2.1 화학요법 유발 구역과 구토(CINV) 예방

성인 및 12세 이상 소아 환자

경구 캡슐을 삼킬 수 있는 성인 및 12세 이상 소아 환자의 HEC 또는 MEC와 관련된 구역과 구토 예방을 위한 aprepitant 캡슐, dexamethasone 및 5-HT3 길항제의 권장 경구 투여량은 표 1 또는 표 2와 같습니다.

2.2 수술 후 구역과 구토(PONV) 예방

aprepitant 캡슐의 권장 경구 투여량은 마취 유도 30시간 이내에 40 mg입니다.

2.3 투여 방법

aprepitant 캡슐은 식사와 관계없이 투여할 수 있습니다.

Aprepitant 캡슐

• 캡슐 전체를 삼킵니다.

5.1 임상적으로 유의한 CYP3A4

아프레피탄트는 CYP3A4의 기질, 약한-중등도(용량 의존적) 억제제, 그리고 유도제이다.

• 아프레피탄트와 다른 CYP3A4 기질 약물을 함께 사용하면 병용 약물의 혈장 농도가 증가할 수 있다.
• 아프레피탄트와 피모자이드를 병용하는 것은 금기이다. 피모자이드의 혈장 농도가 크게 증가하여 피모자이드의 알려진 부작용인 QT 간격 연장의 위험이 있기 때문이다 [금기사항(4) 참조].
• 강력하거나 중등도의 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 딜티아젬)를 아프레피탄트와 병용하면 아프레피탄트의 혈장 농도가 증가하여 아프레피탄트 관련 부작용 위험이 높아질 수 있다.
• 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신)를 아프레피탄트와 병용하면 아프레피탄트의 혈장 농도가 감소하여 아프레피탄트의 효능이 감소할 수 있다.

잠재적으로 유의한 약물 상호작용 목록은 표 10과 11을 참조한다 [약물상호작용 (7.1, 7.2) 참조].

5.2 와파린 병용 시 INR 감소

아프레피탄트와 CYP2C9 기질인 와파린을 병용하면 프로트롬빈 시간의 국제 표준화 비율(INR)이 임상적으로 유의하게 감소할 수 있다 [임상약리학 (12.3) 참조]. 3일 요법의 아프레피탄트를 각 화학요법 주기와 함께 투여하거나 수술 후 구역 및 구토 예방을 위해 40mg 단회 투여 후 2주 기간, 특히 7-10일 사이에 만성 와파린 요법 환자의 INR을 모니터링한다 [약물상호작용 (7.1) 참조].

5.3 호르몬 피임약 효능 감소 위험

아프레피탄트와 병용 시, 호르몬 피임약의 효능이 아프레피탄트 마지막 투여 후 28일 동안 감소할 수 있다 [임상약리학 (12.3) 참조]. 아프레피탄트 치료 기간과 아프레피탄트 마지막 투여 후 1개월 동안 효과적인 대체 피임법 또는 보조 피임법을 사용하도록 환자에게 조언한다 [약물상호작용 (7.1), 특정 모집단 사용 (8.3) 참조].

6.1 부작용

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 임상시험에서 관찰된 부작용 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다. 아프레피탄트의 전반적인 안전성은 약 6,800명의 개인에게서 평가되었습니다.

HEC(고도 구역 유발성 화학요법)와 MEC(중등도 구역 유발성 화학요법)와 관련된 구역 및 구토 예방에서 성인에 대한 부작용

HEC를 받는 환자(연구 1 및 2)를 대상으로 한 2건의 활성 대조군, 이중 맹검 임상시험에서 아프레피탄트, 온단세트론 및 덱사메타손 병용투여(아프레피탄트 투여군)와 온단세트론과 덱사메타손 단독 투여(표준치료) [임상시험 (14.1) 참조]를 비교하였습니다.

MEC를 받는 환자(연구 3 및 4)를 대상으로 한 2건의 활성 대조군 임상시험에서 아프레피탄트, 온단세트론 및 덱사메타손 병용투여(아프레피탄트 투여군)와 온단세트론과 덱사메타손 단독 투여(표준치료)를 비교하였습니다 [임상시험 (14.2) 참조]. 통합된 연구 3과 4에서 MEC를 받은 환자에게 가장 흔하게 보고된 부작용은 소화불량(6% 대 4%)이었습니다.

이 4건의 연구에 걸쳐 화학요법 1주기 동안 1,412명 환자가 아프레피탄트 투여군으로 치료를 받았으며, 이 중 1,099명 환자는 최대 6주기 화학요법에 대한 다주기 연장으로 진행하였습니다. 통합된 연구 1, 2, 3 및 4에서 HEC와 MEC를 받은 환자에게 보고된 가장 흔한 부작용은 표 5에 열거되어 있습니다.

HEC 및 MEC 연구의 통합 분석에서 아프레피탄트 투여군 환자에게 보고된 덜 흔한 부작용은 표 6에 열거되어 있습니다.

추가적인 활성대조 임상시험에서 1,169명의 고강도 항암화학요법을 받으며 아프레피탄트를 투여받은 환자에서도 이상반응은 다른 고강도 항암화학요법 연구에서 관찰된 것과 대체로 유사했다.

또 다른 항암화학요법 유발 구토 및 구역 연구에서 스티븐스-존슨 증후군이 아프레피탄트 요법을 받은 한 명의 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었다.

고강도 및 중등도 강도 항암화학요법의 최대 6차례 연장된 다기간 연구에서 이상반응은 1주기에서 관찰된 것과 대체로 유사했다.

고강도 또는 중등도 강도 항암화학요법과 연관된 구토 및 구역의 예방을 위한 6개월 ~ 17세 소아 환자에서의 이상반응

고강도 또는 중등도 강도 항암화학요법을 받은 6개월 ~ 17세의 소아 환자를 대상으로 한 2건의 활성대조 임상시험에서 (5번 연구 및 6번 안전성 연구), 아프레피탄트와 온단세트론 및 덱사메타손 병용요법 (아프레피탄트 요법)을 온단세트론 및 덱사메타손 요법 (대조 요법)과 비교했다.

1주기 동안 184명의 환자가 아프레피탄트 요법을 받았고, 215명의 환자가 최대 9차례 추가 항암화학요법 주기 동안 공개라벨 아프레피탄트를 투여받았다.

1주기에서 5번 및 6번 연구를 통합한 소아 환자에서의 가장 흔한 이상반응은 표 7에 나열되어 있다.

아프레피탄트는 CYP3A4 유도를 통해 이포스파마이드 매개 신경독성을 증가시킬 가능성이 있다 [약물 상호작용 (7.1)과 임상 약리학 (12.3)을 참조하시오].

수술 후 구역 및 구토 예방에서의 성인 환자 부작용

전신마취를 받는 환자를 대상으로 한 2건의 활성 대조, 이중 눈가림 임상 연구(연구 7 및 8)에서 40mg 경구 아프레피탄트와 4mg 정맥 온단세트론을 비교하였다 [임상 연구 (14.4)를 참조하시오].

아프레피탄트 투여 환자는 564명, 온단세트론 투여 환자는 538명이었다.

통합 연구 7 및 8에서 아프레피탄트로 치료받은 환자에게 보고된 가장 흔한 부작용은 표 8에 나열되어 있다.

수술 후 구역 및 구토 연구의 통합분석에서 아프레피탄트로 치료받은 환자에게 보고된 다른 부작용은 표 9에 나열되어 있다.

또한 권장량 이상의 아프레피탄트 투여량에서 두 건의 심각한 이상반응(한 건의 변비와 한 건의 아질무스증)이 PONV 임상시험에서 보고되었습니다.

기타 연구

한 명의 환자에서 CINV/PONV 이외의 연구에서 아프레피탄트 투여 시 혈관부종과 두드러기가 심각한 이상반응으로 보고되었습니다(아프레피탄트는 CINV 및 PONV 환자군에서만 승인되었습니다).

6.2 시판 후 경험

다음의 이상반응이 아프레피탄트의 시판 후 사용에서 확인되었습니다. 이러한 반응은 불특정 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 가능한 것은 아닙니다.

피부 및 피부 밑 조직 장애: 가려움증, 발진, 두드러기, 스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사융해증

면역계 장애: 아나필락시스 반응을 포함한 과민반응 [금기사항(4) 참조].

신경계 장애: 아프레피탄트와 이포스파마이드 병용 투여 후 보고된 이포스파마이드 유발 신경독성

7.1 아프레피탄트가 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

아프레피탄트는 CYP3A4의 기질, 약한-중등도(용량 의존적) 억제제이며 유도체입니다. 아프레피탄트는 또한 CYP2C9의 유도체입니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

아프레피탄트는 3일 요법(125mg/80mg/80mg)으로 투여될 때 CYP3A4의 중등도 억제제로 작용하며 CYP3A4 기질인 병용 약물의 혈장 농도를 높일 수 있습니다. 아프레피탄트는 단일 40mg 용량으로 투여될 때 약한 억제제로 작용하며 주로 CYP3A4를 통해 대사되는 병용 약물의 혈장 농도를 변화시키지 않는 것으로 나타났습니다. CYP3A4의 일부 기질은 아프레피탄트와 금기입니다 [금기 사항 (4) 참조]. Table 10에 표시된 대로 CYP3A4 및 CYP2C9 기질의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

7.2 다른 약물이 아프레피탄트 약동학에 미치는 영향

아프레피탄트는 CYP3A4 기질이다 [임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오]. CYP3A4 억제제 또는 유도제와 아프레피탄트를 병용 투여하면 각각 아프레피탄트의 혈장 농도가 증가하거나 감소할 수 있으며, 표 11에 요약되어 있다.

8.1 임신

위험 요약

임신부에서 아프레피탄트 사용에 대한 데이터가 부족하여 약물 관련 위험을 알리기에 충분하지 않습니다. 동물 생식 연구에서 기관 형성기 동안 125mg/80mg/80mg 아프레피탄트 복용량에서 성인 인체 노출량의 약 1.5배에 해당하는 전신 약물 수준(AUC)에 노출된 랫드나 토끼에서 발생 이상은 관찰되지 않았습니다 [데이터 참조].

해당 집단의 주요 선천성 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인정된 임신의 주요 선천성 기형 및 유산 위험은 각각 2~4% 및 15~20%로 추정됩니다.

데이터

동물 데이터

랫드와 토끼의 배자 태아 발달 연구에서 아프레피탄트는 랫드에서 1일 2회 1,000mg/kg까지, 토끼에서 최대 내약 용량인 25mg/kg/일까지 경구 투여되었습니다. 두 종에서 모든 용량 수준에서 배자 태아 치사율이나 기형이 관찰되지 않았습니다. 임신 랫드의 1일 2회 1,000mg/kg 및 임신 토끼의 125mg/kg/일 노출(AUC)은 125mg/80mg/80mg 아프레피탄트 복용량에서 성인 노출의 약 1.5배였습니다. 아프레피탄트는 랫드와 토끼의 태반을 통과합니다.

8.2 수유

위험 요약

아프레피탄트가 모유에 존재하는지, 수유아에 미치는 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향을 평가하기 위한 수유 연구가 수행되지 않았습니다. 아프레피탄트는 랫트의 모유에 존재합니다. 수유의 발달 및 건강상 이점을 아프레피탄트의 임상적 필요성과 기저 모체 질환으로 인한 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.3 가임 여성 및 남성

피임

아프레피탄트 투여 시 호르몬 피임약의 효능이 감소할 수 있습니다. 호르몬 피임약을 사용하는 가임 여성에게 아프레피탄트 치료 기간 및 마지막 투여 후 1개월 동안 효과적인 대체 또는 비호르몬 피임법(예: 콘돔 및 살정제)을 사용할 것을 권고하십시오 [약물 상호작용(7.1), 임상 약리학(12.3) 참조].

8.4 소아 사용

HEC 또는 MEC 관련 구토 및 구역 예방

아프레피탄트 캡슐은 초고용량 시스플라틴을 포함한 HEC, MEC의 초회 및 반복 과정 관련 급성 및 지연성 구토 및 구역 예방에 대해 12세 이상 소아 환자에서의 안전성과 유효성이 입증되었습니다. 이 연령대에서의 아프레피탄트 사용은 무작위 배정, 이중 맹검, 활성대조 임상시험에서 302명의 소아 환자에 대한 증거(6개월 이상 12세 미만 207명, 12~17세 95명)에 의해 뒷받침됩니다. 아프레피탄트는 온단세트론과 병용되었으며 덱사메타손 병용 여부는 의사 재량이었습니다[임상시험(14.3) 참조]. 부작용은 성인 환자에서 보고된 것과 유사했습니다[부작용(6.1) 참조].

HEC 또는 MEC 관련 구토 및 구역 예방에 대한 아프레피탄트의 안전성과 유효성은 6개월 미만 환자에서 확립되지 않았습니다.

수술후 구역 구토(PONV) 예방

수술 후 구역 및 구토 예방에 대한 아프레피탄트의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.

젊은 동물 연구

성장과 신경행동 및 성적 발달에 대한 아프레피탄트의 영향을 평가하기 위해 젊은 랫드 연구가 수행되었습니다. 랫드는 출생 후 10일부터 58일까지 최대 실행 가능 용량인 1일 2회 1,000mg/kg의 경구 용량(수컷 랫드에서 권장 소아 인체 용량보다 낮은 노출, 암컷 랫드에서 소아 인체 노출과 동등한 노출 제공)으로 치료받았습니다. 암컷과 수컷 랫드에서 성적 성숙 시작 시기의 경미한 변화가 관찰되었으나, 교미, 수정, 배자-태아 생존율 또는 생식기관의 조직학적 구조에는 영향이 없었습니다. 감각 기능, 운동 기능, 학습 및 기억력의 신경행동학적 검사에서는 영향이 없었습니다.

8.5 노인 사용

CINV 임상시험에서 아프레피탄트를 투여받은 544명의 성인 암 환자 중 31%가 65세 이상, 5%가 75세 이상이었습니다. PONV 임상시험에서 아프레피탄트를 투여받은 1,120명의 성인 암 환자 중 7%가 65세 이상, 2%가 75세 이상이었습니다. 아프레피탄트의 다른 보고된 임상 경험에서는 고령 환자와 젊은 환자 간의 반응 차이를 확인하지 못했습니다. 일반적으로 고령 환자에게 투여할 때는 주의해야 합니다. 이들은 간기능, 신기능 또는 심기능 장애 및 동반 질환이나 다른 약물 치료의 빈도가 높기 때문입니다[임상 약리학(12.3) 참조].

8.6 신장애 환자

중증 신장애 환자 및 혈액투석이 필요한 말기 신질환(ESRD) 환자에서 아프레피탄트의 약동학은 정상 신기능 건강한 대상자와 유사했습니다. 신장애 정도나 혈액투석이 필요한 ESRD 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

8.7 간장애 환자

경증 및 중등증 간장애 환자에서 아프레피탄트의 약동학은 정상 간기능 건강한 대상자와 유사했습니다. 경증 및 중등증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 5-9)에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 9 초과)에 대한 임상 또는 약동학 데이터가 없으므로, 아프레피탄트 투여 시 이러한 환자에 대한 추가 모니터링이 필요할 수 있습니다[임상 약리학(12.3) 참조].

12.1 작용 기전

아프레피탄트는 인간 물질 P/신경 키닌 1(NK1) 수용체에 대한 선택적 고친화력 길항제입니다. 아프레피탄트는 화학요법 유발 구토 및 구역(CINV) 및 수술 후 구토 및 구역(PONV)에 대한 기존 치료제의 대상인 세로토닌(5-HT3), 도파민 및 코르티코스테로이드 수용체에는 거의 또는 전혀 친화력이 없습니다.

아프레피탄트는 동물 모델에서 시스플라틴과 같은 세포독성 화학요법제에 의해 유발된 구토를 중추작용을 통해 억제하는 것으로 나타났습니다. 아프레피탄트를 사용한 동물 및 인간 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 이 약물이 혈액-뇌 장벽을 통과하고 뇌 NK1 수용체를 점유한다는 것을 보여주었습니다. 동물 및 인간 연구는 아프레피탄트가 5-HT3 수용체 길항제 온단세트론과 코르티코스테로이드 덱사메타손의 구토 억제 활성을 증가시키고, 시스플라틴 유발 구토의 급성 및 지연기를 모두 억제함을 보여줍니다.

12.2 약력학

NK1 수용체 점유율

단일 맹검, 다회 투여, 무작위 배정, 위약 대조 연구 2편에서, 건강한 젊은 남성은 1일 1회 아프레피탄트 10mg(N=2), 30mg(N=3), 100mg(N=3) 또는 300mg(N=5)(각각 최대 권장 단일 용량의 0.08배, 0.24배, 0.8배 및 2.4배)을 14일간 경구 투여 받았고, 2~3명은 위약을 받았습니다. 아프레피탄트 혈장 농도와 양전자 방출 단층촬영으로 측정한 선조체에서의 NK1 수용체 점유율이 투여 전과 마지막 투여 후 24시간에 평가되었습니다. 약 10ng/mL와 100ng/mL의 아프레피탄트 혈장 농도에서 NK1 수용체 점유율은 각각 약 50%와 90%였습니다. CINV에 대한 경구 아프레피탄트 요법은 성인에서 평균 최저 혈장 아프레피탄트 농도 500ng/mL 이상을 생성하였는데, 이는 Hill 방정식으로 계산된 곡선에 따르면 95% 이상의 뇌 NK1 수용체 점유율에 상응하는 것으로 예상됩니다. 그러나 CINV나 PONV 용법에 대한 수용체 점유율은 결정되지 않았습니다. 또한 NK1 수용체 점유율과 아프레피탄트의 임상 효능 간의 관계는 확립되지 않았습니다.

심장 전기생리학

무작위 배정, 이중맹검, 양성 대조 정밀 QTc 연구에서, 단일 200mg 포사프레피탄트 투여는 QTc 간격에 영향을 미치지 않았습니다. 단일 200mg 포사프레피탄트 투여 후 최고 아프레피탄트 농도는 경구 아프레피탄트 125mg 및 40mg 투여 시 달성되는 농도보다 각각 4배 및 9배 높았습니다. 권장 경구 아프레피탄트 투여 요법에서 QT 연장은 예상되지 않습니다.

12.3 약동학

흡수

공복 상태에서 40mg의 단회 경구 아프레피탄트 투여 후, 평균 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0–∞)은 7.8mcg•hr/mL이었고 평균 최고 혈장 농도(Cmax)는 0.7mcg/mL로 투여 후 약 3시간(Tmax)에 도달하였습니다. 40mg 용량에서의 절대 생체이용률은 결정되지 않았습니다.

1일차에 125mg, 2일차와 3일차에 80mg의 아프레피탄트 단회 경구 투여 후, AUC0-24hr는 각각 약 19.6mcg•hr/mL와 21.2mcg•hr/mL였습니다. Cmax 1.6mcg/mL와 1.4mcg/mL는 1일차와 3일차에 각각 약 4시간(Tmax)에 도달하였습니다. 80~125mg 용량 범위에서 아프레피탄트의 평균 절대 경구 생체이용률은 약 60~65%입니다. 표준 고지방 식이와 함께 경구 캡슐 투여는 아프레피탄트의 생체이용률에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았습니다.

아프레피탄트의 약동학은 임상 용량 범위에서 비선형적이었습니다. 건강한 젊은 성인에서 공복 상태에서 80mg과 125mg 단회 투여 시 AUC0-∞의 증가는 용량 비례성보다 26% 더 높았습니다.

분포

아프레피탄트는 혈장 단백질과 95% 이상 결합합니다. 정상 상태에서의 평균 겉보기 분포 용적(Vdss)은 인체에서 약 70L였습니다.

아프레피탄트는 인간의 혈액-뇌 장벽을 통과합니다[임상 약리학 (12.1) 참조].

제거

대사

아프레피탄트는 광범위한 대사를 거칩니다. In vitro 연구에서 인간 간 미세체는 아프레피탄트가 주로 CYP3A4에 의해 대사되며 CYP1A2와 CYP2C19에 의해 약간 대사된다는 것을 보여줍니다. 대사는 주로 모폴린 고리와 그 측쇄의 산화를 통해 일어납니다. CYP2D6, CYP2C9 또는 CYP2E1에 의한 대사는 관찰되지 않았습니다. 건강한 젊은 성인에서, 단회 경구 300mg [14C]-아프레피탄트(최대 권장 아프레피탄트 용량의 2.4배) 투여 후 72시간 동안 아프레피탄트는 혈장 방사능의 약 24%를 차지하여 혈장 내 대사체의 상당한 존재를 보여주었습니다. 단지 약간의 활성만이 있는 아프레피탄트의 7개 대사체가 인체 혈장에서 확인되었습니다.

배설

건강한 대상자에게 단회 정맥 주사 100mg [14C]-아프레피탄트 전약물 투여 후, 방사능의 57%는 소변으로, 45%는 대변으로 배설되었습니다. 방사성 표지 캡슐 제형에 대한 연구는 수행되지 않았으며, 경구 투여 후 결과는 다를 수 있습니다.

아프레피탄트는 주로 대사를 통해 제거되며, 신장 배설은 아닙니다. 아프레피탄트의 겉보기 혈장 청소율은 약 62~90mL/min의 범위였습니다. 겉보기 말기 반감기는 약 9~13시간이었습니다.

특정 집단

노인 환자

1일차에 125mg, 2일차부터 5일차까지 1일 1회 80mg의 아프레피탄트를 경구 투여(권장 투여 기간보다 2일 추가 투여) 후, 아프레피탄트의 AUC0-24hr는 1일차에 젊은 성인보다 노인(65세 이상)에서 21% 높았고, 5일차에는 36% 높았습니다. Cmax는 1일차와 5일차에 각각 젊은 성인보다 10% 및 24% 높았습니다. 이러한 차이는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다[특정 집단에서의 사용 (8.5) 참조].

소아 환자

3일 요법의 일부로 18명의 소아 환자(12세에서 17세)에게 aprepitant 캡슐(125 mg/80 mg/80 mg)을 투여했을 때, 제1일에 평균 AUC0-24hr는 17 mcg•hr/mL를 달성했고, 최고 혈장 농도(Cmax)는 약 4시간에 1.3 mcg/mL에 도달했습니다. 제2일 말(N=8)과 제3일 말(N=16)의 평균 농도는 모두 0.6 mcg/mL였습니다.

소아 환자(6개월에서 17세)에서의 aprepitant의 모집단 약동학 분석 결과에 따르면 성별과 인종은 aprepitant의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

남성 및 여성 환자

40 mg에서 375 mg(최대 권장 aprepitant 용량의 3배)까지의 단회 aprepitant를 경구 투여한 후, AUC0-24hr와 Cmax는 여성이 남성에 비해 각각 9%, 17% 높았습니다. Aprepitant의 반감기는 여성이 남성에 비해 약 25% 낮았고, Tmax는 거의 동일한 시간에 도달했습니다. 이러한 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않습니다.

인종 또는 민족 그룹

40 mg에서 375 mg(최대 권장 aprepitant 용량의 3배)까지의 단회 aprepitant를 경구 투여한 후, AUC0-24hr와 Cmax는 히스패닉계가 백인에 비해 각각 약 27%, 19% 높았습니다. AUC0-24hr와 Cmax는 아시아인이 백인에 비해 각각 74%, 47% 높았습니다. 백인과 흑인 간에는 AUC0-24hr나 Cmax에 차이가 없었습니다. 이러한 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않습니다.

신장애 환자

단회 240 mg aprepitant(최대 권장 aprepitant 용량의 약 1.9배)를 중증 신장애 환자(24시간 요 크레아티닌 클리어런스로 측정한 크레아티닌 클리어런스 30 mL/min/1.73 m2 미만)와 혈액투석이 필요한 말기 신질환(ESRD) 환자에게 투여했습니다.

중증 신장애 환자에서 총 aprepitant(비결합 및 단백질 결합)의 AUC0-∞는 건강한 대상자(Cockcroft-Gault 방법으로 추정한 크레아티닌 클리어런스 80 mL/min 초과)에 비해 21% 감소했고, Cmax는 32% 감소했습니다. 혈액투석 중인 ESRD 환자에서 총 aprepitant의 AUC0-∞는 42% 감소했고, Cmax는 32% 감소했습니다. 신장 질환 환자에서 aprepitant의 단백질 결합이 약간 감소했지만, 약리학적으로 활성이 있는 비결합 약물의 AUC는 건강한 대상자와 비교해 신장애 환자에서 크게 영향을 받지 않았습니다. 투여 4시간 또는 48시간 후에 실시한 혈액투석은 aprepitant의 약동학에 큰 영향을 미치지 않았고, 투여량의 0.2% 미만이 투석액에서 회수되었습니다. [특정 환자군에서의 사용(8.6)참조].

간장애 환자

경증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 5-6)에게 제1일에 aprepitant 125 mg 단회 투여 후 제2일과 제3일에 80 mg을 1일 1회 투여한 결과, 건강한 대상자에게 동일한 요법을 투여했을 때와 비교했을 때 aprepitant의 AUC0-24hr는 제1일에 11% 낮았고 제3일에는 36% 낮았습니다. 중등증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 7-9)에서 aprepitant의 AUC0-24hr는 제1일에 10% 높았고 제3일에는 18% 높았습니다. AUC0-24hr의 이러한 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않습니다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 9 초과)에 대한 임상 또는 약동학 데이터는 없습니다. [특정 환자군에서의 사용(8.7)참조].

체질량지수(BMI)

BMI가 5 kg/m2 증가할 때마다 aprepitant의 AUC0-24hr와 Cmax는 각각 9%, 10% 감소합니다. 분석 대상의 BMI 범위는 18 kg/m2에서 36 kg/m2였습니다. 이러한 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않습니다.

약물상호작용 연구

Aprepitant는 CYP3A4의 기질, 약한-중등도(용량 의존적) 억제제 및 유도체입니다. Aprepitant는 또한 CYP2C9의 유도체입니다. Aprepitant는 P-glycoprotein 수송체의 기질인 약물과 상호작용할 가능성이 낮습니다.

Aprepitant가 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

CYP3A4 기질(예: midazolam): Aprepitant와 병용 투여한 midazolam과의 상호작용은 표 12에 나열되어 있습니다(증가는 “↑”로, 감소는 “↓”로, 변화 없음은 “↔”로 표시됩니다).

미다졸람 AUC가 2배 미만으로 증가하는 것은 임상적으로 중요하지 않습니다.

코르티코스테로이드:

덱사메타손: 1일차 125mg, 2일차부터 5일차까지 80mg/일의 아프레피탄트 레지멘과 1일차 덱사메타손 20mg, 2일차부터 5일차까지 8mg을 병용 투여했을 때 1일차와 5일차에 덱사메타손 AUC가 2.2배 증가했습니다 [투여량 및 투여방법(2.1) 참조]. 단회 아프레피탄트 40mg를 단회 덱사메타손 20mg와 병용 투여했을 때 덱사메타손 AUC가 1.45배 증가했으나 임상적으로 중요하지 않습니다.

메틸프레드니솔론: 1일차 125mg, 2일차와 3일차 80mg/일의 아프레피탄트 레지멘과 1일차 메틸프레드니솔론 125mg 정맥 투여, 2일차와 3일차 40mg 경구 투여를 병용했을 때 1일차 메틸프레드니솔론 AUC가 1.34배, 3일차에 2.5배 증가했습니다. 단회 아프레피탄트 40mg와 메틸프레드니솔론 병용 투여는 연구되지 않았지만, 단회 40mg 아프레피탄트는 CYP3A4를 약하게 억제하므로(미다졸람 상호작용 연구 참조) 메틸프레드니솔론 농도를 임상적으로 유의하게 변화시키지 않을 것으로 예상됩니다.

항암제:

독세탁셀: 약력학 연구에서 아프레피탄트(125-mg/80-mg/80-mg 레지멘) 투여는 독세탁셀 약력학에 영향을 미치지 않았습니다.

비노렐빈: 약력학 연구에서 아프레피탄트(125-mg/80-mg/80-mg 레지멘) 투여는 비노렐빈 약력학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

CYP2C9 기질(와파린, 톨부타마이드): 와파린: 건강한 지원자에게 만성 와파린 치료시 1일차 아프레피탄트 125mg, 2일차와 3일차 80mg/일을 투여했습니다. 3일차 R(+) 또는 S(-) 와파린 AUC에는 영향이 없었지만, S(-) 와파린 최저 농도가 34% 감소하고, 프로트롬빈 시간(INR로 보고)이 아프레피탄트 투여 완료 5일 후 14% 감소했습니다 [약물상호작용(7.1) 참조].

톨부타마이드: 1일차 아프레피탄트 125mg, 2일차와 3일차 80mg/일 투여 후 단회 톨부타마이드 500mg를 아프레피탄트 3일 레지멘 투여 전, 4일차, 8일차, 15일차에 투여했을 때, 톨부타마이드 AUC는 4일차 23%, 8일차 28%, 15일차 15% 감소했으며, 이 효과는 임상적으로 중요하지 않습니다.

1일차 아프레피탄트 40mg 단회 투여 후 톨부타마이드 500mg를 아프레피탄트 40mg 투여 전, 2일차, 4일차, 8일차, 15일차에 투여했을 때, 톨부타마이드 AUC는 2일차 8%, 4일차 16%, 8일차 15%, 15일차 10% 감소했으며, 이 효과는 유의하지 않습니다.

기타 약물

경구 피임약: 아프레피탄트 3일 레지멘(125-mg/80-mg/80-mg)을 온단세트론, 덱사메타손과 병용했을 때, 에티닐에스트라디올과 노르에틴드론을 포함하는 경구 피임약의 바닥 농도는 치료 후 3주까지 최대 64% 감소했습니다.

에티닐에스트라디올과 노르게스티메이트를 포함하는 경구 피임약을 21일간 매일 복용하고 8일차에 아프레피탄트 40mg를 투여했을 때, 8일차 에티닐에스트라디올 AUC는 4% 감소하고 12일차에는 29% 감소했으며, 노르엘게스트로민 AUC는 8일차 18% 증가하고 12일차 10% 감소했습니다. 또한 경구 피임약과 아프레피탄트 40mg 병용 투여 시 경구 피임약 단독 투여 시보다 8일차부터 21일차까지 에티닐에스트라디올과 노르엘게스트로민 최저 농도가 전반적으로 낮았습니다 [약물상호작용(7.1) 참조].

P-glycoprotein 기질: 임상 약물상호작용 연구에서 디곡신과의 상호작용이 없었던 것으로 보아, 아프레피탄트는 P-glycoprotein 수송체의 기질 약물과 상호작용할 가능성이 낮습니다.

5-HT3 길항제: 임상 약물상호작용 연구에서 아프레피탄트는 온단세트론, 그라니세트론 또는 하이드로돌라세트론(돌라세트론의 활성 대사체)의 약력학에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았습니다.

다른 약물이 아프레피탄트 약력학에 미치는 영향

케토코나졸: 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸 400mg/일을 10일간 투여한 후 5일째에 아프레피탄트 125mg 단회 투여 시, 아프레피탄트의 AUC는 약 5배 증가하였고 아프레피탄트의 평균 종말 반감기는 약 3배 증가하였다 [상호작용 (7.2)항 참조].

리팜핀: 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜핀 600mg/일을 14일간 투여한 후 9일째에 아프레피탄트 375mg(최대 권장 용량의 3배)를 단회 투여했을 때, 아프레피탄트의 AUC는 약 11분의 1로 감소하였고 평균 종말 반감기는 약 3분의 1로 감소하였다 [상호작용 (7.2)항 참조].

딜티아젬: 경증에서 중등증의 고혈압 환자에게 1일 1회 아프레피탄트 정제 230mg (캡슐제 권장 용량의 약 1.8배)와 딜티아젬 120mg을 1일 3회 5일간 병용 투여했을 때, 아프레피탄트의 AUC는 2배 증가하였고 딜티아젬의 AUC는 1.7배 증가하였다. 이러한 약동학적 상호작용은 딜티아젬만 투여했을 때와 비교하여 임상적으로 유의한 심전도, 심박수 또는 혈압 변화를 초래하지 않았다 [상호작용 (7.2)항 참조].

파록세틴: 아프레피탄트 정제 85mg 또는 170mg (캡슐제 권장 용량의 약 0.7배 및 1.4배)과 파록세틴 20mg을 1일 1회 병용 투여했을 때, 아프레피탄트와 파록세틴 모두의 AUC는 약 25%, Cmax는 약 20% 감소하였다. 이러한 영향은 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되었다.

13 비임상 독성학

14 임상 연구

두 연구 모두에서 시스플라틴 치료 시작 후 첫 구토 시간은 아프레피탄트 요법에서 더 길었고, 첫 구토 발생률은 아프레피탄트 요법군에서 표준 요법군에 비해 감소했는데, 이는 그림 1의 Kaplan-Meier 곡선에 나타나 있습니다.

그림 1: HEC를 받는 환자의 시간에 따른 구토 없는 환자의 비율 — 주기 1

추가 환자 보고 결과: 구토가 환자의 일상생활에 미치는 영향은 두 연구 모두 주기 1에서 Functional Living Index–Emesis(FLIE)라는 구토 및 메스꺼움 환자 보고 결과 측정법을 사용하여 평가되었습니다. 구토와 메스꺼움이 환자의 일상생활에 최소한의 영향만 미치거나 영향을 미치지 않는 것은 FLIE 총점이 108점 초과인 것으로 정의됩니다. 두 연구 모두에서 아프레피탄트 요법을 받은 환자 비율이 더 높게 구토와 메스꺼움이 일상생활에 최소한의 영향을 미치거나 영향을 미치지 않는다고 보고했습니다(연구 1: 74% vs 64%, 연구 2: 75% vs 64%).

다중 주기 연장: 같은 2개의 임상 연구에서 환자는 최대 5회의 추가 주기까지 화학요법 치료를 계속했습니다. 치료군별 각 주기에서 구토와 중증 메스꺼움이 없는 환자의 비율은 그림 2에 나와 있습니다. 아프레피탄트 요법을 받은 환자에 대한 항구토 효과는 각 다중 주기에 계속 참여한 환자에 대해 반복 주기 전반에 걸쳐 유지되었습니다.

그림 2: 치료군과 주기별 HEC를 받은 구토와 중증 메스꺼움이 없는 환자의 비율

14.2 성인에서 MEC와 관련된 메스꺼움과 구토 예방

아프레피탄트는 MEC를 받은 성인 환자를 대상으로 한 2건의 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군 연구(연구 3, 4)에서 연구되었습니다.

연구 3에서 유방암 환자군에서 아프레피탄트와 온단세트론 및 덱사메타손의 병용 요법은 cyclophosphamide 750~1500 mg/m2를 포함한 MEC 요법을 받거나 cyclophosphamide 500~1,500 mg/m2와 doxorubicin(60 mg/m2 이하) 또는 epirubicin(100 mg/m2 이하)을 받는 환자에서 표준 요법(온단세트론 및 덱사메타손)과 비교되었습니다. 표 15를 참조하십시오.

이 연구에서 가장 흔한 병용 요법은 cyclophosphamide + doxorubicin(61%), cyclophosphamide + epirubicin + fluorouracil(22%)이었습니다.

아프레피탄트 요법에 무작위 배정된 438명의 환자 중 99.5%가 여성이었습니다. 이 중 약 80%가 백인, 8%가 흑인, 8%가 아시아인, 4%가 히스패닉, 1% 미만이 기타였습니다. 이 임상 연구에서 아프레피탄트 치료 환자의 연령은 25세에서 78세 범위였고, 평균 연령은 53세였으며, 70명은 65세 이상, 12명은 74세를 초과했습니다.

14 임상 연구