OTEZLA- apremilast kitOTEZLA- apremilast tablet, film coated


의약품 제조업체: Celgene Corporation     (Updated: 2021-02-05)

처방 정보 주요 내용

OTEZLA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 이 주요 내용에 포함되어 있지 않습니다. OTEZLA에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

OTEZLA® (apremilast) 정제, 경구용
미국 최초 승인: 2014

최근 주요 변경 사항

적응증 및 사용법 (1.3) 2019년 7월
투여량 및 투여 방법 (2.1) 2019년 7월
경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3) 2019년 7월

적응증 및 사용법

포스포디에스터라제 4(PDE4) 억제제인 OTEZLA는 다음의 치료에 사용됩니다.

  • 활동성 건선성 관절염이 있는 성인 환자 (1.1)
  • 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도에서 중증의 판상 건선 환자 (1.2)
  • 베체트병과 관련된 구강 궤양이 있는 성인 환자 (1.3)

투여량 및 투여 방법

  • 위장 증상의 위험을 줄이기 위해 다음 일정에 따라 권장 용량인 1일 2회 30mg으로 용량을 조절합니다. (2.1)
    • 1일차: 아침에 10mg
    • 2일차: 아침에 10mg, 저녁에 10mg
    • 3일차: 아침에 10mg, 저녁에 20mg
    • 4일차: 아침에 20mg, 저녁에 20mg
    • 5일차: 아침에 20mg, 저녁에 30mg
    • 6일차 이후: 1일 2회 30mg
  • 중증 신장애 환자의 용량:

    • 권장 용량은 1일 1회 30mg입니다. (2.2)
    • 초기 용량 조절의 경우, 표 1에 나열된 아침 일정만 사용하여 용량을 조절하고 오후 용량은 건너뜁니다. (2.2)

투여 형태 및 강도

정제: 10mg, 20mg, 30mg (3)

금기 사항

apremilast 또는 제제에 포함된 어떤 첨가제에 대한 알려진 과민증 (4)

경고 및 주의 사항

  • 설사, 메스꺼움 및 구토: 환자가 심한 설사, 메스꺼움 또는 구토를 경험하는 경우 OTEZLA 용량 감소 또는 중단을 고려하십시오. (5.1)
  • 우울증: 환자, 보호자 및 가족에게 우울증, 자살 생각 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화에 유의하도록 조언하고, 이러한 변화가 발생하는 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 조언하십시오. 우울증 및/또는 자살 생각 또는 행동의 병력이 있는 환자의 경우 OTEZLA 치료의 위험과 이점을 신중하게 평가하십시오. (5.2)
  • 체중 감소: 체중을 정기적으로 모니터링하십시오. 설명할 수 없는 체중 감소 또는 임상적으로 유의미한 체중 감소가 발생하는 경우 체중 감소를 평가하고 OTEZLA 중단을 고려하십시오. (5.3)
  • 약물 상호 작용: 강력한 시토크롬 P450 효소 유도제(예: 리팜핀, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인)와의 병용은 효능 감소가 발생할 수 있으므로 권장되지 않습니다. (5.4, 7.1)

부작용

  • 건선성 관절염: 가장 흔한 부작용(≥5%)은 설사, 메스꺼움 및 두통입니다. (6.1)
  • 건선: 가장 흔한 부작용(≥5%)은 설사, 메스꺼움, 상기도 감염 및 두통(긴장성 두통 포함)입니다. (6.1)
  • 베체트병: 가장 흔한 부작용(≥10%)은 설사, 메스꺼움, 두통 및 상기도 감염입니다. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Celgene Corporation에 1-888-423-5436 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

특정 인구 집단에서의 사용

중증 신장애: OTEZLA의 전신 노출 증가가 관찰되었으며, 1일 1회 30mg으로 용량 감소가 권장됩니다. (2.2, 8.6)

환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.

개정: 2019년 7월

목차

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 사용법

1.1 건선성 관절염

1.2 건선

1.3 베체트병과 관련된 구강 궤양

2 투여량 및 투여 방법

2.1 건선성 관절염, 건선 및 베체트병의 투여량

2.2 중증 신장애 환자의 투여량 조절

3 제형 및 강도

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.1 설사, 메스꺼움 및 구토

5.2 우울증

5.3 체중 감소

5.4 약물 상호 작용

6 부작용

6.1 임상 시험 경험

7 약물 상호 작용

7.1 강력한 CYP450 유도제

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 신장애

8.7 간장애

10 과량 투여

11 설명

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

14 임상 연구

14.1 건선성 관절염

14.2 건선

14.3 베체트병과 관련된 구강 궤양

16 포장/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 건선성 관절염

OTEZLA는 활동성 건선성 관절염 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

1.2 건선

OTEZLA는 광선 요법 또는 전신 요법의 적응증이 있는 중등도에서 중증의 판상 건선 환자의 치료에 사용됩니다.

1.3 베체트병과 관련된 구강 궤양

OTEZLA는 베체트병과 관련된 구강 궤양 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

2. 용량 및 투여

2.1 건선성 관절염, 건선 및 베체트병에서의 용량

OTEZLA의 권장 초기 용량 적정은 1일부터 5일까지 표 1에 표시되어 있습니다. 5일 적정 후, 권장 유지 용량은 6일부터 경구로 1일 2회 30mg입니다. 이 적정은 초기 치료와 관련된 위장 증상을 줄이기 위한 것입니다.

OTEZLA는 식사와 관계없이 투여할 수 있습니다. 정제를 부수거나, 쪼개거나, 씹지 마십시오.

표 1: 용량 적정 일정
1일 2일 3일 4일 5일 6일
& 이후
AM AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

2.2 중증 신장애 환자의 용량 조절

OTEZLA 용량은 중증 신장애 환자(Cockcroft–Gault 방정식으로 추정한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 분당 30mL 미만)의 경우 1일 1회 30mg으로 줄여야 합니다. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]. 이 그룹의 초기 용량 적정의 경우, 표 1에 나열된 AM 일정만 사용하여 OTEZLA를 적정하고 PM 용량은 건너뛰는 것이 좋습니다.

3가지 제형 및 함량

OTEZLA는 다음 용량으로 다이아몬드 모양의 필름 코팅된 정제로 제공됩니다:

  • 10mg 핑크색 정제, 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 한쪽에 “10”이 새겨져 있습니다.
  • 20mg 갈색 정제, 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 한쪽에 “20”이 새겨져 있습니다.
  • 30mg 베이지색 정제, 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 한쪽에 “30”이 새겨져 있습니다.

4. 금기

OTEZLA는 apremilast 또는 제형에 함유된 부형제에 대해 과민증이 있는 환자에게는 금기입니다. [부작용 (6.1) 참조].

5. 경고 및 주의 사항

5.1 설사, 메스꺼움 및 구토

OTEZLA 사용과 관련하여 심각한 설사, 메스꺼움 및 구토에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 대부분의 사례는 치료 시작 후 첫 몇 주 안에 발생했습니다. 일부 경우 환자는 입원했습니다. 65세 이상의 환자와 혈액량 감소 또는 저혈압을 유발할 수 있는 약물을 복용하는 환자는 심각한 설사, 메스꺼움 또는 구토로 인한 합병증 위험이 더 높을 수 있습니다. 설사 또는 구토 합병증에 더 취약한 환자를 모니터링하십시오. 복용량을 줄이거나 OTEZLA를 중단한 환자는 일반적으로 빠르게 호전되었습니다. 환자가 심각한 설사, 메스꺼움 또는 구토를 경험하는 경우 OTEZLA 복용량 감소 또는 중단을 고려하십시오.

5.2 우울증

OTEZLA 치료는 우울증의 부작용 증가와 관련이 있습니다. 우울증 및/또는 자살 생각 또는 행동의 병력이 있는 환자에게 OTEZLA를 사용하기 전에 처방자는 이러한 환자에서 OTEZLA 치료의 위험과 이점을 신중하게 평가해야 합니다. 환자, 보호자 및 가족은 우울증, 자살 생각 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화에 대해 주의해야 하며, 이러한 변화가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락해야 합니다. 이러한 사건이 발생하는 경우 처방자는 OTEZLA 치료를 계속할지 여부에 대한 위험과 이점을 신중하게 평가해야 합니다.

건선성 관절염: 3개의 대조군 임상 시험의 위약 대조군 기간(0~16주) 동안, OTEZLA로 치료받은 피험자의 1.0%(998명 중 10명)는 위약으로 치료받은 피험자의 0.8%(495명 중 4명)에 비해 우울증 또는 우울한 기분을 보고했습니다. 임상 시험 동안, OTEZLA로 치료받은 피험자의 0.3%(1441명 중 4명)는 우울증 또는 우울한 기분으로 인해 치료를 중단한 반면, 위약으로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다(0/495). 우울증은 OTEZLA에 노출된 피험자의 0.2%(1441명 중 3명)에서 심각한 것으로 보고되었으며, 위약으로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다(0/495). 자살 생각 및 행동은 OTEZLA를 복용하는 동안 피험자의 0.2%(1441명 중 3명)에서 관찰되었으며, 위약으로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다(0/495). 임상 시험에서 위약을 복용한 2명의 피험자가 자살한 반면, OTEZLA로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다.

건선: 3개의 대조군 임상 시험의 위약 대조군 기간(0~16주) 동안, OTEZLA로 치료받은 피험자의 1.3%(920명 중 12명)는 위약으로 치료받은 피험자의 0.4%(506명 중 2명)에 비해 우울증을 보고했습니다. 임상 시험 동안, OTEZLA로 치료받은 피험자의 0.1%(1308명 중 1명)는 우울증으로 인해 치료를 중단한 반면, 위약으로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다(0/506). 우울증은 OTEZLA에 노출된 피험자의 0.1%(1308명 중 1명)에서 심각한 것으로 보고되었으며, 위약으로 치료받은 피험자는 그렇지 않았습니다(0/506). 자살 행동은 OTEZLA를 복용하는 동안 피험자의 0.1%(1308명 중 1명)에서 관찰되었으며, 위약으로 치료받은 피험자의 0.2%(506명 중 1명)에서 관찰되었습니다. 임상 시험에서 OTEZLA로 치료받은 1명의 피험자가 자살을 시도한 반면, 위약을 복용한 1명의 피험자가 자살했습니다.

베체트병: 3상 연구의 위약 대조군 기간 동안, OTEZLA로 치료받은 환자의 1%(104명 중 1명)는 위약으로 치료받은 환자의 1%(103명 중 1명)에 비해 우울증/우울한 기분을 보고했습니다. 이러한 우울증 보고 중 어느 것도 심각하지 않았으며 연구 중단으로 이어지지 않았습니다. OTEZLA로 치료받은 환자(0/104) 또는 위약으로 치료받은 환자(0/103)에서 3상 연구의 위약 대조군 기간 동안 자살 생각 또는 행동은 보고되지 않았습니다.

5.3 체중 감소

건선성 관절염(PsA) 연구의 대조군 기간 동안, OTEZLA 30mg을 1일 2회 복용한 피험자의 10%(497명 중 49명)에서 체중의 5~10% 감소가 보고된 반면, 위약으로 치료받은 피험자의 3.3%(495명 중 16명)에서 보고되었습니다.

건선 연구의 대조군 기간 동안, OTEZLA로 치료받은 피험자의 12%(784명 중 96명)에서 체중의 5~10% 감소가 발생한 반면, 위약으로 치료받은 피험자의 5%(382명 중 19명)에서 발생했습니다. 체중의 10% 이상 감소는 OTEZLA 30mg을 1일 2회 복용한 피험자의 2%(784명 중 16명)에서 발생한 반면, 위약으로 치료받은 피험자의 1%(382명 중 3명)에서 발생했습니다.

베체트병 3상 연구의 대조군 기간 동안, OTEZLA 30mg을 1일 2회 복용한 피험자의 4.9%(103명 중 5명)에서 체중의 5% 이상 감소가 보고된 반면, 위약으로 치료받은 환자의 3.9%(102명 중 4명)에서 보고되었습니다.

OTEZLA로 치료받은 환자는 체중을 정기적으로 모니터링해야 합니다. 설명할 수 없는 체중 감소 또는 임상적으로 유의미한 체중 감소가 발생하는 경우 체중 감소를 평가해야 하며 OTEZLA 중단을 고려해야 합니다 [부작용(6.1) 참조].

5.4 약물 상호 작용

강력한 시토크롬 P450 효소 유도제인 리팜핀을 함께 투여하면 아프레밀라스트의 전신 노출이 감소하여 OTEZLA의 효능이 감소할 수 있습니다. 따라서 OTEZLA와 함께 시토크롬 P450 효소 유도제(예: 리팜핀, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인)를 사용하는 것은 권장되지 않습니다 [약물 상호 작용(7.1) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

6. 이상반응

다음의 유해 반응은 라벨링의 다른 부분에서 설명됩니다.

  • 설사, 메스꺼움 및 구토 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
  • 우울증 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
  • 체중 감소 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
  • 약물 상호 작용 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

건선성 관절염 임상 시험

OTEZLA는 활동성 건선성 관절염이 있는 성인 환자를 대상으로 유사한 설계의 3건의 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험 [연구 PsA-1, PsA-2 및 PsA-3]에서 평가되었습니다. [임상 연구 (14.1) 참조]. 3건의 연구에서 총 1,493명의 환자가 위약, OTEZLA 20mg 1일 2회 또는 OTEZLA 30mg 1일 2회에 무작위 배정되었습니다. 적정은 첫 5일 동안 사용되었습니다. [투여 및 관리 (2.1) 참조]. 압통 및 부종 관절 수가 16주까지 최소 20% 개선되지 않은 위약 환자는 16주에 OTEZLA 20mg 1일 2회 또는 30mg 1일 2회에 맹검 방식으로 1:1로 재무작위 배정되었으며, OTEZLA 환자는 초기 치료를 계속했습니다. 환자의 연령은 18세에서 83세까지였으며, 전체 중앙값 연령은 51세였습니다.

표 2에 제시된 가장 흔한 유해 반응의 대부분은 치료 시작 후 첫 2주 이내에 발생했으며, 지속적인 투여로 시간이 지남에 따라 해소되는 경향이 있었습니다. 설사, 두통 및 메스꺼움은 가장 흔하게 보고된 유해 반응이었습니다. OTEZLA를 복용하는 환자에서 가장 흔한 유해 반응으로 인해 치료를 중단한 경우는 메스꺼움(1.8%), 설사(1.8%) 및 두통(1.2%)이었습니다. 건선성 관절염 환자 중 유해 반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 OTEZLA 30mg 1일 2회를 복용한 환자의 경우 4.6%, 위약 치료 환자의 경우 1.2%였습니다.

표 2: OTEZLA 30mg 1일 2회를 복용한 환자의 2% 이상 및 위약을 복용한 환자보다 1% 이상 보고된 유해 반응(112일(16주)까지)
a 보고된 위장관 유해 반응 중 1명의 환자가 OTEZLA 30mg 1일 2회에서 메스꺼움 및 구토의 중대한 유해 반응을 경험했습니다. OTEZLA 20mg 1일 2회로 치료받은 1명의 환자가 설사의 중대한 유해 반응을 경험했습니다. OTEZLA 30mg 1일 2회로 치료받은 1명의 환자가 두통의 중대한 유해 반응을 경험했습니다.
b 보고된 유해 약물 반응 중 중대한 반응은 없었습니다.
c n (%)은 환자 수와 백분율을 나타냅니다.
위약 OTEZLA 30mg BID
선호 용어 1일부터 5일까지
(N=495)
n (%)c
6일부터 112일까지
(N=490)
n (%)
1일부터 5일까지
(N=497)
n (%)
6일부터 112일까지
(N=493)
n (%)
설사a 6 (1.2) 8 (1.6) 46 (9.3) 38 (7.7)
메스꺼움a 7 (1.4) 15 (3.1) 37 (7.4) 44 (8.9)
두통a 9 (1.8) 11 (2.2) 24 (4.8) 29 (5.9)
상기도 감염b 3 (0.6) 9 (1.8) 3 (0.6) 19 (3.9)
구토a 2 (0.4) 2 (0.4) 4 (0.8) 16 (3.2)
비인두염b 1 (0.2) 8 (1.6) 1 (0.2) 13 (2.6)
상복부 통증b 0 (0.0) 1 (0.2) 3 (0.6) 10 (2.0)

OTEZLA를 복용한 환자에서 임상 연구(연장 연구 포함)에서 보고된 다른 이상 반응:
면역 체계 장애: 과민 반응
검사: 체중 감소
위장 장애: 잦은 배변, 위식도 역류 질환, 소화 불량
신진대사 및 영양 장애: 식욕 감소*
신경계 장애: 편두통
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 기침
피부 및 피하 조직 장애: 발진
*OTEZLA 30mg을 1일 2회 복용한 환자 1명에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다.

건선 임상 시험

OTEZLA의 안전성은 광선 요법 또는 전신 요법을 받을 수 있는 중등도에서 중증의 판상 건선 성인 환자를 대상으로 한 3건의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 1426명의 피험자를 대상으로 평가했습니다. 피험자는 OTEZLA 30mg을 1일 2회 또는 위약을 1일 2회 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 첫 5일 동안 적정 용량을 사용했습니다. [용법 및 용량(2.1) 참조]. 피험자의 연령은 18세에서 83세까지였으며, 전체 중앙값 연령은 46세였습니다.

설사, 메스꺼움 및 상기도 감염이 가장 흔하게 보고된 이상 반응이었습니다. OTEZLA를 복용한 피험자에서 가장 흔한 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 경우는 메스꺼움(1.6%), 설사(1.0%) 및 두통(0.8%)이었습니다. 건선 환자에서 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 OTEZLA 30mg을 1일 2회 투여받은 피험자의 경우 6.1%, 위약을 투여받은 피험자의 경우 4.1%였습니다.

표 3: OTEZLA를 복용한 피험자에서 보고된 이상 반응(위약을 복용한 피험자보다 빈도가 높음); 112일(16주)까지
*OTEZLA를 투여받은 2명의 피험자에서 복통의 심각한 이상 반응이 발생했습니다.
선호 용어 위약(N=506)
n (%)
OTEZLA 30mg BID(N=920)
n (%)
설사 32 (6) 160 (17)
메스꺼움 35 (7) 155 (17)
상기도 감염 31 (6) 84 (9)
긴장성 두통 21 (4) 75 (8)
두통 19 (4) 55 (6)
복통* 11 (2) 39 (4)
구토 8 (2) 35 (4)
피로 9 (2) 29 (3)
소화 불량 6 (1) 29 (3)
식욕 감소 5 (1) 26 (3)
불면증 4 (1) 21 (2)
요통 4 (1) 20 (2)
편두통 5 (1) 19 (2)
잦은 배변 1 (0) 17 (2)
우울증 2 (0) 12 (1)
기관지염 2 (0) 12 (1)
치아 농양 0 (0) 10 (1)
모낭염 0 (0) 9 (1)
축농증 두통 0 (0) 9 (1)

OTEZLA 치료 중단 후 심각한 건선 악화(반동)가 0.3%(1184명 중 4명)의 피험자에서 발생했습니다.

베체트병 임상 시험

OTEZLA는 활성 구강 궤양이 있는 베체트병(BD) 성인 환자를 대상으로 한 3상, 다기관, 무작위 배정, 위약 대조 연구(BCT-002)에서 평가되었습니다. 총 207명의 환자가 OTEZLA 30mg을 1일 2회 또는 위약을 1일 2회 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 첫 5일 동안 적정 용량을 사용했습니다. [용법 및 용량(2.1) 참조]. 12주 후 모든 환자는 OTEZLA 30mg을 1일 2회 투여받았습니다. 환자의 연령은 19세에서 72세까지였으며 평균 연령은 40세였습니다.

설사, 메스꺼움, 두통 및 상기도 감염이 가장 흔하게 보고된 이상 반응이었습니다. 연구의 위약 대조 기간 동안 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 BD 환자의 비율은 OTEZLA 30mg을 1일 2회 투여받은 환자의 경우 2.9%, 위약 투여받은 환자의 경우 4.9%였습니다.

표 4: OTEZLA 투여 환자의 5% 이상에서 보고되었으며 위약 투여 환자보다 빈도가 1% 이상 높은 이상 반응; 12주까지
선호 용어 위약
(N=103)
n (%)
OTEZLA 30mg을 1일 2회
(N=104)
n (%)
*
설사, 메스꺼움 또는 구토에 대한 심각한 이상 반응은 없었습니다.
설사* 21 (20.4) 43 (41.3)
메스꺼움* 11 (10.7) 20 (19.2)
두통 11 (10.7) 15 (14.4)
상기도 감염 5 (4.9) 12 (11.5)
상복부 통증 2 (1.9) 9 (8.7)
구토* 2 (1.9) 9 (8.7)
요통 6 (5.8) 8 (7.7)
바이러스성 상기도 감염 5 (4.9) 7 (6.7)
관절통 3 (2.9) 6 (5.8)

7. 약물 상호 작용

7.1 강력한 CYP450 유도제

OTEZLA를 강력한 CYP450 유도제(예: 리팜피신)와 병용 투여하면 아프레밀라스트의 노출이 감소하여 효능이 감소할 수 있습니다. [경고 및 주의사항 (5.3) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

임신 노출 레지스트리

임신 중 OTEZLA에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 레지스트리가 있습니다. 레지스트리에 대한 정보는 1-877-311-8972로 전화하거나 https://mothertobaby.org/ongoing-study/otezla/를 방문하여 얻을 수 있습니다.

위험 요약

임산부에서 OTEZLA 사용에 대한 이용 가능한 약물 감시 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아의 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 밝혀내지 못했지만 이러한 데이터는 매우 제한적입니다. 동물 생식 연구 결과를 바탕으로 OTEZLA는 태아 사망 위험을 증가시킬 수 있습니다. 동물 배아-태아 발달 연구에서, 기관 형성 기간 동안 임신한 붉은털원숭이에게 아프레밀라스트를 투여한 결과, 최대 권장 인간 치료 용량(MRHD)의 2.1배에 해당하는 용량 노출에서 유산/배아-태아 사망이 용량 의존적으로 증가했으며, MRHD의 1.4배에 해당하는 노출에서는 부작용이 나타나지 않았습니다. 기관 형성 기간 동안 임신한 생쥐에게 투여했을 때, MRHD의 4.0배에 해당하는 노출까지 아프레밀라스트 유발 기형은 관찰되지 않았습니다(데이터). 임산부에게 태아 사망의 잠재적 위험을 알립니다. 생식 능력이 있는 여성의 경우 임신 계획 및 예방을 고려하십시오.

지정된 인구 집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 불리한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

배아-태아 발달 연구에서, 임신한 붉은털원숭이에게 기관 형성 기간(임신 20일부터 50일까지) 동안 20, 50, 200 또는 1000 mg/kg/일의 용량으로 아프레밀라스트를 투여했습니다. 자연 유산이 용량 의존적으로 증가했으며, 대부분의 유산은 1분기 동안 투약 3~4주에 발생했으며, MRHD의 약 2.1배 이상의 용량에서 발생했습니다(AUC 기준, 용량 ≥50 mg/kg/일). MRHD의 약 1.4배에 해당하는 용량(AUC 기준, 용량 20 mg/kg/일)에서는 유산 효과가 관찰되지 않았습니다. 그러나 100일에 검사했을 때 20 mg/kg/일 이상의 용량에서 기형 유발 효과에 대한 증거는 없었지만, 유산된 태아는 검사하지 않았습니다.

생쥐에서 배아-태아 발달 연구에서, 기관 형성 기간(임신 6일부터 15일까지) 동안 어미에게 250, 500 또는 750 mg/kg/일의 용량으로 아프레밀라스트를 투여했습니다. 생쥐에서의 번식 및 배아-태아 발달을 결합한 연구에서, 동거 15일 전부터 시작하여 임신 15일까지 10, 20, 40 또는 80 mg/kg/일의 용량으로 아프레밀라스트를 투여했습니다. 두 연구 모두에서 아프레밀라스트로 인한 기형은 관찰되지 않았지만, MRHD의 2.3배 이상의 전신 노출에 해당하는 용량(≥20 mg/kg/일)에서 착상 후 손실이 증가했습니다. ≥20 mg/kg/일의 용량에서 골격 변이는 발목뼈, 두개골, 흉골 및 척추의 불완전한 골화 부위를 포함했습니다. MRHD의 약 1.3배에 해당하는 용량(10 mg/kg/일)에서는 효과가 관찰되지 않았습니다.

아프레밀라스트는 생쥐와 원숭이에서 태반을 통해 태아 구획으로 분포되었습니다.

생쥐에서의 출산 전후 연구에서, 임신한 암컷 생쥐에게 임신 6일부터 수유 20일까지 10, 80 또는 300 mg/kg/일의 용량으로 아프레밀라스트를 투여했으며, 21일에 이유를 시켰습니다. MRHD의 ≥4.0배에 해당하는 용량(AUC 기준, 용량 ≥80 mg/kg/일)에서 분만 장애, 생존율 감소 및 출생 체중 감소가 발생했습니다. MRHD의 1.3배에 해당하는 용량(10 mg/kg/일)에서는 부작용이 발생하지 않았습니다. MRHD의 7.5배에 해당하는 용량(AUC 기준, 용량 300 mg/kg/일)까지 자손의 신체 발달, 행동, 학습 능력, 면역 능력 또는 번식 기능의 기능적 장애에 대한 증거는 없었습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 아프레밀라스트의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 그러나 아프레밀라스트는 수유 중인 생쥐의 모유에서 검출되었습니다. 약물이 동물의 모유에 존재하는 경우, 약물이 모유에 존재할 가능성이 높습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점을 OTEZLA에 대한 모체의 임상적 필요성과 OTEZLA 또는 기저 모체 질환으로 인한 모유 수유 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

데이터

생쥐에서, 출산 후 13일에 10 mg/kg을 단일 경구 투여한 후, 모유에서의 아프레밀라스트 농도는 동시에 채취한 혈액 샘플의 약 1.5배였습니다.

8.4 소아 사용

18세 미만의 소아 환자에서 OTEZLA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

연구 PsA-1, PsA-2 및 PsA-3에 등록한 1493명의 피험자 중 총 146명의 건선성 관절염 피험자가 65세 이상이었으며, 그 중 19명의 피험자가 75세 이상이었습니다. 임상 연구에서 65세 이상의 노인 피험자와 65세 미만의 성인 피험자의 안전성 프로필에서 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

위약 대조 건선 시험 2건(PSOR 1 및 PSOR 2)에 등록한 1257명의 피험자 중 총 108명의 건선 피험자가 65세 이상이었으며, 그 중 9명의 피험자가 75세 이상이었습니다. 임상 시험에서 65세 이상의 노인 피험자와 65세 미만의 성인 피험자의 유효성 및 안전성에서 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6 신장 장애

아프레밀라스트 약동학은 코크로프트-골트 방정식에 의해 각각 크레아티닌 청소율이 60-89, 30-59 및 30 mL/분 미만인 경증, 중등증 및 중증 신장 장애가 있는 피험자에서 특성화되었습니다. 경증 또는 중등증 신장 장애가 있는 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않지만, 중증 신장 장애가 있는 환자의 경우 OTEZLA 용량을 1일 1회 30 mg으로 줄여야 합니다 [용량 및 투여 방법(2.2) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

8.7 간 장애

아프레밀라스트 약동학은 중등증(차일드-퓨 B) 및 중증(차일드-퓨 C) 간 장애가 있는 피험자에서 특성화되었습니다. 이러한 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

10 과량 복용

과량 복용 시 즉시 의료 도움을 받아야 합니다. 과량 복용 시 증상 및 지지 요법으로 관리해야 합니다.

11. 성분 및 함량

OTEZLA 정제의 활성 성분은 아프레밀라스트입니다. 아프레밀라스트는 인산디에스테라제 4 (PDE4) 억제제입니다. 아프레밀라스트는 화학적으로 N-[2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드로 알려져 있습니다. 이의 분자식은 C22H24N2O7S이며, 분자량은 460.5입니다.

화학 구조는 다음과 같습니다:

Otezla Chemical Structure

OTEZLA 정제는 경구 투여용으로 10, 20 및 30 mg 강도로 공급됩니다. 각 정제에는 활성 성분인 아프레밀라스트와 다음의 비활성 성분이 포함되어 있습니다: 수화락토스, 미세결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오드륨, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 적색 산화철, 황색 산화철 (20 및 30 mg만 해당) 및 흑색 산화철 (30 mg만 해당)입니다.

12 임상 약리

12.1 작용 기전

아프레밀라스트는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 특이적인 포스포디에스터라제 4(PDE4)의 경구 소분자 억제제입니다. PDE4 억제는 세포 내 cAMP 수준을 증가시킵니다. 아프레밀라스트가 치료 효과를 나타내는 특정 기전은 명확히 밝혀지지 않았습니다.

12.3 약동학

흡수

아프레밀라스트는 경구 투여 시 약 73%의 절대 생체 이용률로 흡수되며, 최고 혈장 농도(Cmax)는 중앙값 시간(tmax) 약 2.5시간에 도달합니다. 음식과 함께 투여하면 아프레밀라스트의 흡수 정도는 변하지 않습니다.

분포

아프레밀라스트의 인간 혈장 단백질 결합률은 약 68%입니다. 평균 명백 분포 용적(Vd)은 87L입니다.

대사

인간에게 경구 투여 후 아프레밀라스트는 주요 순환 성분(45%)이며, 그 다음으로 비활성 대사체 M12(39%)가 뒤따릅니다. M12는 O-탈메틸화된 아프레밀라스트의 글루쿠로니드 결합체입니다. 인간에서 광범위하게 대사되며 혈장, 소변 및 대변에서 최대 23개의 대사체가 확인되었습니다. 아프레밀라스트는 시토크롬(CYP) 산화 대사와 그 후 글루쿠로니드화 및 비-CYP 매개 가수분해를 통해 대사됩니다. 시험관 내에서 아프레밀라스트의 CYP 대사는 주로 CYP3A4에 의해 매개되며, CYP1A2 및 CYP2A6의 기여는 미미합니다.

배설

건강한 피험자에서 아프레밀라스트의 혈장 청소율은 약 10L/hr이며, 말단 배설 반감기는 약 6-9시간입니다. 방사성 표지된 아프레밀라스트를 경구 투여한 후 방사성 동위원소의 약 58%와 39%가 각각 소변과 대변에서 회수되었으며, 방사성 동위원소 투여량의 약 3%와 7%가 각각 아프레밀라스트로서 소변과 대변에서 회수되었습니다.

특정 모집단

간 기능 장애: 아프레밀라스트의 약동학은 중등도 또는 중증 간 기능 장애에 영향을 받지 않습니다.

신장 기능 장애: 아프레밀라스트의 약동학은 경증 또는 중등도 신장 기능 장애에 영향을 받지 않습니다. 중증 신장 기능 장애가 있는 8명의 피험자에게 아프레밀라스트 30mg을 단일 투여한 결과, 아프레밀라스트의 AUC와 Cmax가 각각 약 88%와 42% 증가했습니다. [투여 및 투약 방법 (2.2) 및 특정 모집단에서의 사용 (8.6) 참조].

연령: 젊은 성인과 노인 건강한 피험자에서 아프레밀라스트 30mg을 단일 경구 투여했습니다. 노인 피험자(65~85세)의 아프레밀라스트 노출은 젊은 피험자(18~55세)에 비해 AUC에서 약 13% 높고 Cmax에서 약 6% 높았습니다. [특정 모집단에서의 사용 (8.5) 참조].

성별: 건강한 자원봉사자를 대상으로 한 약동학 연구에서 여성의 노출 정도는 남성 피험자에 비해 약 31% 높았고 Cmax는 약 8% 높았습니다.

인종 및 민족: 중국인과 일본인 건강한 남성 피험자의 아프레밀라스트 약동학은 백인 건강한 남성 피험자의 약동학과 유사합니다. 또한 아프레밀라스트 노출은 히스패닉 백인, 비히스패닉 백인 및 흑인 미국인에서 유사합니다.

약물 상호 작용

시험관 내 데이터: 아프레밀라스트는 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4의 억제제가 아니며 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP3A4의 유도제가 아닙니다. 아프레밀라스트는 P-당단백질(P-gp)의 기질이지만 억제제는 아니며 유기 음이온 수송체(OAT)1 및 OAT3, 유기 양이온 수송체(OCT)2, 유기 음이온 수송 다중펩타이드(OATP)1B1 및 OATP1B3 또는 유방암 저항 단백질(BCRP)의 기질 또는 억제제가 아닙니다.

아프레밀라스트와 CYP3A4 기질(에티닐 에스트라디올과 노르게스티메이트를 함유한 경구 피임약), CYP3A 및 P-gp 억제제(케토코나졸), CYP450 유도제(리팜핀) 및 이 환자군에서 빈번하게 함께 투여되는 약물(메토트렉세이트)을 사용하여 약물 상호 작용 연구를 수행했습니다.

아프레밀라스트 30mg을 경구로 투여한 후 경구 피임약, 케토코나졸 또는 메토트렉세이트와 함께 투여했을 때 유의미한 약동학적 상호 작용은 관찰되지 않았습니다. CYP450 유도제인 리팜핀(600mg을 1일 1회 15일 동안 투여)을 아프레밀라스트 30mg을 단일 경구 투여와 함께 투여하면 아프레밀라스트의 AUC와 Cmax가 각각 72%와 43% 감소했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 약물 상호 작용 (7.1) 참조].

13. 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

아프레밀라스트의 발암 가능성을 평가하기 위해 마우스와 랫드에서 장기 연구를 수행했습니다. AUC 기준 최대 권장 인체 용량(MRHD)의 8.8배(1000 mg/kg/day)까지의 경구 용량으로 마우스에서 아프레밀라스트 유발 종양의 증거가 관찰되지 않았거나, MRHD의 약 0.08배 및 1.1배(수컷은 20 mg/kg/day, 암컷은 3 mg/kg/day)까지의 경구 용량으로 랫드에서 관찰되지 않았습니다.

아프레밀라스트는 Ames 검사, 인간 말초 혈액 림프구의 시험관 내 염색체 이상 검사 및 생체 내 마우스 소핵 검사에서 음성으로 판정되었습니다.

수컷 마우스의 생식력 연구에서 AUC 기준 MRHD의 약 3배(최대 50 mg/kg/day)까지의 경구 용량으로 아프레밀라스트는 수컷 생식력에 영향을 미치지 않았습니다. 암컷 마우스의 생식력 연구에서 아프레밀라스트는 10, 20, 40 또는 80 mg/kg/day의 경구 용량으로 투여되었습니다. MRHD의 1.8배 이상(20 mg/kg/day 이상)의 용량에서 발정 주기가 연장되었으며, 이는 발정기의 연장으로 인해 교미까지의 간격이 길어졌기 때문입니다. 20 mg/kg/day 이상의 용량으로 임신한 마우스는 또한 이식 후 초기 손실의 발생률이 증가했습니다. 아프레밀라스트는 MRHD의 약 1.0배(10 mg/kg/day)에 영향을 미치지 않았습니다.

14건의 임상 연구

14.1 건선성 관절염

OTEZLA의 안전성 및 유효성은 유사한 디자인의 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험 3건(PsA-1, PsA-2 및 PsA-3 연구)에서 평가되었습니다. 질환 조절 항류마티스제(DMARD) 치료를 받았음에도 불구하고 활동성 건선성 관절염(부종 관절 ≥3개 및 압통 관절 ≥3개)이 있는 성인 환자 1493명이 무작위 배정되었습니다. 이러한 연구에 등록된 환자들은 최소 6개월 동안 건선성 관절염 진단을 받았습니다. PsA-3 연구에서는 직경이 최소 2cm인 건선 피부 병변 1개가 있어야 했습니다. TNF 차단제를 포함한 생물학적 제제로 이전에 치료를 받은 경우 허용되었습니다(최대 10%는 TNF 차단제 치료 실패일 수 있음). 3건의 연구에서 환자들은 무작위로 위약(n=496), OTEZLA 20mg(n=500) 또는 OTEZLA 30mg(n=497)을 1일 2회 경구 투여받았습니다. 첫 5일 동안에는 증량이 사용되었습니다 [2.1 용법 및 투여 참조]. 환자들은 시험 기간 동안 안정적인 용량의 병용 메토트렉세이트[MTX(≤25mg/주)], 설파살라진[SSZ(≤2g/일)], 레플루노미드[LEF(≤20mg/일)], 저용량 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 ≤10mg에 해당) 및/또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 투여받을 수 있었습니다. PsA-1, PsA-2 및 PsA-3 연구에서 치료군은 기준 시점에서 소분자 DMARD 사용을 기준으로 계층화되었습니다. PsA-3 연구에서는 건선이 있는 BSA >3%의 추가 계층화가 있었습니다. 건선성 관절염에 대한 치료제 3개(소분자 또는 생물학적 제제) 또는 생물학적 TNF 차단제 1개를 사용했지만 치료에 실패한 환자는 제외되었습니다.

1차 평가변수는 16주차에 미국 류마티스 학회(ACR) 20 반응을 달성한 환자의 비율이었습니다. 위약 대조 유효성 데이터는 24주차까지 수집 및 분석되었습니다. 압통 및 부종 관절 수가 최소 20% 개선되지 않은 환자는 16주차에 무반응자로 간주되었습니다. 위약 무반응자는 증량 계획에 따라 OTEZLA 20mg 1일 2회 또는 30mg 1일 2회 중 하나에 1:1 비율로 맹검 방식으로 무작위 재배정되었습니다 [2.1 용법 및 투여 참조]. OTEZLA 환자들은 초기 치료를 계속 받았습니다. 24주차에 나머지 모든 위약 환자들은 20mg 1일 2회 또는 30mg 1일 2회 중 하나에 무작위 재배정되었습니다.

3건의 연구에서 대칭성 다관절염(62.0%), 비대칭성 소수 관절염(27.0%), 원위 지절간(DIP) 관절염(6.0%), 관절 강직(3.0%) 및 우세 강직성 척추염(2.1%)을 포함한 건선성 관절염 아형을 가진 환자가 등록되었습니다. 건선성 관절염의 중앙값 질병 기간은 5년이었습니다. 환자들은 최소 1개의 DMARD(65.0%), MTX(55.0%), SSZ(9.0%), LEF(7.0%), 저용량 경구 코르티코스테로이드(14.0%) 및 NSAID(71.0%)를 병용 요법으로 받았습니다. 소분자 DMARD로만 이전에 치료를 받은 것으로 보고된 환자는 76.0%였으며 생물학적 DMARD로 이전에 치료를 받은 것으로 보고된 환자는 22.0%였으며, 여기에는 이전에 생물학적 DMARD 치료에 실패한 환자 9.0%가 포함됩니다.

건선성 관절염 환자의 임상 반응

PsA-1, PsA-2 및 PsA-3 연구에서 ACR 20, 50 및 70 반응을 달성한 환자의 비율은 아래 표 5에 나와 있습니다. 위약 ± DMARD와 비교했을 때 OTEZLA ± DMARD는 16주차에 ACR 20 반응을 보인 환자의 비율로 나타낸 바와 같이 건선성 관절염의 징후 및 증상이 더 크게 개선되었습니다.

표 5: PsA-1, PsA-2 및 PsA-3 연구에서 ACR 반응을 보인 환자의 비율
a N은 무작위 배정되어 치료를 받은 환자 수입니다.
b 위약과 통계적으로 유의미한 차이(p<0.05).
PsA-1 PsA-2 PsA-3
Na 위약
±
DMARD

N=168

OTEZLA
30mg
1일 2회 ±
DMARD

N=168

위약
±
DMARD

N=159

OTEZLA
30mg
1일 2회 ±
DMARD

N=162

위약
±
DMARD

N=169

OTEZLA
30mg
1일 2회 ±
DMARD

N=167

ACR 20

      16주차
19% 38% b 19% 32% b 18% 41% b
ACR 50

      16주차
6% 16% 5% 11% 8% 15%
ACR 70

      16주차
1% 4% 1% 1% 2% 4%

OTEZLA 30mg을 1일 2회 투여한 결과, 연구 PsA-1의 16주차에 위약군과 비교하여 각 ACR 구성 요소에 대한 개선을 보였습니다(표 6). 연구 PsA-2 및 PsA-3에서도 일관된 결과가 관찰되었습니다.

표 6: 연구 PsA-1에서 16주차에 기준치 대비 ACR 구성 요소 평균 변화
기준치 대비 평균 변화는 공분산 분석의 최소 제곱 평균입니다.
a 척도 0-78.
b 척도 0-76.
c VAS=시각 아날로그 척도, 0=최상, 100=최악.
d HAQ-DI=건강 평가 설문지-장애 지수, 0=최상, 3=최악, 옷 입기/몸단장하기, 일어서기, 식사하기, 걷기, 뻗기, 잡기, 위생 유지, 일상 활동 유지와 같은 활동을 수행하는 피험자의 능력을 측정합니다.
e CRP=C-반응성 단백질, 참조 범위 0-0.5mg/dL.
* N은 무작위 배정된 환자 수를 나타냅니다. 각 평가 변수에 대해 평가 가능한 실제 환자 수는 시점에 따라 다를 수 있습니다.
위약
(N*=168)
OTEZLA 30mg
1일 2회 투여
(N*=168)
압통 관절 수a

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
166
23
-2
164
23
-7
종창 관절 수b

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
166
13
-2
164
13
-5
환자의 통증 평가c

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
165
61
-6
159
58
-14
환자의 질병 활성도에 대한 전반적 평가c

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
165
59
-3
159
56
-10
의사의 질병 활성도에 대한 전반적 평가c

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
158
55
-8
159
56
-19
HAQ-DId 점수
    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
165
1.2
-0.09
159
1.2
-0.2
CRPe

    표본 크기
    기준치
    16주차의 평균 변화
166
1.1
0.1
167
0.8
-0.1

OTEZLA 치료 결과, 이전에 수지염이나 착부염을 앓았던 환자에서 수지염 및 착부염이 개선되었습니다.

신체 기능 반응

OTEZLA 30mg 1일 2회 투여군은 연구 PsA-1에서 16주차에 건강 평가 설문지 장애 지수(HAQ-DI) 점수의 기준치 대비 평균 변화에 있어서 위약군(-0.086)에 비해 더 큰 개선(-0.244)을 보였습니다[차이에 대한 95% CI는 (-0.26, -0.06)였습니다]. 연구 PsA-1에서 16주차에 HAQ-DI 반응자(기준치 대비 ≥0.3 개선) 비율은 OTEZLA 30mg 1일 2회 투여군이 38%였던 반면, 위약군은 27%였습니다. 연구 PsA-2 및 PsA-3에서도 일관된 결과가 관찰되었습니다.

14.2 건선

두 건의 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험(연구 PSOR-1 및 PSOR-2)에서 중등도~중증의 판상 건선[체표면적(BSA) 10% 이상, 정적 의사 전반적 평가(sPGA) 3점 이상(중등도 또는 중증 질환), 건선 중증도 지수(PASI) 점수 12점 이상, 광선 요법 또는 전신 요법 대상자]이 있는 18세 이상의 대상자 1,257명을 등록했습니다. 대상자는 얼굴, 겨드랑이 및 사타구니에 저효능 국소 코르티코스테로이드를 사용할 수 있었습니다. 두피 건선이 있는 대상자는 두피 병변에 콜타르 샴푸 및/또는 살리실산 두피 제제를 사용할 수 있었습니다.

연구 PSOR-1에는 844명의 대상자를 등록했고, 연구 PSOR-2에는 413명의 대상자를 등록했습니다. 두 연구 모두에서 대상자를 OTEZLA 30mg 1일 2회 투여군 또는 위약군에 2:1 비율로 무작위 배정하여 16주 동안 치료했습니다. 두 연구 모두 16주차에 PASI-75에 도달한 대상자의 비율과 16주차에 sPGA 점수가 소실(0점) 또는 거의 소실(1점)에 도달한 대상자의 비율을 평가했습니다. 두 연구에서 대상자의 연령은 18~83세였으며, 전체 평균 연령은 46세였습니다. 평균 기준 BSA 침범은 25.19%(중앙값 21.0%)였고, 평균 기준 PASI 점수는 19.07점(중앙값 16.80점)이었으며, 기준 sPGA 점수가 3점(중등도) 및 4점(중증)인 대상자의 비율은 각각 70.0% 및 29.8%였습니다. 전체 대상자의 약 30%가 이전에 광선 요법을 받았고 54%는 건선 치료를 위해 이전에 기존 전신 요법 및/또는 생물학적 제제 요법을 받았으며, 37%는 이전에 기존 전신 요법을 받았고 30%는 이전에 생물학적 제제 요법을 받았습니다. 전체 대상자의 약 3분의 1은 이전에 광선 요법, 기존 전신 요법 또는 생물학적 제제 요법을 받지 않았습니다. 전체 대상자의 18%가 건선 관절염 병력이 있었습니다.

판상 건선 환자의 임상 반응

PASI-75 반응에 도달한 대상자의 비율과 sPGA 점수가 소실(0점) 또는 거의 소실(1점)인 대상자의 비율은 표 7에 제시되어 있습니다.

표 7: 연구 PSOR-1 및 PSOR-2의 16주차 임상 반응
a N은 무작위 배정 및 치료받은 환자 수입니다.
b PASI=건선 중증도 지수.
c sPGA=정적 의사 전반적 평가.
연구 PSOR-1 연구 PSOR-2
위약 OTEZLA
30mg 1일 2회 투여
위약 OTEZLA
30mg 1일 2회 투여
Na N=282 N=562 N=137 N=274
PASIb-75, n (%) 15 (5.3) 186 (33.1) 8 (5.8) 79 (28.8)
sPGAc 소실 또는 거의
소실, n (%)
11 (3.9) 122 (21.7) 6 (4.4) 56 (20.4)

무작위 배정 치료 중단 기간 동안 32주차에 위약으로 재무작위 배정된 대상에서 PASI-75 반응 소실까지의 중간 시간은 5.1주였습니다.

14.3 베체트병과 관련된 구강 궤양

다기관, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험(BCT-002)에서 활동성 구강 궤양이 있는 성인 BD 환자 207명을 등록했습니다. 환자들은 이전에 하나 이상의 비생물학적 BD 약물로 치료받았으며 전신 요법의 대상이었습니다. 환자들은 BD에 대한 국제 연구 그룹(ISG) 기준을 충족했습니다. 환자들은 스크리닝 시 최소 2개의 구강 궤양이 있었고 무작위 배정 시 최소 2개의 구강 궤양이 있었으며 현재 활동성 주요 장기 침범은 없었습니다. BD에 대한 병용 치료는 허용되지 않았습니다.

환자들은 12주 동안 OTEZLA 30mg을 1일 2회(n=104) 또는 위약(n=103)을 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다. 12주 후 모든 환자는 OTEZLA 30mg을 1일 2회 투여받았습니다.

유효성은 구강 궤양의 수와 통증을 기준으로 평가했습니다.

환자의 연령은 19~72세였으며 평균 연령은 40세였습니다. BD의 평균 지속 기간은 6.84년이었습니다. 모든 대상은 현재 활동 중인 재발성 구강 궤양의 병력이 있었습니다. 대상은 피부 병변(98.6%), 생식기 궤양(90.3%), 근골격계 증상(72.5%), 눈 증상(17.4%), 중추 신경계(9.7%), 위장관(GI) 증상(9.2%) 및 혈관 침범(1.4%)의 병력이 있었습니다. 평균 기준 구강 궤양 수는 OTEZLA 그룹에서 4.2개, 위약 그룹에서 3.9개였습니다.

구강 궤양 측정

12주차에 구강 궤양 측정값의 개선 사항은 표 8에 나와 있습니다.

표 8: BCT-002 연구에서 12주차에 구강 궤양의 임상 반응(ITT* 모집단)
평가변수 위약
N=103
OTEZLA
30mg 1일 2회
N=104
치료 차이 (95% CI)
*
ITT=치료 의도.
OTEZLA – 위약.
CI=신뢰 구간.
§
기준선 대비 평균 변화는 시각 아날로그 척도로 측정한 성별, 지역 및 기준선 구강 궤양 통증에 대해 조정된 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델의 최소 제곱 평균입니다.
VAS=시각 아날로그 척도, 0=통증 없음, 100=최악의 통증.
#
반응 상태를 확인하기 위한 데이터를 사용할 수 없는 환자는 비반응자로 간주됩니다.
Þ
조정된 비율 차이는 Cochran-Mantel-Haenszel 가중치를 사용하여 성별 및 지역 요인을 결합한 4가지 계층에 걸쳐 치료 차이의 가중 평균입니다.
ß
1일 평균은 성별, 지역 및 기준선 구강 궤양 수에 대해 조정한 후 공분산 분석에서 얻은 최소 제곱 평균입니다.
à
기준선 및 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12주차에 측정한 구강 궤양 수를 기준으로 합니다.
12주차에 VAS로 측정한 구강 궤양 통증의 기준선 대비 변화§ -18.7 – 42.7 -24.1
(-32.4, -15.7)
12주차에 구강 궤양 완전 반응(구강 궤양 없음)을 달성한 대상의 비율# 22.3% 52.9% 30.6%Þ

(18.1%, 43.1%)
6주차까지 구강 궤양 완전 반응(구강 궤양 없음)을 달성하고 12주 위약 대조 치료 기간 동안 최소 6주 이상 구강 궤양이 없었던 대상의 비율# 4.9% 29.8% 25.1%Þ

(15.5%, 34.6%)
12주 위약 대조 치료 기간 동안의 1일 평균ß,à 구강 궤양 수 2.6 1.5 -1.1
(-1.6, -0.7)

그림 1은 각 방문 시 각 치료 그룹의 평균 구강 궤양 수를 보여주고 그림 2는 각 방문 시 각 치료 그룹의 시각 아날로그 척도에 따른 평균 구강 궤양 통증을 보여줍니다.

ITT = 치료 의도; SE = 표준 오차.
그림 1: 12주차까지 시간 경과에 따른 평균(± SE) 구강 궤양 수(ITT 모집단)
Figure 1
ITT=intent-to-treat; SE=standard error.
구강 궤양 통증은 0 = 통증 없음 및 100 = 최악의 통증으로 100mm 시각 아날로그 척도에서 평가되었습니다. 평균 기준 시각 아날로그 척도 통증 점수는 OTEZLA 30mg 1일 2회 치료군과 위약 치료군에서 각각 61.2점과 60.8점이었습니다.
그림 2: 12주까지의 시점별 시각 아날로그 척도에 따른 평균(± SE) 구강 궤양 통증(ITT 모집단)
Figure 2

16 공급/보관 및 취급 방법

OTEZLA는 다음과 같은 복용량의 다이아몬드 모양 필름 코팅 정제로 제공됩니다. 10mg 분홍색 정제는 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 쪽에 “10”이 새겨져 있습니다. 20mg 갈색 정제는 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 쪽에 “20”이 새겨져 있습니다. 30mg 베이지색 정제는 한쪽에 “APR”이 새겨져 있고 다른 쪽에 “30”이 새겨져 있습니다.

정제는 다음과 같은 강도와 패키지 구성으로 제공됩니다.

패키지 구성
 
정제 강도
 
NDC 번호
 
60개 병 30 mg 59572-631-06
2주간 스타터 팩 13정 블리스터 적정 팩
(4) 10mg, (4) 20mg,
(5) 30mg 정제와 추가 (14) 30mg 정제 포함
59572-630-27
28개 카톤 (14) 30mg 정제를 포함한 30mg 블리스터 카드 2개 59572-631-28
28일 스타터 팩 13정 블리스터 적정 팩
(4) 10mg, (4) 20mg,
(5) 30mg 정제와 추가
(42) 30mg 정제 포함
59572-632-55

보관 및 취급

정제는 30°C(86°F) 이하에서 보관합니다.

17. 환자 상담 정보

  • 설사, 메스꺼움 및 구토

    심한 설사, 메스꺼움 또는 구토가 발생하는 경우 환자에게 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오. 처방의는 심한 설사, 메스꺼움 또는 구토의 잠재적 합병증에 대해 환자에게 조언해야 합니다. 환자에게 심한 설사, 메스꺼움 또는 구토가 발생하면 OTEZLA 용량 감량 또는 중단을 고려하십시오 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
  • 우울증

    우울증 및/또는 자살 충동 또는 행동의 병력이 있는 환자에게 OTEZLA를 사용하기 전에 처방의는 그러한 환자에서 OTEZLA로 치료할 때의 위험과 이점을 신중하게 고려해야 합니다. 환자, 간병인 및 가족은 우울증, 자살 충동 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화에 대해 경계해야 하며 그러한 변화가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락해야 함을 알려야 합니다. 그러한 사건이 발생하면 처방의는 OTEZLA 치료를 계속할 때의 위험과 이점을 신중하게 평가해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].
  • 체중 감소

    OTEZLA로 치료받는 환자는 체중을 정기적으로 모니터링해야 합니다. 설명할 수 없거나 임상적으로 유의미한 체중 감소가 발생하면 체중 감소를 평가하고 OTEZLA 중단을 고려해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].
  • 약물 상호 작용

    OTEZLA와 함께 강력한 사이토크롬 P450 효소 유도제(예: 리팜피신, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인)를 사용하는 것은 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.4), 약물 상호 작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
  • 환자에게 처방된 대로만 OTEZLA를 복용하도록 지시하십시오.
  • OTEZLA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있음을 환자에게 알리십시오.
  • 환자에게 정제를 부수거나, 나누거나, 씹어서는 안 된다고 알리십시오.
  • OTEZLA와 관련된 부작용에 대해 환자에게 알리십시오 [부작용 (6.1) 참조].
  • 임신

    임신 중에 OTEZLA를 복용한 임산부를 위한 임신 등록부가 있음을 환자에게 알리십시오. 환자에게 1-877-311-8972로 전화하여 등록하거나 https://mothertobaby.org/ongoing-study/otezla/를 방문하도록 조언하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1)]. 임산부와 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 조언하십시오. 여성에게 알려진 임신 또는 의심되는 임신을 처방의에게 알리도록 조언하십시오.

제조: Celgene Corporation
                            Summit, NJ 07901

OTEZLA®는 Celgene Corporation의 등록 상표입니다.

특허: http://www.celgene.com/therapies

© 2014-2019 Celgene Corporation. All Rights Reserved.

APRPI.007 07/19

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-630-27 – 2주 시작 패키지 지갑 라벨 (외부)

2주 시작 패키지 지갑 라벨 (외부)

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-630-27 – 2주 시작 패키지 지갑 라벨 (내부)

2주 시작 패키지 지갑 라벨 (내부)

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-630-99 – 샘플 2주 스타터 팩 지갑 라벨(외부)

샘플 2주 스타터 팩 지갑 라벨(외부)

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샘플 2주 시작 팩 지갑 라벨(내부)

주요 표시 패널 – 샘플 스타터 팩 – NDC: 59572-630-98

NDC 59572-630-98

스타터 팩
Rx 전용

샘플 – 판매 금지

각 팩에는 다음과 같은 내용물이 들어 있으며, 5일 동안 30mg의 처방량까지 조절하기 위해 사용됩니다:
10mg 정제 4정
20mg 정제 4정
30mg 정제 19정
27정을 포함한 스타터 팩 5개

Celgene

Otezla®

(apremilast) 정제

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - Sample Starter Pack - NDC: 59572-630-98

주요 표시 패널 – 27정 샘플 스타터 팩 지갑 – NDC: 59572-630-97

NDC 59572-630-97

Rx Only

Otezla®

(아프레밀라스트) 정제

스타터 팩

샘플 – 판매용이 아님

이 팩에는 다음과 같은 내용물이 포함되어 있으며, 5일 동안 30mg의 처방량까지 조절하기 위해 사용됩니다:

10mg 정제 4정
20mg 정제 4정
30mg 정제 19정

27정

Celgene

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 27 Tablet Sample Starter Pack Wallet - NDC: 59572-630-97

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-631-06 – 30 mg 60개들이 병 라벨

30 mg 60개들이 병 라벨

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-631-28 – 30 mg 28-count 블리스터 포일

30 mg 28-count 블리스터 포일

주요 디스플레이 패널 – 30 mg 정제 블리스터 팩 카톤 – NDC: 59572-631-28

NDC 59572-631-28
Rx Only

Otezla®

(아프레밀라스트) 정제

30mg
1정당

Celgene

28정

주요 디스플레이 패널 - 30 mg 정제 블리스터 팩 카톤 - NDC: 59572-631-28

주요 표시 패널 – 30mg 정제 블리스터 팩 카톤

NDC 59572-631-28
Rx Only

Otezla®

(아프레밀라스트) 정제

30mg
정제당

Celgene

28정

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 30 mg Tablet Blister Pack Carton

주요 표시 패널 – NDC: 59572-631-99 – 샘플 30mg 28개 블리스터 포일

NDC 59572-631-99
Otezla® (apremilast)
30 mg 정제
Celgene Corporation
Summit, NJ 07901

샘플 – 판매용 아님
Lot: XXXXXXXX-XXXX
Exp: MM/YYYY

03/14 FT63199.001

주요 표시 패널 - NDC: 59572-631-99 - 샘플 30mg 28개 블리스터 포일

주요 표시 패널

주요 표시 패널 – NDC: 59572-631-99 – 샘플 30 mg 28개 카톤 라벨

샘플 30 mg 28개 카톤 라벨

주요 디스플레이 패널 – 30 mg 정제 샘플 브릿지 팩 – NDC: 59572-631-97

NDC 59572-631-97

Rx Only

Otezla®

(아프레밀라스트) 정제

28개 포장

샘플 – 판매용이 아님

30 mg 정제

Celgene

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 30 mg Tablet Sample Bridge Pack - NDC: 59572-631-97

주요 디스플레이 패널 – 30 mg 정제 샘플 브릿지 팩 카톤 – NDC: 59572-631-97

NDC 59572-631-97

전문의 처방전 필요

Otezla®

(apremilast) 정제

샘플 – 판매 금지

Celgene

28 정제

30mg
1정당

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 30 mg Tablet Sample Bridge Pack Carton - NDC: 59572-631-97

주요 표시 패널 – 55정 블리스터 팩 카톤

28일
스타터 팩

이 팩에는 다음과 같은 것들이 포함되어 있습니다.
5일 동안 30mg의 처방량까지 조절하기 위한:

10mg 정제 4정
20mg 정제 4정
30mg 정제 47정

55 정제

Celgene

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 55 Tablet Blister Pack Carton

주요 표시 패널 – 55정 블리스터 포장

NDC 59572-632-55
Rx Only

Otezla®

(apremilast) tablets

28일
초기 치료 팩

이 팩에는 처방된 용량인 30mg까지 5일 동안의 용량 조절을 위해 다음이 포함되어 있습니다.

10mg 정제 4개
20mg 정제 4개
30mg 정제 47개

55정

Celgene

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 55 Tablet Blister Pack

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