DARZALEX- daratumumab injection, solution, concentrateDARZALEX IV- daratumumab injection, solution, concentrate


의약품 제조업체: Janssen Biotech, Inc.     (Updated: 2024-01-22)

처방 정보 요약

DARZALEX를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 이 요약에 포함되어 있지 않습니다. DARZALEX의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

DARZALEX
®(다라투무맙) 주사, 정맥 주사용

미국 최초 승인: 2015

적응증 및 사용

DARZALEX는 CD38 표적 세포 용해 항체로, 다음과 같은 성인 다발성 골수종 환자의 치료에 사용됩니다.

  • 자가 조혈모세포 이식이 불가능한 새로 진단된 환자와 적어도 1회 이상의 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용
  • 자가 조혈모세포 이식이 불가능한 새로 진단된 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과 병용
  • 자가 조혈모세포 이식이 가능한 새로 진단된 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손과 병용
  • 적어도 1회 이상의 치료를 받은 환자에서 보르테조밉 및 덱사메타손과 병용
  • 1~3회의 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 카필조밉 및 덱사메타손과 병용
  • 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함한 적어도 2회 이상의 치료를 받은 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손과 병용
  • 프로테아좀 억제제(PI) 및 면역조절제를 포함한 적어도 3회 이상의 치료를 받았거나 PI 및 면역조절제에 이중 불응성인 환자에서 단독 요법. (

    1)

투여량 및 투여 방법

  • 코르티코스테로이드, 해열제 및 항히스타민제로 사전 투약하십시오. (

    2.3)

  • 희석하여 정맥 주입으로 투여하십시오. (

    2.5)

  • 권장 용량은 실제 체중 kg당 16mg입니다. 병용 약물 및 일정에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. (

    2.2)

  • 주입 후 약물을 투여하십시오. (

    2.3)

투여 형태 및 강도

주사:

  • 단회용 바이알에 100mg/5mL 용액 (

    3)

  • 단회용 바이알에 400mg/20mL 용액 (

    3)

금기 사항

다라투무맙 또는 제제의 구성 성분에 대한 중증 과민 반응의 병력이 있는 환자. (

4)

경고 및 주의 사항

  • 주입 관련 반응: 모든 중증도의 주입 관련 반응에 대해 DARZALEX 주입을 중단하십시오. 아나필락시스 반응 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응이 발생하면 주입을 영구히 중단하고 적절한 응급 처치를 실시하십시오. (

    2.4,

    5.1)

  • 교차 적합 및 적혈구 항체 선별 방해: 치료 시작 전에 환자의 혈액형 및 선별 검사를 실시하십시오. 환자가 DARZALEX를 투여받았다는 사실을 혈액 은행에 알리십시오. (

    5.2,

    7.1)

  • 호중구 감소증: 치료 중에 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 호중구 감소증이 있는 환자에서 감염 징후를 모니터링하십시오. 호중구가 회복될 때까지 투여량을 지연해야 할 수 있습니다. (

    5.3)

  • 혈소판 감소증: 치료 중에 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 혈소판이 회복될 때까지 투여량을 지연해야 할 수 있습니다. (

    5.4)

  • 태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 임신 가능성이 있는 여성에게는 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. (

    5.6,

    8.1,

    8.3).

부작용

가장 흔하게 보고된 부작용(발생률 ≥20%)은 다음과 같습니다. 상기도 감염, 호중구 감소증, 주입 관련 반응, 혈소판 감소증, 설사, 변비, 빈혈, 말초 감각 신경병증, 피로, 말초 부종, 메스꺼움, 기침, 발열, 호흡 곤란 및 무력증. (

6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Janssen Biotech, Inc.에 1-800-526-7736(1-800-JANSSEN) 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는

www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자 라벨은 17을 참조하십시오.

개정: 2023년 1월

목차

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 사용법

2 용법 및 용량

2.1 중요한 투약 정보

2.2 권장 용량

2.3 권장 병용 약물

2.4 이상 반응에 대한 용량 조절

2.5 준비 및 투여

3 제형 및 강도

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.1 주입 관련 반응

5.2 혈청학적 검사 방해

5.3 호중구 감소증

5.4 혈소판 감소증

5.5 완전 관해 결정 방해

5.6 태아 독성

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 면역원성

6.3 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 다라투무맙의 실험실 검사에 대한 영향

8 특정 환자군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

11 설명

12 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

14 임상 연구

14.1 새로 진단된 다발성 골수종

14.2 재발/불응성 다발성 골수종

15 참고 문헌

16 포장 단위/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

DARZALEX는 성인 다발성 골수종 환자의 치료에 적응증이 있습니다.

  • 자가 조혈모세포 이식이 적합하지 않은 새롭게 진단된 환자 및 하나 이상의 이전 요법을 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용합니다.
  • 자가 조혈모세포 이식이 적합하지 않은 새롭게 진단된 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과 병용합니다.
  • 자가 조혈모세포 이식이 적합한 새롭게 진단된 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손과 병용합니다.
  • 하나 이상의 이전 요법을 받은 환자에서 보르테조밉 및 덱사메타손과 병용합니다.
  • 한 가지에서 세 가지 이전 치료 라인을 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 카르필조밉 및 덱사메타손과 병용합니다.
  • 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하여 두 가지 이상의 이전 요법을 받은 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손과 병용합니다.
  • 프로테아좀 억제제(PI) 및 면역조절제를 포함하여 세 가지 이상의 이전 치료 라인을 받았거나 PI 및 면역조절제에 이중 불응성인 환자에서 단독 요법으로 사용합니다.

2 용량 및 투여

2.1 중요한 투약 정보

  • 투약 전 및 투약 후 약물을 투여하십시오.

    [

    투약 및 투여 (2.3)

    참조]

    .

  • 0.9% 염화나트륨 주사액, USP에 희석한 후 정맥 주입으로만 투여하십시오.

    [

    투약 및 투여 (2.5)

    참조]

  • DARZALEX는 의료 전문가가 투여해야 하며, 투여 관련 반응이 발생할 경우 응급 장비 및 적절한 의료 지원을 즉시 이용할 수 있어야 합니다.

    [

    경고 및 주의 사항 (5.1)

    참조]

  • DARZALEX 투여를 시작하기 전에 환자의 혈액형을 검사하십시오.

    [

    경고 및 주의 사항 (5.2)

    참조]

    .

2.2 권장 용량

단독 요법 및 레날리도마이드 (D-Rd) 또는 포말리도마이드 (D-Pd) 및 덱사메타손과 병용 요법

표 1에 제시된 DARZALEX 투약 일정은 다음과 같이 병용 요법 (4주기) 및 단독 요법에 적용됩니다.

  • 자가 조혈모세포 이식 (ASCT)을 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종 환자의 경우 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용 요법, 재발/불응성 다발성 골수종 환자의 경우 병용 요법
  • 재발/불응성 다발성 골수종 환자의 경우 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용 요법
  • 재발/불응성 다발성 골수종 환자의 경우 단독 요법.

DARZALEX의 권장 용량은 실제 체중 kg당 16mg이며, 다음 투약 일정에 따라 정맥 주입으로 투여합니다.

표 1: 레날리도마이드 또는 포말리도마이드와 병용 요법 (4주기) 및 저용량 덱사메타손과 병용 요법, 단독 요법의 DARZALEX 투약 일정
주차 일정
*
2주 간격 투약 일정의 첫 번째 투약은 9주차에 실시합니다.
4주 간격 투약 일정의 첫 번째 투약은 25주차에 실시합니다.
1주차부터 8주차까지 매주 (총 8회 투약)
9주차부터 24주차까지

*

2주 간격 (총 8회 투약)
25주차부터 질병 진행까지

4주 간격

DARZALEX와 함께 투여되는 병용 약물의 투약 지침은

임상 연구 (14)

및 제조업체의 처방 정보를 참조하십시오.

보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손 (D-VMP)과 병용 요법

표 2에 제시된 DARZALEX 투약 일정은 ASCT를 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종 환자의 경우 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손 (6주기)과 병용 요법에 적용됩니다.

DARZALEX의 권장 용량은 실제 체중 kg당 16mg이며, 다음 투약 일정에 따라 정맥 주입으로 투여합니다.

표 2: 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손 ([VMP], 6주기)과 병용 요법의 DARZALEX 투약 일정
주차 일정
*
3주 간격 투약 일정의 첫 번째 투약은 7주차에 실시합니다.
4주 간격 투약 일정의 첫 번째 투약은 55주차에 실시합니다.
1주차부터 6주차까지 매주 (총 6회 투약)
7주차부터 54주차까지

*

3주 간격 (총 16회 투약)
55주차부터 질병 진행까지

4주 간격

DARZALEX 투여 지침은

임상 연구 (14.1)를 참조하십시오.

보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 (D-VTd)과 병용

표 3의 DARZALEX 투여 일정은 ASCT를 받을 수 있는 새로 진단된 다발성 골수종 환자의 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 (4주기 요법)과의 병용 요법에 대한 것입니다.

DARZALEX의 권장 용량은 실제 체중 kg당 16mg으로 다음 투여 일정에 따라 정맥 주입으로 투여합니다.

표 3: 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX 투여 일정 ([VTd]; 4주기)
치료 단계 일정
*
2주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 9주에 투여됩니다.
ASCT 후 치료 재개 시 2주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 1주에 투여됩니다.
유도 1주부터 8주까지 매주 (총 8회 투여)
9주부터 16주까지

*

2주마다 (총 4회 투여)
고용량 화학 요법 및 ASCT 중단
강화 1주부터 8주까지

2주마다 (총 4회 투여)

DARZALEX와 함께 투여되는 병용 요법제의 투여 지침은

임상 연구 (14.1) 및 제조업체의 처방 정보를 참조하십시오.

보르테조밉 및 덱사메타손 (D-Vd)과 병용

표 4의 DARZALEX 투여 일정은 재발/불응성 다발성 골수종 환자의 보르테조밉 및 덱사메타손 (3주기)과의 병용 요법에 대한 것입니다.

DARZALEX의 권장 용량은 실제 체중 kg당 16mg으로 다음 투여 일정에 따라 정맥 주입으로 투여합니다.

표 4: 보르테조밉 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX 투여 일정 (3주기)
일정
*
3주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 10주에 투여됩니다.
4주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 25주에 투여됩니다.
1주부터 9주까지 매주 (총 9회 투여)
10주부터 24주까지

*

3주마다 (총 5회 투여)
25주부터 질병 진행까지

4주마다

카필조밉 및 덱사메타손과 병용 (DKd)

재발/불응성 다발성 골수종 환자에서 카필조밉 및 덱사메타손 (4주기)과 병용하여 투여하는 경우 DARZALEX의 권장 용량은 표 5에 나와 있습니다.

표 5: 카필조밉 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX 용량 일정 (4주기)
주차 DARZALEX 용량

*

일정
*
실제 체중 기반
2주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 9주차에 투여
4주마다 투여 일정의 첫 번째 용량은 25주차에 투여
1주차 8 mg/kg 1일차 및 2일차 (총 2회 투여)
2주차~8주차 16 mg/kg 매주 (총 7회 투여)
9주차~24주차

16 mg/kg 2주마다 (총 8회 투여)
25주차부터 질병 진행까지

16 mg/kg 4주마다

DARZALEX와 병용하여 투여되는 병용제의 용량 지침은

임상 연구 (14.1)및 제조업체의 처방 정보를 참조하십시오.

.

주입 속도

표 6에 설명된 주입 속도로 DARZALEX를 정맥 주입하십시오. 주입 관련 반응이 없는 경우에만 주입 속도를 점진적으로 높이는 것을 고려하십시오.

DARZALEX를 단독 요법 또는 병용 요법으로 투여하는 경우 1일차에 투여되는 권장 용량 16 mg/kg을 2일 연속으로 나누어 투여할 수 있습니다. 즉, 1일차에 8 mg/kg 용량을 투여하고 2일차에 8 mg/kg 용량을 각각 투여합니다.

표 6: DARZALEX (16 mg/kg) 투여를 위한 주입 속도
희석 용량 초기 속도 (첫 번째 시간) 속도 증가

*

최대 속도
*
주입 관련 반응이 없는 경우에만 주입 속도를 점진적으로 높이는 것을 고려하십시오.
이전 주에 주입 관련 반응이 없었던 경우에만 16 mg/kg 용량에 대해 500 mL의 희석 용량을 사용하십시오. 그렇지 않으면 1,000 mL의 희석 용량을 사용하십시오.
이전 주입 동안 주입 관련 반응이 없었던 경우에만 후속 주입 (즉, 3주차 이후)에 대해 수정된 초기 속도 (100 mL/시간)를 사용하십시오. 그렇지 않으면 2주차 주입 속도에 대해 표에 표시된 지침을 계속 사용하십시오.
1주차 주입
옵션 1 (단일 용량 주입)
1주차 1일차 (16 mg/kg) 1,000 mL 50 mL/시간 매 시간마다 50 mL/시간 200 mL/시간
옵션 2 (분할 용량 주입)
1주차 1일차 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/시간 매 시간마다 50 mL/시간 200 mL/시간
1주차 2일차 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/시간 매 시간마다 50 mL/시간 200 mL/시간
2주차 (16 mg/kg) 500 mL 50 mL/시간 매 시간마다 50 mL/시간 200 mL/시간
3주차 이후 (16 mg/kg) 500 mL 100 mL/시간 매 시간마다 50 mL/시간 200 mL/시간

Missed DARZALEX Doses

DARZALEX 복용량을 놓친 경우, 가능한 한 빨리 복용하고 투약 간격을 유지하도록 투약 일정을 조정하십시오.

2.3 Recommended Concomitant Medications

Pre-infusion Medication

매 DARZALEX 주입 전 1시간에서 3시간 전에 다음과 같은 주입 전 약물을 투여하십시오.

  • 코르티코스테로이드 (장기 또는 중간 작용)
    • 단독 요법:

      메틸프레드니솔론 100mg (또는 동등량)을 정맥 주사하십시오. 두 번째 주입 후, 경구 또는 정맥 주사로 60mg (또는 동등량)으로 감량하는 것을 고려하십시오.

      병용 요법:

      덱사메타손 20mg (또는 동등량)을 경구 또는 정맥 주사하십시오.

      덱사메타손이 배경 요법 특정 코르티코스테로이드인 경우, 배경 요법에 포함된 덱사메타손 용량은 DARZALEX 주입일에 사전 약물로 사용됩니다.

      [

      Clinical Studies (14) 참조].



      환자가 사전 약물로 덱사메타손 (또는 동등량)을 투여받은 경우, DARZALEX 주입일에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 프레드니손)를 투여하지 마십시오.

  • 아세트아미노펜 650mg에서 1,000mg을 경구 투여하십시오.
  • 디펜히드라민 25mg에서 50mg (또는 동등량)을 경구 또는 정맥 주사하십시오.

Post-infusion Medication

다음과 같은 주입 후 약물을 투여하십시오.

  • 단독 요법:

    DARZALEX 투여 후 다음 날부터 2일 동안 메틸프레드니솔론 20mg (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등 용량)을 경구 투여하십시오.

    병용 요법:

    DARZALEX 주입 후 다음 날부터 메틸프레드니솔론을 20mg 이하 (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등 용량)로 경구 투여하는 것을 고려하십시오.

    DARZALEX 주입 후 다음 날에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 덱사메타손, 프레드니손)를 투여하는 경우, 추가 코르티코스테로이드가 필요하지 않을 수 있습니다.

    [

    Clinical Studies (14) 참조].

만성 폐쇄성 폐 질환 병력이 있는 환자의 경우, 단기 및 장기 작용 기관지 확장제와 흡입용 코르티코스테로이드를 처방하는 것을 고려하십시오. 첫 4회의 DARZALEX 주입 후, 환자가 주요 주입 관련 반응을 경험하지 않는 경우, 이러한 추가 주입 후 약물을 중단하는 것을 고려하십시오.

Prophylaxis for Herpes Zoster Reactivation

DARZALEX 투여 시작 후 1주일 이내에 대상포진 재활성화를 예방하기 위해 항바이러스 예방 요법을 시작하고 치료 종료 후 3개월 동안 계속하십시오.

[

Adverse Reactions (6.1) 참조].

2.4 Dosage Modifications for Adverse Reactions

DARZALEX의 용량 감소는 권장되지 않습니다. 골수억제가 발생하는 경우, 혈구 수치가 회복될 때까지 DARZALEX 투여를 중단하는 것을 고려하십시오.

[

Warnings and Precautions (5.3,

5.4)]

.

DARZALEX와 병용 투여되는 약물에 대한 정보는 제조업체의 처방 정보를 참조하십시오.

Infusion-Related Reactions

모든 등급/심각도의 주입 관련 반응의 경우, DARZALEX 주입을 즉시 중단하고 증상을 관리하십시오. 주입 관련 반응의 관리에는 아래에 설명된 대로 주입 속도 감소 또는 DARZALEX 투여 중단이 추가로 필요할 수 있습니다.

[

Warnings and Precautions (5.1)]

.

  • 1~2등급 (경증에서 중등도): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 재개하십시오. 환자가 추가 반응 증상을 경험하지 않는 경우, 임상적으로 적절한 증가량과 간격으로 주입 속도를 최대 200mL/시간까지 증가시킬 수 있습니다 (표 6).
  • 3등급 (중증): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 재개하는 것을 고려하십시오. 환자가 추가 증상을 경험하지 않는 경우, 표 6에 설명된 대로 증가량과 간격으로 주입 속도를 재개하십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 재발하는 경우, 위 절차를 반복하십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 세 번째로 발생하면 DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.
  • 4등급 (생명을 위협하는): DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.

2.5 Preparation and Administration

Preparation

DARZALEX는 단회 투여용입니다.

무균적 기법을 사용하여 다음과 같이 주입용 용액을 준비하십시오.

  • 환자의 실제 체중을 기반으로 DARZALEX 용액에 필요한 용량(mg), 총 부피(mL) 및 필요한 DARZALEX 바이알 수를 계산합니다.
  • 다른 NDC를 가진 동일한 강도의 DARZALEX 바이알을 사용할 수 있으며 동일한 주입 백에 혼합할 수 있습니다.

    [참조

    설명 (11),

    포장/보관 및 취급 (16)]

    .

  • DARZALEX 용액이 무색에서 옅은 노란색인지 확인하십시오. 불투명한 입자, 변색 또는 기타 이물질이 있는 경우 사용하지 마십시오.
  • 주입 백/용기에서 필요한 DARZALEX 용액 부피와 같은 양의 0.9% 염화나트륨 주사액, USP를 제거합니다.
  • 필요한 양의 DARZALEX 용액을 뽑아 표 6에 명시된 대로 0.9% 염화나트륨 주사액, USP가 들어 있는 주입 백/용기에 첨가하여 적절한 부피로 희석합니다.

    [참조

    투여 및 관리 (2.2)]

    . 주입 백/용기는 폴리염화비닐(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리올레핀 블렌드(PP+PE)로 만들어져야 합니다. 적절한 무균 조건에서 희석하십시오. 바이알에 남아 있는 사용하지 않은 부분은 버립니다.

  • 용액을 섞기 위해 백/용기를 부드럽게 뒤집습니다. 흔들지 마십시오.
  • 주입 전에 용액과 용기가 허용하는 경우, 눈으로 입자와 변색을 확인하여 주입용 의약품을 시각적으로 검사해야 합니다. 다라투무맙은 단백질이므로 희석된 용액에 매우 작고 반투명한 흰색의 단백질 입자가 생길 수 있습니다. 눈에 띄게 불투명한 입자, 변색 또는 이물질이 관찰되는 경우 사용하지 마십시오.
  • 즉시 사용하지 않을 경우, 희석된 용액을 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 최대 24시간 냉장 보관하거나 15°C~25°C(59°F~77°F)에서 최대 15시간 실온 보관합니다. 실온 보관에는 주입 시간이 포함됩니다. 보관 중에는 빛을 차단하십시오. 냉동하지 마십시오.

투여

  • 냉장 보관한 경우, 용액을 실온으로 올립니다. 유량 조절기가 장착된 주입 세트와 일회용, 무균, 발열원 없는 저단백 결합 폴리에테르설폰(PES) 필터(기공 크기 0.22 마이크로미터 또는 0.2 마이크로미터)를 사용하여 정맥 주입으로 희석된 용액을 투여합니다. 주입 세트는 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), PVC, PP 또는 PE로 만들어져야 합니다.
  • 주입 용액의 사용하지 않은 부분은 재사용하지 마십시오. 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기해야 합니다.
  • DARZALEX를 다른 약물과 동일한 정맥 주입 라인에 동시에 주입하지 마십시오.

3 투여 형태 및 강도

DARZALEX는 무색에서 옅은 노란색, 방부제가 없는 용액으로 다음과 같이 제공됩니다.

주사:

  • 단일 용량 바이알에 100 mg/5 mL(20 mg/mL).
  • 단일 용량 바이알에 400 mg/20 mL(20 mg/mL).

4 금기

DARZALEX는 daratumumab 또는 제형의 구성성분에 대한 중증 과민증(예: 아나필락시스 반응) 과거력이 있는 환자에게는 금기입니다.

[

경고 및 주의사항 (5.1) 참조]

.

5 경고 및 주의 사항

5.1 주입 관련 반응

DARZALEX는 아나필락시스 반응을 포함한 심각하고/또는 중대한 주입 관련 반응을 유발할 수 있습니다. 이러한 반응은 생명을 위협할 수 있으며 사망 사례가 보고되었습니다.

[

부작용 (6.3) 참조

.

임상 시험(단독 요법 및 병용 요법: N=2,066)에서 주입 관련 반응은 1주차(16 mg/kg) 주입을 받은 환자의 37%, 2주차 주입을 받은 환자의 2%, 그리고 누적적으로 이후 주입을 받은 환자의 6%에서 발생했습니다. 2주차 또는 이후 주입에서 3/4등급 주입 관련 반응을 보인 환자는 1% 미만이었습니다. 반응 발생까지의 중간 시간은 1.5시간(범위: 0~73시간)이었습니다. 반응으로 인한 주입 수정의 발생률은 36%였습니다. 1주차, 2주차 및 이후 주입에 대한 16 mg/kg 주입의 중간 기간은 각각 약 7시간, 4시간 및 3시간이었습니다. 거의 모든 반응은 DARZALEX 주입 중 또는 주입 완료 후 4시간 이내에 발생했습니다. 임상 시험에서 주입 후 약물 투여가 도입되기 전에는 주입 관련 반응이 주입 후 최대 48시간까지 발생했습니다.

기관지 경련, 저산소증, 호흡 곤란, 고혈압, 빈맥, 두통, 후두 부종, 폐 부종 및 맥락막 삼출, 급성 근시 및 급성 폐쇄각 녹내장을 포함한 안과 부작용을 포함한 심각한 반응이 발생했습니다. 징후 및 증상에는 코막힘, 기침, 인후통과 같은 호흡기 증상뿐만 아니라 오한, 구토 및 메스꺼움이 포함될 수 있습니다. 덜 흔한 징후 및 증상은 천명, 알레르기성 비염, 발열, 흉통, 가려움증, 저혈압 및 시력 흐림이었습니다.

[

부작용 (6.1) 참조

.

ASCT(CASSIOPEIA) 환경에서 DARZALEX 투여가 중단된 경우(중간값 3.75개월, 범위: 2.4~6.9개월), DARZALEX 재투여 시 ASCT 후 첫 번째 주입에서 주입 관련 반응의 발생률은 11%였습니다. ASCT 중단 전 마지막 DARZALEX 주입에 사용된 주입 속도/희석량이 ASCT 후 재투여 시 사용되었습니다. ASCT 후 DARZALEX 재투여 시 발생하는 주입 관련 반응은 이전 연구에서 2주차 또는 이후 주입에서 보고된 증상 및 중증도(3등급 또는 4등급: <1%)와 일치했습니다.

EQUULEUS에서 병용 요법을 받은 환자(n=97)는 1주차에 첫 번째 16 mg/kg 용량을 이틀에 걸쳐 투여받았습니다. 즉, 1일차에 8 mg/kg, 2일차에 8 mg/kg을 각각 투여받았습니다. 모든 등급의 주입 관련 반응의 발생률은 42%였으며, 환자의 36%가 1주차 1일차에 주입 관련 반응을 경험했고, 4%가 1주차 2일차에 주입 관련 반응을 경험했으며, 8%가 이후 주입에서 주입 관련 반응을 경험했습니다. 반응 발생까지의 중간 시간은 1.8시간(범위: 0.1~5.4시간)이었습니다. 반응으로 인한 주입 중단의 발생률은 30%였습니다. 주입의 중간 기간은 1주차 1일차에 4.2시간, 1주차 2일차에 4.2시간, 이후 주입에 3.4시간이었습니다.

항히스타민제, 해열제 및 코르티코스테로이드로 환자를 사전 투약하십시오. 전체 주입 기간 동안 환자를 자주 모니터링하십시오.

[

투여량 및 투여 방법 (2.3) 참조

. 모든 중증도의 반응에 대해 DARZALEX 주입을 중단하고 필요에 따라 의학적 관리를 시행하십시오. 아나필락시스 반응 또는 생명을 위협하는(4등급) 반응이 발생하면 DARZALEX 치료를 영구적으로 중단하고 적절한 응급 처치를 시행하십시오. 1등급, 2등급 또는 3등급 반응이 있는 환자의 경우 주입을 재개할 때 주입 속도를 줄이십시오.

[

투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조

.

지연된 주입 관련 반응의 위험을 줄이기 위해 모든 환자에게 DARZALEX 주입 후 경구 코르티코스테로이드를 투여하십시오.

[

투여량 및 투여 방법 (2.3) 참조

. 만성 폐쇄성 폐 질환 병력이 있는 환자는 호흡기 합병증을 관리하기 위해 주입 후 추가 약물이 필요할 수 있습니다. 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 환자에게 단기 및 장기 작용 기관지 확장제 및 흡입용 코르티코스테로이드를 처방하는 것을 고려하십시오.

[

투여량 및 투여 방법 (2.3) 참조

.

DARZALEX 주입과 함께 맥락막 삼출로 인한 급성 근시 및 전방 각 협착과 같은 안과 부작용이 발생하여 안압 상승 또는 녹내장이 발생할 수 있습니다. 안과 증상이 발생하면 DARZALEX 주입을 중단하고 DARZALEX를 재개하기 전에 즉시 안과 진료를 받으십시오.

5.2 혈청학적 검사 방해

다라투무맙은 적혈구(RBC)의 CD38에 결합하여 간접 항글로불린 검사(간접 쿰스 검사) 양성 결과를 초래합니다. 다라투무맙 매개 간접 항글로불린 검사 양성 결과는 마지막 다라투무맙 주입 후 최대 6개월까지 지속될 수 있습니다. 적혈구에 결합된 다라투무맙은 환자 혈청에서 미량 항원에 대한 항체 검출을 가립니다.

[

참고 문헌 (15) 참조

. 환자의 ABO 및 Rh 혈액형 결정에는 영향을 미치지 않습니다.

[

약물 상호 작용 (7.1) 참조

.

혈액 수혈 센터에 이러한 혈청학적 검사 방해를 알리고 환자가 DARZALEX를 투여받았음을 혈액 은행에 알리십시오. DARZALEX를 시작하기 전에 환자의 혈액형 및 스크리닝을 실시하십시오.

[

투여량 및 투여 방법 (2.1) 참조

.

5.3 호중구 감소증

DARZALEX는 배경 치료로 인한 호중구 감소증을 악화시킬 수 있습니다.

[

부작용 (6.1) 참조

.

배경 치료에 대한 제조업체의 처방 정보에 따라 치료 중에 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 호중구 감소증이 있는 환자의 경우 감염 징후를 모니터링하십시오. 호중구가 회복될 때까지 DARZALEX 투여를 중단하는 것을 고려하십시오.

5.4 혈소판 감소증

DARZALEX는 배경 치료로 인한 혈소판 감소증을 악화시킬 수 있습니다.

[

부작용 (6.1) 참조

.

배경 치료에 대한 제조업체의 처방 정보에 따라 치료 중에 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 혈소판이 회복될 때까지 DARZALEX 투여를 중단하는 것을 고려하십시오.

5.5 완전 관해 결정 방해

다라투무맙은 내인성 M-단백질의 임상 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동(SPE) 및 면역 고정(IFE) 검사 모두에서 검출될 수 있는 인간 IgG 카파 단클론 항체입니다.

[

약물 상호 작용 (7.1) 참조

. 이러한 방해는 IgG 카파 골수종 단백질이 있는 일부 환자에서 완전 관해 및 질병 진행 결정에 영향을 미칠 수 있습니다.

5.6 배아-태아 독성

작용 기전을 기반으로 DARZALEX는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. DARZALEX는 태아 면역 세포 고갈 및 골밀도 감소를 유발할 수 있습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오. 임신 가능성이 있는 여성에게는 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하도록 조언하십시오.

[

특정 인구 집단에서의 사용 (8.1,

8.3) 참조

.

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용은 임산부에게 금기입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 기형 및 태아 사망을 유발할 수 있기 때문입니다. 임신 중 사용에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

6 부작용

다음 임상적으로 중요한 유해 반응은 라벨링의 다른 부분에서 설명되어 있습니다.

  • 주입 관련 반응

    [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조

    ]

    .

  • 호중구 감소증

    [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조

    ]

    .

  • 혈소판 감소증

    [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조

    ]

    .

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

아래에 설명된 안전성 데이터는 다발성 골수종 환자 2,459명(DARZALEX를 배경 요법과 병용하여 투여받은 환자 2,303명, 단독 요법으로 DARZALEX를 투여받은 환자 156명 포함)에서 DARZALEX (16 mg/kg)에 대한 노출을 반영합니다. 이러한 풀링된 안전성 모집단에서 가장 흔한 유해 반응(≥20%)은 상기도 감염, 호중구 감소증, 주입 관련 반응, 혈소판 감소증, 설사, 변비, 빈혈, 말초 감각 신경병증, 피로, 말초 부종, 메스꺼움, 기침, 발열, 호흡 곤란 및 무력증이었습니다.

자가 조혈 줄기 세포 이식에 적합하지 않은 새로 진단된 다발성 골수종

레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용 치료 (DRd)

레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX의 안전성은 MAIA에서 평가되었습니다.

[임상 연구 (14.1) 참조

]

표 7에 설명된 유해 반응은 다라투무맙-레날리도마이드-덱사메타손 (DRd)의 경우 중앙값 치료 기간 25.3개월(범위: 0.1~40.44개월), 레날리도마이드-덱사메타손 (Rd)의 경우 중앙값 치료 기간 21.3개월(범위: 0.03~40.64개월) 동안 DARZALEX에 대한 노출을 반영합니다.

DRd군에서 Rd군에 비해 발생률이 2% 더 높은 심각한 유해 반응은 폐렴(DRd 15% 대 Rd 8%), 기관지염(DRd 4% 대 Rd 2%) 및 탈수증(DRd 2% 대 Rd <1%)이었습니다.

표 7: MAIA에서 DRd군에서 발생 빈도가 5% 이상 높은 환자의 ≥10%에서 보고된 유해 반응
신체계

유해 반응
DRd (N=364) Rd (N=365)
모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%)
키: D=다라투무맙, Rd=레날리도마이드-덱사메타손.
*
급성 부비강염, 세균성 비염, 후두염, 메타뉴모바이러스 감염, 비인두염, 구강인두칸디다증, 인두염, 호흡기세포융합바이러스 감염, 호흡기 감염, 바이러스성 호흡기 감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비강염, 편도염, 기관염, 상기도 감염, 바이러스성 인두염, 바이러스성 비염, 바이러스성 상기도 감염
세기관지염, 기관지염, 바이러스성 기관지염, 호흡기세포융합바이러스 세기관지염, 기관기관지염
비정형 폐렴, 기관지폐 아스페르길루스증, 폐 감염, 폐포자충 감염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 흡인성 폐렴, 폐렴구균 폐렴, 바이러스성 폐렴, 폐 진균증
§
주입 관련 반응에는 연구자에 의해 주입과 관련된 것으로 판단된 용어가 포함됩니다.
전신 부종, 중력 부종, 부종, 말초 부종, 말초 팽윤
#
호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란
Þ
기침, 객담 기침
ß
혈압 상승, 고혈압
위장관 장애
  설사 57 7 0 46 4 0
  변비 41 1 <1 36 <1 0
  메스꺼움 32 1 0 23 1 0
  구토 17 1 0 12 <1 0
감염
  상기도 감염

*

52 2 <1 36 2 <1
  기관지염

29 3 0 21 1 0
  폐렴

26 14 1 14 7 1
  요로 감염 18 2 0 10 2 0
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

§

41 2 <1 0 0 0
  말초 부종

41 2 0 33 1 0
  피로 40 8 0 28 4 0
  쇠약 32 4 0 25 3 <1
  발열 23 2 0 18 2 0
  오한 13 0 0 2 0 0
근골격계 및 결합 조직 장애
  요통 34 3 <1 26 3 <1
  근육 경련 29 1 0 22 1 0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
  호흡 곤란

#

32 3 <1 20 1 0
  기침

Þ

30 <1 0 18 0 0
신경계 장애
  말초 감각 신경병증 24 1 0 15 0 0
  두통 19 1 0 11 0 0
  감각 이상 16 0 0 8 0 0
신진대사 및 영양 장애
  식욕 감퇴 22 1 0 15 <1 <1
  고혈당증 14 6 1 8 3 1
  저칼슘혈증 14 1 <1 9 1 1
혈관 장애
  고혈압

ß

13 6 <1 7 4 0

표 8에 나열된 기준선에서 치료 중 악화된 실험실 이상.

표 8: MAIA에서 치료로 인한 혈액학적 실험실 이상
DRd (N=364) Rd (N=365)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Rd=레날리도마이드-덱사메타손.
백혈구 감소증 90 30 5 82 20 4
호중구 감소증 91 39 17 77 28 11
림프구 감소증 84 41 11 75 36 6
혈소판 감소증 67 6 3 58 7 4
빈혈 47 13 0 57 24 0

보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과의 병용 치료

보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과 병용한 DARZALEX의 안전성은 ALCYONE에서 평가되었습니다.

[

임상 연구 (14.1) 참조].

표 9에 설명된 이상 반응은 다라투무맙, 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(D-VMP)의 경우 중간 치료 기간 14.7개월(범위: 0~25.8개월) 동안의 노출을 반영하며, VMP의 경우 12개월(범위: 0.1~14.9개월) 동안의 노출을 반영합니다.

D-VMP군에서 VMP군에 비해 발생률이 2% 이상 높은 중증 이상 반응은 폐렴(D-VMP 11% 대 VMP 4%), 상기도 감염(D-VMP 5% 대 VMP 1%) 및 폐부종(D-VMP 2% 대 VMP 0%)이었습니다.

표 9: ALCYONE에서 D-VMP군에서 발생 빈도가 5% 이상 높은 환자의 10% 이상에서 보고된 이상 반응
신체계

이상 반응
D-VMP (N=346) VMP (N=354)
모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%)
키: D=다라투무맙, VMP=보르테조밉-멜팔란-프레드니손
*
상기도 감염, 기관지염, 세균성 기관지염, 후두염, 후두염 세균성, 메타뉴모바이러스 감염, 비인두염, 구강칸디다증, 인두염, 연쇄상구균 인두염, 호흡기세포융합바이러스 감염, 호흡기 감염, 바이러스성 호흡기 감염, 비염, 부비강염, 편도염, 기관염, 기관지염, 바이러스성 인두염, 바이러스성 비염, 바이러스성 상기도 감염
폐렴, 폐 감염, 흡인성 폐렴, 세균성 폐렴, 폐렴구균 폐렴, 연쇄상구균 폐렴, 바이러스성 폐렴, 폐 농양
주입 관련 반응은 연구자에 의해 주입과 관련된 것으로 판단된 용어를 포함합니다.
§
말초 부종, 전신 부종, 말초 부종
기침, 객담 동반 기침
#
호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란
Þ
고혈압, 혈압 상승
감염
  상기도 감염

*

48 5 0 28 3 0
  폐렴

16 12 < 1 6 5 < 1
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

28 4 1 0 0 0
  말초 부종

§

21 1 < 1 14 1 0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

16 < 1 0 8 < 1 0
  호흡 곤란

#

13 2 1 5 1 0
혈관 장애
  고혈압

Þ

10 4 < 1 3 2 0

표 10에 나열된 기준선에서 치료 중 악화된 실험실 이상.

표 10: ALCYONE에서 치료 발생 혈액학적 실험실 이상
D-VMP (N=346) VMP (N=354)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, VMP=보르테조밉-멜팔란-프레드니손
혈소판 감소증 88 27 11 88 26 16
호중구 감소증 86 34 10 87 32 11
림프구 감소증 85 46 12 83 44 9
빈혈 47 18 0 50 21 0

자가 조혈모세포 이식이 가능한 새로 진단된 다발성 골수종 환자

보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 (DVTd) 병용 요법

보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX의 안전성은 CASSIOPEIA에서 평가되었습니다.

[

임상 연구 (14.1) 참조].

표 11에 설명된 이상 반응은 이식 후 100일까지 DARZALEX에 대한 노출을 반영합니다. DVTd의 경우 유도/ASCT/강화 치료의 중간 기간은 8.9개월(범위: 7.0~12.0개월)이었고, VTd의 경우 8.7개월(범위: 6.4~11.5개월)이었습니다.

DVTd군에서 VTd군에 비해 발생률이 2% 더 높은 중증 이상 반응은 기관지염(DVTd 2% 대 VTd <1%)과 폐렴(DVTd 6% 대 VTd 4%)이었습니다.

표 11: CASSIOPEIA에서 DVTd군에서 발생 빈도가 5% 이상 높은 환자의 10% 이상에서 보고된 이상 반응
신체계통

이상 반응
DVTd (N=536) VTd (N=538)
모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%)
키: D=다라투무맙, VTd=보르테조밉-탈리도마이드-덱사메타손.

참고: 혈액학 실험실 관련 독성은 제외되었으며 아래 표에 별도로 보고되었습니다.
*
주입 관련 반응에는 연구자에 의해 주입과 관련된 것으로 판단된 용어가 포함됩니다.
후두염, 바이러스성 후두염, 메타뉴모바이러스 감염, 비인두염, 구강인두칸디다증, 인두염, 호흡기세포융합바이러스 감염, 호흡기 감염, 바이러스성 호흡기 감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비강염, 편도염, 기관염, 상기도 감염, 바이러스성 인두염, 바이러스성 비염, 바이러스성 상기도 감염
세기관지염, 기관지염, 만성 기관지염, 호흡기세포융합바이러스 기관지염, 기관기관지염
§
기침, 객담 동반 기침
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
주입 관련 반응

*

35 3 <1 0 0 0
발열 26 2 <1 21 2 0
위장 장애
  메스꺼움 30 4 0 24 2 <1
  구토 16 2 0 10 2 0
감염
  상기도 감염

27 1 0 17 1 0
  기관지염

20 1 0 13 1 0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

§

17 0 0 9 0 0
혈관 장애
  고혈압 10 4 0 5 2 0
표 12: CASSIOPEIA에서 치료로 인해 발생한 혈액학적 실험실 이상
  DVTd (N=536) VTd (N=538)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, VTd=보르테조밉-탈리도마이드-덱사메타손.
림프구 감소증 95 44 15 91 37 10
백혈구 감소증 82 14 10 57 6 9
혈소판 감소증 81 9 5 58 8 3
호중구 감소증 63 19 14 41 10 9
빈혈 36 4 0 35 5 0

재발/불응성 다발성 골수종

레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용 요법

레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용 투여한 DARZALEX의 안전성은 POLLUX에서 평가되었습니다.

[

임상 연구(14.2) 참조].

표 13에 설명된 이상 반응은 다라투무맙-레날리도마이드-덱사메타손(DRd)의 경우 중간 치료 기간 13.1개월(범위: 0~20.7개월) 동안, 레날리도마이드-덱사메타손(Rd)의 경우 중간 치료 기간 12.3개월(범위: 0.2~20.1개월) 동안 DARZALEX에 대한 노출을 반영합니다.

DRd군에서 49%의 환자에게 심각한 이상 반응이 발생한 반면, Rd군에서는 42%의 환자에게 심각한 이상 반응이 발생했습니다. DRd군에서 Rd군에 비해 발생률이 2% 이상 높은 심각한 이상 반응은 폐렴(DRd 12% 대 Rd 10%), 상기도 감염(DRd 7% 대 Rd 4%), 인플루엔자 및 발열(DRd 3% 대 Rd 1% 각각)이었습니다.

이상 반응으로 인해 DRd군에서는 7%(n=19)의 환자가, Rd군에서는 8%(n=22)의 환자가 치료를 중단했습니다.

표 13: POLLUX에서 DRd군에서 발생 빈도가 10% 이상이고 5% 이상 높은 이상 반응
이상 반응 DRd (N=283) Rd (N=281)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Rd=레날리도마이드-덱사메타손.
*
상기도 감염, 기관지염, 축농증, 바이러스성 호흡기 감염, 비염, 인후염, 호흡기 감염, 메타뉴모바이러스 감염, 기관지염, 바이러스성 상기도 감염, 후두염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 포도상구균 인후염, 편도염, 바이러스성 인후염, 급성 축농증, 비인두염, 세기관지염, 바이러스성 기관지염, 연쇄상구균 인후염, 기관염, 박테리아성 상기도 감염, 박테리아성 기관지염, 후두개염, 바이러스성 후두염, 구강칸디다증, 호흡기 칸디다증, 바이러스성 비염, 급성 편도염, 리노바이러스 감염
주입 관련 반응은 연구자에 의해 주입과 관련이 있다고 판단된 용어를 포함합니다.
기침, 객담 동반 기침, 알레르기성 기침
§
호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란
감염
  상기도 감염

*

65 6 < 1 51 4 0
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

48 5 0 0 0 0
  피로 35 6 < 1 28 2 0
  발열 20 2 0 11 1 0
위장관 장애
  설사 43 5 0 25 3 0
  오심 24 1 0 14 0 0
  구토 17 1 0 5 1 0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

30 0 0 15 0 0
  호흡곤란

§

21 3 < 1 12 1 0
근골격계 및 결합 조직 장애
  근육 경련 26 1 0 19 2 0
신경계 장애
  두통 13 0 0 7 0 0

표 14에 나열된 기준선에서 치료 중 악화된 실험실 이상.

표 14: POLLUX에서 치료 발생 혈액학적 실험실 이상
DRd (N=283) Rd (N=281)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Rd=레날리도마이드-덱사메타손.
림프구 감소증 95 42 10 87 32 6
호중구 감소증 92 36 17 87 32 8
혈소판 감소증 73 7 6 67 10 5
빈혈 52 13 0 57 19 0

보르테조밉 및 덱사메타손과 병용 치료

보르테조밉 및 덱사메타손과 병용 투여한 DARZALEX의 안전성은 CASTOR에서 평가되었습니다.

[

임상 연구 (14.2) 참조].

표 15에 설명된 이상 반응은 다라투무맙-보르테조밉-덱사메타손 (DVd)의 경우 중간 치료 기간 6.5개월 (범위: 0~14.8개월) 동안 DARZALEX에 대한 노출을 반영하고, 보르테조밉-덱사메타손 (Vd) 군의 경우 중간 치료 기간 5.2개월 (범위: 0.2~8.0개월) 동안 노출을 반영합니다.

DVd 군에서 심각한 이상 반응은 42%의 환자에서 발생한 반면, Vd 군에서는 34%의 환자에서 발생했습니다. DVd 군에서 Vd 군에 비해 발생률이 2% 이상 높은 심각한 이상 반응은 상기도 감염 (DVd 5% 대 Vd 2%), 설사 및 심방 세동 (DVd 2% 대 Vd 0% 각각)이었습니다.

이상 반응으로 인해 DVd 군에서는 7% (n=18)의 환자가, Vd 군에서는 9% (n=22)의 환자가 치료를 중단했습니다.

표 15: DVd 군 CASTOR에서 10% 이상의 환자에게 보고되었으며 발생 빈도가 5% 이상 높은 이상 반응
이상 반응 DVd (N=243) Vd (N=237)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Vd=보르테조밉-덱사메타손.
*
주입 관련 반응은 연구자에 의해 주입과 관련이 있다고 판단된 용어를 포함합니다.
말초 부종, 부종, 전신 부종, 말초 팽윤
상기도 감염, 기관지염, 부비강염, 바이러스성 호흡기 감염, 비염, 인두염, 호흡기 감염, 메타뉴모바이러스 감염, 기관지염, 바이러스성 상기도 감염, 후두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 포도상구균 인두염, 편도염, 바이러스성 인두염, 급성 부비강염, 비인두염, 세기관지염, 바이러스성 기관지염, 연쇄상구균 인두염, 기관염, 박테리아성 상기도 감염, 박테리아성 기관지염, 후두개염, 바이러스성 후두염, 구강 인두칸디다증, 호흡기 칸디다증, 바이러스성 비염, 급성 편도염, 리노바이러스 감염
§
기침, 객담 동반 기침, 알레르기성 기침
호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란
신경계 장애
  말초 감각 신경병증 47 5 0 38 6 < 1
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

*

45 9 0 0 0 0
  말초 부종

22 1 0 13 0 0
  발열 16 1 0 11 1 0
감염
  상기도 감염

44 6 0 30 3 < 1
위장관 장애
  설사 32 3 < 1 22 1 0
  구토 11 0 0 4 0 0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

§

27 0 0 14 0 0
  호흡곤란

21 4 0 11 1 0

치료 중 악화되는 실험실 이상은 표 16에 나와 있습니다.

표 16: CASTOR에서 치료로 인한 혈액학적 실험실 이상
DVd (N=243) Vd (N=237)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Vd=보르테조밉-덱사메타손.
혈소판 감소증 90 28 19 85 22 13
림프구 감소증 89 41 7 81 24 3
호중구 감소증 58 12 3 40 5 < 1
빈혈 48 13 0 56 14 0

주 2회 (20/56 mg/m

2) 카필조밉 및 덱사메타손과 병용 치료

CANDOR에서 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX의 안전성을 평가했습니다.

[

임상 연구 (14.2)

참조]. 표 17에 설명된 이상 반응은 다라투무맙-카필조밉-덱사메타손 (DKd) 그룹의 경우 중간 치료 기간이 16.1개월 (범위: 0.1~23.7개월)이고 카필조밉-덱사메타손 그룹의 경우 중간 치료 기간이 9.3개월 (범위: 0.1~22.4개월)인 DARZALEX 노출을 반영합니다.

DKd와 병용하여 DARZALEX를 투여받은 환자의 56%와 Kd를 투여받은 환자의 46%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. DKd군에서 Kd군에 비해 가장 흔하게 보고된 중대한 이상 반응은 폐렴 (DKd 14% 대 Kd 9%), 발열 (DKd 4.2% 대 Kd 2.0%), 인플루엔자 (DKd 3.9% 대 Kd 1.3%), 패혈증 (DKd 3.9% 대 Kd 1.3%), 빈혈 (DKd 2.3% 대 Kd 0.7%), 기관지염 (DKd 1.9% 대 Kd 0%) 및 설사 (DKd 1.6% 대 Kd 0%)였습니다. 연구 치료의 마지막 투여 후 30일 이내에 사망에 이르는 이상 반응은 DKd와 병용하여 DARZALEX를 투여받은 308명의 환자 중 10%에서 발생한 반면, Kd를 투여받은 153명의 환자 중 5%에서 발생했습니다. 가장 흔한 사망에 이르는 이상 반응은 감염 (4.5% 대 2.6%)이었습니다.

이상 반응으로 인해 DARZALEX를 영구적으로 중단한 환자는 9%였습니다. DARZALEX의 영구적인 중단으로 이어진 이상 반응 (1% 초과)에는 폐렴이 포함되었습니다.

DARZALEX 투여 당일 또는 다음 날에 발생한 주입 관련 반응은 환자의 18%에서 발생했으며, 첫 번째 DARZALEX 투여 당일 또는 다음 날에 발생한 주입 관련 반응은 12%에서 발생했습니다.

표 17: CANDOR에서 카필조밉 및 덱사메타손 (DKd)과 병용하여 DARZALEX를 투여받은 환자에서 발생한 이상 반응 (≥15%)
이상 반응 DKd (N=308) Kd (N=153)
모든 등급 3등급 또는 4등급 모든 등급 3등급 또는 4등급
(%) (%) (%) (%)
키: D=다라투무맙; Kd=카필조밉-덱사메타손
*
주입 관련 반응의 발생률은 DKd 또는 Kd 투여 후 1일 이내에 발생한 주입 반응과 관련된 증상 (고혈압, 발열, 발진, 근육통, 저혈압, 혈압 상승, 두드러기, 급성 신장 손상, 기관지 경련, 안면 부종, 과민 반응, 발진, 실신, 천명, 눈 가려움증, 눈꺼풀 부종, 신부전, 안면 부종 포함) 그룹을 기반으로 합니다.
피로에는 피로와 무력증이 포함됩니다.
호흡기 감염에는 호흡기 감염, 하부 호흡기 감염, 상부 호흡기 감염 및 바이러스성 상부 호흡기 감염이 포함됩니다.
§
사망에 이르는 이상 반응 포함.
혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함됩니다.
#
빈혈에는 빈혈, 헤마토크릿 감소 및 헤모글로빈 감소가 포함됩니다.
Þ
기침에는 기침과 기침이 포함됩니다.
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

*

41 12 28 5
  피로

32 11 28 8
  발열 20 1.9 15 0.7
감염
  호흡기 감염

40

§

7 29 3.3
  폐렴 18

§

13 12 9
  기관지염 17 2.6 12 1.3
혈액 및 림프계 장애
  혈소판 감소증

37 25 30 16
  빈혈

#

33 17 31 14
위장 장애
  설사 32 3.9 14 0.7
  메스꺼움 18 0 13 0.7
혈관 장애
  고혈압 31 18 28 13
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

Þ

21 0 21 0
  호흡 곤란 20 3.9 22 2.6
정신 장애
  불면증 18 3.9 11 2
근골격계 및 결합 조직 장애
  요통 16 1.9 10 1.3

15% 미만의 빈도로 발생하는 이상 반응

  • 혈액 및 림프계 장애:호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증, 발열성 호중구 감소증

  • 심장 장애:심방 세동

  • 위장관 장애:구토, 변비

  • 일반적인 장애 및 투여 부위 상태:말초 부종, 무력증, 오한

  • 감염:인플루엔자, 요로 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크

  • 대사 및 영양 장애:식욕 감소, 고혈당증, 저칼슘혈증, 탈수증

  • 근골격계 및 결합 조직 장애:근육 경련, 관절통, 근골격계 흉통

  • 신경계 장애:두통, 현기증, 말초 감각 신경병증, 감각 이상, 후방 가역성 뇌병증 증후군

  • 호흡기, 흉곽 및 종격 장애:폐 부종

  • 피부 및 피하 조직 장애:발진, 가려움증

주 1회 (20/70 mg/m

2) 카필조밉 및 덱사메타손과의 병용 요법

EQUULEUS에서 주 1회 카필조밉 및 덱사메타손과 병용한 DARZALEX의 안전성을 평가했습니다.

[

임상 연구 (14.2)


참조]. 표 18에 설명된 이상 반응은 DARZALEX에 대한 중간 치료 기간이 19.8개월(범위: 0.3~34.5개월)인 환자에게 노출된 것을 반영합니다.

중증 이상 반응은 환자의 48%에서 보고되었습니다. 가장 흔하게 보고된 중증 이상 반응은 폐렴(4.7%), 상기도 감염(4.7%), 기저 세포암(4.7%), 인플루엔자(3.5%), 일반적인 신체 건강 악화(3.5%), 고칼슘혈증(3.5%)이었습니다. 연구 치료의 마지막 투여 후 30일 이내에 발생한 치명적인 이상 반응은 일반적인 신체 건강 악화, 폐 아스페르길루스증으로 인한 다장기 부전, 질병 진행으로 사망한 환자의 3.5%에서 발생했습니다.

이상 반응으로 인해 DARZALEX를 영구적으로 중단한 환자는 8%였습니다. DARZALEX를 영구적으로 중단하게 된 이상 반응은 환자 1명 이상에서 발생하지 않았습니다.

DARZALEX 투여 당일 또는 다음 날에 발생한 주입 관련 반응은 환자의 44%에서 발생했습니다. DARZALEX의 분할된 첫 번째 투여를 받은 환자의 경우, DARZALEX 투여 첫째 날과 둘째 날에 각각 36%와 4%에서 주입 관련 반응이 발생했습니다.

표 18: EQUULEUS에서 카필조밉 및 덱사메타손과 병용하여 DARZALEX를 투여받은 환자의 이상 반응 (≥15%)
이상 반응 DKd (N=85)
모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급 (%)
키: D=다라투무맙; Kd=카필조밉-덱사메타손
*
혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함됩니다.
빈혈에는 빈혈, 헤마토크릿 감소 및 헤모글로빈 감소가 포함됩니다.
호중구 감소증에는 호중구 수 감소 및 호중구 감소증이 포함됩니다.
§
림프구 감소증에는 림프구 수 감소 및 림프구 감소증이 포함됩니다.
피로에는 피로 및 무력증이 포함됩니다.
#
주입 관련 반응의 발생률은 DKd 투여 후 1일 이내에 발생한 주입 반응과 관련된 증상(고혈압, 발열, 발진, 근육통, 저혈압, 혈압 상승, 두드러기, 급성 신장 손상, 기관지 경련, 안면 부종, 과민 반응, 발진, 실신, 천명, 눈 가려움증, 눈꺼풀 부종, 신부전, 안면 부종 포함) 그룹을 기반으로 합니다.
Þ
호흡기 감염에는 호흡기 감염, 하기도 감염, 상기도 감염 및 바이러스성 상기도 감염이 포함됩니다.
ß
기침에는 기침과 기침이 포함됩니다.
혈액 및 림프계 장애
  혈소판 감소증

*

68 32
  빈혈

52 21
  호중구 감소증

31 21
  림프구 감소증

§

29 25
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  피로

54 18
  주입 관련 반응

#

53 12
  발열 37 1.2
감염
  호흡기 감염

Þ

53 3.5
  기관지염 19 0
  비인두염 18 0
  인플루엔자 17 3.5
위장관 장애
  오심 42 1.2
  구토 40 1.2
  설사 38 2.4
  변비 17 0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
  호흡곤란 35 3.5
  기침

ß

33 0
혈관 장애
  고혈압 33 20
정신 장애
  불면증 33 4.7
신경계 장애
  두통 27 1.2
근골격계 및 결합 조직 장애
  요통 25 0
  사지 통증 15 0

15% 미만의 빈도로 발생하는 이상 반응

  • 혈액 및 림프계 장애:백혈구 감소증, 발열성 호중구 감소증

  • 심장 장애:심방 세동

  • 위장관 장애:췌장염

  • 일반적인 장애 및 투여 부위 상태:말초 부종, 오한

  • 감염:폐렴, 요로 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크

  • 대사 및 영양 장애:식욕 감소, 고혈당증, 탈수증, 저칼슘혈증

  • 근골격계 및 결합 조직 장애:근육 경련, 근골격계 흉통, 관절통

  • 신경계 장애:현기증, 감각 이상, 말초 감각 신경병증

  • 피부 및 피하 조직 장애:가려움증, 발진

포말리도마이드 및 덱사메타손과의 병용 요법

포말리도마이드 및 덱사메타손과 병용 투여한 DARZALEX의 안전성은 EQUULEUS

[

임상 연구 (14.2)

참조]에서 평가되었습니다. 표 19에 설명된 이상 반응은 중간 치료 기간이 6개월(범위: 0.03~16.9개월)인 DARZALEX, 포말리도마이드 및 덱사메타손(DPd)에 대한 노출을 반영합니다.

중증 이상 반응의 전반적인 발생률은 49%였습니다. ≥5% 환자에서 보고된 중증 이상 반응에는 폐렴(7%)이 포함되었습니다. 이상 반응으로 인해 환자의 13%가 치료를 중단했습니다.

표 19: EQUULEUS에서 보고된 발생률 ≥10%의 이상 반응
  이상 반응 DPd (N=103)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Pd=포말리도마이드-덱사메타손.
*
주입 관련 반응에는 연구자에 의해 주입과 관련이 있다고 판단된 용어가 포함됩니다.
부종, 말초 부종, 말초 팽윤.
급성 편도염, 기관지염, 후두염, 비인두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 축농증, 편도염, 상기도 감염
§
폐 감염, 폐렴, 흡인성 폐렴
기침, 객담 기침, 알레르기성 기침
#
호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  피로 50 10 0
  주입 관련 반응

*

50 4 0
  발열 25 1 0
  오한 20 0 0
  말초 부종

17 4 0
  쇠약 15 0 0
  비심장성 흉통 15 0 0
  통증 11 0 0
감염
  상기도 감염

50 4 1
  폐렴

§

15 8 2
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침

43 1 0
  호흡 곤란

#

33 6 1
  코 막힘 16 0 0
위장관 장애
  설사 38 3 0
  변비 33 0 0
  메스꺼움 30 0 0
  구토 21 2 0
근골격계 및 결합 조직 장애
  근육 경련 26 1 0
  요통 25 6 0
  관절통 22 2 0
  사지 통증 15 0 0
  뼈 통증 13 4 0
  근골격계 흉통 13 2 0
정신 장애
  불면증 23 2 0
  불안 13 0 0
신경계 장애
  현기증 21 2 0
  떨림 19 3 0
  두통 17 0 0
대사 및 영양 장애
  저칼륨혈증 16 3 0
  고혈당증 13 5 1
  식욕 감퇴 11 0 0

치료 중 악화되는 실험실 이상은 표 20에 나와 있습니다.

표 20: EQUULEUS에서 치료 발생 혈액학적 실험실 이상
DPd

(N=103)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
키: D=다라투무맙, Pd=포말리도마이드-덱사메타손.
호중구 감소증 95 36 46
림프구 감소증 94 45 26
혈소판 감소증 75 10 10
빈혈 57 30 0

단독 요법

DARZALEX의 안전성은 3개의 공개 표지 임상 시험에서 재발 및 불응성 다발성 골수종이 있는 성인 156명을 대상으로 평가되었습니다. 환자는 DARZALEX 16 mg/kg을 투여받았습니다. 노출 기간의 중앙값은 3.3개월(범위: 0.03~20.04개월)이었습니다.

중증 이상 반응은 51명(33%)의 환자에게서 보고되었습니다. 가장 흔한 중증 이상 반응은 폐렴(6%), 전반적인 신체 건강 악화(3%) 및 발열(3%)이었습니다.

이상 반응으로 인해 24명(15%)의 환자에서 치료가 지연되었으며, 가장 흔한 원인은 감염이었습니다. 이상 반응으로 인해 6명(4%)의 환자에서 치료가 중단되었습니다.

환자의 10% 이상에서 발생한 이상 반응은 표 21에 제시되어 있습니다. 표 22는 ≥10%의 비율로 보고된 3~4등급 실험실 이상을 설명합니다.

표 21: DARZALEX 16 mg/kg으로 치료받은 다발성 골수종 환자에서 발생 빈도 ≥10%인 이상 반응
  이상 반응 DARZALEX

(N=156)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
*
주입 관련 반응은 연구자에 의해 주입과 관련이 있다고 판단된 용어를 포함합니다.
폐렴은 연쇄상구균 폐렴 및 엽 폐렴 용어도 포함합니다.
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
  주입 관련 반응

*

48 3 0
  피로 39 2 0
  발열 21 1 0
  오한 10 0 0
위장 장애
  메스꺼움 27 0 0
  설사 16 1 0
  변비 15 0 0
  구토 14 0 0
근골격계 및 결합 조직 장애
  요통 23 2 0
  관절통 17 0 0
  사지 통증 15 1 0
  근골격계 흉통 12 1 0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
  기침 21 0 0
  비충혈 17 0 0
  호흡 곤란 15 1 0
감염
  상기도 감염 20 1 0
  비인두염 15 0 0
  폐렴

11 6 0
대사 및 영양 장애
  식욕 감퇴 15 1 0
신경계 장애
  두통 12 1 0
혈관 장애
  고혈압 10 5 0

표 22: 치료로 인한 3~4등급 실험실 이상 (≥10%)
다라투무맙 16 mg/kg (N=156)
모든 등급

(%)
3등급

(%)
4등급

(%)
림프구 감소증 72 30 10
호중구 감소증 60 17 3
혈소판 감소증 48 10 8
빈혈 45 19 0

수두 바이러스 재활성화

DARZALEX의 일부 임상 시험에서 수두 바이러스 재활성화 예방이 환자에게 권장되었습니다. 단독 요법 연구에서 수두는 환자의 3%에서 보고되었습니다. 병용 요법 연구에서 수두는 DARZALEX를 투여받은 환자의 2~5%에서 보고되었습니다.

감염

3등급 또는 4등급 감염은 다음과 같이 보고되었습니다.

  • 재발/불응성 환자 연구: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd

    1: 37%, Kd

    1: 29%; DKd

    2: 21%

  • 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

폐렴은 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 심각한(3등급 또는 4등급) 감염이었습니다. 활성 대조군 연구에서 감염으로 인한 치료 중단은 환자의 1~4%에서 발생했습니다.

치명적인 감염(5등급)은 다음과 같이 보고되었습니다.

  • 재발/불응성 환자 연구: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd

    1: 5%, Kd

    1: 3%; DKd

    2: 0%

  • 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

치명적인 감염은 일반적으로 드물었으며 DARZALEX 함유 요법과 활성 대조군 사이에서 균형을 이루었습니다. 치명적인 감염은 주로 폐렴과 패혈증으로 인한 것이었습니다.


1
카필조밉 20/56 mg/m
2가 주 2회 투여된 경우
2
카필조밉 20/70 mg/m
2가 주 1회 투여된 경우

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

임상 시험에서 DARZALEX로 치료받은 환자의 1% 미만(치명적인 경우 포함)에서 B형 간염 바이러스 재활성화가 보고되었습니다.

기타 임상 시험 경험

다음 부작용은 피하 주사를 위한 다라투무맙 및 히알루로니다제 투여 후 보고되었습니다.

신경계 장애:실신

6.2 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로 면역원성이 발생할 가능성이 있습니다. 항체 형성의 검출은 검사의 민감도와 특이성에 크게 의존합니다. 또한 검사에서 관찰된 항체(중화 항체 포함) 양성률은 검사 방법, 샘플 취급, 샘플 수집 시기, 동반 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 이유로 아래에 설명된 연구에서 항체 발생률을 다른 연구의 항체 발생률 또는 다른 다라투무맙 제품과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

DARZALEX를 단독 요법 또는 병용 요법으로 투여받은 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 환자의 0.35%(1,713명 중 6명)가 치료로 인한 항-다라투무맙 항체를 개발했습니다. 이 중 4명의 환자가 중화 항체에 대해 양성 반응을 보였습니다.

6.3 시판 후 경험

다라투무맙의 시판 후 사용 중 다음 부작용이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

면역 체계 장애:아나필락시스 반응, IRR(사망 포함)

위장관 장애:췌장염

감염:거대세포바이러스, 리스테리아증

7. 약물 상호 작용

7.1 다라투무맙의 검사 결과에 대한 영향

간접 항글로불린 검사(간접 쿰스 검사) 간섭

다라투무맙은 적혈구의 CD38에 결합하여 항체 선별 및 교차 적합성 검사를 포함한 적합성 검사를 방해합니다. 다라투무맙 간섭 완화 방법에는 다라투무맙 결합을 방해하기 위해 시약 적혈구를 디티오트레이톨(DTT)로 처리하는 방법

[참조

참고 문헌(15)]

또는 유전자형 분석이 포함됩니다. 켈혈액형 시스템은 DTT 처리에도 민감하기 때문에 DTT 처리된 적혈구를 사용하여 동종 항체를 배제하거나 확인한 후 K-음성 단위를 공급하십시오.

응급 수혈이 필요한 경우 현지 혈액 은행 관행에 따라 비교차 적합 ABO/RhD-적합 적혈구를 투여하십시오.

혈청 단백질 전기영동 및 면역 고정 검사 간섭

다라투무맙은 질병 단일클론 면역글로불린(M 단백질) 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동(SPE) 및 면역 고정(IFE) 검사에서 검출될 수 있습니다. IgG 카파 골수종 단백질이 있는 환자의 경우 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 기준에 따른 완전 반응의 초기 평가에 영향을 미치는 SPE 및 IFE 검사 결과가 위양성으로 나타날 수 있습니다. 다라투무맙 간섭이 의심되는 지속적인 매우 좋은 부분 반응 환자의 경우, FDA 승인 다라투무맙 특이적 IFE 검사를 사용하여 환자 혈청에서 남아 있는 내인성 M 단백질과 다라투무맙을 구별하여 완전 반응을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

DARZALEX는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 다라투무맙 제품과 관련된 위험 평가는 작용 기전과 표적 항원 CD38 녹아웃 동물 모델의 데이터를 기반으로 합니다.

(참조

데이터)

. DARZALEX를 임산부에게 사용한 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아의 불리한 결과와 관련된 약물 위험을 평가하기 위해 사용할 수 없습니다. 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다.

표시된 인구 집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 불리한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용은 임산부에게 금기입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 태아의 선천적 기형 및 사망을 유발할 수 있습니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 REMS 프로그램을 통해서만 제공됩니다. 임신 중 사용에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임상적 고려 사항

태아/신생아 부작용

면역글로불린 G1(IgG1) 단클론 항체는 태반을 통해 이동합니다. 작용 기전을 기반으로 DARZALEX는 태아 CD38 양성 면역 세포의 고갈과 골밀도 감소를 유발할 수 있습니다. DARZALEX에 노출된 신생아 및 유아에게 생백신 투여를 연기하십시오.

자궁 내혈액학적 평가가 완료될 때까지.

데이터

동물 데이터

모든 CD38 발현을 제거하도록 유전적으로 변형된 마우스(CD38 녹아웃 마우스)는 출생 시 골밀도가 감소했으며 5개월이 되면 회복되었습니다. CD38 녹아웃 동물 모델을 사용한 연구의 데이터는 CD38이 체액성 면역 반응(마우스), 태아-모체 면역 관용(마우스) 및 초기 배아 발달(개구리)을 조절하는 데 관여한다는 것을 시사합니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 다라투무맙의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 면역글로불린 G는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 발표된 데이터는 모유의 항체가 신생아 및 유아 순환계로 상당한 양으로 들어가지 않는다는 것을 시사합니다. DARZALEX를 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드와 함께 투여할 경우 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 여성에게 DARZALEX 치료 중 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오. 추가 정보는 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

DARZALEX는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다.

[참조

특정 인구 집단에서의 사용(8.1)]

.

임신 검사

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용의 경우, 생식 능력이 있는 여성에게 치료를 시작하기 전에 임신 검사 요구 사항에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

피임

생식 능력이 있는 여성에게 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 또한 피임에 대한 추가 권장 사항은 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

8.4 소아 사용

소아 환자에서 DARZALEX의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

권장 용량으로 DARZALEX를 투여받은 2,459명의 환자 중 38%가 65세에서 74세였고 15%가 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 사이에 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다. 심각한 부작용의 발생률은 젊은 환자보다 나이든 환자에서 더 높았습니다.

[참조

부작용(6.1)]

. 재발 및 불응성 다발성 골수종 환자(n=1,213)에서 65세 이상 환자에서 더 자주 발생한 심각한 부작용은 폐렴과 패혈증이었습니다. CANDOR에서 DKd 그룹 내에서 치명적인 부작용은 65세 이상 환자의 14%에서 발생한 반면 65세 미만 환자의 경우 6%에서 발생했습니다. 자가 조혈 줄기 세포 이식이 불가능한 새로 진단된 다발성 골수종 환자(n=710)에서 75세 이상 환자에서 더 자주 발생한 심각한 부작용은 폐렴이었습니다.

11. 성분

다라투무맙은 CD38 항원에 결합하는 인간 단일클론 항체인 면역글로불린 G1 카파 (IgG1κ) 다라투무맙입니다. 재조합 DNA 기술을 사용하여 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 생산됩니다. 다라투무맙의 분자량은 약 148 kDa입니다.

DARZALEX

®(다라투무맙) 주사제는 단회용 용기에 대한 정제되지 않은 무색에서 연한 노란색의 정제물로서 정맥 내 사용을 위해 공급됩니다. pH는 5.5입니다.

각 DARZALEX 20 mL 단회용 용기에는 (NDC 57894-502-20) 400 mg 다라투무맙, 빙초산 (3.7 mg), 만노이톨 (510 mg), 폴리소르베이트 20 (8 mg), 삼수아세트산 나트륨 (59.3 mg), 염화나트륨 (70.1 mg) 및 주사용 정제수, USP가 포함되어 있습니다.

각 DARZALEX 5 mL 단회용 용기에는 (NDC 57894-502-05) 100 mg 다라투무맙, 빙초산 (0.9 mg), 만노이톨 (127.5 mg), 폴리소르베이트 20 (2 mg), 삼수아세트산 나트륨 (14.8 mg), 염화나트륨 (17.5 mg) 및 주사용 정제수, USP가 포함되어 있습니다.

각 DARZALEX 20 mL 단회용 용기에는 (NDC 57894-505-20) 400 mg 다라투무맙, L-히스티딘 (7 mg), L-히스티딘 염산염 일수화물 (32.6 mg), L-메티오닌 (20 mg), 폴리소르베이트 20 (8 mg), 소르비톨 (1093 mg) 및 주사용 정제수, USP가 포함되어 있습니다.

각 DARZALEX 5 mL 단회용 용기에는 (NDC 57894-505-05) 100 mg 다라투무맙, L-히스티딘 (1.8 mg), L-히스티딘 염산염 일수화물 (8.2 mg), L-메티오닌 (5 mg), 폴리소르베이트 20 (2 mg), 소르비톨 (273.3 mg) 및 주사용 정제수, USP가 포함되어 있습니다.

12. 임상 약리

12.1 작용 기전

CD38은 다발성 골수종 및 기타 세포 유형 및 조직을 포함한 조혈 세포의 표면에 발현되는 막 관통 당단백질(48 kDa)이며, 수용체 매개 부착, 신호 전달 및 사이클레이스 및 하이드롤레이스 활성 조절과 같은 다양한 기능을 가지고 있습니다. 다라투무맙은 CD38에 결합하는 IgG1κ 인간 단클론 항체(mAb)이며, Fc 매개 교차 결합을 통한 직접적인 세포 사멸 유도뿐만 아니라 보체 의존성 세포 독성(CDC), 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC) 및 항체 의존성 세포 식작용(ADCP)을 통한 면역 매개 종양 세포 용해를 통해 CD38 발현 종양 세포의 성장을 억제합니다. 다라투무맙에 의해 골수 유래 억제 세포(CD38+MDSCs), 조절 T 세포(CD38+T

regs) 및 B 세포(CD38+B

regs)의 하위 집합이 감소합니다.

12.2 약력학

NK 세포는 CD38을 발현하며 다라투무맙 매개 세포 용해에 취약합니다. DARZALEX 치료로 말초 전혈 및 골수에서 총 NK 세포(CD16+CD56+) 및 활성화된(CD16+CD56

dim) NK 세포의 절대 수와 백분율이 감소하는 것으로 관찰되었습니다.

노출-반응 관계

DARZALEX의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 규명되지 않았습니다.

심장 전기 생리

DARZALEX는 큰 단백질이므로 이온 채널과 직접 상호 작용할 가능성이 낮습니다. 비임상 또는 임상 데이터에서 DARZALEX가 심실 재분극을 지연시킬 가능성이 있다는 증거는 없습니다.

12.3 약동학

단독 요법으로 1~24mg/kg(승인된 권장 용량의 0.06~1.5배) 또는 병용 요법으로 1~16mg/kg(승인된 권장 용량의 0.06~1배)의 용량 범위에서 다라투무맙 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)이 용량에 비례하여 증가합니다.

DARZALEX를 단독 요법 또는 병용 요법으로 승인된 권장 용량으로 투여한 후, 평균 혈청 최대 농도(C

max)는 주간 투여 마지막에 첫 번째 투여량에 비해 약 2.7~3배 높았습니다. DARZALEX를 단독 요법으로 투여한 경우 주간 투여 마지막에 평균 ± 표준 편차(SD) 골 혈청 농도(C

min)는 573 ± 332 µg/mL이었고, DARZALEX를 병용 요법으로 투여한 경우 502 ± 196~607 ± 231 µg/mL이었습니다. 첫 번째 투여량을 분할 투여하면 단일 투여에 비해 첫 번째 날의 약동학적 프로파일이 달랐지만, 1주차 2일에 두 번째 분할 투여량을 투여한 후에는 C

max및 C

min농도가 예측 및 관찰 모두에서 유사했습니다.

DARZALEX를 단독 요법으로 투여한 경우 다라투무맙 정상 상태는 4주마다 투여 기간(21

st주입)이 시작된 후 약 5개월 만에 달성되었습니다. 정상 상태에서 다라투무맙 C

max에 대한 평균 ± SD 축적 비율은 1.6 ± 0.5였습니다.

분포

승인된 용량으로 투여한 후 다라투무맙의 분포 용적은 단독 요법으로 4.7 ± 1.3 L, 병용 요법으로 4.4 ± 1.5 L였습니다.

제거

다라투무맙 청소율은 용량 증가 및 다회 투여와 함께 감소했습니다. 승인된 권장 용량의 DARZALEX를 단독 요법으로 투여한 후 평균 ± SD 선형 청소율은 171.4 ± 95.3 mL/day로 추정되었고, 평균 ± SD 추정 말단 반감기는 선형 청소율과 관련하여 18 ± 9일이었습니다. DARZALEX를 병용 요법으로 투여한 경우 말단 반감기는 유사했습니다.

특정 인구 집단

성별, 연령(31~93세), 경증[총 빌리루빈 1~1.5배 상한(ULN) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)>ULN] 및 중등도(총 빌리루빈 1.5~3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애 또는 신장 기능 장애[크레아티닌 청소율(CLcr) 15~89 mL/min]에 따라 다라투무맙의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 중증(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애가 다라투무맙 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

체중

다라투무맙의 중심 분포 용적 및 청소율은 체중 증가와 함께 증가했습니다.

13. 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

다라투무맙을 이용한 발암성 또는 유전독성 연구는 수행되지 않았습니다. 다라투무맙의 생식 또는 발달에 대한 잠재적 영향을 평가하거나 수컷 또는 암컷의 생식 능력에 대한 잠재적 영향을 결정하기 위한 동물 연구는 수행되지 않았습니다.

14. 임상 연구

14.1 새롭게 진단된 다발성 골수종

자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 MAIA(NCT02252172)에서는 자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd)으로 치료받은 환자군과 DARZALEX 16mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용하여 치료받은 환자군(DRd)을 비교했습니다. 레날리도마이드(28일[4주기] 반복 주기의 1~21일에 1일 1회 25mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 이상이거나 체질량 지수[BMI]가 18.5 미만인 환자의 경우 감량된 용량인 20mg/주)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입 날짜에는 덱사메타손 용량을 주입 전 약물로 투여했습니다. 두 군 모두 질병 진행이나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

총 737명의 환자를 무작위 배정하여 368명을 DRd군에, 369명을 Rd군에 배정했습니다. 두 치료군 간의 기준 인구 통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 평균 연령은 73세(범위: 45~90세)였으며, 환자의 44%가 75세 이상이었습니다. 환자의 52%는 남성이었고, 92%는 백인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%는 아시아인이었습니다. 환자의 3%가 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 민족이라고 보고했습니다. 34%는 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 점수가 0이었고, 50%는 ECOG 수행 상태 점수가 1이었으며, 17%는 ECOG 수행 상태 점수가 2 이상이었습니다. 27%는 International Staging System(ISS) 1기, 43%는 ISS 2기, 29%는 ISS 3기였습니다. 효능은 International Myeloma Working Group(IMWG) 기준에 따른 무진행 생존(PFS)을 통해 평가했습니다.

MAIA는 Rd군에 비해 DRd군에서 무진행 생존(PFS)이 개선되었음을 입증했습니다. DRd군의 PFS 중앙값은 도달하지 않았고 Rd군에서는 31.9개월이었으며(위험 비율[HR]=0.56, 95% CI: 0.43, 0.73, p<0.0001), 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 44% 감소했음을 나타냅니다. 64개월의 추적 조사 중앙값 후 DRd군의 PFS 중앙값은 61.9개월(95% CI: 54.8, NE)이었고 Rd군에서는 34.4개월(95% CI: 29.6, 39.2)이었습니다.

*
PFS 중앙값 추적 조사 기간: 28개월
그림 1: MAIA의 PFS 카플란-마이어 곡선

*

그림 1

중앙값 56개월의 추적 관찰 후, MAIA는 Rd군에 비해 DRd군에서 전체 생존 기간(OS)이 개선되었음을 입증했습니다(HR=0.68, 95% CI: 0.53, 0.86, p=0.0013). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 32% 감소했음을 나타냅니다. 두 군 모두에서 중앙값 OS에 도달하지 못했습니다.

그림 2: MAIA의 OS 카플란-마이어 곡선

그림 2

MAIA의 추가 유효성 결과는 표 23에 제시되어 있습니다.

표 23: MAIA의 추가 유효성 결과

*

DRd (N=368) Rd (N=369)
DRd=다라투무맙-레날리도마이드-덱사메타손, Rd=레날리도마이드-덱사메타손, MRD=최소 잔류 질환, CI=신뢰 구간
*
치료 의향 인구 기반
Cochran Mantel-Haenszel 카이제곱 검정의 p-값.
차세대 시퀀싱 분석(clonoSEQ)을 사용하여 10
-5의 임계값을 기반으로 합니다.
§
Fisher의 정확 검정의 p-값
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

*

342 (92.9%) 300 (81.3%)
p-값

<0.0001
  엄격한 완전 반응(sCR) 112 (30.4%) 46 (12.5%)
  완전 반응(CR) 63 (17.1%) 46 (12.5%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 117 (31.8%) 104 (28.2%)
  부분 반응(PR) 50 (13.6%) 104 (28.2%)
CR 이상(sCR + CR) 175 (47.6%) 92 (24.9%)
  p-값

<0.0001
VGPR 이상(sCR + CR + VGPR) 292 (79.3%) 196 (53.1%)
  p-값

<0.0001
MRD 음성률

*,n(%)

89 (24.2%) 27 (7.3%)
  95% CI (%) (19.9%, 28.9%) (4.9%, 10.5%)
  p-값

§

<0.0001
CR 이상 환자에서의 MRD 음성률

  CR 이상 환자 수 N=175 N=92
  MRD 음성률 n(%) 89 (50.9%) 27 (29.3%)
  95% CI (%) (43.2%, 58.5%) (20.3%, 39.8%)

반응군에서 반응까지의 중간 시간은 DRd군에서 1.05개월(범위: 0.2~12.1개월), Rd군에서 1.05개월(범위: 0.3~15.3개월)이었습니다. DRd군에서는 반응 지속 기간의 중앙값에 도달하지 않았으며 Rd군에서는 34.7개월(95% CI: 30.8, 추정 불가)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(VMP) 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 ALCYONE(NCT02195479)에서는 새롭게 진단된 다발성 골수종으로 자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 환자에서 DARZALEX 16mg/kg과 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(D-VMP) 병용 요법을 VMP 요법과 비교했습니다. 보르테조밉은 첫 6주 주기(주기 1; 8회 투여) 동안 1주, 2주, 4주 및 5주에 1.3mg/m

2 신체 표면적의 용량으로 주 2회 피하(SC) 주사로 투여한 후 8회의 6주 주기(주기 2~9; 주기당 4회 투여) 동안 1주, 2주, 4주 및 5주에 주 1회 투여했습니다. 멜팔란 9mg/m

2 및 프레드니손 60mg/m

2은 9회의 6주 주기(주기 1~9) 중 1~4일에 경구 투여했습니다. DARZALEX는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속 투여했습니다.

총 706명의 환자가 D-VMP군 350명, VMP군 356명으로 무작위 배정되었습니다. 기준선 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 두 치료군 간에 유사했습니다. 평균 연령은 71세(범위: 40~93세)였으며 환자의 30%가 75세 이상이었습니다. 대다수는 백인(85%)이고 여성(54%)이었으며, 25%는 ECOG 수행 상태 점수가 0점, 50%는 1점, 25%는 2점이었습니다. 환자의 19%는 ISS 병기 I, 42%는 ISS 병기 II, 38%는 ISS 병기 III였습니다. 유효성은 IMWG 기준에 따른 PFS 및 전체 생존 기간(OS)을 기준으로 평가했습니다.

ALCYONE은 D-VMP군에서 VMP군에 비해 PFS가 개선되었음을 보여주었습니다(HR=0.50; 95% CI: 0.38, 0.65; p<0.0001). 이는 D-VMP로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 50% 감소했음을 나타냅니다. 40개월의 중간 추적 관찰 기간 후 D-VMP군의 PFS 중앙값은 36.4개월(95% CI: 32.1, 45.9), VMP군은 19.3개월(95% CI: 18.0, 20.4)이었습니다.

*
PFS 중간 추적 관찰 기간: 16.5개월
그림 3: ALCYONE의 PFS에 대한 카플란-마이어 곡선*

그림 3

ALCYONE은 중앙값 40개월의 추적 관찰 후 VMP군에 비해 D-VMP군에서 전체 생존 기간(OS)이 개선되었음을 입증했습니다(HR=0.60, 95% CI: 0.46, 0.80, p=0.0003). 이는 D-VMP군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 40% 감소했음을 나타냅니다. 두 군 모두에서 중앙값 OS에 도달하지 못했습니다.

그림 4: ALCYONE의 OS에 대한 카플란-마이어 곡선

Figure 4

ALCYONE의 추가 효능 결과는 표 24에 나와 있습니다.

표 24: ALCYONE의 추가 효능 결과
D-VMP (N=350) VMP (N=356)
D-VMP = daratumumab-bortezomib-melphalan-prednisone; VMP = bortezomib-melphalan-prednisone; MRD = minimal residual disease; CI = confidence interval
*
치료 의향 집단 기준
Cochran Mantel-Haenszel 카이제곱 검정의 p-값입니다.
차세대 시퀀싱 분석(clonoSEQ)을 사용하여 10
-5의 임계값을 기준으로 합니다.
§
Fisher의 정확 검정의 p-값입니다.
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

*

318 (90.9%) 263 (73.9%)
  p-값

<0.0001
  엄격한 완전 반응(sCR) 63 (18.0%) 25 (7.0%)
  완전 반응(CR) 86 (24.6%) 62 (17.4%)
  매우 좋은 부분 반응(VGPR) 100 (28.6%) 90 (25.3%)
  부분 반응(PR) 69 (19.7%) 86 (24.2%)
MRD 음성률

*,n(%)

78 (22.3%) 22 (6.2%)
  95% CI (%) (18.0, 27.0) (3.9, 9.2)
  p-값

§

<0.0001
CR 이상 환자의 MRD 음성률

  CR 이상 환자 수 N=149 N=87
  MRD 음성률 n(%) 74 (49.7%) 22 (25.3%)
  95% CI (%) (41.4, 58.0) (16.6, 35.7)

반응자의 경우 반응까지의 중간값은 D-VMP 그룹에서 0.79개월(범위: 0.4~15.5개월), VMP 그룹에서 0.82개월(범위: 0.7~12.6개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중간값은 D-VMP 그룹에서 도달하지 않았고 VMP 그룹에서 21.3개월(범위: 0.5+, 23.7+)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식(ASCT)이 가능한 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 CASSIOPEIA(NCT02541383)에서는 새롭게 다발성 골수종 진단을 받고 ASCT를 받을 수 있는 환자를 대상으로 DARZALEX 16mg/kg과 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법(DVTd)을 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 요법(VTd)과 비교했습니다. 환자가 충분히 회복되고 이식편 생착이 완료된 시점인 ASCT 후 최소 30일 후에 공고 요법 단계를 시작했습니다. 이 임상시험은 65세 이하의 환자로 제한했습니다. 보르테조밉은 반복 28일(4주) 유도 요법 주기(1~4주기) 중 2주 동안(1, 4, 8, 11일) 1.3mg/m

2 체표면적의 용량으로 주 2회 피하(SC) 주사 또는 정맥 내(IV) 주사로 투여했으며, 4주기 후 ASCT 후 2회의 공고 주기(5주기 및 6주기)를 진행했습니다. 탈리도마이드는 6회의 보르테조밉 주기 동안 100mg을 매일 경구 투여했습니다. 덱사메타손(경구 또는 정맥 내)은 1주기와 2주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 40mg을 투여했으며, 3~4주기의 1~2일에는 40mg을 투여하고 이후 투여일(8, 9, 15, 16일)에는 20mg을 투여했습니다. 5주기와 6주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16일에는 덱사메타손 20mg을 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 주입 전 약물로 덱사메타손을 정맥 주사로 투여했습니다.

총 1,085명의 환자를 DVTd군 543명과 VTd군 542명으로 무작위 배정했습니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 평균 연령은 58세(범위: 22~65세)였습니다. 대다수가 남성(59%)이었고, 48%가 ECOG 수행 상태 점수 0점, 42%가 ECOG 수행 상태 점수 1점, 10%가 ECOG 수행 상태 점수 2점이었습니다. 40%는 ISS 병기 I, 45%는 ISS 병기 II, 15%는 ISS 병기 III였습니다.

이식 후 100일째의 엄격한 완전 반응(sCR)률, 이식 후 100일째의 완전 반응(CR)률 및 무진행 생존(PFS)을 통해 유효성을 평가했습니다.

표 25: 이식 후 100일째의 CASSIOPEIA 유효성 결과
DVTd (N=543) VTd (N=542)
D-VTd = 다라투무맙-보르테조밉-탈리도마이드-덱사메타손, VTd = 보르테조밉-탈리도마이드-덱사메타손
*
치료 의향 집단 기준
Cochran Mantel-Haenszel 카이제곱 검정의 p값.
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

*

503 (92.6%) 487 (89.9%)
  엄격한 완전 반응(sCR) 157 (28.9%) 110 (20.3%)
    p값

0.0010
  완전 반응(CR) 54 (9.9%) 31 (5.7%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 242 (44.6%) 282 (52.0%)
  부분 반응(PR) 50 (9.2%) 64 (11.8%)

CASSIOPEIA는 VTd군에 비해 DVTd군에서 PFS가 개선되었음을 입증했습니다. 18.8개월의 추적 관찰 기간 중 PFS의 중간값은 두 군 모두 도달하지 못했습니다. DVTd 치료 결과 VTd 단독 요법에 비해 질병 진행 또는 사망 위험이 53% 감소했습니다(HR=0.47, 95% CI: 0.33, 0.67, p<0.0001).

*
중간 분석을 기반으로 하며 PFS의 경계를 넘었습니다.
그림 5: CASSIOPEIA의 PFS 카플란-마이어 곡선*

Figure 5

14.2 재발/불응성 다발성 골수종

레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험인 POLLUX(NCT02076009)에서는 이전에 최소 1회 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd) 치료군과 DARZALEX 16mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용 투여(DRd)하는 치료군을 비교했습니다. 레날리도마이드(28일[4주기] 반복 주기의 1~21일에 1일 1회 25mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 초과이거나 BMI 18.5 미만인 환자의 경우 감량된 용량인 20mg/주)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 감량된 덱사메타손 용량을 투여받은 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 레날리도마이드 및 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 수행했습니다. 질병 진행이나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 양쪽 군에서 치료를 계속했습니다.

총 569명의 환자를 무작위 배정하여 286명을 DRd군에, 283명을 Rd군에 배정했습니다. 기준 인구 통계학적 특징 및 질병 특징은 DARZALEX군과 대조군 간에 유사했습니다. 환자의 평균 연령은 65세(범위 34~89세)였고, 11%는 75세 이상이었으며, 59%는 남성이었고, 69%는 백인, 18%는 아시아인, 3%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 평균 1회의 이전 치료를 받았습니다. 환자의 63%는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 환자의 대다수(86%)는 이전에 PI를 투여받았고, 55%는 이전에 면역조절제를 투여받았으며, 그중 18%는 이전에 레날리도마이드를 투여받았습니다. 또한 환자의 44%는 이전에 PI와 면역조절제를 모두 투여받았습니다. 기준 시점에서 환자의 27%는 마지막 치료법에 불응했습니다. 환자의 18%는 PI에만 불응했고, 21%는 보르테조밉에 불응했습니다. 유효성은 IMWG 기준에 따라 PFS로 평가했습니다.

POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 PFS 개선을 보여주었으며(HR=0.37, 95% CI: 0.27, 0.52, p<0.0001), 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 63% 감소했음을 나타냅니다. 55개월의 추적 관찰 기간 후 DRd군의 PFS 중앙값은 45.0개월(95% CI: 34.1, 53.9)이었고 Rd군은 17.5개월(95% CI: 13.9, 20.8)이었습니다.

*
PFS 중앙값 추적 관찰 기간: 13.5개월
그림 6: POLLUX의 PFS 카플란-마이어 곡선*

Figure 6

80개월의 추적 관찰 기간 후 POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 전체 생존 기간(OS) 개선을 보여주었으며(HR=0.73, 95% CI: 0.58, 0.91, p=0.0044), 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 27% 감소했음을 나타냅니다. OS 중앙값은 DRd군에서 67.6개월이었고 Rd군에서 51.8개월이었습니다.

그림 7: POLLUX의 OS 카플란-마이어 곡선

Figure 7

POLLUX의 추가 유효성 결과는 표 26에 제시되어 있습니다.

표 26: POLLUX의 추가 유효성 결과

*

DRd (N=286) Rd (N=283)
DRd = 다라투무맙-레날리도마이드-덱사메타손, Rd = 레날리도마이드-덱사메타손
*
치료 의향 집단 기준
Cochran Mantel-Haenszel 카이제곱 검정의 p-값.
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) 261 (91.3%) 211 (74.6%)
  p-값

<0.0001
  엄격한 완전 반응(sCR) 51 (17.8%) 20 (7.1%)
  완전 반응(CR) 70 (24.5%) 33 (11.7%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 92 (32.2%) 69 (24.4%)
  부분 반응(PR) 48 (16.8%) 89 (31.4%)

반응을 보인 환자에서 반응까지의 중간 시간은 DRd군에서 1개월(범위: 0.9~13개월), Rd군에서 1.1개월(범위: 0.9~10개월)이었습니다. DRd군에서는 반응 지속 기간의 중앙값에 도달하지 않았으며(범위: 1+~19.8+개월), Rd군에서는 17.4개월(범위: 1.4~18.5+개월)이었습니다.

보르테조밉 및 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 대조 3상 임상시험인 CASTOR(NCT02136134)에서는 이전에 최소 1회 이상의 요법을 받은 다발성 골수종 환자를 대상으로 DARZALEX 16mg/kg과 보르테조밉 및 덱사메타손 병용 요법(DVd)을 보르테조밉 및 덱사메타손 요법(Vd)과 비교했습니다. 보르테조밉은 반복되는 21일(3주) 치료 주기의 2주 동안(1, 4, 8, 11일) 체표면적 1.3mg/m

2 용량으로 주 2회 피하 주사 또는 정맥 주사로 투여했으며, 총 8주기 동안 투여했습니다. 덱사메타손은 8회의 보르테조밉 주기 각각의 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12일에 20mg 용량(보르테조밉 주기 3주 중 2주 동안 주 80mg)으로 경구 투여했으며, 75세 초과, BMI 18.5 미만, 조절되지 않는 당뇨병 또는 이전 스테로이드 요법에 대한 불내성이 있는 환자에게는 20mg/주의 감량 용량으로 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 투여받은 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손은 두 치료군 모두에서 8회의 3주 주기 동안 투여했으며, DARZALEX는 질병 진행될 때까지 투여했습니다. 그러나 덱사메타손 20mg은 DVd군에서 DARZALEX 주입 전 약물로 계속 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 수행했습니다.

총 498명의 환자가 무작위 배정되었으며, DVd군에 251명, Vd군에 247명이 배정되었습니다. DARZALEX군과 대조군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 환자의 중간 연령은 64세(범위 30~88세)였으며, 12%는 75세 이상, 57%는 남성, 87%는 백인, 5%는 아시아인, 4%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 이전에 중간 2회의 치료를 받았으며, 61%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 69%의 환자가 이전에 PI를 받았으며(66%는 보르테조밉을 받음), 76%의 환자가 면역조절제를 받았습니다(42%는 레날리도마이드를 받음). 기준선에서 환자의 32%는 마지막 치료 라인에 대해 불응성을 보였으며, 특정 이전 요법에 대해 불응성을 보인 환자의 비율은 일반적으로 치료군 간에 균형이 잘 잡혀 있었습니다. 환자의 33%는 면역조절제에만 불응성을 보였으며, DVd군의 24%, Vd군의 33%는 각각 레날리도마이드에 불응성을 보였습니다. 유효성은 IMWG 기준에 따른 PFS를 기준으로 평가했습니다.

CASTOR는 Vd군에 비해 DVd군에서 PFS 개선을 보여주었으며(HR=0.39, 95% CI: 0.28, 0.53, p<0.0001), 이는 DVd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Vd에 비해 61% 감소했음을 나타냅니다. 50개월의 중간 추적 관찰 후 DVd군의 PFS 중간값은 16.7개월(95% CI: 13.1, 19.4)이었고, Vd군의 PFS 중간값은 7.1개월(95% CI: 6.2, 7.7)이었습니다.

*
PFS 중간 추적 관찰 기간: 7.4개월
그림 8: CASTOR의 PFS에 대한 카플란-마이어 곡선*

그림 8

73개월의 중간 추적 관찰 후 CASTOR는 Vd군에 비해 DVd군에서 전체 생존 기간(OS) 개선을 보여주었으며(HR=0.74, 95% CI: 0.59, 0.92, p=0.0075), 이는 DVd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 26% 감소했음을 나타냅니다. DVd군의 OS 중간값은 49.6개월이었고, Vd군의 OS 중간값은 38.5개월이었습니다.

그림 9: CASTOR의 OS에 대한 카플란-마이어 곡선

그림 9

CASTOR의 추가 유효성 결과는 표 27에 나와 있습니다.

표 27: CASTOR의 추가 유효성 결과

*

DVd(N=251) Vd(N=247)
DVd = 다라투무맙-보르테조밉-덱사메타손, Vd = 보르테조밉-덱사메타손
*
치료 의향 집단 기준
Cochran Mantel-Haenszel 카이제곱 검정의 p값.
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) 199(79.3%) 148(59.9%)
  P값

<0.0001
  엄격한 완전 반응(sCR) 11(4.4%) 5(2.0%)
  완전 반응(CR) 35(13.9%) 16(6.5%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 96(38.2%) 47(19.0%)
  부분 반응(PR) 57(22.7%) 80(32.4%)

반응군에서 반응까지의 중간 시간은 DVd군에서 0.8개월(범위: 0.7~4개월), Vd군에서 1.5개월(범위: 0.7~5개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중간값은 DVd군(범위: 1.4+~14.1+개월)에서는 도달하지 않았고, Vd군에서는 7.9개월(1.4+~12+개월)이었습니다.

주 2회(20/56mg/m

2) 카르필조밉 및 덱사메타손 병용 요법

CANDOR(NCT03158688)는 최소 1~3차 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 DARZALEX와 주 2회 카르필조밉 및 덱사메타손(DKd) 병용 요법을 주 2회 카르필조밉 및 덱사메타손(Kd)과 비교 평가한 무작위배정, 개방형, 다기관 시험이었습니다. 지난 2년 이내에 중등도 또는 중증의 지속성 천식이 알려진 환자, 예측 정상치의 50% 미만인 FEV1을 동반한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 알려진 환자, 활동성 울혈성 심부전 환자는 시험에서 제외되었습니다. 무작위배정은 스크리닝 시 ISS(1단계 또는 2단계 vs 3단계), 이전 프로테아좀 억제제 노출(예 vs 아니요), 이전 치료 라인 수(1 vs ≥2) 또는 이전 분화 클러스터 항원 38(CD38) 항체 치료(예 vs 아니요)에 따라 층화되었습니다.

DARZALEX는 1주기에 1일과 2일에 8mg/kg 용량으로 정맥 주사되었습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기의 8일, 15일, 22일에 16mg/kg 용량으로 정맥 주사되었고, 2주기의 1일, 8일, 15일, 22일, 3~6주기의 1일과 15일, 그리고 질병 진행까지 28일 주기의 각 1일에 투여되었습니다. 카르필조밉은 1주기에 1일과 2일에 20mg/m

2 용량으로 정맥 주사되었고, 1주기에 8일, 9일, 15일, 16일에 56mg/m

2 용량으로 투여되었으며, 그 후 28일 주기의 각 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일에 56mg/m

2 용량으로 투여되었습니다. 덱사메타손 20mg은 각 28일 주기의 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일에 경구 또는 정맥으로 투여되었고, 그 후 40mg을 각 28일 주기의 22일에 경구 또는 정맥으로 투여했습니다. 덱사메타손 용량을 20mg으로 줄인 75세 초과 환자의 경우, DARZALEX를 투여한 날에는 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 그 외의 경우, 두 연구군 모두 카르필조밉을 투여한 날에 덱사메타손 용량을 나누어 투여했습니다. 치료는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 두 군 모두에서 계속되었습니다.

총 466명의 환자가 무작위 배정되었으며, DKd군에 312명, Kd군에 154명이 배정되었습니다. 기준 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간에 유사했습니다. 평균 연령은 64세(범위 29~84세)였으며, 9%는 75세 이상이었고, 58%는 남성이었으며, 79%는 백인, 14%는 아시아인, 2%는 흑인이었습니다. 환자들은 평균 2회의 이전 치료를 받았으며 58%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대부분의 환자(92%)는 이전에 PI를 투여받았으며, 이 중 34%는 요법을 포함한 PI에 불응했습니다. 환자의 42%는 이전에 레날리도마이드를 투여받았으며, 이 중 33%는 레날리도마이드 함유 요법에 불응했습니다.

유효성은 IMWG 반응 기준에 기반한 PFS의 IRC 평가를 통해 평가되었습니다. 유효성 결과는 그림 10에 나와 있습니다. CANDOR는 Kd군에 비해 DKd군에서 PFS가 개선되었음을 보여주었습니다. DKd군의 PFS 중간값에는 도달하지 않았고 Kd군에서는 15.8개월이었습니다(위험 비율[HR]=0.63, 95% CI: 0.46, 0.85, p=0.0014). 이는 DKd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Kd에 비해 37% 감소했음을 나타냅니다.

그림 10: CANDOR의 PFS 카플란-마이어 곡선

그림 10

CANDOR의 추가 유효성 결과는 표 28에 나와 있습니다.

표 28: CANDOR의 추가 유효성 결과(치료 의향 집단)
DKd(N=312) Kd(N=154)
DKd = 다라투무맙-카르필조밉-덱사메타손, Kd = 카르필조밉-덱사메타손, MRD[-] CR = 미세잔존질환 음성 완전 반응, CI = 신뢰 구간
*
층화 코크란-맨텔-헨젤 카이제곱 검정의 p값
MRD[-]CR(10
-5 수준에서)은 IMWG-URC에 따른 CR 달성 및 차세대 시퀀싱 분석(ClonoSEQ)으로 평가한 MRD[-] 상태로 정의됩니다.
전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 263(84%) 115(75%)
  95% CI(%) (80, 88) (67, 81)
  p값

*(단측)

0.0040
  완전 반응(CR) 89(28%) 16(10%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 127(41%) 59(38%)
  부분 반응(PR) 47(15%) 40(26%)
12개월 시점의 MRD[-] CR 비율 n(%)

39(12%) 2(1.3%)
  95% CI(%) (9, 17) (0.2, 4.6)
  p값

*(단측)

<0.0001
MRD[-] CR

43(14%) 5(3.2%)

DKd 그룹의 반응까지의 중간 시간은 1개월(범위: 1~14개월)이었고 Kd 그룹은 1개월(범위: 1~10개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 DKd 그룹에서 도달하지 않았고 Kd 그룹에서 16.6개월(95% CI: 13.9, 추정 불가)이었습니다.

주 1회 카필조밉(20/70mg/m

2) 및 덱사메타손 병용 요법

EQUULEUS(NCT01998971)는 최소 1~3회의 이전 치료 요법을 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX와 주 1회 카필조밉 및 덱사메타손 병용 요법을 평가한 공개 라벨, 다중 코호트 임상시험이었습니다. 지난 2년 이내에 중등도 또는 중증의 지속성 천식이 알려진 환자, FEV1이 예상 정상치의 <50%인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 알려진 환자 또는 활동성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 III–IV로 정의됨)이 있는 환자는 이 임상시험에서 제외되었습니다.

10명의 환자에게는 주기 1, 1일째에 16mg/kg 용량의 DARZALEX를 정맥 주사했고 나머지 환자에게는 주기 1, 1일째와 2일째에 8mg/kg 용량의 DARZALEX를 정맥 주사했습니다. 그 후, DARZALEX는 주기 1의 8일째, 15일째 및 22일째; 주기 2의 1일째, 8일째, 15일째 및 22일째; 주기 3~6의 1일째 및 15일째; 그런 다음 28일 주기의 나머지 주기 동안 1일째에 16mg/kg 용량으로 정맥 주사했습니다. 카필조밉은 주기 1, 1일째에 20mg/m

2 용량으로 정맥 주사한 후 주기 1, 8일째와 15일째, 그리고 후속 각 28일 주기의 1일째, 8일째 및 15일째에 70mg/m

2 용량으로 증량했습니다. 주기 1과 2에서는 덱사메타손 20mg을 1일째, 2일째, 8일째, 9일째, 15일째, 16일째, 22일째 및 23일째에 경구 또는 정맥으로 투여했고, 주기 3~6에서는 덱사메타손 20mg을 1일째, 2일째, 15일째 및 16일째에 경구 또는 정맥으로 투여하고 8일째와 22일째에는 40mg 용량으로 투여했으며, 주기 7 이후에는 덱사메타손 20mg을 1일째와 2일째에 경구 또는 정맥으로 투여하고 8일째, 15일째 및 22일째에는 40mg 용량으로 투여했습니다. 75세를 초과하는 환자의 경우, 첫 주 이후에 덱사메타손 20mg을 매주 경구 또는 정맥으로 투여했습니다. 치료는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

EQUULEUS 임상시험에는 85명의 환자가 등록되었습니다. 환자의 연령 중앙값은 66세(범위: 38~85세)였고 75세 이상의 환자는 9%였으며, 54%는 남성이었고, 80%는 백인, 3.5%는 흑인, 3.5%는 아시아인이었습니다. 이 연구에 참여한 환자들은 이전에 평균 2회의 치료 요법을 받았습니다. 73%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 모든 환자가 이전에 보르테조밉을 투여받았고 95%의 환자가 이전에 레날리도마이드를 투여받았습니다. 59%의 환자가 레날리도마이드에 불응했고 29%의 환자가 PI와 IMiD 모두에 불응했습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용한 전체 반응률을 기반으로 했습니다. 유효성 결과는 표 29에 나와 있습니다. 반응까지의 중간 시간은 0.95개월(범위: 0.9, 14.3)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 28개월(95% CI: 20.5, 추정 불가)이었습니다.

표 29: EQUULEUS의 유효성 결과
N=85
ORR = sCR+CR+VGPR+PR

CI = 신뢰 구간
전체 반응률(ORR) 69 (81%)
95% CI (%) (71, 89)
  엄격한 완전 반응(sCR) 18 (21%)
  완전 반응(CR) 12 (14%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 28 (33%)
  부분 반응(PR) 11 (13%)

포말리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

EQUULEUS(NCT01998971)는 이전에 PI 및 면역조절제를 투여받은 다발성 골수종 환자 103명을 대상으로 질병 진행 시까지 16mg/kg DARZALEX를 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용하여 투여한 공개 표지 임상시험이었습니다. 포말리도마이드(반복 28일[4주] 주기의 1~21일에 1일 1회 4mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥내 덱사메타손 40mg/주(75세 초과 또는 BMI 18.5 미만 환자의 경우 20mg/주로 감량)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 후에 투여했습니다. 덱사메타손 감량을 받은 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다.

환자의 평균 연령은 64세(범위: 35~86세)였으며, 환자의 8%가 75세 이상이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 평균 4회의 이전 치료 라인을 받았습니다. 환자의 74%가 이전에 ASCT를 받았습니다. 환자의 98%가 이전에 보르테조밉 치료를 받았으며, 33%는 이전에 카필자밉을 투여받았습니다. 모든 환자가 이전에 레날리도마이드 치료를 받았으며, 환자의 98%가 이전에 보르테조밉과 레날리도마이드 병용 요법을 받았습니다. 환자의 89%가 레날리도마이드 불응성이었고 71%는 보르테조밉 불응성이었습니다. 환자의 64%가 보르테조밉 및 레날리도마이드 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하여 독립 검토 위원회에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 30 참조).

표 30: EQUULEUS의 유효성 결과
N=103
ORR = sCR+CR+VGPR+PR

CI = 신뢰 구간
전체 반응률(ORR) 61 (59.2%)
95% CI (%) (49.1, 68.8)
  엄격한 완전 반응(sCR) 8 (7.8%)
  완전 반응(CR) 6 (5.8%)
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 29 (28.2%)
  부분 반응(PR) 18 (17.5%)

반응까지의 중앙값은 1개월(범위: 0.9~2.8개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 13.6개월(범위: 0.9+~14.6+개월)이었습니다.

단독 요법

SIRIUS(NCT01985126)는 프로테아좀 억제제 및 면역조절제를 포함한 최소 3회 이상의 이전 치료 라인을 받았거나 프로테아좀 억제제 및 면역조절제에 이중 불응성인 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 DARZALEX 단독 요법을 평가한 공개 표지 임상시험이었습니다. 106명의 환자에게 16mg/kg의 DARZALEX를 주입 전후 약물과 함께 투여했습니다. 치료는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행 시까지 계속되었습니다.

환자의 평균 연령은 63.5세(범위: 31~84세)였으며, 49%가 남성이었고 79%가 백인이었습니다. 환자들은 평균 5회의 이전 치료 라인을 받았습니다. 환자의 80%가 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 이전 치료에는 보르테조밉(99%), 레날리도마이드(99%), 포말리도마이드(63%) 및 카필자밉(50%)이 포함되었습니다. 기준선에서 환자의 97%가 마지막 치료 라인에 불응성이었고, 95%는 프로테아좀 억제제(PI) 및 면역조절제 모두에 불응성이었으며, 77%는 알킬화제에 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하여 독립 검토 위원회 평가에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 31 참조).

표 31: SIRIUS의 유효성 결과
N=106
ORR = sCR+CR+VGPR+PR

CI = 신뢰 구간
전체 반응률(ORR) 31 (29.2%)
95% CI (%) (20.8, 38.9)
  엄격한 완전 반응(sCR) 3 (2.8%)
  완전 반응(CR) 0
  매우 우수한 부분 반응(VGPR) 10 (9.4%)
  부분 반응(PR) 18 (17.0%)

반응을 보이기까지의 중간값은 1개월이었으며(범위: 0.9~5.6개월), 반응 지속 기간의 중간값은 7.4개월이었습니다(범위: 1.2~13.1+개월).

GEN501 연구(NCT00574288)는 최소 2가지의 세포감소 요법을 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 DARZALEX 단독 요법을 평가한 공개 용량 증량 시험이었습니다. 42명의 환자에게 주입 전후 약물과 함께 DARZALEX 16mg/kg을 투여했습니다. 치료는 허용 불가능한 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다.

환자의 중간 연령은 64세(범위: 44~76세)였으며, 64%는 남성이었고 76%는 백인이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 이전에 평균 4가지의 치료법을 받았습니다. 환자의 74%가 이전에 ASCT를 받았습니다. 이전 치료법에는 보르테조밉(100%), 레날리도마이드(95%), 포말리도마이드(36%), 카르필조밉(19%)이 포함되었습니다. 기준 시점에서 환자의 76%는 마지막 치료법에 불응성을 보였고, 64%는 PI와 면역조절제 모두에 불응성을 보였으며, 60%는 알킬화제에 불응성을 보였습니다.

전체 반응률은 36%(95% CI: 21.6, 52.0%)였으며, 1건의 CR과 3건의 VGPR이 나타났습니다. 반응을 보이기까지의 중간값은 1개월이었으며(범위: 0.5~3.2개월), 반응 지속 기간의 중간값은 추정할 수 없었습니다(범위: 2.2~13.1+개월).

참고 문헌 15개

  1. Chapuy, CI, RT Nicholson, MD Aguad, et al., 2015, Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing, Transfusion, 55:1545–1554 (accessible at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).

16. 공급/보관 및 취급 방법

공급 형태

DARZALEX

®(다라투무맙) 주사제는 무색에서 옅은 노란색의 방부제가 없는 정맥 주입용 액상입니다.

NDC 57894-502-05 및 NDC 57894-505-05는 각각 100 mg/5 mL 단회용 바이알 1개를 포함합니다.

NDC 57894-502-20 및 NDC 57894-505-20는 각각 400 mg/20 mL 단회용 바이알 1개를 포함합니다.

보관 및 안정성

2°C~8°C(36°F~46°F)의 냉장 보관하십시오.

냉동하거나 흔들지 마십시오. 빛으로부터 보호하십시오. 이 제품은 방부제를 포함하지 않습니다.

17 환자 상담 정보

FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 환자에게 알려주십시오.

주입 관련 반응

다음 주입 관련 반응 징후 및 증상 중 하나라도 나타나면 즉시 의료 서비스를 받도록 환자에게 알려주십시오. 가려움증, 콧물 또는 코 막힘, 발열, 오한, 메스꺼움, 구토, 인후통, 기침, 두통, 현기증 또는 어지러움, 빈맥, 가슴 통증, 천명, 호흡 곤란 또는 호흡 곤란, 가려움증, 시력 흐림

[

경고 및 주의 사항(5.1)

참조]

.

호중구 감소증

발열이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항(5.3)

참조]

.

혈소판 감소증

멍이나 출혈 징후가 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항(5.4)

참조]

.

실험실 검사 간섭

예정된 수혈의 경우 혈액 수혈 센터 직원을 포함하여 의료 서비스 제공자에게 DARZALEX를 복용하고 있음을 알리도록 환자에게 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항(5.2)

참조]

.

DARZALEX는 일부 환자에서 완전 반응을 결정하는 데 사용되는 일부 검사 결과에 영향을 미칠 수 있으며 반응을 평가하기 위해 추가 검사가 필요할 수 있음을 환자에게 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항(5.5)

참조]

.

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

B형 간염 감염이 있었거나 있을 수 있음을 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. DARZALEX는 B형 간염 바이러스가 다시 활성화될 수 있습니다.

[

유해 반응(6.1)

참조]

.

태아 독성

임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 임신 가능성이 있는 여성은 알려진 또는 의심되는 임신을 의료 서비스 제공자에게 알리도록 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항(5.6),

특정 인구 집단에서의 사용(8.1,

8.3)

참조]

.

임신 가능성이 있는 여성은 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 임신을 피하도록 알려주십시오.

[

특정 인구 집단에서의 사용(8.1,

8.3)

참조]

.

레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드는 태아에게 해를 끼칠 수 있으며 피임, 임신 검사, 혈액 및 정자 기증, 정자를 통한 전염에 대한 특정 요구 사항이 있음을 환자에게 알려주십시오. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 REMS 프로그램을 통해서만 제공됩니다.

[

특정 인구 집단에서의 사용(8.1,

8.3)

참조]

.

유전성 과당 불내증(HFI)

DARZALEX에는 소르비톨이 함유되어 있습니다. HFI 환자에게 소르비톨과 관련된 위험을 알려주십시오.

[

설명(11)

참조]

.

SPL 분류되지 않은 섹션

제조사:

Janssen Biotech, Inc.

Horsham, PA 19044, USA

미국 라이선스 번호 1864

특허 정보는 다음 웹사이트에서 확인하십시오: www.janssenpatents.com

© 2015–2021 Janssen Pharmaceutical Companies

환자용 요약 정보

This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: 11/2022
환자 정보

DARZALEX

®(다잘렉스)

(다라투무맙)

주사제, 정맥 내 투여용

DARZALEX는 레날리도마이드, 탈리도마이드 또는 포말리도마이드라고 하는 다른 의약품과 함께 사용할 수 있습니다. DARZALEX를 이러한 의약품과 함께 사용하는 경우

레날리도마이드, 탈리도마이드 또는 포말리도마이드와 함께 제공되는 의약품 안내서도 읽어보십시오.

DARZALEX란 무엇입니까?

DARZALEX는 다발성 골수종이 있는 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.

  • 자신의 줄기 세포를 사용하는 줄기 세포 이식(자가 줄기 세포 이식)을 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종 환자와 다발성 골수종을 치료하기 위해 이전에 하나 이상의 약물을 투여받은 적이 있는 재발했거나 치료에 반응하지 않은 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손이라는 약물과 병용합니다.
  • 자신의 줄기 세포를 사용하는 줄기 세포 이식(자가 줄기 세포 이식)을 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손이라는 약물과 병용합니다.
  • 자신의 줄기 세포를 사용하는 줄기 세포 이식(자가 줄기 세포 이식)을 받을 수 있는 새로 진단된 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손이라는 약물과 병용합니다.
  • 다발성 골수종을 치료하기 위해 이전에 하나 이상의 약물을 투여받은 적이 있는 환자에서 보르테조밉 및 덱사메타손이라는 약물과 병용합니다.
  • 다발성 골수종을 치료하기 위해 이전에 1~3가지 약물을 투여받은 적이 있는 재발했거나 치료에 반응하지 않은 환자에서 카필조밉 및 덱사메타손이라는 약물과 병용합니다.
  • 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하여 다발성 골수종을 치료하기 위해 이전에 2가지 이상의 약물을 투여받은 적이 있는 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손이라는 약물과 병용합니다.
  • 프로테아좀 억제제 및 면역조절제를 포함하여 이전에 3가지 이상의 약물을 투여받은 적이 있는 환자

    또는 프로테아좀 억제제 및 면역조절제에 반응하지 않은 환자에서 단독으로 투여합니다.

DARZALEX가 소아 환자에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

다음과 같은 경우 DARZALEX를 투여받지 마십시오.

  • 다라투무맙 또는 DARZALEX에 함유된 성분에 대해 중증의 알레르기 반응을 경험한 적이 있는 경우. DARZALEX에 함유된 성분의 전체 목록은 이 설명서의 끝을 참조하십시오.
DARZALEX를 투여받기 전에 다음을 포함한 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

  • 호흡 곤란을 경험한 적이 있는 경우.
  • 대상포진(헤르페스 조스터)을 앓은 적이 있는 경우.
  • DARZALEX가 B형 간염 바이러스를 다시 활성화시킬 수 있으므로 B형 간염에 걸린 적이 있거나 현재 걸렸을 가능성이 있는 경우. 의료 서비스 제공자는 DARZALEX 치료 전, 치료 중 및 치료 후 얼마 동안 이 감염의 징후가 있는지 확인할 것입니다. 피로가 악화되거나 피부나 눈의 흰자위가 노랗게 변하는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
  • 유전성 과당 불내성(HFI)이 있는 경우. DARZALEX에는 소르비톨이 포함되어 있습니다. 소르비톨은 과당의 공급원입니다. HFI가 있는 사람은 과당을 분해할 수 없으며, 이로 인해 심각한 부작용이 발생할 수 있습니다.
  • 임신 중이거나 임신을 계획 중인 경우. DARZALEX는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. DARZALEX 치료 중에 임신했거나 임신했을 가능성이 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
    • 임신 가능성이 있는 여성은 치료 중 및 DARZALEX의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 이 기간 동안 사용할 수 있는 피임법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.
    • 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드와 병용하여 DARZALEX 치료를 시작하기 전에 여성과 남성은 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 REMS 프로그램의 지침에 동의해야 합니다.
      • 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드 REMS에는 임신 가능성이 있는 여성을 위한 효과적인 피임법, 임신 검사 및 헌혈에 대한 자세한 정보가 있습니다.
      • 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성의 경우 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드 REMS에 정자 기증 및 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드가 사람의 정액으로 어떻게 옮겨갈 수 있는지에 대한 정보가 있습니다.
  • 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획 중인 경우. DARZALEX가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않습니다. DARZALEX 치료 중에는 모유 수유를 해서는 안 됩니다. DARZALEX 치료 중 아기에게 먹일 수 있는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

처방약 및 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

DARZALEX는 어떻게 투여받습니까?

  • DARZALEX는 단독으로 투여하거나 다발성 골수종을 치료하는 데 사용되는 다른 의약품과 함께 투여할 수 있습니다.
  • DARZALEX는 의료 서비스 제공자가 정맥 내(IV) 주입으로 정맥에 투여합니다.
  • 의료 서비스 제공자는 투여 간격과 투여 횟수를 결정합니다.
  • 의료 서비스 제공자는 주입 관련 반응의 위험을 줄이기 위해 DARZALEX 투여 전후에 약물을 투여합니다.

    진료 예약을 놓친 경우 가능한 한 빨리 의료 서비스 제공자에게 전화하여 예약을 다시 잡으십시오.
DARZALEX의 가능한 부작용은 무엇입니까?

DARZALEX는 다음을 포함한 심각한 반응을 일으킬 수 있습니다.

  • 주입 관련 반응.주입 관련 반응은 DARZALEX에서 흔하게 나타납니다. DARZALEX

    를 사용하면 심각한 알레르기 반응과 신체에서 특정 물질이 분비되어 발생하는 반응(전신)으로 사망에 이를 수 있습니다.

    .주입 관련 반응이 나타나면 의료 서비스 제공자가 일시적으로 주입을 중단하거나 DARZALEX 치료를 완전히 중단할 수 있습니다. 다음 증상 중 하나라도 나타나면 즉시 치료를 받으십시오.

  • 숨가쁨 또는 호흡 곤란
  • 현기증 또는 어지러움(저혈압)
  • 기침
  • 쌕쌕거림
  • 평소보다 빠른 심장 박동
  • 혈중 산소 부족(저산소증)
  • 목 조임 또는 자극
  • 콧물 또는 코막힘
  • 두통
  • 가려움
  • 고혈압
  • 눈 통증
  • 메스꺼움
  • 구토
  • 오한
  • 흉부 불편함
  • 시야 흐림
  • 혈액 검사 결과의 변화.DARZALEX는 혈액형을 맞추기 위한 혈액 검사 결과에 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 변화는 DARZALEX의 마지막 용량을 투여한 후 최대 6개월 동안 지속될 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 DARZALEX 치료를 시작하기 전에 혈액형을 맞추기 위해 혈액 검사를 실시합니다.

    수혈을 받기 전에 모든 의료 서비스 제공자에게 DARZALEX로 치료받고 있음을 알리십시오.

  • 혈구 수 감소.DARZALEX는 감염과 싸우는 데 도움이 되는 백혈구 수와 혈액 응고를 돕는 혈소판이라는 혈구 수를 감소시킬 수 있습니다. 혈구 수 감소는 DARZALEX에서 흔하게 나타나지만 심각할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 DARZALEX 치료 중에 혈구 수를 확인합니다. 열이 나거나 멍이 들거나 출혈의 징후가 나타나면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

DARZALEX의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.

  • 감기와 유사한 증상(상기도 감염)
  • 설사
  • 변비
  • 적혈구 감소
  • 저림, 무감각 또는 통증을 유발하는 신경 손상
  • 피로
  • 손, 발목 또는 발이 붓는 증상
  • 메스꺼움
  • 기침
  • 숨가쁨
  • 쇠약감
이러한 증상이 DARZALEX의 가능한 부작용 전부가 아닙니다.

부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.
DARZALEX의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

의약품은 때때로 환자 정보 전단지에 나열된 것 이외의 목적으로 처방되기도 합니다. 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 DARZALEX에 대한 정보를 요청할 수 있습니다.

DARZALEX의 성분은 무엇입니까?

활성 성분:daratumumab

비활성 성분:빙초산, L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, L-메티오닌, 만니톨, 폴리소르베이트 20, 삼염기성 아세트산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 주사용수가 포함될 수 있습니다.

제조업체: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044, USA; 미국 라이선스 번호 1864

특허 정보: www.janssenpatents.com

© 2015–2021 Janssen Pharmaceutical Companies

자세한 내용은 1-800-526-7736으로 전화하거나 www.DARZALEX.com을 방문하십시오.

주요 디스플레이 패널 – 100 mg/5 mL 앰플 카톤

NDC 57894-502-05

DARZALEX
®

(다라투뫼맙)

주사

100 mg/5 mL

(20 mg/mL)

정맥 내 주입용

사용 전 희석

전문의 처방전 필요

단회용 약병.

사용하지 않은 부분 폐기

얀센

darzalex 20mg 5ml

주요 디스플레이 패널 – 100 mg/5 mL 앰플 카톤 – 57894-505

NDC 57894-505-05

다르잘렉스
®

(다라투무맙)

주사

100 mg/5 mL

(20 mg/mL)

정맥 내 주입용

사용 전 희석 필요

처방전 필요

5 mL 용기 1개

일회용 용기입니다.

사용하지 않은 부분은 폐기하십시오.

얀센

darzalex-20ml 5mg

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