6.2 시판 후 경험

PROMACTA의 시판 후 사용 중 다음과 같은 유해 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.

피부 및 피하 조직 장애: 과색소침착 및 피부 황변을 포함한 피부 변색.

7.1 Polyvalent Cations (Chelation)

Eltrombopag은 음식, 미네랄 보충제 및 제산제에 함유된 다가 양이온(예: 철, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 셀레늄, 아연)을 킬레이트합니다.

킬레이트로 인한 PROMACTA의 흡수 감소를 방지하려면 제산제, 유제품, 미네랄 보충제와 같이 다가 양이온이 포함된 약물이나 제품을 복용하기 최소 2시간 전이나 4시간 후에 PROMACTA를 복용하십시오. [복용량 및 투여(2.4), 임상 약리학(12.3) 참조].

7.2 Transporters

PROMACTA와 OATP1B1(예: 아토르바스타틴, 보센탄, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부리드, 올메사르탄, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 레파글리니드, 리팜피신, 심바스타틴산, SN-38[이리노테칸의 활성 대사체], 발사르탄) 또는 유방암 저항성 단백질(BCRP)(예: 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 로수바스타틴, 술파살라진, 토포테칸)의 기질인 약물을 병용 투여할 때는 주의하십시오. OATP1B1 또는 BCRP의 기질인 약물에 과도하게 노출되었는지 징후와 증상이 있는지 환자를 면밀히 모니터링하고, 적절한 경우 이러한 약물의 용량을 줄이는 것을 고려하십시오. PROMACTA를 사용한 임상 시험에서 로수바스타틴의 용량을 50% 줄이는 것이 권장되었습니다.

7.3 Protease Inhibitors

HIV Protease Inhibitors: PROMACTA를 로피나비르/리토나비르(LPV/RTV)와 병용 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다. 다른 HIV 프로테아제 억제제와의 약물 상호 작용은 평가되지 않았습니다.

Hepatitis C Virus Protease Inhibitors: PROMACTA를 보세프레비르 또는 텔라프레비르와 병용 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다. 다른 C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제와의 약물 상호 작용은 평가되지 않았습니다.

7.4 Peginterferon Alfa-2a/b Therapy

PROMACTA를 페그인터페론 알파-2a(PEGASYS®) 또는 -2b(PEGINTRON®)와 병용 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다.

8.1 임신

위험 요약

임산부에서 PROMACTA 사용에 대한 소수의 발표된 사례 보고 및 시판 후 경험에서 얻은 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가하기에 충분하지 않습니다. 동물 생식 및 발달 독성 연구에서 임신 랫트에 대한 엘트롬보파그의 경구 투여는 모체 독성 용량에서 배아 사망률과 태아 체중 감소를 초래했습니다. 이러한 효과는 75mg/일의 지속적 또는 만성 ITP 환자에서 곡선 아래 면적(AUC)을 기준으로 한 인간 임상 노출의 6배, 100mg/일의 만성 C형 간염 환자에서 AUC의 3배에 해당하는 노출을 초래하는 용량에서 관찰되었습니다. (데이터 참조).

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

초기 배아 발달 연구에서 암컷 랫트에 10, 20 또는 60mg/kg/일(각각 75mg/일의 ITP 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.8, 2 및 6배, 100mg/일의 만성 C형 간염 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.3, 1 및 3배)의 용량으로 경구 엘트롬보파그를 투여했습니다. 모체 독성을 유발한 최고 용량에서 착상 전 및 착상 후 손실 증가와 태아 체중 감소가 관찰되었습니다.

배아-태아 발달 연구에서 엘트롬보파그는 기관 형성 기간 동안 임신 랫트에 10, 20 또는 60mg/kg/일(각각 75mg/일의 ITP 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.8, 2 및 6배, 100mg/일의 만성 C형 간염 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.3, 1 및 3배)의 용량으로 경구 투여되었습니다. 모체 독성을 유발한 최고 용량에서 태아 체중 감소(6%에서 7%)와 경추 갈비뼈 존재의 약간 증가가 관찰되었습니다. 그러나 주요 구조적 기형의 증거는 관찰되지 않았습니다.

배아-태아 발달 연구에서 엘트롬보파그는 기관 형성 기간 동안 임신 토끼에 30, 80 또는 150mg/kg/일(각각 75mg/일의 ITP 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.04, 0.3 및 0.5배, 100mg/일의 만성 C형 간염 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 0.02, 0.1 및 0.3배)의 용량으로 경구 투여되었습니다. 태아 독성, 배아 사망률 또는 기형 발생의 증거는 관찰되지 않았습니다.

임신 랫트(F0)에서 태아 전 및 후 발달 독성 연구에서 경구 엘트롬보파그는 임신 6일부터 수유 20일까지 투여되었습니다. 20mg/kg/일(75mg/일의 ITP 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출의 2배, 100mg/일의 만성 C형 간염 환자에서 AUC를 기준으로 한 인간 임상 노출과 유사)까지의 용량에서 모체 생식 기능 또는 자손(F1)의 발달에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 엘트롬보파그는 자손(F1)의 혈장에서 검출되었습니다. 새끼의 혈장 농도는 F0 어미에게 약물을 투여한 후 용량에 따라 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 엘트롬보파그 또는 그 대사산물의 존재, 모유 수유 아동에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 그러나 엘트롬보파그는 출산 후 10일에 수유 랫트의 새끼에서 검출되어 수유 중 전달 가능성을 시사합니다. PROMACTA로 인해 모유 수유 아동에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 치료 중에는 모유 수유를 권장하지 않습니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

피임

동물 생식 연구에 따르면 PROMACTA는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 생식 능력이 있는 성적으로 활동적인 여성은 PROMACTA 치료 중 및 PROMACTA 치료 중단 후 최소 7일 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용해야 합니다.

8.4 소아 사용

PROMACTA의 안전성 및 유효성은 지속적 또는 만성 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자와 IST 미경험 중증 재생 불량성 빈혈(h-ATG 및 사이클로스포린과 병용)이 있는 2세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. ITP가 있는 1세 미만의 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 만성 C형 간염과 관련된 혈소판 감소증 및 난치성 중증 재생 불량성 빈혈이 있는 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

지속적 또는 만성 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자에서 PROMACTA의 안전성 및 유효성은 두 건의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. [부작용(6.1), 임상 연구(14.1) 참조]. 엘트롬보파그의 약동학은 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자 168명에서 하루에 한 번 투여하여 평가되었습니다. [임상 약리학(12.3) 참조]. 1세 이상의 소아 환자에 대한 투약 권장 사항은 투약 및 투여(2.1)을 참조하십시오.

PROMACTA의 안전성 및 유효성은 2세 이상 소아 환자에서 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위한 h-ATG 및 사이클로스포린과의 병용 투여에 대한 단일군, 공개 표지 시험에서 평가되었습니다. [유해 반응 (6.1), 임상 연구 (14.3) 참조]. 총 26명의 소아 환자(2세 ~ < 17세)가 평가되었으며, 12명의 어린이(2세 ~ < 12세)와 14명의 청소년(12세 ~ < 17세)이 포함되었습니다. 2세 이상 소아 환자에 대한 투약 권장 사항은 투약 및 투여 (2.3)을 참조하십시오. 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위한 h-ATG 및 사이클로스포린과의 병용 투여에서 2세 미만 소아 환자에 대한 PROMACTA의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았습니다. 2세에서 16세 사이의 환자에서 69%의 환자가 심각한 유해 사건을 경험한 반면, 17세 이상의 환자에서는 42%였습니다. PROMACTA D1-M6 코호트에서 2세에서 11세 사이의 12명의 환자 중 6개월 평가에 도달하거나 조기에 중단한 환자의 경우, 6개월 시점의 완전 반응률은 8%였으며, 12세에서 16세 사이의 환자는 46%, 17세 이상의 환자는 50%였습니다.

8.5 노인

지속성 또는 만성 ITP에 대한 PROMACTA 50mg의 두 가지 무작위 대조 임상 시험에서 106명의 환자 중 22%가 65세 이상이었고, 9%가 75세 이상이었습니다. 만성 C형 간염 및 혈소판 감소증 환자에 대한 PROMACTA의 두 가지 무작위 대조 임상 시험에서 1439명의 환자 중 7%가 65세 이상이었고, 1% 미만이 75세 이상이었습니다. 중증 재생불량성 빈혈 치료를 위해 PROMACTA를 투여받은 196명의 환자 중 18%가 65세 이상이었고, 3%가 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 간 기능 장애

지속성 또는 만성 ITP 및 중증 재생불량성 빈혈 환자

간 기능 장애(Child-Pugh 등급 A, B, C)가 있는 지속성 또는 만성 ITP(성인 및 6세 이상 소아 환자만 해당) 또는 난치성 중증 재생불량성 빈혈 환자의 경우 PROMACTA의 초기 용량을 줄입니다. [투약 및 투여 (2.1, 2.3), 경고 및 주의 사항 (5.2), 임상 약리 (12.3) 참조].

이전에 확실한 면역 억제 요법을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 기준 ALT 또는 AST가 > 5 x ULN인 환자는 참여할 수 없었습니다. 간 기능 장애(Child-Pugh 등급 A, B, C)가 있는 환자가 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위해 PROMACTA 치료를 시작하는 경우 초기 용량을 줄입니다. [투약 및 투여 (2.3), 경고 및 주의 사항 (5.2), 임상 약리 (12.3) 참조].

만성 C형 간염 환자

만성 C형 간염 및 간 기능 장애가 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다. [임상 약리 (12.3) 참조].

8.7 민족

ITP(성인 및 6세 이상 소아 환자만 해당) 또는 중증 재생불량성 빈혈이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 경우 PROMACTA의 초기 용량을 줄입니다. [투약 및 투여 (2.1, 2.3), 임상 약리 (12.3) 참조]. 만성 C형 간염이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 경우 PROMACTA의 초기 용량을 줄이는 것은 권장되지 않습니다. [임상 약리 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

엘트롬보파그는 TPO 수용체 작용제로서 인간 TPO 수용체(cMpl로도 알려짐)의 막횡단 영역과 상호 작용하여 거핵구의 증식 및 분화를 유도하는 신호 전달 캐스케이드를 시작하여 혈소판 생성을 증가시킵니다.

12.2 약력학

임상 시험에서 PROMACTA로 치료한 결과, 반복 투여(매일) 후 혈소판 수치가 용량 의존적으로 증가했습니다. 혈소판 수치 증가는 투여 시작 후 약 2주 만에 최대에 도달했으며, PROMACTA 마지막 투여 후 약 2주 이내에 기준선으로 돌아왔습니다.

심장 전기 생리학

5일 동안 최대 150mg(최대 권장 용량)까지 투여한 경우, PROMACTA는 QT/QTc 간격을 유의미하게 연장시키지 않았습니다.

12.3 약동학

건강한 성인 피험자에서 엘트롬보파그는 50~150mg/일 용량 범위에서 용량 비례적으로 노출 증가를 보였습니다. 엘트롬보파그 AUC는 지속적 또는 만성 ITP 환자에서 건강한 피험자에 비해 약 1.7배 높았고, HCV 환자에서 약 2.8배 높았습니다. 1일 1회 투여 후 약 1주일 만에 정상 상태에 도달했으며, 75mg/일에서 기하 평균 축적 비율은 1.56(90% 신뢰 구간 1.20, 1.63)이었습니다. 엘트롬보파그 AUC는 면역 억제 요법을 받지 않은 확실한 중증 재생 불량성 빈혈 환자에서 건강한 피험자에 비해 약 3.2배 높았으며, 이는 ITP 환자 또는 건강한 피험자에 비해 상대적으로 노출이 높고 만성 C형 간염 환자와 유사한 노출을 나타냅니다. 경구 현탁액 형태의 엘트롬보파그는 정제 형태에 비해 AUC0-INF가 22% 높았습니다.

흡수

엘트롬보파그는 경구 투여 후 2~6시간 만에 최고 농도에 도달합니다. 75mg 용액 단일 용량 투여 후 약물 관련 물질의 경구 흡수는 최소 52%로 추정되었습니다.

음식의 영향

표준 고지방 아침 식사(876 칼로리, 지방 52g, 탄수화물 71g, 단백질 34g, 칼슘 427mg)는 엘트롬보파그 AUC0-INF를 약 59%, Cmax를 65% 유의미하게 감소시켰고, Tmax를 1시간 지연시켰습니다. 노출 감소는 주로 높은 칼슘 함량 때문입니다.

칼슘 함량이 낮은 식사(≤ 50mg 칼슘)는 칼로리 및 지방 함량에 관계없이 엘트롬보파그 혈장 노출에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

건강한 성인 피험자에서 고칼슘, 중간 지방, 중간 칼로리 식사와 함께 엘트롬보파그 경구 현탁액 25mg 단일 용량을 투여했을 때 AUC0-INF 및 Cmax에 미치는 영향은 표 14에 제시되어 있습니다.

분포

방사성 동위원소 연구에 따르면 혈액 세포 내 엘트롬보파그 농도는 혈장 농도의 약 50%에서 79%입니다. 시험관 내 연구에 따르면 엘트롬보파그는 인간 혈장 단백질에 매우 높게 결합합니다(99% 이상). 엘트롬보파그는 BCRP의 기질이지만 P-당단백질(P-gp) 또는 OATP1B1의 기질은 아닙니다.

배설

건강한 피험자의 경우 엘트롬보파그의 혈장 제거 반감기는 약 21~32시간이고, ITP 환자의 경우 26~35시간입니다.

대사: 흡수된 엘트롬보파그는 광범위하게 대사되며, 주로 분해, 산화 및 글루쿠론산, 글루타티온 또는 시스테인과의 결합을 포함한 경로를 통해 이루어집니다. 시험관 내 연구에 따르면 CYP1A2와 CYP2C8은 엘트롬보파그의 산화적 대사를 담당합니다. UGT1A1과 UGT1A3은 엘트롬보파그의 글루쿠론화를 담당합니다.

배설: 엘트롬보파그의 주요 배설 경로는 대변(59%)이며, 투여량의 31%가 소변에서 발견됩니다. 대변에서 변하지 않은 엘트롬보파그는 투여량의 약 20%를 차지하며, 변하지 않은 엘트롬보파그는 소변에서 검출되지 않습니다.

특정 인구 집단

민족

ITP 또는 만성 C형 간염이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 엘트롬보파그 농도는 비아시아 피험자에 비해 50%에서 55% 더 높았습니다. [용법 및 용량(2.1, 2.3) 참조].

한 임상 약리학 시험에서 건강한 아프리카계 미국인 피험자의 엘트롬보파그 노출은 백인 피험자에서 관찰된 것보다 약 40% 더 높았고, 다른 세 가지 임상 약리학 시험에서는 유사했습니다. 아프리카계 미국인 민족이 엘트롬보파그 노출 및 관련 안전성 및 유효성에 미치는 영향은 확립되지 않았습니다.

간 기능 장애

PROMACTA(50mg)를 단일 투여한 후, 경증 간 기능 장애(Child-Pugh 등급 A) 환자의 혈장 엘트롬보파그 AUC0-INF는 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 41% 더 높았습니다. 혈장 엘트롬보파그 AUC0-INF는 중등도(Child-Pugh 등급 B) 및 중증 간 기능 장애(Child-Pugh 등급 C) 환자의 경우 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 약 2배 더 높았습니다. 엘트롬보파그의 반감기는 이러한 환자에서 2배 연장되었습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

만성 간 질환

혈소판 감소증 및 만성 간 질환이 있는 환자에게 엘트롬보파그를 반복 투여한 후, 경증 간 기능 장애는 혈장 엘트롬보파그 AUC(0-τ)가 87%에서 110% 더 높게 나타났고, 중등도 간 기능 장애는 혈장 엘트롬보파그 AUC(0-τ)가 약 141%에서 240% 더 높게 나타났습니다. 정상 간 기능을 가진 환자와 비교했습니다. 엘트롬보파그의 반감기는 경증 간 기능 장애 환자의 경우 3배, 중등도 간 기능 장애 환자의 경우 4배 연장되었습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

만성 C형 간염

PROMACTA로 치료받은 만성 C형 간염 환자는 건강한 피험자에 비해 혈장 AUC(0-τ) 값이 더 높았고, AUC(0-τ)는 Child-Pugh 점수가 높아짐에 따라 증가했습니다. 만성 C형 간염 및 경증 간 기능 장애가 있는 환자는 건강한 피험자에 비해 혈장 AUC(0-τ)가 약 100%에서 144% 더 높았습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

신장 기능 장애

PROMACTA(50mg)를 단일 투여한 후, 경증(Cockcroft-Gault 방정식으로 추정한 크레아티닌 청소율(CLCr): 50~80mL/분), 중등도(CLCr 30~49mL/분) 신장 기능 장애가 있는 피험자의 평균 총 혈장 엘트롬보파그 AUC0-INF는 건강한 피험자에 비해 32%에서 36% 낮았고, 중증(CLCr 30mL/분 미만) 신장 기능 장애가 있는 피험자의 경우 60% 낮았습니다. 신장 기능 장애가 결합되지 않은(활성) 엘트롬보파그 노출에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다.

소아 환자

엘트롬보파그의 약동학은 두 가지 시험에서 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자 168명을 대상으로 하루에 한 번 투여하여 평가했습니다. 경구 투여 후 혈장 엘트롬보파그 명백한 청소율(CL/F)은 체중이 증가함에 따라 증가했습니다. ITP가 있는 동아시아/동남아시아계 소아 환자는 비아시아 환자에 비해 혈장 엘트롬보파그 AUC(0-τ) 값이 약 43% 더 높았습니다.

12~17세 소아 환자의 혈장 엘트롬보파그 AUC(0-τ) 및 Cmax는 성인에서 관찰된 것과 유사했습니다. ITP가 있는 소아 환자의 엘트롬보파그 약동학적 매개변수는 표 15에 나와 있습니다.

약물 상호 작용 연구

임상 연구

약물의 엘트롬보파그에 대한 영향

다가 양이온 함유 제산제의 엘트롬보파그에 대한 영향:

PROMACTA(75 mg) 단회 투여와 다가 양이온 함유 제산제(수산화알루미늄 1,524 mg, 탄산마그네슘 1,425 mg, 알긴산나트륨)의 병용 투여는 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF 및 Cmax를 약 70% 감소시켰습니다. 알긴산나트륨의 이러한 상호 작용에 대한 기여는 알려져 있지 않습니다.

HIV 프로테아제 억제제의 엘트롬보파그에 대한 영향:

로피나비르 400 mg/리토나비르 100 mg(1일 2회) 반복 투여와 PROMACTA(100 mg) 단회 투여의 병용 투여는 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF를 17% 감소시켰습니다.

HCV 프로테아제 억제제의 엘트롬보파그에 대한 영향:

임상 시험에서 건강한 성인 피험자에게 텔라프레비르(8시간마다 750 mg) 또는 보세프레비르(8시간마다 800 mg)를 반복 투여하고 PROMACTA(200 mg)를 단회 투여한 결과 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF 또는 Cmax가 유의미하게 변하지 않았습니다.

시클로스포린의 엘트롬보파그에 대한 영향:

PROMACTA(50 mg) 단회 투여와 OATP 및 BCRP 억제제인 시클로스포린(200 mg 또는 600 mg) 단회 투여의 병용 투여는 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF를 18%에서 24% 감소시키고 Cmax를 25%에서 39% 감소시켰습니다.

페길화 인터페론 알파-2a + 리바비린 및 페길화 인터페론 알파-2b + 리바비린의 엘트롬보파그에 대한 영향:

페길화 인터페론 알파 + 리바비린 요법의 존재는 엘트롬보파그의 청소율에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

엘트롬보파그의 다른 약물에 대한 영향

엘트롬보파그의 시토크롬 P450 효소 기질에 대한 영향:

PROMACTA(1일 1회 75 mg, 7일간)를 다회 투여한 결과 인간에서 CYP1A2(카페인), CYP2C19(오메프라졸), CYP2C9(플루르비프로펜) 또는 CYP3A4(미다졸람)에 대한 프로브 기질 조합의 대사 억제 또는 유도가 발생하지 않았습니다.

엘트롬보파그의 로수바스타틴에 대한 영향:

PROMACTA(1일 1회 75 mg, 5일간)를 다회 투여하고 로수바스타틴(OATP1B1 및 BCRP 기질; 10 mg)을 단회 투여한 결과 로수바스타틴의 혈장 AUC0-INF가 55% 증가하고 Cmax가 103% 증가했습니다.

엘트롬보파그의 HCV 프로테아제 억제제에 대한 영향:

임상 시험에서 건강한 성인 피험자에게 텔라프레비르(8시간마다 750 mg) 또는 보세프레비르(8시간마다 800 mg)를 반복 투여하고 PROMACTA(200 mg)를 단회 투여한 결과 텔라프레비르 또는 보세프레비르의 혈장 AUC0-INF 또는 Cmax가 유의미하게 변하지 않았습니다.

시험관 내 연구

엘트롬보파그의 대사 효소에 대한 영향

엘트롬보파그는 CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 및 UGT2B15를 억제할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

엘트롬보파그의 수송체에 대한 영향

엘트롬보파그는 OATP1B1 및 BCRP를 억제할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

엘트롬보파그는 독특한 TPO 수용체 특이성으로 인해 랫드, 마우스 또는 개에서 혈소판 생성을 자극하지 않습니다. 이러한 동물에서 얻은 데이터는 인간의 효과를 완전히 모델링하지 않습니다.

엘트롬보파그는 마우스에서 최대 75mg/kg/일 또는 랫드에서 최대 40mg/kg/일(ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 최대 4배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 2배)의 용량에서 발암성이 없었습니다.

엘트롬보파그는 박테리아 돌연변이 분석 또는 랫드에서 두 가지 in vivo 분석(마이크로뉴클레어스 및 예정되지 않은 DNA 합성, ITP 환자에서 75mg/일의 Cmax 기준으로 인간 임상 노출의 10배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 Cmax 기준으로 인간 임상 노출의 7배)에서 돌연변이 유발성 또는 염색체 이상 유발성이 없었습니다. in vitro 마우스 림프종 분석에서 엘트롬보파그는 약간 양성(돌연변이 빈도가 3배 미만 증가)이었습니다.

엘트롬보파그는 랫드에서 최대 20mg/kg/일(ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 2배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출과 유사)의 용량에서 암컷 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다. 엘트롬보파그는 랫드에서 최대 40mg/kg/일(ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 3배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 2배)의 용량에서 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다.

13.2 동물 약리학 및/또는 독성학

용량 및 시간 의존적인 방식으로 설치류에서 치료 관련 백내장이 발견되었습니다. ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 6배 이상, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 3배 이상에서 마우스는 6주 후, 랫드는 28주 후에 백내장이 관찰되었습니다. ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 4배 이상, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 2배 이상에서 마우스는 13주 후, 랫드는 39주 후에 백내장이 관찰되었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

마우스와 랫드에서 최대 14일 동안의 연구에서 일반적으로 사망률 및 질병과 관련된 노출에서 신장 세뇨관 독성이 관찰되었습니다. 신장 세뇨관 독성은 마우스에서 2년 동안의 경구 발암성 연구에서 25, 75 및 150mg/kg/일의 용량에서도 관찰되었습니다. 가장 낮은 용량에서의 노출은 ITP 환자에서 75mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 1.2배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/일의 AUC 기준으로 인간 임상 노출의 0.6배였습니다. 2년 연구에서 신장 변화와 관련된 노출보다 높은 노출에서 13주 후 마우스에서 유사한 효과가 관찰되지 않아 이러한 효과가 용량 및 시간 의존적임을 시사합니다.

14.1 지속적 또는 만성 ITP

성인: 지속적 또는 만성 ITP 성인 환자에서 PROMACTA의 효능 및 안전성은 3건의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험과 공개 라벨 연장 시험에서 평가되었습니다.

TRA100773B 연구와 TRA100773A 연구(각각 연구 773B 및 연구 773A로 지칭 [NCT00102739])에서 이전에 ITP 치료를 1회 이상 완료했고 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인 환자는 최대 6주 동안 매일 PROMACTA 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었으며, 그 후 6주 동안 치료를 중단했습니다. 시험 기간 동안 혈소판 수가 200 x 109/L를 초과하면 PROMACTA 또는 위약을 중단했습니다.

환자의 중간 연령은 50세였으며, 60%가 여성이었습니다. 환자의 약 70%는 이전에 ITP 치료를 2회 이상 받았으며(주로 코르티코스테로이드, 면역 글로불린, 리툭시맙, 세포 독성 치료, 다나졸 및 아자티오프린), 환자의 40%는 비장 절제술을 받았습니다. 모든 치료군에서 중간 기준 혈소판 수(약 18 x 109/L)는 유사했습니다.

연구 773B는 114명의 환자(2:1)를 PROMACTA 50mg 또는 위약군에 무작위 배정했습니다. 진단 이후 시간이 기록된 60명의 환자 중 약 17%는 진단 이후 시간이 3-12개월인 지속적 ITP 정의를 충족했습니다. 연구 773A는 117명의 환자(1:1:1:1)를 위약 또는 PROMACTA의 3가지 용량 요법 중 하나(30mg, 50mg 또는 75mg)에 무작위 배정했으며, 각각 매일 투여했습니다. 진단 이후 시간이 기록된 51명의 환자 중 약 14%는 지속적 ITP 정의를 충족했습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 반응률로 평가되었으며, 반응률은 치료 기간 동안 언제든지 기준 혈소판 수가 30 x 109/L 미만에서 50 x 109/L 이상으로 변화하는 것으로 정의되었습니다(표 16).

PROMACTA에 대한 혈소판 수 반응은 비장 절제술을 받았거나 받지 않은 환자에서 유사했습니다. 일반적으로 PROMACTA 투여 시작 후 1주일 만에 혈소판 수 증가가 관찰되었으며, 최대 반응은 치료 2주 후에 관찰되었습니다. PROMACTA의 위약 및 50mg 용량군에서, 혈소판 수가 200 x 109/L를 초과하여 증가함에 따라 각각 3% 및 27%의 환자에서 시험 약물이 중단되었습니다. PROMACTA 50mg 용량으로 치료한 기간의 중앙값은 연구 773B에서 43일, 연구 773A에서 42일이었습니다.

지혈 과제를 받은 7명의 환자 중, 추가 ITP 약물은 위약군 환자 3명 중 3명에게 필요했고, PROMACTA로 치료받은 4명 중 0명에게 필요했습니다. 대부분의 지혈 과제는 수술 절차 때문이었습니다. 수혈이 필요한 출혈은 위약군 환자 1명에게 발생했고, PROMACTA로 치료받은 환자에게는 발생하지 않았습니다.

RAISE 연구(NCT00370331)에서, 197명의 환자가 무작위로 (2:1) PROMACTA 50mg을 1일 1회 (n = 135) 또는 위약 (n = 62)을 6개월 동안 투여받았으며, 이 기간 동안 개별 혈소판 수에 따라 PROMACTA 용량을 조정할 수 있었습니다. 진단 이후 시간이 기록된 145명의 환자 중 19%가 지속적인 ITP의 정의를 충족했습니다. 환자는 PROMACTA로 6주 동안 치료받은 후 동반 ITP 약물을 서서히 줄이거나 중단할 수 있었습니다. 환자는 임상적으로 필요한 경우 시험 기간 동안 언제든지 구제 치료를 받을 수 있었습니다.

PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 중앙값 연령은 각각 47세와 52.5세였습니다. PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 약 절반(각각 47%와 50%)은 무작위 배정 시 동반 ITP 약물(주로 코르티코스테로이드)을 투여받고 있었으며, 기준 혈소판 수가 15 x 109/L 이하였습니다(각각 50%와 48%). PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 유사한 비율(각각 37%와 34%)이 이전에 비장 절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 위약에 비해 PROMACTA를 투여받은 환자의 혈소판 수가 50 x 109/L 이상 및 400 x 109/L 이하인 확률로 평가되었으며, 6개월 치료 기간 동안 환자 반응 프로파일에 기반했습니다. 26주 치료를 완료한 134명의 환자 중, 지속적인 혈소판 반응(26주 치료 기간의 마지막 8주 중 6주 동안 혈소판 수가 50 x 109/L 이상 및 400 x 109/L 이하이며, 언제든지 구제 약물을 투여받지 않은 경우)은 PROMACTA로 치료받은 환자의 60%에서 달성되었고, 위약으로 치료받은 환자의 10%에서 달성되었습니다(비장 절제술을 받은 환자: PROMACTA 51%, 위약 8%; 비장 절제술을 받지 않은 환자: PROMACTA 66%, 위약 11%). PROMACTA로 치료받은 환자 그룹의 반응자 비율은 모든 치료 중 방문에서 위약 치료 그룹의 7%와 19%에 비해 37%와 56% 사이였습니다. PROMACTA로 치료받은 환자는 6개월 치료 기간 동안 전체적으로 위약으로 치료받은 환자에 비해 혈소판 수가 50 x 109/L와 400 x 109/L 사이에 있을 가능성이 훨씬 높았습니다.

치료 결과는 시험에 등록된 모든 환자에 대해 표 17에 제시되어 있습니다.

기저 시점에 다른 ITP 치료를 받고 있는 94명의 환자 중, PROMACTA를 투여받은 63명 중 37명(59%)과 위약군 31명 중 10명(32%)이 시험 기간 동안 동반 치료를 중단했습니다.

EXTEND 연구(NCT00351468)에서 PROMACTA를 사용한 이전 임상 시험을 완료한 환자들은 동반 ITP 약물의 용량을 줄이거나 필요성을 없애기 위한 시도가 이루어진 공개, 단일군 시험에 등록되었습니다. EXTEND에서 302명의 환자에게 PROMACTA가 투여되었으며, 218명의 환자가 1년을 완료했고, 180명의 환자가 2년을 완료했고, 107명의 환자가 3년을 완료했고, 75명의 환자가 4년을 완료했고, 34명의 환자가 5년을 완료했고, 18명의 환자가 6년의 치료를 완료했습니다. PROMACTA 투여 전 기저 혈소판 수의 중앙값은 19 x 109/L였습니다. 연구에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7년의 중앙 혈소판 수는 각각 85 x 109/L, 85 x 109/L, 105 x 109/L, 64 x 109/L, 75 x 109/L, 119 x 109/L, 76 x 109/L였습니다.

소아 환자: 지속적 또는 만성 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자에서 PROMACTA의 효능과 안전성은 두 건의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. 시험은 ITP 진단 이후 시간이 다릅니다. 최소 6개월 대 최소 12개월. 시험 기간 동안 용량은 2주마다 최대 1일 75mg까지 증가될 수 있습니다. 혈소판 수가 200 x 109/L를 초과하면 PROMACTA의 용량이 감소되었고, 400 x 109/L를 초과하면 중단 및 감소되었습니다.

PETIT2 연구(NCT01520909)에서 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인(n = 92) 이전 ITP 치료에 내성이 있거나 재발한 환자들은 연령별로 계층화되어 PROMACTA(n = 63) 또는 위약(n = 29)에 무작위 배정되었습니다. 6세에서 17세 사이의 환자의 시작 용량은 27kg 이상인 경우 1일 1회 50mg, 27kg 미만인 경우 1일 1회 37.5mg으로 경구 정제로 투여되었습니다. 체중에 관계없이 6세에서 17세 사이의 동아시아/동남아시아 환자에게는 1일 1회 25mg의 감소된 용량이 사용되었습니다. 1세에서 5세 사이의 환자의 시작 용량은 1일 1회 1.2mg/kg(동아시아/동남아시아 환자의 경우 1일 1회 0.8mg/kg)으로 경구 현탁액으로 투여되었습니다.

13주 무작위 이중맹검 기간은 24주 공개 기간이 이어졌으며, 이 기간 동안 양쪽 군의 환자들은 PROMACTA를 투여받을 자격이 있었습니다.

환자의 중앙 연령은 9세였으며, 48%가 여성이었습니다. 환자의 약 62%가 기저 혈소판 수가 15 x 109/L 이하였으며, 이는 치료 군 간에 유사한 특징이었습니다. 이전 ITP 치료(주로 코르티코스테로이드 및 면역 글로불린)를 2회 이상 받은 환자의 비율은 PROMACTA를 투여받은 군에서 73%, 위약을 투여받은 군에서 90%였습니다. PROMACTA를 투여받은 군에서 4명의 환자가 비장 절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 무작위 이중맹검 기간 5주에서 12주 사이에 8주 중 6주 이상 혈소판 수가 ≥ 50 x 109/L(구제 치료 없이)인 대상자의 비율로 평가되었습니다(표 18).

PROMACTA로 치료받은 소아 환자의 경우 위약군(21%)에 비해 더 많은 환자(75%)가 구출 요법 없이 무작위 치료 첫 12주 동안 적어도 한 번 이상 혈소판 수가 50 x 109/L 이상이었습니다. PROMACTA로 치료받은 소아 환자는 무작위 이중맹검 기간 동안 위약군 환자(24% [7/29])에 비해 구출 요법이 필요한 경우가 적었습니다(19% [12/63]). 6주에서 8주(5주에서 12주 사이) 동안 구출 요법 없이 혈소판 반응(≥ 50 x 109/L)을 보인 환자의 경우 62%(16/26)가 PROMACTA 투여 시작 후 첫 2주 안에 초기 반응을 보였습니다.

환자는 시험의 공개 표지 단계에서만 기저 ITP 치료를 줄이거나 중단할 수 있었습니다. 기저 치료를 받고 있는 15명의 환자 중 53%(8/15)가 구출 요법 없이 주로 코르티코스테로이드를 포함한 동반 치료를 줄였습니다(n = 1) 또는 중단했습니다(n = 7).

PETIT 연구(NCT00908037)에서 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인 이전 ITP 치료에 내성이 있거나 재발한 환자(n = 67)는 연령별로 계층화되어 PROMACTA(n = 45) 또는 위약(n = 22)에 무작위 배정되었습니다(2:1). 환자의 약 15%가 지속적인 ITP 정의를 충족했습니다. 12세에서 17세 환자의 시작 용량은 체중이나 인종에 관계없이 1일 1회 37.5mg이었습니다. 6세에서 11세 환자의 시작 용량은 27kg 이상인 경우 1일 1회 50mg, 27kg 미만인 경우 1일 1회 25mg으로 경구 정제로 투여되었습니다. 이 연령대의 동아시아/동남아시아 환자의 경우 1일 1회 25mg(27kg 이상)과 12.5mg(27kg 미만)의 감소된 용량이 사용되었습니다. 1세에서 5세 환자의 시작 용량은 1일 1회 1.5mg/kg(동아시아/동남아시아 환자의 경우 1일 1회 0.8mg/kg)으로 경구 현탁액으로 투여되었습니다.

7주 무작위 이중맹검 기간은 최대 24주까지 공개 표지 기간이 이어졌으며, 두 군의 환자 모두 PROMACTA를 투여받을 수 있었습니다.

환자의 중간 연령은 10세였으며, 60%가 여성이었습니다. 환자의 약 51%가 기저 혈소판 수가 15 x 109/L 이하였습니다. PROMACTA로 치료받은 군과 위약군 모두 이전 ITP 치료(주로 코르티코스테로이드와 면역 글로불린)를 2회 이상 받은 환자의 비율이 84%였습니다. PROMACTA로 치료받은 군에서 5명의 환자가 비장 절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 무작위 이중맹검 기간 1주에서 6주 사이에 적어도 한 번 이상 혈소판 수가 50 x 109/L 이상(구출 요법 없이)인 환자의 비율로 평가했습니다(표 19). PROMACTA에 대한 혈소판 반응은 연령대별로 일관되었습니다.

PROMACTA로 치료받은 소아 환자는 위약군 환자에 비해 무작위 배정 이중맹검 기간 동안 구제 치료가 필요한 경우가 적었습니다(13% [6/45] 대 50% [11/22]).

환자는 시험의 공개 표지 단계에서만 기본 ITP 치료를 줄이거나 중단할 수 있었습니다. 기본적으로 다른 ITP 치료를 받고 있는 13명의 환자 중 46%(6/13)는 주로 코르티코스테로이드인 동반 치료를 줄이거나(n = 3) 중단했으며(n = 3) 구제 치료가 필요하지 않았습니다.

14.2 만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증

성인 만성 C형 간염 환자의 혈소판 감소증 치료에 대한 PROMACTA의 효능과 안전성은 두 건의 무작위 배정 이중맹검 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. ENABLE1 연구(NCT00516321)는 항바이러스 치료에 페그인터페론 알파-2a(PEGASYS®)와 리바비린을 사용했고, ENABLE2 연구(NCT00529568)는 페그인터페론 알파-2b(PEGINTRON®)와 리바비린을 사용했습니다. 두 시험 모두 혈소판 수가 75 x 109/L 미만인 환자를 등록했으며, 혈소판 수, 선별 HCV RNA 및 HCV 유형에 따라 계층화했습니다. Child-Pugh 점수가 6점을 초과하는(B등급 및 C등급), 복수 병력 또는 간성 뇌병증이 있는 간 기능 저하 증거가 있는 환자는 제외되었습니다. 두 시험 모두 환자의 중간 연령은 52세였으며, 63%가 남성이었고, 74%가 백인이었습니다. 환자의 69%는 HCV 유형 1, 4, 6을 가졌고, 나머지는 유형 2와 3을 가졌습니다. 환자의 약 30%는 이전에 인터페론과 리바비린으로 치료를 받았습니다. 환자 대부분(90%)은 비침습적 검사에서 나타난 바와 같이 교량 섬유화 및 간경변증을 보였습니다. 두 치료군 모두 유사한 비율(95%)의 환자가 기본적으로 Child-Pugh A등급(점수 5~6)을 보였습니다. 두 치료군 모두 유사한 비율(2%)의 환자가 기본적으로 국제 표준화 비율(INR)이 1.7을 초과했습니다. 두 치료군 모두 중간 기본 혈소판 수(약 60 x 109/L)가 유사했습니다. 시험은 2단계로 구성되었습니다. 항바이러스 치료 전 단계와 항바이러스 치료 단계입니다. 항바이러스 치료 전 단계에서 환자는 ENABLE1의 경우 90 x 109/L 이상, ENABLE2의 경우 100 x 109/L 이상의 혈소판 수를 높이기 위해 공개 표지 PROMACTA를 투여받았습니다. PROMACTA는 처음 2주 동안 1일 1회 25mg으로 투여되었으며, 항바이러스 치료를 시작하기 위한 최적의 혈소판 수를 달성하기 위해 2~3주 간격으로 25mg씩 증량되었습니다. 환자가 공개 표지 PROMACTA를 투여받을 수 있는 최대 기간은 9주였습니다. 목표 혈소판 수를 달성하면 환자는 치료 전 단계가 끝날 때 동일한 용량의 PROMACTA 또는 위약을 무작위로(2:1) 투여받았습니다. PROMACTA는 각각의 처방 정보에 따라 페길화 인터페론과 리바비린과 함께 최대 48주 동안 투여되었습니다.

두 시험 모두 PROMACTA의 효능은 항바이러스 치료 종료 후 24주에 HCV-RNA가 검출되지 않은 환자의 비율로 정의되는 지속적인 바이러스 반응(SVR)으로 평가되었습니다. 목표 혈소판 수 90 x 109/L 이상을 달성하는 데 걸리는 중간 시간은 약 2주였습니다. 환자의 95%가 항바이러스 치료를 시작할 수 있었습니다.

두 시험 모두 PROMACTA로 치료받은 환자에서 SVR을 달성한 비율이 유의하게 높았습니다(표 20 참조). SVR을 달성한 환자 비율의 개선은 기본 혈소판 수(50 x 109/L 미만 대 50 x 109/L 이상)를 기반으로 한 하위 그룹에서 일관되었습니다. 기본 바이러스 부하가 높은(800,000 이상) 환자의 경우 SVR 비율은 PROMACTA의 경우 18%(82/452)였고, 위약의 경우 8%(20/239)였습니다.

PROMACTA로 치료받은 환자의 대부분(76%)은 위약군의 19%와 비교하여 50 x 109/L 이상의 혈소판 수를 유지했습니다. PROMACTA를 투여받은 환자는 위약군(45% 대 27%)과 비교하여 항바이러스 용량 감소가 필요하지 않은 비율이 더 높았습니다.

14.3 중증 재생불량성 빈혈

중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료

h-ATG와 사이클로스포린과 병용한 PROMACTA는 이전에 ATG, 알렘투주맙 또는 고용량 사이클로포스파마이드로 면역억제 요법(IST)을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 단일군, 단일센터, 공개 라벨 순차적 코호트 시험(연구 ETB115AUS01T, 연구 US01T [NCT01623167]로 지칭)에서 조사되었습니다. 총 153명의 환자가 연구 US01T에서 3개의 순차적 코호트와 3번째 코호트의 연장에서 PROMACTA를 투여받았습니다. 여러 코호트는 동일한 PROMACTA 시작 용량을 투여받았지만 치료 시작일과 기간이 달랐습니다. 12세 이상 환자의 PROMACTA 시작 용량은 1일 1회 150mg(동아시아/동남아시아인의 경우 75mg 감량), 6~11세 소아 환자의 경우 1일 1회 75mg(동아시아/동남아시아인의 경우 37.5mg 감량), 2~5세 소아 환자의 경우 1일 1회 2.5mg/kg(동아시아/동남아시아인의 경우 1.25mg/kg 감량)이었습니다.

• 코호트 1(n = 30): 14일차부터 6개월까지(D14-M6) PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린
• 코호트 2(n = 31): 14일차부터 3개월까지(D14-M3) PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린
• 코호트 3 + 연장 코호트 [PROMACTA D1-M6 코호트](n = 92): 1일차부터 6개월까지(D1-M6) PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린(6개월에 혈액학적 반응을 보인 모든 환자는 저용량 사이클로스포린(유지 용량)을 투여받을 자격이 있음)

PROMACTA 용량 감소는 혈소판 수 증가 및 간 기능 장애에 대해 시행되었습니다. 표 21에는 연구 US01T에서 PROMACTA와 병용하여 투여된 h-ATG와 사이클로스포린의 용량이 포함되어 있습니다.

코호트 3 + 연장 코호트의 데이터는 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료에 대한 PROMACTA의 효능을 뒷받침합니다(표 22). 이 섹션에 제시된 결과는 코호트 3 및 연장 코호트(n = 92)의 결과를 나타냅니다.

PROMACTA D1-M6 코호트에서 중앙값 나이는 28세(범위, 5~82세)였으며, 환자의 16%와 28%가 각각 ≥ 65세와 < 17세였습니다. 환자의 46%가 남성이었고, 대부분의 환자는 백인(62%)이었습니다. 체중이 12kg 이하이거나 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 5배를 초과하는 환자는 시험에서 제외되었습니다.

h-ATG 및 사이클로스포린과 병용한 PROMACTA의 효능은 6개월 후 완전 혈액학적 반응을 기준으로 확립되었습니다. 완전 반응은 적어도 1주일 간격으로 2회 연속 혈액 검사에서 다음 3가지 값을 모두 충족하는 혈액학적 매개변수로 정의되었습니다. 절대 호중구 수(ANC) > 1000/mcL, 혈소판 수 > 100 x 109/L 및 헤모글로빈 > 10 g/dL. 부분 반응은 적어도 1주일 간격으로 2회 연속 혈액 검사에서 다음 2가지 값을 모두 충족하는 중증 재생불량성 빈혈의 표준 기준을 더 이상 충족하지 않는 혈액 수치로 정의되었습니다. ANC > 500/mcL, 혈소판 수 > 20 x 109/L 또는 적혈구 생성 수 > 60,000/mcL. 전체 반응률은 부분 반응 수와 완전 반응 수를 합한 것으로 정의됩니다.

16 제공/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

환자 또는 보호자에게 FDA 승인 환자 라벨(약물 안내 및 사용 지침)을 읽도록 알려주십시오.

치료 전에 환자는 PROMACTA에 대한 다음 위험 및 고려 사항을 완전히 이해하고 알고 있어야 합니다.

위험

간 독성

• PROMACTA 치료는 간담도계 실험실 이상과 관련이 있을 수 있습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].
• 만성 C형 간염 및 간경변 환자에게 알파 인터페론 치료와 함께 PROMACTA를 투여할 경우 간 기능 저하 위험이 있을 수 있음을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조].
• 환자에게 다음과 같은 간 문제 증상을 의료 서비스 제공자에게 즉시 보고해야 함을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].
  • 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변색(황달)
  • 소변 색깔이 비정상적으로 어두워짐
  • 비정상적인 피로감
  • 오른쪽 위 복부 통증
  • 혼란
  • 복부 팽만(복부)

PROMACTA 중단 시 출혈 위험

• 환자에게 PROMACTA를 중단하면 특히 환자가 항응고제 또는 항혈소판제를 복용하는 동안 PROMACTA를 중단하면 혈소판 감소증과 출혈 위험이 재발할 수 있음을 알려주십시오. 환자에게 PROMACTA 치료 중에는 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 상황이나 약물을 피해야 함을 알려주십시오.

혈전증/색전증 합병증

• 환자에게 PROMACTA를 너무 많이 복용하면 혈소판 수치가 과도하게 증가하여 혈전증/색전증 합병증 위험이 발생할 수 있음을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조].

백내장

• 환자에게 PROMACTA 투여 전에 기저 안과 검사를 받고 치료 중에 백내장 징후 및 증상을 모니터링하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.5) 참조].

약물 상호 작용

• 환자에게 PROMACTA를 철, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 셀레늄 및 아연과 같은 다가 양이온을 함유한 칼슘이 풍부한 음식, 미네랄 보충제 및 제산제보다 최소 2시간 전 또는 4시간 후에 복용하도록 알려주십시오 [투여 및 관리(2.4), 약물 상호 작용(7.1) 참조].

수유

• 여성에게 PROMACTA 치료 중에는 모유 수유를 하지 말라고 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용(8.2) 참조].

PROMACTA 투여

• 지속적 또는 만성 ITP 환자의 경우 PROMACTA 치료는 출혈 위험을 줄이기 위해 필요에 따라 혈소판 수치를 50 x 109/L 이상으로 유지하도록 투여됩니다 [적응증 및 사용(1.1) 참조].
• 만성 C형 간염 환자의 경우 PROMACTA 치료는 페길화 인터페론 및 리바비린으로 항바이러스 치료를 시작하고 유지하기 위해 필요한 혈소판 수치를 달성하고 유지하도록 투여됩니다 [적응증 및 사용(1.2) 참조].
• 환자에게 PROMACTA를 식사 없이 또는 칼슘 함량이 낮은 식사(≤ 50 mg)와 함께, 다른 약물(예: 제산제) 및 칼슘이 풍부한 음식보다 최소 2시간 전 또는 4시간 후에 복용하도록 알려주십시오 [투여 및 관리(2.4) 참조].
• 경구 현탁액을 사용하기 전에 환자 또는 보호자가 적절한 투여량, 준비 및 투여에 대한 교육을 받았는지 확인하십시오 [투여 및 관리(2.4) 참조].
• 환자 또는 보호자에게 전체 용량을 얻기 위해 몇 개의 포를 투여해야 하는지 알려주십시오 [사용 지침 참조].
• 환자 또는 보호자에게 PROMACTA 경구 현탁액의 각 용량을 준비할 때 새 경구 투여 주사기를 사용하도록 알려주십시오 [사용 지침 참조].

다음은 각 소유주의 등록 상표입니다: PEGASYS/Hoffmann-La Roche Inc.; PEGINTRON/Schering Corporation.

판매원:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

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T2023-13

약물 안내문

T2023-14

사용 지침

PROMACTA® [pro-MAC-ta]

(엘트롬보파그)

경구 현탁액용

PROMACTA 경구 현탁액을 혼합하고 투여하는 방법에 대한 모든 사용 지침을 읽고 아래 단계를 따르십시오.

PROMACTA 경구 현탁액을 복용하기 전에 알아야 할 중요한 정보:

• PROMACTA 경구 현탁액을 복용하거나 다른 사람에게 투여하기 전에 PROMACTA 경구 현탁액을 올바르게 혼합하고 투여하는 방법을 보여주십시오. 의료 서비스 제공자 또는 간호사가 PROMACTA 경구 현탁액을 올바르게 혼합하고 투여하는 방법을 보여줄 것입니다.
• PROMACTA 경구 현탁액은 차갑거나 찬물에만 혼합해야 합니다. 경구 현탁액을 준비할 때 뜨거운 물을 사용하지 마십시오.
• 물과 혼합한 후 즉시 현탁액을 투여하십시오. 30분 이내에 투여하지 않으면 새로 혼합해야 합니다. 사용하지 않은 혼합물은 쓰레기통에 버리십시오. 배수구에 버리지 마십시오.
• PROMACTA 경구 현탁액이 피부에 닿으면 즉시 비누와 물로 씻으십시오. 피부 반응이 나타나거나 궁금한 사항이 있으면 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오. 가루나 액체를 쏟았을 경우 12단계의 청소 지침을 따르십시오.
• 자녀에게 PROMACTA를 혼합하거나 투여하는 방법에 대한 질문이 있거나 키트의 공급품이 손상되거나 분실된 경우 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.
• 다시 사용하지 마십시오. PROMACTA 경구 현탁액을 준비할 때마다 새로 사용하는 일회용 경구 투약 주사기를 사용하십시오.
• 30개의 포장을 모두 사용한 후에는 남은 공급품(혼합 병, 뚜껑이 있는 뚜껑 및 경구 투약 주사기)을 모두 쓰레기통에 버리십시오.

각 PROMACTA 경구 현탁액 키트에는 다음과 같은 공급품이 들어 있습니다.

PROMACTA 경구 현탁액 30개 포장
뚜껑과 뚜껑이 있는 재사용 가능한 혼합 병 1개
일회용 20mL 경구 투약 주사기 30개 (PROMACTA 경구 현탁액을 준비할 때마다 새로 사용하는(일회용) 경구 투약 주사기를 사용하십시오)

경구 현탁액 PROMACTA 용량을 투여하려면 다음이 필요합니다.

키트에서:

• 처방된 수의 포장
• 뚜껑과 마개가 있는 재사용 가능한 혼합 병. 참고: 크기가 작기 때문에 마개가 어린 아이의 기도 폐쇄 위험을 초래할 수 있습니다.
• 일회용 20mL 경구 투약 주사기(PROMACTA 경구 현탁액 용량을 준비할 때마다 새(일회용) 경구 투약 주사기를 사용하십시오)

키트에 포함되지 않은 것:

• 깨끗한 유리잔 또는 컵에 담긴 식수
• 포장을 자르기 위한 가위
• 종이 타월 또는 일회용 천
• 일회용 장갑(선택 사항)

이 사용 지침은 미국 식품의약국에서 승인했습니다.	개정: 2020년 4월
PROMACTA 경구 현탁액 용량을 어떻게 준비합니까?
1단계. 혼합 병, 마개, 뚜껑 및 경구 투약 주사기가 사용 전에 마른지 확인하십시오. 혼합 병에서 뚜껑을 제거하십시오. 깨끗하고 평평한 작업 공간을 준비하십시오. 약을 준비하기 전에 손을 씻고 말리십시오.
2단계. 유리잔 또는 컵에서 식수 20mL를 경구 투약 주사기에 채우십시오. 플런저를 주사기에 완전히 밀어넣은 상태로 시작하십시오. 경구 투약 주사기의 끝을 물에 완전히 담그고 플런저를 당겨 경구 투약 주사기 배럴의 20mL 표시까지 당기십시오. 참고: PROMACTA 경구 현탁액 용량을 준비할 때마다 새(일회용) 경구 투약 주사기를 사용하십시오.	그림 1.
3단계. 경구 투약 주사기의 끝을 열린 혼합 병에 넣으십시오. 플런저를 경구 투약 주사기에 완전히 밀어넣어 물을 열린 혼합 병에 천천히 비우십시오.	그림 2.
4단계. 키트에서 한 번 용량에 해당하는 처방된 수의 포장만 꺼내십시오. 전체 용량을 준비하려면 하나 이상의 포장을 사용해야 할 수 있습니다.
12.5mg 포장   용량                        필요한 12.5mg 포장 수   12.5mg 용량          1포장   25mg 용량             2포장   50mg 용량             4포장   75mg 용량             6포장
25mg 포장   용량                        필요한 25mg 포장 수   12.5mg 용량          1포장(참고: 25mg 포장을 사용하여 12.5mg 용량을 투여하는 방법은 9단계를 참조하십시오.)   25mg 용량             1포장   50mg 용량             2포장   75mg 용량             3포장
5단계. 처방된 수의 포장을 혼합 병에 넣으십시오. 각 포장의 윗부분을 두드려 내용물이 바닥으로 떨어지도록 하십시오. 가위로 포장의 윗부분을 잘라내고 포장의 내용물을 모두 혼합 병에 비우십시오. 분말이 혼합 병 밖으로 쏟아지지 않도록 주의하십시오.	그림 3.
6단계. 혼합 병에 뚜껑을 단단히 닫으십시오. 마개가 뚜껑에 밀려 들어갔는지 확인하십시오.
7단계. 물과 분말이 섞이도록 혼합 병을 앞뒤로 부드럽게 흔들어 최소 20초 동안 흔들어주십시오. 혼합물이 거품이 나는 것을 방지하기 위해 혼합 병을 세게 흔들지 마십시오.	그림 4.
PROMACTA 경구 현탁액 용량을 어떻게 투여해야 합니까?
8단계. 플런저가 경구 투약 주사기에 완전히 밀려 들어갔는지 확인하십시오. 혼합 병 뚜껑에서 마개를 뽑고 경구 투약 주사기의 끝을 뚜껑의 구멍에 넣으십시오.
9단계. 혼합물을 경구 투여 주사기에 옮깁니다. 액체는 짙은 갈색을 띕니다. 경구 투여 주사기와 함께 혼합 용기를 거꾸로 뒤집습니다. 피스톤을 뒤로 당깁니다. 12.5mg 포장 o 약물이 경구 투여 주사기에 모두 채워질 때까지 (12.5mg, 25mg, 50mg 또는 75mg 용량) 25mg 포장 o 12.5mg 용량의 경우에만 경구 투여 주사기의 10mL 표시까지 또는 o 약물이 경구 투여 주사기에 모두 채워질 때까지 (25mg, 50mg 또는 75mg 용량).	그림 5.
10단계. 혼합 용기를 다시 똑바로 세우고 경구 투여 주사기를 혼합 용기에서 빼냅니다.	그림 6.
11단계. 어린이에게 PROMACTA 경구 현탁액을 투여하는 방법. 경구 투여 주사기 끝을 어린이의 뺨 안쪽에 넣습니다. 전체 용량을 투여할 때까지 피스톤을 천천히 끝까지 밀어넣습니다. 어린이가 약을 삼킬 시간을 주십시오.	그림 7.
어떻게 청소해야 합니까?
12단계. 분말이나 현탁액이 쏟아진 부분을 젖은 종이 타월이나 일회용 천으로 조심스럽게 닦아냅니다. 피부에 얼룩이 생기는 것을 방지하기 위해 일회용 장갑을 착용하는 것이 좋습니다. 사용한 종이 타월이나 일회용 천과 장갑은 쓰레기통에 버립니다.
13단계. 혼합 용품을 청소합니다. 혼합 용기에 남아 있는 혼합물은 재사용하지 마십시오. 혼합 용기에 남아 있는 혼합물은 쓰레기통에 버립니다. 배수구에 버리지 마십시오. 사용한 경구 투여 주사기를 버립니다. PROMACTA 경구 현탁액을 준비할 때마다 새 (일회용) 경구 투여 주사기를 사용하십시오. 혼합 용기와 뚜껑을 흐르는 물에 헹구고 공기 중에서 말립니다. 혼합 용기가 약물로 인해 얼룩질 수 있습니다. 이는 정상입니다. 비누와 물로 손을 씻습니다.
PROMACTA 경구 현탁액은 어떻게 보관해야 합니까? PROMACTA 경구 현탁액은 섭씨 20°C~25°C(화씨 68°F~77°F)의 실온에 보관하십시오. 혼합 후 PROMACTA는 즉시 복용해야 하지만 섭씨 20°C~25°C(화씨 68°F~77°F)에서 30분 이내에 보관할 수 있습니다. 30분 이내에 사용하지 않으면 혼합물을 버립니다. PROMACTA와 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. 판매원: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis

T2020-61

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0684-15

처방전에 의해서만 구입 가능

Promacta®

(eltrombopag) 정제
12.5 mg*

정제를 통째로 삼켜야 합니다.
정제를 쪼개거나 씹거나 부수지 마십시오.

약물 안내서를 함께 제공하거나 별도로 제공하십시오.

NOVARTIS

30 정

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0685-15

처방전에 의해서만 구입 가능

Promacta®

(eltrombopag) 정제
25 mg*

정제를 통째로 삼켜야 합니다.
정제를 쪼개거나, 씹거나, 부수지 마십시오.

약물 안내서를 함께 제공하거나 별도로 제공하십시오.

NOVARTIS

30 정

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0686-15

Rx only

Promacta®

(eltrombopag) Tablets
50 mg*

정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 나누거나, 씹거나, 부수지 마십시오.

첨부된 또는 별도로 제공된 복약 안내서와 함께 제공하십시오.

NOVARTIS

30 Tablets

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0687-15

Rx only

Promacta®

(eltrombopag) Tablets
75 mg*

알정을 통째로 삼키십시오. 정제를 쪼개거나, 씹거나, 부수지 마십시오.

첨부되거나 별도로 제공된 복약 안내서와 함께 제공하십시오.

NOVARTIS

30 Tablets

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0972-61

처방전 의약품

Promacta®

(엘트롬보파그)
경구용 현탁액

12.5 mg

약물 안내서를 함께 제공하거나 별도로 제공하십시오.

30 포

NOVARTIS

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0697-61

처방전 의약품

Promacta®

(엘트롬보파그)
경구용 현탁액

25 mg

약물 안내서를 함께 제공하거나 별도로 제공하십시오.

30 포

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Tags: TpoR무형성 빈혈 혈소판감소증