음
  • 토혈
  • 피부 또는 눈의 황달
  • 대변 또는 소변 색 변화
  • 평소보다 쉽게 출혈 또는 멍듦
  • 설사
  • 복부 팽만 또는 상복부 통증

리바비린 없이 사용할 때 ZEPATIER의 일반적인 부작용에는 다음이 포함됩니다.

  • 피로감
  • 두통
  • 메스꺼움
  • 불면증
  • 설사

리바비린과 함께 사용할 때 ZEPATIER의 일반적인 부작용에는 다음이 포함됩니다.

  • 적혈구 감소증(빈혈)
  • 두통
  • 피로감
  • 호흡 곤란
  • 발진 또는 가려움증
  • 과민 반응
  • 복통
  • 우울증
  • 관절통

괴롭거나 지속되는 부작용이 있다면 의료 제공자에게 알리세요.

여기에 나열되지 않은 ZEPATIER의 다른 부작용이 있을 수 있습니다.

부작용에 대한 의학적 조언이 필요하면 의사에게 문의하세요. 부작용은 1-800-FDA-1088번으로 FDA에 보고할 수 있습니다. 자세한 정보나 의학적 조언이 필요하면 의사와 상담하세요.

ZEPATIER를 어디에 보관해야 하나요?
  • 복용할 시간이 될 때까지 ZEPATIER를 원래 포장(블리스터 포장) 상태로 보관하세요. 정제를 꺼내어 다른 용기(예: 약통)에 보관하지 마세요. 정제가 습기에 민감하기 때문에 이 방법이 중요합니다. 포장은 정제를 보호하기 위해 제작되었습니다.
  • ZEPATIER를 실온에 보관하세요.
  • ZEPATIER와 모든 약물을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하세요.
ZEPATIER에 대한 일반 정보
  • 때로는 환자 정보에 기재된 목적 외의 용도로 약물이 처방될 수 있습니다. 처방 목적이 아닌 경우 ZEPATIER를 사용하지 마세요. 동일한 질환이 있더라도 다른 사람에게 ZEPATIER를 주지 마세요. 해를 입힐 수 있습니다.
  • 자세한 정보가 필요하다면 의료 제공자나 약사와 상담하세요. 의료 전문가를 위해 작성된 ZEPATIER 정보를 요청할 수 있습니다.
  • 자세한 정보는 ZEPATIER 제조사 1-877-888-4231로 전화하거나 www.ZEPATIER.com을 방문하세요.
ZEPATIER의 성분은 무엇인가요?

활성 성분은 엘바스비르와 그라조프레비르입니다.

비활성 성분은 콜로이드 이산화규소, 코포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 히프로멜로스, 무수유당, 스테아린산마그네슘, 만니톨, 미결정셀룰로스, 염화나트륨, 라우릴황산나트륨, 비타민 E 폴리에틸렌글리콜석신산 에스테르입니다.

정제는 다음 비활성 성분으로 구성된 코팅제로 코팅되어 있습니다: 정제나무왁스, 산화제이철, 히프로멜로스, 적산화철, 황색산화철, 무수유당, 이산화티탄, 트리아세틴.

본 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

SPL 미분류 섹션

제조사: Merck Sharp & Dohme LLC
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특허 정보: www.msd.com/research/patent

여기에 묘사된 상표는 해당 회사의 소유입니다.
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개정일: 05/2022
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PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 50 mg/100 mg 정제 복용 팩 포장

NDC 0006-3074-02

Zepatier®

(elbasvir 및 grazoprevir) 정제

50 mg/100 mg

처방전 전용

28정

이 포장에는 2개의 복용 팩에 포장된
총 28정의 정제가 들어 있습니다.
각 복용 팩에는 14개의 블리스터 포장이 들어 있으며
각 블리스터 포장당 정제 1정이 포함되어 있습니다.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 50 mg/100 mg 정제 복용 팩 포장

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