Ketoconazole

Ketoconazole과의 병용 투여를 피하십시오. Ketoconazole은 abemaciclib의 AUC를 최대 16배까지 증가시킬 것으로 예측됩니다[임상약리학 참조 (12.3)].

기타 Strong CYP3A Inhibitors

1일 2회 200mg 또는 1일 2회 150mg의 권장 시작 용량을 투여받는 환자의 경우, ketoconazole 이외의 strong CYP3A inhibitors와 병용 투여 시 VERZENIO 용량을 1일 2회 100mg으로 줄이십시오. 이상반응으로 인해 1일 2회 100mg으로 용량을 감량한 환자의 경우, strong CYP3A inhibitors와 병용 투여 시 VERZENIO 용량을 1일 2회 50mg으로 추가 감량하십시오. VERZENIO를 복용하는 환자가 strong CYP3A inhibitor 복용을 중단하는 경우, inhibitor 시작 전에 사용했던 용량으로 VERZENIO 용량을 증량하십시오(inhibitor의 반감기 3-5회 후). 환자는 자몽 제품을 피해야 합니다[용법용량 참조
(2.2) 및 임상약리학 (12.3)].

Moderate CYP3A Inhibitors

Moderate CYP3A inhibitors와 병용 투여 시, 이상반응을 모니터링하고 필요한 경우 표 1에 제시된 대로 50mg 단위로 VERZENIO 용량을 감량하는 것을 고려하십시오.

동물 데이터

배아-태아 발달 연구에서, 임신한 랫드는 기관형성 기간 동안 최대 15 mg/kg/day의 abemaciclib 경구 용량을 투여 받았습니다. 4 mg/kg/day 이상의 용량은 태아 체중 감소와 심혈관계 및 골격 기형 및 변이 발생률 증가를 유발했습니다. 이러한 발견에는 무명 동맥 및 대동맥궁 결손, 쇄골하 동맥 위치 이상, 흉골 미골화, 흉추체의 이분 골화, 흔적 또는 결절상 늑골이 포함되었습니다. 랫드에서 4 mg/kg/day의 용량에서 모체 전신 노출은 권장 용량에서의 인체 노출(AUC)과 거의 동등했습니다.

여성

가임기 여성에게 VERZENIO 치료 중 및 최종 투여 후 3주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오.

남성

동물에서의 발견에 근거할 때, VERZENIO는 가임기 남성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다 [13.1 비임상 독성학 참조].

음식의 영향

건강한 피험자에게 투여된 고지방, 고칼로리 식사(단백질에서 약 150 칼로리, 탄수화물에서 250 칼로리, 지방에서 500~600 칼로리를 포함하여 약 800~1000 칼로리)는 abemaciclib 및 그 활성 대사체의 AUC를 9% 증가시키고 Cmax를 26% 증가시켰습니다.

대사

간 대사는 abemaciclib의 주요 청소 경로입니다. Abemaciclib은 주로 cytochrome P450 (CYP) 3A4에 의해 여러 대사체로 대사되며, 주요 대사 경로는 N-desethylabemaciclib (M2)의 형성입니다. 추가적인 대사체로는 hydroxyabemaciclib (M20), hydroxy-N-desethylabemaciclib (M18) 및 산화 대사체(M1)가 있습니다. M2, M18 및 M20은 abemaciclib과 동등한 효능을 가지며, 이들의 AUC는 혈장 내 총 순환 분석물의 각각 25%, 13% 및 26%를 차지했습니다.

배설

방사성 표지된 abemaciclib 150 mg을 단회 경구 투여한 후, 투여량의 약 81%는 대변으로, 약 3%는 소변으로 회수되었습니다. 대변으로 제거된 투여량의 대부분은 대사체였습니다.

연령, 성별 및 체중

암 환자에 대한 집단 약동학 분석에 따르면 연령(범위 24-91세), 성별(남성 134명 및 여성 856명) 및 체중(범위 36-175 kg)은 abemaciclib의 노출에 영향을 미치지 않았습니다.

신장애 환자

990명을 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 381명은 경증 신장애(60 mL/min ≤ CLcr <90 mL/min), 126명은 중등도 신장애(30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min)가 있었으며, 경증 및 중등도 신장애는 abemaciclib의 노출에 영향을 미치지 않았습니다[특정 집단에서의 사용 참조(8.6)]. 중증 신장애(CLcr <30 mL/min)가 abemaciclib의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

간장애 환자

abemaciclib 200 mg을 단회 경구 투여한 후, 간기능이 정상인 피험자(n=10)와 비교하여 경증 간장애(Child-Pugh A, n=9), 중등도 간장애(Child-Pugh B, n=10) 및 중증 간장애(Child-Pugh C, n=6) 피험자에서 abemaciclib 및 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 혈장 내 상대 효능 보정 비결합 AUC0-INF가 각각 1.2배, 1.1배 및 2.4배 증가했습니다[특정 집단에서의 사용 참조(8.7)]. 중증 간장애 피험자에서 abemaciclib의 평균 혈장 제거 반감기는 간기능이 정상인 피험자의 24시간과 비교하여 55시간으로 증가했습니다.

다른 약물이 Abemaciclib에 미치는 영향

Abemaciclib이 다른 약물에 미치는 영향

시험관내 연구

재발 위험이 높은 HR-양성, HER2-음성, 림프절 양성 조기 유방암 환자

monarchE (NCT03155997)는 재발 위험이 높은 HR 양성, HER2 음성, 절제된 림프절 양성 조기 유방암 환자의 성인 여성과 남성을 대상으로 한 무작위 배정(1:1) 공개 라벨, 2개 코호트, 다기관 연구이다. 등록되기 위해서는 환자가 최소 1개의 액와 림프절에 종양이 침범한 HR 양성 HER2 음성 조기 유방암이 있어야 했으며, 코호트 1에는 다음 중 하나를 만족해야 했다.

• ≥4개의 양성 액와 림프절 또는
• 1-3개의 양성 액와 림프절이며 다음 중 하나를 만족:

  –

  종양 등급 3 또는

  –

  종양 크기 ≥50 mm

코호트 2에 등록된 환자는 코호트 1의 적격 기준을 만족하지 않아야 했다. 코호트 2에 등록되려면 환자는 1-3개의 양성 액와 림프절 및 Ki-67 점수 ≥20%를 가져야 했다. 유방 종양 표본의 Ki-67 점수가 ≥20%인지 여부는 Ki-67 IHC MIB-1 pharmDx (Dako Omnis) 검사를 통해 중앙 검사소에서 확인했다.

환자들은 2년 동안 VERZENIO와 의사가 선택한 표준 내분비 요법 또는 표준 내분비 요법만을 받도록 무작위 배정되었다. 치료 배정 무작위화는 이전 치료 (수술 전 화학요법 vs 수술 후 화학요법 vs 화학요법 없음), 폐경 상태 (폐경 전 vs 폐경 후), 지역 (북미/유럽 vs 아시아 vs 기타)을 기준으로 층화되었다. 남성 환자는 폐경 후 상태로 간주되었다. 연구 치료 기간이 끝난 후에는 5년 이상 표준 수술 후 내분비 요법을 계속했다.

주요 유효성 평가 변수는 무침습 무병 생존 기간(IDFS)이었다. IDFS는 무작위 배정부터 첫 번째 사건 발생까지의 시간으로 정의되었으며, 여기에는 동일 부위의 침습성 유방암 재발, 전이성 유방암 재발, 대측 침습성 유방암, 두 번째 원발성 비유방암, 또는 모든 원인에 기인한 사망이 포함되었다. 전체 생존기간(OS)은 추가 결과 변수였다.

무작위 대상 집단(ITT)에서 IDFS의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었으며, 이는 주로 코호트 1에서 치료받은 환자들 때문이었다. 코호트 2의 OS 데이터는 아직 성숙하지 않지만, VERZENIO와 표준 내분비 요법을 병용한 환자군에서 표준 내분비 요법만 받은 환자군보다 더 많은 사망자가 관찰되었다(10/253명 vs. 5/264명).

무작위 배정된 5,637명 중 5,120명(91%)이 코호트 1에 배정되었다. 환자 중간 연령은 51세(범위 22-89세)였고, 99%가 여성이었으며, 70%가 백인, 24%가 아시아인, 1.7%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 2.1%가 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 0.1%가 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 출신이었다. 43%의 환자가 폐경 전이었다. 대부분의 환자는 이전에 화학요법(37% 수술 전, 59% 수술 후)과 방사선 요법(96%)을 받았다. 65%의 환자가 4개 이상의 양성 림프절이 있었고 22%는 ≥10개의 양성 림프절을 가지고 있었다. 41%의 환자가 3등급 종양이었고, 24%는 병리학적 종양 크기가 ≥50mm였다. 대부분의 환자(99%)에서 에스트로겐 수용체 양성 질환이 있었고, 87%에서 프로게스테론 수용체 양성 질환이 있었다. 환자들이 처음 받은 내분비 요법에는 letrozole (39%), tamoxifen (31%), anastrozole (22%), exemestane (8%)이 포함되었다.

코호트 1의 유효성 결과는 표 16과 그림 1에 요약되어 있다. 2차 OS 중간 분석 시점에서 OS는 아직 성숙하지 않았고, 코호트 1에서 총 315명(6%)의 환자가 사망한 상태였다.

그림 1: 코호트 1의 무침습 무병 생존기간에 대한 카플란-마이어 곡선 VERZENIO 및 탐옥시펜 또는 아로마타제 억제제 vs. 탐옥시펜 또는 아로마타제 억제제 (monarchE)

이 질환 상태에서 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 폐경기 여성

MONARCH 3 (NCT02246621)는 HR 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 폐경기 여성을 대상으로 비스테로이드성 아로마타제 억제제와 병용한 초기 내분비 기반 요법 치료군과 위약 대조군을 2:1의 비율로 무작위 배정하고, 이중 눈가림, 위약 대조 다기관 연구였으며, 유방암에 대한 전신 요법을 이전에 받은 적이 없는 환자도 포함되었다.

무작위 배정은 질병 부위(내장, 골전이만 있는 경우 또는 기타) 및 이전 (보조)내분비 요법(아로마타제 억제제 vs. 기타 vs. 이전 내분비 요법 미실시)에 따라 층화되었다. 총 493명의 환자가 레트로졸(80%) 또는 아나스트로졸(20%)과 함께 VERZENIO 150mg 또는 위약을 하루 2회 경구 투여하도록 무작위 배정되었다. 환자의 중앙 연령은 63세(범위, 32-88세)였고 대부분이 백인(58%) 또는 아시아인(30%)이었다. 총 51%가 이전에 전신 요법을 받았고, 39%의 환자가 화학요법을 받았으며, 53%는 내장 전이가 있었고, 22%는 골전이만 있었다.

유효성 결과는 표 17 및 그림 2에 요약되어 있다. PFS는 RECIST 버전 1.1에 따라 평가되었으며, 눈가림 독립적 영상 검토에 기초한 PFS 평가는 연구자 평가와 일치했다. 질병 부위 및 이전 (보조)내분비 요법에 대한 환자 층화 하위 그룹에서 일관된 결과가 관찰되었다. PFS 분석 시점에서 19%의 환자가 사망했으며, OS 데이터는 미성숙했다.

그림 2: 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선: VERZENIO 병용 아나스트로졸 또는 레트로졸 vs 위약 병용 아나스트로졸 또는 레트로졸(MONARCH 3)

내분비 요법 중 또는 이후에 질병이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자

MONARCH 2(NCT02107703)는 내분비 요법 후 질병이 진행되었고 전이성 상태에서 화학요법을 받지 않은 HR 양성, HER2 음성 전이성 유방암 여성에서 풀베스트란트와 VERZENIO 병용에 대한 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 연구였다. 무작위 배정은 질병 부위(내장, 골전이만 있는 경우 또는 기타)와 이전 내분비 요법에 대한 민감도(일차 또는 이차 내성)에 따라 층화되었다. 일차 내분비 요법 내성은 보조 내분비 요법 첫 2년 동안 재발하거나 전이성 유방암에 대한 1차 내분비 요법 첫 6개월 이내에 진행성 질환으로 정의되었다. 총 669명의 환자가 28일 주기로 1주기 1일과 15일, 그 후 2주기 이후 1일에 풀베스트란트 500mg 근육 주사와 함께 VERZENIO 또는 위약을 하루 2회 경구 투여하도록 무작위 배정되었다. 폐경 전/폐경기 여성이 연구에 등록되었고, MONARCH 2 기간 동안 최소 4주 전부터 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 작용제인 고세렐린을 투여받았다. 환자들은 질병이 진행되거나 관리 불가능한 독성이 발생할 때까지 지속적인 치료를 받았다.

환자의 중앙 연령은 60세(범위, 32-91세)였고, 환자의 37%가 65세 이상이었다. 대부분이 백인(56%)이었고, 환자의 99%가 ECOG 수행 능력 상태가 0 또는 1이었다. 환자의 20%는 de novo 전이성 질환이 있었고, 27%는 골전이만 있었으며, 56%는 내장 전이가 있었다. 환자의 25%는 일차 내분비 요법에 내성이 있었다. 환자의 17%는 폐경 전 또는 폐경기였다.

MONARCH 2 연구의 유효성 결과는 표 18, 그림 3 및 그림 4에 요약되어 있다. 눈가림 독립적 영상 검토에 기초한 PFS 평가는 연구자 평가와 일치했다. PFS와 OS에 대해 질병 부위 및 내분비 요법 내성에 대한 환자 층화 하위 그룹에서 일관된 결과가 관찰되었다.

그림 3: 버제니오 플러스 풀베스트란트 대 플라시보 플러스 풀베스트란트의 무진행 생존기간 카플란-메이어 곡선(MONARCH 2)

그림 4: 버제니오 플러스 풀베스트란트 대 플라시보 플러스 풀베스트란트의 전체 생존기간 카플란-메이어 곡선(MONARCH 2)

이전 내분비 요법 및 전이 환경에서 1-2회 화학요법을 받은 HR 양성, HER2 음성 유방암 환자

MONARCH 1(NCT02102490)은 내분비 요법 기간 또는 후에 진행된 HR 양성, HER2 음성 전이성 유방암을 가진 여성을 대상으로 한 단일군, 공개, 다기관 연구로, 이들 환자는 과거 어떤 상황에서든 taxane 치료를 받았고, 전이 상태에서 1-2회의 화학요법 요법을 받은 경우였다. 총 132명의 환자가 버제니오 200mg을 1일 2회 지속적으로 경구 복용했으며, 질환 진행 또는 통제 불가능한 독성 발생 시까지 계속하였다.

환자의 중간 연령은 58세(범위, 36-89세)였고, 대다수 환자가 백인(85%)이었다. 환자의 Eastern Cooperative Oncology Group 활동 지수는 0(55% 환자) 또는 1(45%)이었다. 전이 질환의 중간 기간은 27.6개월이었다. 90%의 환자에서 내장 전이가 있었고, 51%의 환자에서 3개 이상의 전이 부위가 있었다. 51%의 환자가 전이 상태에서 1회의 화학요법을 받았다. 69%의 환자가 전이 상태에서 taxane 기반 요법을 받았고, 55%의 환자가 전이 상태에서 capecitabine를 받았다. 표 19는 MONARCH 1에서의 유효성 결과를 제시하고 있다.

보관 및 취급 방법

20°C에서 25°C(68°F에서 77°F) 사이에 보관하십시오. 15°C에서 30°C(59°F에서 86°F) 사이의 온도 변화는 허용됩니다.