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TASIGNA® (nilotinib) 캡슐, 경구 사용
최초 미국 승인: 2007
경고: QT 연장 및 급작스러운 사망
전체 상자 경고에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.
Tasigna는 QT 간격을 연장시킵니다. Tasigna 투여 전후 및 정기적으로 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 여부를 모니터링하고 결핍을 교정하십시오. (5.2항목) 기준치, 치료 시작 7일 후 및 그 이후 정기적으로 및 투여량 조정 후에 QTc를 모니터링하기 위해 ECG를 획득하십시오. (5.2, 5.3, 5.7, 5.12항목)
Tasigna 투여 환자에서 급작스러운 사망이 보고되었습니다. (5.3 항목) Tasigna를 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 QT 연장 증후군이 있는 환자에게 투여하지 마십시오. (4, 5.2항목)
QT 간격 연장으로 알려진 병용 약물과 강력한 CYP3A4 저해제의 사용을 피하십시오. (7.1, 7.2항목)>
최소 3년 동안 Tasigna를 투여 받고 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 새로 진단된 성인 Ph+ CML-CP 환자와 최소 3년 동안 Tasigna를 투여 받고 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 이매티닙에 내성 또는 불내성인 Ph+ CML-CP 환자는 투여 중단을 고려할 수 있습니다. (2.2, 2.3, 5.16)
Tasigna는 QT 간격을 연장시킵니다. Tasigna 투여 전과 정기적으로 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증을 모니터링하고 결핍을 교정하십시오 [경고 및 주의사항(5.2) 참조]. 기저 시점, 투여 7일 후 및 그 이후 정기적으로, 그리고 용량 조정 후 QTc를 모니터링하기 위해 ECG를 확인하십시오 [경고 및 주의사항(5.2, 5.3, 5.7, 5.12) 참조].
Tasigna를 투여받은 환자에서 급사가 보고되었습니다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조]. 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 Long QT 증후군 환자에게 Tasigna를 투여하지 마십시오 [금기사항(4), 경고 및 주의사항(5.2) 참조].
QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 병용 약물과 강력한 CYP3A4 억제제 사용을 피하십시오 [약물 상호작용(7.1, 7.2) 참조].
복용 2시간 전부터 1시간 후까지 음식 섭취를 피하십시오 [투여 및 투여량(2.1) 참조].
1 적응증 및 사용법
1.1 새로 진단된 성인 및 소아 Ph+ CML-CP 환자
타시그나는 새로 진단된 만성기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)을 가진 1세 이상의 성인 및 소아 환자 치료에 사용됩니다.
1.2 이전 치료에 내성 또는 불내성 성인 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자
타시그나는 이전에 이마티닙을 포함한 치료를 받았으나 내성 또는 불내성인 만성기 및 가속기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 성인 환자 치료에 사용됩니다.
1.3 이전 치료에 내성 또는 불내성 소아 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자
타시그나는 이전 타이로신 키나제 억제제(TKI) 치료에 내성 또는 불내성인 만성기 및 가속기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)을 가진 1세 이상 소아 환자 치료에 사용됩니다.
2. 투약량 및 투여방법
2.1
권장 투여량
타시그나를 하루 두 번 약 12시간 간격으로 공복에 복용하십시오. 복용 2시간 전부터 1시간 후까지 식사를 하지 마십시오. 환자에게 캡슐을 물과 함께 통째로 삼키도록 지시합니다[경고 상자, 임상 약리학(12.3) 참조].
캡슐을 삼킬 수 없는 환자의 경우, 각 캡슐 내용물을 1스푼의 사과 소스(퓨레)에 섞어 즉시(15분 이내) 섭취하고 향후 사용을 위해 남겨두지 않아야 합니다[임상 약리학(12.3) 참조].
타시그나는 임상적으로 지시된 경우 적혈구생성촉진인자 또는 G-CSF와 병용할 수 있습니다. 타시그나는 임상적으로 지시된 경우 하이드록시우레아 또는 아나그렐리드와 병용할 수 있습니다.
새로 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자의 용량
타시그나의 권장 용량은 경구 하루 두 번 300mg입니다.
내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자의 용량
타시그나의 권장 용량은 경구 하루 두 번 400mg입니다.
새로 진단된 Ph+ CML-CP 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 소아 환자의 용량
타시그나의 권장 소아 환자 용량은 경구 하루 두 번 230mg/m2이며, 가장 가까운 50mg 용량으로 반올림합니다(최대 단일 용량 400mg)(표 1 참조). 필요한 경우 다양한 강도의 타시그나 캡슐을 조합하여 원하는 용량을 얻으십시오. 임상적 이득이 관찰되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속하십시오.
표 1: 소아 타시그나 용량(230mg/m2 하루 두 번, 최대 단일 용량 400mg)
체표면적
단일 용량
총 일일 용량
0.32m2 이하
50mg
100mg
0.33 – 0.54m2
100mg
200mg
0.55 – 0.76m2
150mg
300mg
0.77 – 0.97m2
200mg
400mg
0.98 – 1.19m2
250mg
500mg
1.20 – 1.41m2
300mg
600mg
1.42 – 1.63m2
350mg
700mg
1.64m2 이상
400mg
800mg
2.2
지속적인 분자 반응(MR4.5) 후 타시그나 치료 중단
환자 선정
치료 중단 자격
타시그나를 최소 3년 이상 복용하고 지속적인 분자 반응(MR4.5, BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS에 해당)에 도달한 전형적인 BCR-ABL 전사체를 가진 Ph+ CML-CP 환자는 치료 중단 대상이 될 수 있습니다[임상 연구(14.3, 14.4) 참조]. BCR-ABL 전사체의 검출 및 정량화를 위한 FDA 승인 검사에 대한 정보는 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics에서 확인할 수 있습니다.
지속적인 MR4.5 기준을 충족하는 전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 가진 환자는 타시그나 중단이 가능합니다. 치료 중단 후 분자 관해 상실 가능성을 계속 모니터링해야 합니다. 치료 중과 치료 후에 일관되게 동일한 FDA 승인 검사를 사용하여 분자 반응 수준을 모니터링합니다.
다음 조건을 만족하는 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자에 대해 중단을 고려하십시오.
최소 3년 이상 타시그나를 투여받은 환자
치료 중단 전 1년 동안 최소 MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS에 해당)을 유지한 환자
치료 중단 직전 마지막 평가에서 MR4.5를 달성한 환자
전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 발현하는 것으로 확인된 환자
가속기 또는 급성기의 병력이 없는 환자
이전에 치료 중단으로 인한 재발 병력이 없는 환자
다음 조건을 만족하는 이마티니브 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 환자에서 타시그나로 지속적인 분자 반응(MR4.5)에 도달한 경우 중단을 고려하십시오.
최소 3년 이상 타시그나를 투여받은 환자
타시그나 투여 전에 이마티니브만 투여받은 환자
MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS에 해당)의 분자 반응에 도달한 환자
치료 중단 직전 최소 1년 동안 MR4.5를 유지한 환자
전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 발현하는 것으로 확인된 환자
가속기 또는 급성기의 병력이 없는 환자
이전에 치료 중단으로 인한 재발 병력이 없는 환자
타시그나 치료를 중단한 환자의 경우 BCR-ABL 전사체 수준과 혈구수 및 백혈구분화계산을 매달 1년 동안 모니터링한 다음, 2년차에는 6주마다, 그 후에는 12주마다 모니터링합니다[경고 및 주의사항(5.16) 참조].
투여 중단 후 분자 반응을 잃은 환자에서 타시그나 치료 재개 시
신규 진단 환자에서 MMR을 잃으면 4주 이내에 투여 중단 전 용량으로 치료를 재개해야 합니다. 타시그나 치료를 재개하는 환자는 MMR이 재확립될 때까지 매월 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링하고 그 후 12주마다 모니터링해야 합니다.
이전에 이마티닙 치료를 받았으나 내성 또는 내약성 문제가 있었고, MR4.0 손실(최소 4주 간격으로 실시한 2회 연속 검사에서 MR4.0 손실 확인) 또는 MMR 손실이 확인된 환자는 4주 이내에 투여 중단 전 용량으로 치료를 재개해야 합니다. 타시그나 치료를 재개하는 환자는 이전의 주요 분자 반응 또는 MR4.0이 재확립될 때까지 매월 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링하고 그 후 12주마다 모니터링해야 합니다.
2.4
QT 간격 연장을 위한 용량 조절
QT 간격 연장에 대한 용량 조절은 표 2를 참조하십시오. [경고 및 주의사항(5.2), 임상약리학(12.2) 참조].
표 2: 성인 및 소아 환자에서 QT 연장에 따른 용량 조절
약어: ECG, electrocardiogram.
QTc 연장 정도
용량 조절
QTc가 480 msec 초과
1. 타시그나 투여 중단, 혈청 칼륨 및 마그네슘 수치 분석 후 정상 범위 보충 요법 2. QTcF가 450 msec 미만이며 기저치보다 20 msec 이하로 회복되면 2주 내에 기존 용량 재투여 3. 2주 후에도 QTcF가 450-480 msec이면 성인은 400 mg 1일 1회, 소아는 230 mg/m2 1일 1회로 감량 4. 성인은 400 mg 1일 1회, 소아는 230 mg/m2 1일 1회로 감량 후에도 QTcF가 480 msec 초과시 투여 중단 5. 용량 조절 후 약 7일 후 ECG 재검사
2.5
골수억제를 위한 용량 조절
기저 백혈병과 관련 없는 혈액독성(호중구감소증, 혈소판감소증)에 대해서는 타시그나 투여 중단 또는 감량(표 3) [경고 및 주의사항(5.1) 참조].
1. 타시그나 투여 중단, 혈구 수 모니터링 2. ANC 1.0 x 109/L 이상, 혈소판 50 x 109/L 이상이면 2주 내 기존 용량 재투여 3. 2주 후에도 혈구 수 낮으면 400 mg 1일 1회로 감량
소아
신규 진단 만성기 Ph+ CML, 230 mg/m2 1일 2회
내성/내약성 만성기 Ph+ CML, 230 mg/m2 1일 2회
ANC 1.0 x 109/L 미만 및/또는 혈소판 50 x 109/L 미만
1. 타시그나 투여 중단, 혈구 수 모니터링 2. ANC 1.5 x 109/L 이상, 혈소판 75 x 109/L 이상이면 2주 내 기존 용량 재투여 3. 2주 후에도 혈구 수 낮으면 230 mg/m2 1일 1회로 감량 필요 4. 감량 후에도 사건 재발 시 투여 중단 고려
2.6
기타 비혈액학적 검사치 이상 및 독성에 대한 용량 조절
지질분해효소, 아밀라아제, 빌리루빈 및/또는 간 트랜스아미나제 상승에 대한 용량 조절 지침은 표 4 참조 [경고 및 주의사항(5.5, 5.6), 이상반응(6.1) 참조].
표 4: 선택된 비혈액학적 실험실 이상 사항에 대한 용량 조정
비혈액학적 실험실 이상의 정도
용량 조정
Grade 3 이상의 혈청 지질분해효소 또는 아밀라제 상승
성인 환자:
1. Tasigna 투여를 중단하고 혈청 지질분해효소 또는 아밀라제를 모니터링한다.
2. 혈청 지질분해효소 또는 아밀라제가 Grade 1 이하로 돌아오면 1일 1회 400mg으로 치료를 재개한다.
소아 환자:
1. 해당 이상 사례가 Grade 1 이하로 돌아올 때까지 Tasigna 투여를 중단한다.
2. 이전 용량이 230 mg/m2 1일 2회였다면 1일 1회 230 mg/m2로 치료를 재개하며, 이전 용량이 230 mg/m2 1일 1회였다면 치료를 중단한다.
성인 환자에서 빌리루빈 Grade 3 이상, 소아 환자에서 Grade 2 이상
성인 환자:
1. Tasigna 투여를 중단하고 빌리루빈을 모니터링한다.
2. 빌리루빈이 Grade 1 이하로 돌아오면 1일 1회 400mg으로 치료를 재개한다.
소아 환자:
1. 해당 이상 사례가 Grade 1 이하로 돌아올 때까지 Tasigna 투여를 중단한다.
2. 이전 용량이 230 mg/m2 1일 2회였다면 1일 1회 230 mg/m2로 치료를 재개하며, 이전 용량이 230 mg/m2 1일 1회였고 Grade 1 이하로 회복되는 데 28일 이상 걸렸다면 치료를 중단한다.
Grade 3 이상의 간 트랜스아미나제 상승
성인 환자:
1. Tasigna 투여를 중단하고 간 트랜스아미나제를 모니터링한다.
2. 간 트랜스아미나제가 Grade 1 이하로 돌아오면 1일 1회 400mg으로 치료를 재개한다.
소아 환자:
1. 해당 이상 사례가 Grade 1 이하로 돌아올 때까지 Tasigna 투여를 중단한다.
2. 이전 용량이 230 mg/m2 1일 2회였다면 1일 1회 230 mg/m2로 치료를 재개하며, 이전 용량이 230 mg/m2 1일 1회였고 Grade 1 이하로 회복되는 데 28일 이상 걸렸다면 치료를 중단한다.
약어: CML-AP, 만성골수성백혈병-촉진기; CML-CP, 만성골수성백혈병-만성기; Ph+, 필라델피아 염색체 양성.
“기타 비혈액학적 독성”의 정도
용량 조정
기타 중등증 또는 중증의 임상적으로 유의한 비혈액학적 독성
성인 환자:
1. 독성이 해결될 때까지 Tasigna 투여를 중단한다.
2. CML-CP로 새로 진단받은 성인 환자의 경우 이전 용량이 300mg 1일 2회였다면 1일 1회 400mg으로, 내성 또는 불내성 CML-CP 및 CML-AP 환자의 경우 이전 용량이 400mg 1일 2회였다면 1일 1회 400mg으로 치료를 재개한다. 3. 이전 용량이 1일 1회 400mg이었다면 치료를 중단한다. 4. 임상적으로 적절하다면 용량을 300mg (새로 진단된 Ph+ CML-CP) 또는 400mg (내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP) 1일 2회로 재증량할 것을 고려한다.
소아 환자:
1. 독성이 해결될 때까지 Tasigna 투여를 중단한다.
2. 이전 용량이 230 mg/m2 1일 2회였다면 1일 1회 230 mg/m2로 치료를 재개하며, 이전 용량이 230 mg/m2 1일 1회였다면 치료를 중단한다. 3. 임상적으로 적절하다면 용량을 230 mg/m2 1일 2회로 재증량할 것을 고려한다.
2.7
간장애 환자에서의 용량 조정
가능하다면 대체 치료법을 고려한다. Tasigna를 간장애 환자에게 투여해야 한다면 다음과 같이 용량 감량을 고려한다 [특정 환자군에서의 사용(8.7) 참조].
표 6: 간장 장애가 있는 성인 환자를 위한 용량 조절
진단
간장 장애 정도
용량 조절
만성기 Ph+ CML 신규 진단
경증 (Child-Pugh A), 중등증 (Child-Pugh B) 또는 중증 (Child-Pugh C)
용량을 200 mg 1일 2회로 낮추십시오. 내약성에 따라 용량을 300 mg 1일 2회로 늘리십시오.
만성기 또는 가속기 Ph+ CML 내성 또는 불내성
경증 또는 중등증
용량을 300 mg 1일 2회로 낮추십시오. 내약성에 따라 용량을 400 mg 1일 2회로 늘리십시오.
중증
용량을 200 mg 1일 2회로 낮추십시오. 내약성에 따라 용량을 300 mg 1일 2회, 그리고 400 mg 1일 2회로 늘리십시오.
2.8
강력한 CYP3A4 억제제 병용 시 용량 조절
강력한 CYP3A4 억제제의 병용 사용을 피하십시오. 이러한 약물 치료가 필요한 경우 Tasigna 요법을 중단하십시오. 환자에게 강력한 CYP3A4 억제제를 병용해야 하는 경우, 내성 또는 불내성 Ph+ CML 환자에게는 용량을 하루 300 mg으로, 신규 진단 Ph+ CML-CP 환자에게는 하루 200 mg으로 낮추십시오. 그러나 강력한 CYP3A4 억제제를 투여할 때의 이러한 용량 조절에 대한 임상 데이터는 없습니다. 강력한 억제제를 중단한 경우 Tasigna 용량을 지시된 용량으로 올리기 전에 휴약기를 가지십시오. 강력한 CYP3A4 억제제 사용을 피할 수 없는 환자의 경우 QT 간격 연장 여부를 면밀히 모니터링하십시오 [경고 상자, 주의사항 (5.2), 약물 상호작용 (7.1, 7.2), 임상약리학 (12.3) 참조].
3
투여 용량 및 강도
캡슐:
50mg 적색 불투명 캡과 연한 황색 불투명 바디 경질 젤라틴 캡슐, 검정색 방사형 인쇄 “NVR/ABL”.
150mg 적색 불투명 경질 젤라틴 캡슐, 검정색 축선 인쇄 “NVR/BCR”.
200mg 연한 황색 불투명 경질 젤라틴 캡슐, 적색 축선 인쇄 “NVR/TKI”.
4. 금기 사항
타시그나는 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 long QT syndrome 환자에게 금기입니다 [경고 상자 참조].
경고 및 주의사항
5.1 골수억제
Tasigna 치료는 3/4 등급의 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈을 유발할 수 있습니다. 치료 시작 후 2개월간은 2주마다, 그 후에는 매월 또는 임상적으로 필요에 따라 CBC(전혈구검사)를 실시하십시오. 골수억제는 일반적으로 가역적이었으며 일시적으로 Tasigna 투여를 중단하거나 용량을 감량함으로써 관리되었습니다[용법 및 투여량(2.5) 참조].
5.2 QT 연장
Tasigna는 표면 심전도(ECG)에서 측정한 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났습니다[이상반응(6.1), 임상약리학(12.2) 참조]. QT 간격 연장은 실신, 발작 및/또는 사망을 초래할 수 있는 일종의 심실성 빈맥인 torsade de pointes를 유발할 수 있습니다. 기저치와 Tasigna 투여 7일 후, 그리고 임상적으로 필요한 경우와 용량 조절 후에 심전도를 실시해야 합니다[용법 및 투여량(2.4), 경고 및 주의사항(5.12) 참조].
Tasigna는 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 선천성 QT 연장 증후군이 있는 환자에게는 사용해서는 안 됩니다. Tasigna 투여 전과 투여 중 주기적으로 전해질, 칼슘 및 마그네슘 수치를 검사해야 합니다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있으면 Tasigna 투여 전에 이를 교정해야 하며, 이러한 전해질 수치는 치료 중에도 주기적으로 모니터링해야 합니다[경고 및 주의사항(5.12) 참조].
Tasigna를 음식 및/또는 강력한 CYP3A4 저해제, QT 연장 가능성이 알려진 의약품과 함께 부적절하게 복용하면 QT 간격이 심각하게 연장될 수 있습니다. 따라서 음식 섭취와의 병용을 피하고 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 연장 가능성이 알려진 의약품과의 병용을 피해야 합니다[용법 및 투여량(2.1), 약물상호작용(7.1, 7.2) 참조]. 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증이 있으면 QT 간격이 더욱 연장될 수 있습니다[경고 및 주의사항(5.7, 5.12) 참조].
5.3 급사
임상시험에서 5661명의 CML 환자를 대상으로 한 Tasigna 투여 시 0.3%의 환자에서 급사가 보고되었습니다. 일부 환자의 급사가 Tasigna 투여 초기에 발생한 것으로 보아 심실 재분극 이상이 발생 원인일 가능성이 있습니다.
5.4 심혈관 및 동맥 혈관 폐색성 사건
심혈관 사건(동맥 혈관 폐색성 사건 포함)이 신규 CML 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험과 Tasigna 치료를 받은 환자의 시판 후 보고에서 관찰되었습니다[이상반응(6.1) 참조]. 이 임상시험에서 중앙 치료 기간은 60개월이었으며, 심혈관 사건(동맥 혈관 폐색성 사건 포함)은 Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 9%, 15%에서 발생한 반면, 이마티닙 투여군에서는 3.2%에서 발생했습니다. 여기에는 심혈관 질환-관련 심혈관 사건(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 5%, 9%, 이마티닙 투여군에서 2.5%), 말초 동맥 폐색성 질환(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 3.6%, 2.9%, 이마티닙 투여군 0%), 뇌혈관 허혈 사건(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 1.4%, 3.2%, 이마티닙 투여군 0.7%)이 포함됩니다. 급성 심혈관 사건 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 의학적 조치를 취하도록 환자에게 조언해야 합니다. Tasigna 치료 중에는 표준 지침에 따라 환자의 심혈관 상태를 평가하고 심혈관 위험 요인을 모니터링하며 적극적으로 관리해야 합니다[용법 및 투여량(2.4) 참조].
5.5 췌장염 및 혈청 지질분해효소 상승
Tasigna는 혈청 지질분해효소 수치를 상승시킬 수 있습니다[이상반응(6.1) 참조]. 과거 췌장염 병력이 있는 환자의 경우 혈청 지질분해효소 상승 위험이 더 클 수 있습니다. 지질분해효소 상승이 복부 증상과 동반되는 경우 투여를 중단하고 적절한 검사를 통해 췌장염 여부를 확인해야 합니다[용법 및 투여량(2.6) 참조]. 매월 또는 임상적으로 필요한 경우 혈청 지질분해효소 수치를 검사하십시오.
5.6 간독성
Tasigna는 빌리루빈, 아스파르테이트아미노전이효소(AST), 알라닌아미노전이효소(ALT), 알칼리인산가수분해효소의 상승으로 측정한 간독성을 유발할 수 있습니다. 3-4등급의 빌리루빈, AST, ALT 상승은 소아 환자에서 성인 환자보다 더 높은 빈도로 보고되었습니다. 매월 또는 임상적으로 필요한 경우 간기능 검사를 실시하고, 용량 조정 후에도 간기능을 모니터링하십시오[경고 및 주의사항(5.12) 참조][용법 및 투여량(2.6) 참조].
5.7 전해질 이상
Tasigna 사용 시 저인산혈증, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증이 발생할 수 있습니다. Tasigna 투여 전과 투여 중에 전해질 이상을 교정해야 합니다. 치료 중에는 이러한 전해질 수치를 주기적으로 모니터링해야 합니다[경고 및 주의사항(5.12) 참조].
5.8 종양용해증후군
Tasigna 투여 내성 또는 불내성 CML 환자에서 종양용해증후군(TLS) 사례가 보고되었습니다. 대부분의 사례에서 악성 질환의 진행, 높은 백혈구(WBC) 수치 및/또는 탈수가 동반되었습니다. 잠재적인 TLS 위험 때문에 Tasigna 투여 전에 적절한 수분 섭취와 요산 수치 조절이 필요합니다.
5.9 출혈
타시그나로 치료 중인 CML 환자에서 치명적인 경우를 포함한 중대한 출혈 사례가 발생했습니다. 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자를 대상으로 한 무작위 배정 임상시험에서, 타시그나 300mg 1일 2회 투여군의 1.1%, 타시그나 400mg 1일 2회 투여군의 1.8%, 이매티닙 투여군의 0.4%에서 3등급 또는 4등급의 출혈이 발생했습니다. 위장관 출혈은 타시그나 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 2.9%와 5%, 이매티닙 투여군에서 1.4%에서 발생했습니다. 3등급 또는 4등급 사례는 타시그나 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 0.7%와 1.4%, 이매티닙 투여군에서는 없었습니다. 출혈 징후 및 증상을 모니터링하고 필요한 경우 의학적으로 관리하십시오.
5.10 전체 위절제술
전체 위절제술을 받은 환자에서 타시그나 노출이 감소하므로, 이러한 환자를 더 자주 모니터링해야 합니다. 전체 위절제술을 받은 환자에서 용량 증가 또는 대체 요법을 고려하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].
5.11 유당
캡슐에 유당이 포함되어 있기 때문에 타시그나는 galactose 불내성, 중증의 유당분해효소 결핍증으로 인한 심한 정도의 유당 함유 제품 불내성, 또는 glucose-galactose 흡수장애가 있는 환자에게는 권장되지 않습니다.
5.12 검사실 검사 모니터링
2개월간은 2주마다, 이후에는 매월 전혈구 검사를 실시해야 합니다. 전해질, 칼슘, 마그네슘, 간 효소, 지질 수치, 혈당을 포함한 화학 패널 검사를 치료 전, 주기적으로 실시하십시오. 기저시점, 투여 7일 후, 용량 조정 후, 그리고 주기적으로 심전도 검사를 받아야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. 타시그나 치료 첫 1년 동안 지질 수치와 혈당을 주기적으로, 그리고 장기 치료 시에는 최소 연간 1회 모니터링하십시오. 지질 수치 상승을 치료하기 위해 HMG-CoA 환원효소 억제제(지질 저하제)의 투여가 필요한 경우, 일부 HMG-CoA 환원효소 억제제는 CYP3A4 경로에 의해 대사되므로 투여 전 약물-약물 상호작용 가능성을 평가하십시오 [약물상호작용 (7.1) 참조]. 타시그나 치료 시작 전 혈당 수치를 평가하고 임상적으로 지시된 바에 따라 치료 중 모니터링하십시오. 검사 결과에 따라 치료가 필요한 경우, 의사는 지역 표준 실무 및 치료 지침을 따라야 합니다.
5.13 체액 저류
새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자를 대상으로 한 무작위 배정 임상시험에서, 중증(3등급 또는 4등급) 체액 저류가 타시그나 300mg 1일 2회 투여군의 3.9%, 400mg 1일 2회 투여군의 2.9%, 이매티닙 투여군의 2.5%에서 발생했습니다. 체강삼출(흉막삼출, 심낭삼출, 복수 포함) 또는 폐부종이 타시그나 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 2.2%와 1.1%, 이매티닙 투여군에서 2.1%의 환자에서 관찰되었습니다. 3등급 또는 4등급의 체강삼출은 타시그나 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 0.7%와 0.4%, 이매티닙 투여군에서는 발생하지 않았습니다. 유사한 사례가 시판 후 보고에서도 관찰되었습니다. 타시그나 치료 중에는 환자를 중증 체액 저류(예: 예기치 않은 체중 증가 또는 부종) 및 호흡기 또는 심장 합병증(예: 호흡 곤란)의 징후에 대해 모니터링하고, 원인을 평가하여 환자를 적절히 치료하십시오.
5.14 소아 환자에서 성장 및 발달에 미치는 영향
타시그나로 치료받은 만성기 Ph+ CML 소아 환자에서 성장 지연이 보고되었습니다. 만성기 Ph+ CML 소아 환자 58명을 대상으로 한 임상시험에서 중앙 노출 기간은 56.7개월이었으며, 기저시점 대비 2개 이상의 주요 신장 백분위수 선을 가로지른 성장 감속이 8명의 환자에서 관찰되었습니다. 5명(9%)은 기저시점 대비 2개 주요 백분위수 선을 가로지르고 3명(5%)은 3개 주요 백분위수 선을 가로지르는 성장 감속이 관찰되었습니다(백분위수 선: 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th, 95th). 기저시점에 12세 미만의 소아에서 성장 감속이 더 뚜렷했습니다. 성장 지연과 관련된 이상반응이 3명의 환자(5%)에서 보고되었습니다. 타시그나로 치료받는 소아 환자의 성장 및 발달을 모니터링하십시오.
5.15 수태 태아 독성
동물 연구 결과 및 작용 기전에 따르면 타시그나는 임신부에게 투여 시 태아에 해를 줄 수 있습니다. 랫드와 토끼에서 기관 형성기에 니로티닙을 투여한 동물 생식 연구에서, 랫드에서는 모체 AUC(투여 권장 용량의 약 2배)에서 배자-태아 치사율/태아 영향(작은 신유두, 태아 부종, 골격 변이), 토끼에서는 모체 AUC(투여 권장 용량의 약 0.5배)에서 태아 흡수 증가와 태아 골격 변이가 있었습니다. 임신부에게 태아 위험 가능성을 알려야 합니다.
가임 여성에게는 치료 기간 및 마지막 투여 후 14일 동안 효과적인 피임법 사용을 알려야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3), 임상 약리학 (12.1) 참조].
5.16 BCR-ABL 전사체 수준 모니터링
타시그나 중단 환자에서 BCR-ABL 전사체 수준 모니터링
BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링하여 FDA에서 승인된 최소 MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) 민감도로 분자 반응 수준을 측정할 수 있는 검사를 사용해 치료 중단이 가능한 환자를 평가합니다. Tasigna 치료를 중단한 환자는 1년 동안 매월, 2년차에는 6주마다, 그 이후에는 치료 중단 기간 동안 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 평가합니다. [임상 연구(14.3, 14.4), 투여 및 투여 방법(2.2) 참조]
새로 진단된 환자는 주요 분자 반응(MMR, MR3.0에 해당, BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS)의 소실 4주 이내에 Tasigna 치료를 재개해야 합니다.
이전 치료에서 이마티닙을 포함했던 환자는 MMR 소실 또는 MR4.0(두 차례 연속 측정 결과 MR4.0 소실 확인, BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) 소실 확인 4주 이내에 Tasigna 치료를 재개해야 합니다.
치료 재개 3개월 후 MMR 달성에 실패한 환자는 BCR-ABL 키나제 도메인 돌연변이 검사를 받아야 합니다.
분자 반응의 소실 후 치료를 재개한 환자의 BCR-ABL 전사체 수준 모니터링
분자 반응의 소실로 인해 Tasigna 치료를 재개한 환자의 경우 주요 분자 반응이 재확립될 때까지 4주마다 CBC 및 BCR-ABL 전사체를 모니터링하고, 그 후에는 12주마다 모니터링합니다.
6 이상반응
다음과 같은 임상적으로 중요한 이상반응이 Tasigna에서 발생할 수 있으며, 라벨링의 다른 부분에서 더 자세히 설명됩니다:
골수억제 [경고 및 주의사항 참조(5.1)]
QT 연장 [상자 경고, 경고 및 주의사항 참조(5.2)]
급사 [상자 경고, 경고 및 주의사항 참조(5.3)]
심장 및 동맥 혈관폐색 이벤트 [경고 및 주의사항 참조(5.4)]
췌장염 및 혈청 리파아제 상승 [경고 및 주의사항 참조(5.5)]
간독성 [경고 및 주의사항 참조(5.6)]
전해질 이상 [상자 경고, 경고 및 주의사항 참조(5.7)]
출혈 [경고 및 주의사항 참조(5.9)]
체액 저류 [경고 및 주의사항 참조(5.13)]
6.1 임상시험 경험
임상시험은 다양한 조건 하에서 실시되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 환경에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
새로 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자
아래 데이터는 권장 용량인 300 mg 1일 2회로 치료받은 새로 진단된 Ph+ CML 만성기 환자에서의 Tasigna 노출을 반영합니다(n = 279). Tasigna 300 mg 1일 2회 군에서의 치료 중간 기간은 61개월(범위, 0.1 ~ 71개월)이었습니다. Tasigna 300 mg 1일 2회 군에서의 실제 평균 용량 강도는 593 mg/일이었습니다.
가장 흔한(10% 초과) 비혈액학적 약물 이상반응은 발진, 가려움증, 두통, 구역질, 피로, 탈모, 근육통 및 상복부통증이었습니다. 변비, 설사, 건조 피부, 근육경련, 관절통, 복통, 말초부종, 구토 및 무력증은 덜 흔하게(10% 이하 ~ 5% 초과) 관찰되었으며, 경증에서 중등증이었고 관리 가능했으며 일반적으로 용량 감량이 필요하지 않았습니다.
기저치로부터 QTcF가 60 msec 이상 증가한 것은 300 mg 1일 2회 투여군의 1명(0.4%)의 환자에서 관찰되었습니다. 연구약물을 투여받는 동안 절대 QTcF가 500 msec를 초과한 환자는 없었습니다.
가장 흔한 혈액학적 약물 이상반응(모든 등급)은 골수억제를 포함하였으며, 혈소판감소증(18%), 호중구감소증(15%), 빈혈(8%)이 있었습니다. 3/4 등급 실험실 이상은 표 9를 참조하십시오.
약물과의 관련성에 관계없이 이상반응으로 인한 중단은 환자의 10%에서 관찰되었습니다.
내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자
단일군, 공개 라벨, 다기관 임상시험에서, 이전에 최소 1가지 치료제(이마티닙 포함)에 내성이거나 내약성이 없는 총 458명의 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자가 권장 용량인 1일 400 mg 2회 투여로 치료받았습니다(CML-CP = 321명; CML-AP = 137명).
CML-CP 및 CML-AP 환자에서의 노출 일수 중앙값은 각각 561일(범위, 1 ~ 1096)과 264일(범위, 2 ~ 1160)이었습니다. CML-CP 및 CML-AP 환자의 평균 용량 강도는 각각 789 mg/일(범위, 151 ~ 1110)과 780 mg/일(범위, 150 ~ 1149)이었으며, 이는 계획된 1일 400 mg 2회 용량과 일치했습니다.
CML-CP 환자에서, 가장 흔하게 보고된 비혈액학적 약물 이상반응(10% 이상)은 발진, 가려움증, 구역질, 피로, 두통, 변비, 설사, 구토 및 근육통이었습니다. 일반적인 중대한 약물 관련 이상반응(1% 이상 ~ 10% 미만)은 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈이었습니다.
CML-AP 환자에서, 가장 흔하게 보고된 비혈액학적 약물 이상반응(10% 이상)은 발진, 가려움증 및 피로였습니다. 일반적인 중대한 약물 관련 이상반응(1% 이상 ~ 10% 미만)은 혈소판감소증, 호중구감소증, 발열성 호중구감소증, 폐렴, 백혈구감소증, 두개강 내 출혈, 리파아제 상승 및 발열이었습니다.
급사 및 QT 연장이 보고되었습니다. 정상상태에서의 기저치로부터 최대 평균 QTcF 변화는 10 msec였습니다. 기저치로부터 QTcF가 60 msec 이상 증가한 것은 환자의 4.1%에서 관찰되었으며 QTcF가 500 msec를 초과한 환자는 4명(1% 미만)이었습니다 [상자 경고, 경고 및 주의사항(5.2, 5.3), 임상약리학(12.2) 참조].
약물 이상반응으로 인한 중단은 CML-CP 환자의 16%, CML-AP 환자의 10%에서 관찰되었습니다.
가장 자주 보고된 이상반응
표 7 및 8은 최소 1회 이상 Tasigna를 투여받은 성인 환자에서 관찰된 비혈액학적 이상반응(실험실 이상 제외)의 발생률을 보여줍니다. 성인 환자의 10% 이상에서 보고된 이상반응이 나열되어 있습니다.
표 7: 새로 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 가장 빈번히 보고된 비혈액학적 이상반응(투여 약물과의 관련성에 관계없이) (Tasigna 300mg 1일 2회 투여군 또는 imatinib 400mg 1일 1회 투여군의 10% 이상) 60개월 분석a
약어: CML-CP, 만성 골수성 백혈병-만성기; Ph+, 필라델피아 염색체 양성. a실험실 검사 이상 제외. bNCI 일반 독성 기준(CTC), 버전 3.0.
새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자
Tasigna
300mg
1일 2회
imatinib
400mg
1일 1회
Tasigna
300mg
1일 2회
imatinib
400mg
1일 1회
N = 279
N = 280
N = 279
N = 280
신체 기관계 및 이상반응
모든 등급 (%)
CTC 등급b 3/4 (%)
피부 및 피하 조직 이상
발진
38
19
< 1
2
가려움증
21
7
< 1
0
탈모증
13
7
0
0
건조 피부
12
6
0
0
위장관계 이상
구역질
22
41
2
2
변비
20
8
< 1
0
설사
19
46
1
4
구토
15
27
< 1
< 1
상복부 통증
18
14
1
< 1
복통
15
12
2
0
dyspepsia
10
12
0
0
신경계 이상
두통
32
23
3
< 1
현기증
12
11
< 1
< 1
전신 및 투여 부위 이상
피로
23
20
1
1
발열
14
13
< 1
0
6
부작용
> 무기력증
14
12
< 1
0
말초부종
9
20
< 1
0
안면부종
< 1
14
0
< 1
근골격계 및 결합조직 장애
Myalgia
19
19
< 1
< 1
Arthralgia
22
17
< 1
< 1
근육경련
12
34
0
1
사지통증
15
16
< 1
< 1
요통
19
17
1
1
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
17
13
0
0
인두통증
12
6
0
0
호흡곤란
11
6
2
< 1
감염 및 기생충 감염
Nasopharyngitis
27
21
0
0
상기도 감염
17
14
< 1
0
인플루엔자
13
9
0
0
위장염
7
10
0
< 1
눈 장애
눈꺼풀 부종
1
19
0
< 1
안구주위부종
< 1
15
0
0
정신과 장애
불면증
11
9
0
0
혈관 장애
고혈압
10
4
1
< 1
표 8: 태시그나 400mg 1일 2회 복용한 성인 내성 또는 불내성 Ph+ 만성골수성백혈병 환자에서 가장 자주 보고된 비혈액학적 이상반응(관련성 여부와 관계없이, 어떤 그룹에서든 10% 이상 발생) 24개월 분석a
약어: CML-AP, 만성골수성백혈병-촉진기; CML-CP, 만성골수성백혈병-만성기; Ph+, 필라델피아 염색체 양성. a실험실 이상 제외. bNCI 공통 독성기준, 버전 3.0. c식욕부진 우선어휘 포함.
기관계 및 이상반응
CML-CP
CML-AP
N = 321
N = 137
모든 등급 (%)
CTC 등급b 3/4 (%)
모든 등급 (%)
CTC 등급b3/4 (%)
피부 및 피하조직 장애
발진
36
2
29
0
가려움증
32
< 1
20
0
야간 발한
12
< 1
27
0
탈모증
11
0
12
0
위장관 장애
구역질
37
1
22
< 1
변비
26
< 1
19
0
설사
28
3
24
2
구토
29
< 1
13
0
복통
15
2
16
3
상복부 통증
14
< 1
12
< 1
소화불량
10
< 1
4
0
신경계 장애
두통
35
2
20
1
전신 및 투여부위 장애
피로
32
3
23
< 1
발열
22
< 1
28
2
기력저하
16
0
14
1
말초부종
15
< 1
12
0
근골격계 및 결합조직 장애
6
불량 반응
근육통
19
2
16
< 1
관절통
26
2
16
0
근육 경련
13
< 1
15
0
뼈 통증
14
< 1
15
2
사지 통증
20
2
18
1
허리 통증
17
2
15
< 1
근골격계 통증
11
< 1
12
1
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
27
< 1
18
0
호흡곤란
15
2
9
2
인후통
11
0
7
0
감염 및 기생충 감염
비인두염
24
< 1
15
0
상기도 감염
12
0
10
0
대사 및 영양 장애
감소된 식욕c
15
< 1
17
< 1
정신과 장애
불면증
12
1
7
0
혈관 장애
고혈압
10
2
11
< 1
실험실 이상
표 9는 적어도 한 번 Tasigna를 투여 받은 성인 환자에서 발생한 3/4등급 치료 유발성 실험실 이상의 백분율을 보여줍니다.
황달 환자의 59%에서 전체 빌리루빈 증가가 발생했습니다. 아밀라아제 증가(28%), 혈당 증가(50%), 콜레스테롤 증가(28%), 중성지방 증가(12%)는 가장 흔한 생화학 검사실 이상 결과(모든 등급)였습니다.
지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 Ph+ CML-CP 환자에서의 치료 중단
지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 후 타시그나 요법을 중단한 적격 환자에서, 근육 및 뼈 증상(예: 근육통, 사지 통증, 관절통, 골통증, 척추 통증 또는 근육골격계 통증)이 치료 중단 전보다 더 자주 보고되었습니다(표 10 참조). 일반적으로 새로운 근육골격계 증상 발생률은 치료 중단 2년째에 감소했습니다.
TFR 단계 중 언제든지 근육골격계 증상이 발생한 신규 진단 인구에서 23/53(43%)의 환자가 TFR 종료일 또는 데이터 컷오프일까지 해결되지 않았습니다. TFR 단계 중 언제든지 근육골격계 이상반응이 발생한 이전에 이매티닙으로 치료받은 인구에서 32/57(56%)의 환자가 데이터 컷오프일까지 해결되지 않았습니다.
타시그나 재투여(NTRI) 단계로 진입한 환자에서 근육골격계 증상 발생률은 감소했으며, 신규 진단 인구에서 11/88(13%), 이전에 이매티닙으로 치료받은 인구에서는 14/56(25%)였습니다. 타시그나 재투여 단계에서 관찰된 다른 이상반응은 신규 진단 Ph+ CML-CP 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자에서 타시그나 사용 시 관찰된 것과 유사했습니다.
표 10: 치료 없는 관해(TFR) 상황에서 치료 중단 시 발생하는 근육골격계 증상
약어: CML-CP, 만성골수성백혈병-만성기; Ph+, 필라델피아 염색체 양성; TFR, 치료 없는 관해.
모든 TFR 환자에서 전체 TFR 기간
TFR 48주 이상 지속된 환자 하위집단에서 시간 간격별
Ph+ CML-CP 환자
N
TFR의 중앙 추적 기간
근육골격계 증상이 있는 환자
N
타시그나 중단 전 1년
타시그나 중단 후 1년차
타시그나 중단 후 2년차
모든 등급
3/4 등급
모든 등급
3/4 등급
모든 등급
3/4 등급
모든 등급
3/4 등급
신규 진단
190
76주
28%
1%
100
17%
0%
34%
2%
9%
0%
이전에 이매티닙으로 치료받음
126
99주
45%
2%
73
14%
0%
48%
3%
15%
1%
임상시험에서 추가 데이터
다음 이상반응은 타시그나 권장 용량에서 타시그나 임상시험에 참여한 성인 환자에서 보고되었습니다. 이 이상반응은 빈도 순위로 나열되어 있으며, 가장 흔한 것부터 다음 규칙을 사용했습니다: 흔함(1% 이상 10% 미만), 때때로(0.1% 이상 1% 미만), 알 수 없는 빈도(단일 사례)입니다. 검사실 이상 결과에 대해 표 7과 8에 포함되지 않은 매우 흔함(10% 이상) 사례도 또한 보고됩니다. 이 이상반응은 임상적 적절성을 근거로 포함되었으며 다음 2개의 임상시험에서 얻은 중증도 감소 순서로 나열되었습니다:
새로 진단된 Ph+ 만성기 만성골수성백혈병 또는 내성/불내약성 Ph+ 만성기 만성골수성백혈병 소아 환자의 경우
아래 데이터는 새로 진단된 Ph+ CML-CP 또는 이매티닙/다사티닙 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 환자에서 230 mg/m2 1일 2회 권장 투여량으로 Tasigna에 노출된 2세 이상 18세 미만 소아 환자 69명의 두 가지 연구 결과를 반영한 것입니다. Tasigna 치료 기간의 중앙값은 39.6개월(범위, 0.7~63.5개월)이었습니다. 실제 투여 강도의 중앙값은 427.7 mg/m2/일(범위 149.1~492.8 mg/m2/일)이었고, 상대 투여 강도의 중앙값은 93%(범위, 32.4~107.1%)였습니다. 39명의 환자(57%)의 상대 투여 강도가 90% 이상이었습니다.
Ph+ CML-CP 소아 환자에서 가장 흔한(20% 이상) 비혈액학적 이상반응은 고빌리루빈혈증, 두통, 알라닌 아미노전이효소 증가, 발진, 발열, 구역, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 사지 통증, 상기도 감염, 구토, 설사 및 비인두염이었습니다. 가장 흔한(5% 이상) 3/4등급 비혈액학적 이상반응은 고빌리루빈혈증, 발진, 알라닌 아미노전이효소 증가 및 호중구감소증이었습니다.
고빌리루빈혈증(3/4등급: 16%) 및 아미노전이효소 상승(AST 3/4등급: 2.9%, ALT 3/4등급: 10%)과 같은 실험실적 이상이 성인 환자보다 더 높은 빈도로 보고되었습니다.
가장 흔한 혈액학적 실험실 이상(환자의 30% 이상, 모든 등급)은 총 백혈구 감소(54%), 혈소판 수 감소(44%), 절대 호중구 감소(44%), 혈색소 감소(38%) 및 절대 림프구 감소(36%)였습니다.
이상반응으로 인한 연구 치료 중단은 15명의 환자(22%)에서 발생했습니다. 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 고빌리루빈혈증(9%) 및 발진(6%)이었습니다.
기저치에서 30 msec 이상 QTcF 연장이 19명의 환자(28%)에서 관찰되었습니다. 500 msec 이상의 절대 QTcF 또는 기저치에서 60 msec 이상 QTcF 증가를 보인 환자는 없었습니다.
소아 집단에서의 성장 지연
새로 진단된 또는 내성의 Ph+ CML-CP 환자 58명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 연구에서 중앙값 56.7개월 동안 Tasigna로 치료 받은 환자에게 키와 관련된 성장 및 성장 지연과 관련된 이상반응이 3명의 환자(5%)에서 보고되었습니다. 이상반응으로는 2명의 청소년 환자의 성장 지연 및 나머지 환자(연령 범주: 소아)에서 성장호르몬 결핍에 따른 소아 키 작음 등이 있었습니다. 58명의 소아 환자 중 5명(9%)은 기저치에서 2개 주요 백분위수 선을 넘어섰고 3명(5%)은 3개 주요 백분위수 선을 넘어섰습니다(백분위수 선: 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th, 95th). Tasigna 치료 중 소아 환자의 성장 모니터링이 권장됩니다[경고 및 주의사항 (5.14) 참조].
6.2 시판 후 경험
다음 이상반응은 Tasigna의 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 가능한 것은 아닙니다.
혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세혈관병증
신경계 장애: 안면 마비
근골격계 및 결합조직 장애: 골괴사
7 약물 상호작용
7.1 타시그나에 대한 다른 약물의 영향
강력한 CYP3A 억제제
강력한 CYP3A 억제제와 병용하면 타시그나 단독 투여 시보다 nilotinib 농도가 증가할 수 있습니다[임상 약리학(12.3) 참조]. 이는 타시그나 독성 위험을 높일 수 있습니다. 타시그나와 강력한 CYP3A 억제제의 병용을 피하십시오. 환자에게 강력한 CYP3A4 억제제를 병용해야 하는 경우, 타시그나 용량을 줄이십시오 [용량 및 투여 방법(2.8) 참조].
강력한 CYP3A 유도제
강력한 CYP3A 유도제와 병용하면 타시그나 단독 투여 시보다 nilotinib 농도가 감소할 수 있습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 이는 타시그나 효능을 감소시킬 수 있습니다. 타시그나와 강력한 CYP3A 유도제의 병용을 피하십시오.
프로톤 펌프 억제제
프로톤 펌프 억제제(PPI)와 병용하면 타시그나 단독 투여 시보다 nilotinib 농도가 감소할 수 있습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 이는 타시그나 효능을 감소시킬 수 있습니다. 타시그나와 PPI의 병용을 피하십시오. PPI 대신, 타시그나 투여 약 10시간 전 또는 약 2시간 후에 H2 차단제를 사용하거나, 타시그나 투여 약 2시간 전 또는 약 2시간 후에 완충제를 사용하십시오.
7.2 QT 간격 연장 약물
타시그나와 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물(예: 항부정맥약)의 병용을 피하십시오 [박스 경고, 용량 및 투여 방법(2.4), 경고 및 주의사항(5.2), 약물 상호작용(7.1), 임상 약리학(12.2) 참조].
특정 인구집단에서의 사용
8.1
임신
위험 요약
동물 실험 결과 및 작용 기전에 근거해 볼 때, 타시그나는 임신부에게 투여되면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [임상약리 (12.1) 참조]. 임신부에게 약물 관련 위험을 알려줄 수 있는 자료는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 기관 형성 기간 동안 랫드와 토끼에게 nilotinib를 투여하면 태아 사망, 태아 영향 및 변이를 포함한 악성 발육 결과를 초래했으며, 이는 환자에서의 권장 투여량에서의 노출(AUC)의 약 2배 및 0.5배의 모체 노출에서 발생했습니다(자료 참조). 임신부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오.
대상 집단의 주요 선천성 기형 및 유산율에 대한 기본 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 결손, 유산 또는 기타 부작용의 기본 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신의 주요 기형과 유산의 추정 발생률은 각각 2% ~ 4% 및 15% ~ 20%입니다.
자료
동물 자료
랫드와 토끼의 배자-태자 발육 연구에서 임신 동물은 기관 형성 기간 동안 각각 최대 100 mg/kg/일 및 300 mg/kg/일의 nilotinib를 경구 투여받았습니다.
랫드에서 nilotinib의 경구 투여는 ≥30 mg/kg/일의 용량에서 배자 치사/태아 영향을 초래했습니다. ≥30 mg/kg/일에서 전두골 및 변형된 흉골의 불완전 골화 골격 변이가 나타났고 작은 신유두 및 태아 부종의 발생률이 증가했습니다. 100 mg/kg/일에서 nilotinib는 모체 독성(체중 감소, 자궁 무게, 순 체중 증가, 식이 섭취량 감소)과 관련이 있었고, 태아에서 구개 열 1건, 창백한 피부 2건이 나타났습니다. 작은 신유두를 동반한 한 태아에서 요관 확장 1건이 관찰되었습니다. 100 mg/kg/일에서 앞발 및 뒷발 지골의 불완전 골화, 골융합, 양분 골화된 흉골 및 경추의 불완전 골화 등 추가 변이가 관찰되었습니다.
토끼에서 nilotinib의 경구 투여는 300 mg/kg/일에서 2마리의 교미 중단 및 모체 독성과 태아 흡수 증가를 초래했습니다. 모체 독성 하에서 이 용량에서 태아 골격 변이(설골 불완전 골화, 굴곡된 설골, 분절된 짧은 잉여 갈비뼈 및 코뼈, 전두골, 흉골 주위 추가 골화 부위)도 증가했습니다. 100 mg/kg/일에서 경미한 모체 독성이 나타났지만 이 용량에서는 생식 또는 배자-태아 영향이 없었습니다.
랫드 30 mg/kg/일 및 토끼 300 mg/kg/일에서 모체 전신 노출(AUC)은 각각 72700 ng*hr/mL 및 17100 ng*hr/mL로, 이는 인체에서 최고 권장 용량 400 mg 1일 2회 투여 시 노출량의 약 2배 및 0.5배에 해당합니다.
임신 랫드에게 기관 형성기와 수유기 동안 nilotinib를 투여하면 모체 용량 60 mg/kg(즉, 360 mg/m2, 체표면적 기준으로 1일 2회 400 mg 임상 용량의 약 0.7배)에서 임신 기간 연장, 이유 시까지 새끼 체중 감소 및 성숙 시 새끼의 수태력 저하 등의 부작용이 있었습니다. 최대 20 mg/kg(즉, 120 mg/m2, 체표면적 기준으로 1일 2회 400 mg 임상 용량의 약 0.25배)까지는 모체 동물이나 새끼에게 부작용이 관찰되지 않았습니다.
8.2
수유
위험 요약
모유에 nilotinib 또는 그 대사체가 존재하는지, 또는 이들이 수유 아기나 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없습니다. 그러나 nilotinib는 수유 중인 랫드의 젖에서 발견됩니다. 수유 아기에게 심각한 이상 반응의 우려가 있으므로 타시그나 치료 중과 마지막 투여 후 14일 동안은 수유를 하지 말아야 합니다.
동물 자료
[14C] nilotinib 20 mg/kg 단회 투여 후 수유 중인 랫드의 젖에서 모약물 및 그 대사체가 검출되었습니다. AUC0-24h 또는 AUC0-INF 값을 기준으로 젖에서의 총 방사능 노출과 혈장 노출의 비율은 약 2였습니다. 랫드에서 젖에서만 존재하는 nilotinib 대사체는 발견되지 않았습니다.
8.3
가임 여성 및 남성
동물 연구에 따르면 타시그나는 임신부에게 투여되면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다[특정 모집단 사용 (8.1) 참조].
임신 검사
가임 여성은 타시그나 치료 시작 전 임신 검사를 받아야 합니다.
피임
여성
가임 여성에게 타시그나 치료 중 및 마지막 투여 후 14일 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고하십시오.
불임
가임 여성 또는 남성의 불임 위험은 아직 연구되지 않았습니다. 랫드와 토끼 연구에서 암컷과 수컷의 수태력에 영향이 없었습니다[비임상 독성 (13.1) 참조].
8.4
소아 사용
타시그나의 안전성과 유효성은 신규 진단 및 내성 또는 내약성 Ph+ CML 만성기 소아 환자(1세 이상)에서 입증되었습니다[임상연구 (14.5) 참조]. 2세 미만 소아 환자에 대한 자료는 없습니다. 신규 진단 또는 내성 또는 내약성 Ph+ CML 만성기 1세-2세 미만 소아 환자에서의 타시그나 사용은 이러한 적응증에서 2-6세 소아 환자의 유효성으로 지지됩니다. 타시그나의 안전성과 유효성은 성인의 적절하고 통제된 단일군 연구의 효과 데이터[임상연구 (14.2) 참조] 및 아래 설명된 소아 연구 2건의 안전성 데이터에 따라 내성 또는 내약성 Ph+ CML 가속기 1세 이상 소아 환자에서 입증되었습니다.
특정 인구집단에서의 사용
Tasigna(나일로티닙)의 1세 이상 18세 미만 소아 환자에 대한 사용은 두 건의 임상시험 증거에 의해 뒷받침된다[임상연구(14.5) 참조]. 새로 진단된 Ph+ 만성골수성백혈병-만성기(CML-CP) 환자 25명은 다음과 같은 연령대에 속했다: 6명의 소아(2세 이상 12세 미만), 19명의 청소년(12세 이상 18세 미만). 내성 또는 불내성을 가진 Ph+ CML-CP 환자 44명 중 18명은 소아(2세 이상 12세 미만), 26명은 청소년(12세 이상 18세 미만)이었다. 모든 소아 환자는 가장 가까운 50mg 용량까지 반올림하여(최대 단일 용량 400mg) Tasigna 230mg/m2를 하루 두 번 투여받았다. 두 임상시험에서 각 연령 하위 그룹 간 효능이나 안전성의 차이는 관찰되지 않았다.
발생한 이상반응의 빈도, 유형 및 중증도는 성인에서 관찰된 것과 대체로 일치하였으나, 고빌리루빈혈증(3/4등급: 16%) 및 트랜스아미나제 증가(AST 3/4등급: 2.9%, ALT 3/4등급: 10%)의 실험실적 이상은 성인보다 소아 환자에서 더 높은 빈도로 보고되었다[이상반응(6.1) 참조]. 성장 및 발달 면에서 Ph+ CML-CP로 Tasigna를 투여받은 소아 환자에게 성장 지연이 보고되었다[경고 및 주의사항(5.14), 이상반응(6.1) 참조].
새로 진단되었거나 내성 또는 불내성을 보인 만성기 및 가속기의 Ph+ CML 환자 중 1세 미만 소아에서 Tasigna의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
Tasigna의 임상시험(새로 진단된 Ph+ CML-CP 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자)에서 약 12% 및 30%의 환자가 각각 65세 이상이었다.
새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 분자 반응에 차이가 없었다.
내성 또는 불내성 CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 세포유전학적 반응률에 차이가 없었다.
내성 또는 불내성 CML-AP 환자: 혈액학적 반응률은 65세 미만 환자에서 44%, 65세 이상 환자에서 29%였다.
65세 이상 환자군에서 65세 미만 환자군과 비교하여 주요 안전성 차이는 관찰되지 않았다.
8.6 심장 장애
임상시험에서 최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 등을 포함하여 조절되지 않거나 중대한 심혈관 질환 병력이 있는 환자는 제외되었다. 관련 심장 장애가 있는 환자에서는 주의해야 한다[박스 경고, 경고 및 주의사항(5.2) 참조].
8.7 간장애
간장애 환자에서 Tasigna 용량을 줄이고, 이러한 환자에서 QT 간격을 주의깊게 모니터링해야 한다[용법 및 투여량(2.7), 임상약리학(12.3) 참조].
10
과다 복용
알코올과 다른 약물과 함께 불특정 수량의 Tasigna 캡슐을 복용한 nilotinib 과다 복용 사례가 보고되었습니다. 발생한 증상으로는 중성구감소증, 구토 및 졸림이 있었습니다. 과다 복용의 경우 환자를 관찰하고 적절한 보조 치료를 실시하십시오.
11
설명
Tasigna에는 키나아제 억제제로 알려진 약물 계열에 속하는 nilotinib이 포함되어 있습니다.
모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트 형태의 nilotinib 약물 물질은 분자식과 분자량이 각각 C28H22F3N7O•HCl • H2O 및 584 g/mol(무수 nilotinib 베이스의 분자식과 분자량은 각각 C28H22F3N7O 및 529 g/mol)인 흰색에서 약간 노란색 또는 녹황색의 가루입니다. 수용액에서 nilotinib의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. Nilotinib은 광학적으로 활성이 없습니다. pKa1은 2.1로 결정되었고, pKa2는 5.4로 추정되었습니다.
Nilotinib 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 화학명은 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide, 모노하이드로클로라이드, 모노하이드레이트입니다. 그 구조는 아래와 같습니다.
경구 투여용 Tasigna(nilotinib) 캡슐에는 50 mg, 150 mg 또는 200 mg의 무수 nilotinib 베이스(각각 nilotinib 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트 55 mg, 166 mg 및 221 mg에 해당)와 다음의 비활성 성분들이 포함되어 있습니다: 콜로이드 실리카, 크로스포비돈, 무수유당, 스테아린산 마그네슘 및 폴록사머 188. 캡슐은 젤라틴, 산화철(적색), 산화철(황색), 산화철(흑색) 및 이산화티타늄으로 구성되어 있습니다.
12
임상 약리학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상
2년 동안 랫드에서 5, 15, 40 mg/kg/일 용량의 nilotinib을 경구 투여하는 발암성 연구가 수행되었다. 최고 용량에서 동물의 노출 정도는 하루 두 번 400 mg 용량의 nilotinib 인간 노출량(AUC 기준)의 약 2-3배였다. 이 연구에서는 발암성 소견이 관찰되지 않았다. Tg.rasH2 마우스(종양 변환 감수성을 높이도록 유전자가 변형된 모델)에서 30, 100, 300 mg/kg/일 용량의 nilotinib을 경구 투여한 26주 발암성 연구가 수행되었다. Nilotinib은 300 mg/kg/일에서 수컷의 유두종 및 유두종과 암종의 합계에서 통계적으로 유의한 증가와, 암컷의 피부와 피하조직에서 유두종 발생률의 통계적으로 유의한 증가를 유발했다. 피부 신생물성 병변에 대한 무해영향수준(NOAEL)은 100 mg/kg/일이었다.
Nilotinib은 박테리아 돌연변이 유발성 시험(Ames assay)에서 돌연변이를 유발하지 않았고, 인체 림프구에서 염색체 이상을 유발하지 않았으며, L5178Y 마우스 림프종 세포에서 DNA 손상(comet assay)을 유발하지 않았고, 최대 2000 mg/kg/회 용량에서 2회 경구 투여한 체내(in vivo) 랫드 골수 소핵 시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다.
Nilotinib은 랫드에서 180 mg/kg 용량(하루 두 번 400 mg 용량 환자의 AUC보다 수컷은 약 4-7배, 암컷은 약 4-7배 높은 수준) 또는 토끼에서 300 mg/kg 용량(하루 두 번 400 mg 용량 환자의 AUC의 약 절반 수준)까지 수컷 또는 암컷 랫드와 암컷 토끼의 교미 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았다. Tasigna가 인간의 생식능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 수컷과 암컷 랫드에 20-180 mg/kg/일(하루 두 번 400 mg 용량 환자의 AUC와 약 1-6.6배 수준) 용량의 nilotinib을 교미 전후 기간과 교미 기간에 투여하고 임신 랫드에 대한 투여를 임신 6일째까지 계속한 연구에서 nilotinib은 모든 투여 용량에서 착상 후 소실과 조기 흡수를 증가시키고 생존 태자 수와 산자 수를 감소시켰다.
14 임상 시험
14.1
성인 새로 진단된 Ph+ CML-CP
ENESTnd(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-Newly Diagnosed patients) 연구(NCT00471497)는 새로 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 Tasigna와 이마티닙 정제의 효능을 결정하기 위해 수행된 공개, 다기관, 무작위 배정 임상시험이었습니다. 환자들은 진단 후 6개월 이내였으며 하이드록시유레아 및/또는 아나그렐리드를 제외하고는 CML-CP에 대해 이전에 치료받은 적이 없었습니다. 효능은 전체 846명의 환자를 바탕으로 평가되었습니다: 이마티닙 400mg 1일 1회 투여군 283명, Tasigna 300mg 1일 2회 투여군 282명, Tasigna 400mg 1일 2회 투여군 281명입니다.
중앙 연령은 이마티닙군에서 46세, Tasigna 두 군 모두에서 47세였으며 이마티닙 400mg 1일 1회, Tasigna 300mg 1일 2회 및 Tasigna 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 12%, 13%, 10%의 환자가 65세 이상이었습니다. 모든 군에서 남성이 여성보다 약간 더 많았습니다(이마티닙 400mg 1일 1회, Tasigna 300mg 1일 2회 및 Tasigna 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 56%, 56%, 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고 25%가 아시아인이었습니다.
1차 데이터 분석은 모든 846명의 환자가 12개월 동안 치료를 완료(또는 조기 중단)했을 때 수행되었습니다. 이후 분석은 환자가 24, 36, 48 및 60개월의 치료를 완료(또는 조기 중단)했을 때 이루어졌습니다. 세 투여군 모두에서 치료 기간의 중간값은 약 61개월이었습니다.
1차 유효성 평가지표는 치료 시작 12개월 후 주요 분자 반응(MMR) 여부였습니다. MMR은 RQ-PCR로 측정한 BCR-ABL/ABL％가 0.1% 이하로 국제 비율 기준이었으며, 이는 기준 대비 BCR-ABL 전사체 감소가 3 log 이상에 해당합니다. 유효성 평가지표는 표 11에 요약되어 있습니다.
Tasigna 투여군에서 2명의 환자가 가속기 또는 급성기로 진행되었으며(모두 치료 시작 6개월 이내), 이마티닙 투여군에서는 12명의 환자가 가속기 또는 급성기로 진행되었습니다(7명은 첫 6개월 이내, 2명은 6-12개월 사이, 2명은 12-18개월 사이, 1명은 18-24개월 사이).
표 11: 새로 진단된 성인 Ph+ CML-CP 환자에서 Tasigna와 이마티닙의 유효성(MMR 및 CCyR) 비교(ENESTnd)
약어: CI, 신뢰구간. aSokal 위험군에 따른 층화 CMH 검정. bCCyR: 0% Ph+ 세대. 세포유전학적 반응은 각 골수 검체에서 20개 이상의 세대 중 Ph+ 세대의 백분율에 근거함.
Tasigna
1일 2회
300mg
이마티닙
1일 1회
400mg
N = 282
N = 283
12개월 MMR (95% CI)
44% (38.4, 50.3)
22% (17.6, 27.6)
P-값a
< 0.0001
12개월 CCyRb (95% CI)
80% (75.0, 84.6)
65% (59.2, 70.6)
24개월 MMR (95% CI)
62% (55.8, 67.4)
38% (31.8, 43.4)
24개월 CCyRb (95% CI)
87% (82.4, 90.6)
77% (71.7, 81.8)
60개월 시점에서 Tasigna 투여군의 77%, 이마티닙 투여군의 60%가 MMR에 도달했으며, MR4.5에는 Tasigna 투여군의 53.5%, 이마티닙 투여군의 31.4%가 도달했습니다. 전체 생존기간에 중앙값은 어느 군에서도 도달하지 않았습니다. 60개월 최종 분석 시점에서 Tasigna 투여군의 추정 생존율은 93.7%, 이마티닙 투여군은 91.7%였습니다.
14.2
이마티닙 내성 또는 불내성 성인 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자
CAMN107A2101(A2101로 지칭) 연구(NCT00109707)는 이마티닙 내성 또는 불내성 CML 환자를 대상으로 Tasigna(1일 2회 400mg)의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 단일군, 공개, 다기관 연구로, 만성기 및 가속기 질환에 대한 별도의 코호트를 두었습니다. 이마티닙 내성의 정의는 완전혈액학적반응 실패(3개월 이내), 세포유전학적반응(6개월 이내) 또는 주요 세포유전학적반응 실패(12개월 이내), 또는 이전의 세포유전학적반응이나 혈액학적반응 이후 질병 진행이었습니다. 이마티닙 불내성은 독성으로 인한 치료 중단과 연구 시작 시 주요 세포유전학적반응 부재로 정의되었습니다. 자료 분석 시점에서 최소 24개월의 추적 관찰 기간을 가진 CML-CP 321명, CML-AP 137명의 환자가 등록되었습니다. 이 연구에서 CML-CP와 CML-AP 환자의 약 50%가 남성, 90% 이상(CML-CP)과 80% 이상(CML-AP)이 백인이었고 약 30%가 65세 이상이었습니다.
전체적으로 73%의 환자는 이마티닙 내성이었고 27%는 이마티닙 불내성이었습니다. 이전 이마티닙 치료 기간의 중앙값은 약 32개월(CML-CP) 및 28개월(CML-AP)이었습니다. 이전 치료로 환자의 85%가 하이드록시우레아를 받았고, 56%는 인터페론을, 8%는 줄기세포 또는 골수 이식을 받았습니다. 이전 최대 이마티닙 용량의 중앙값은 CML-CP와 CML-AP 모두 1일 600mg이었으며, 74%의 환자에서 이전 최대 이마티닙 용량이 600mg/일 이상이었고 40%에서는 800mg/일 이상이었습니다.
Tasigna 치료 기간의 중앙값은 CML-CP 환자에서 18.4개월, CML-AP 환자에서 8.7개월이었습니다.
효능 평가변수는 CML-CP에서는 미확인 주요 세포유전학적 반응(MCyR)이었으며, 여기에는 완전 및 부분 세포유전학적 반응이 포함되었습니다.
효능 평가변수는 CML-AP에서는 완전 혈액학적 반응(CHR) 또는 백혈병 증거 없음(NEL)으로 정의되는 확인된 혈액학적 반응(HR)이었습니다. CML-CP 및 CML-AP 환자의 반응률은 표 12에 보고되어 있습니다.
반응 기간의 중앙값은 데이터 분석 시점에서 아직 도달하지 않았습니다.
표 12: 내성 또는 내약성 성인 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자에서 Tasigna의 효능(연구 A2101)
a세포유전학적 반응 기준: 완전(0% Ph+ 분체)또는 부분(1% – 35%). 골수 검체당 ≥20 개의 분체 세포에서 Ph-양성 분체의 백분율을 기준으로 세포유전학적 반응을 평가했습니다. b혈액학적 반응 = CHR + NEL(모든 반응은 4주 후 확인).
세포유전학적 반응률(미확인) (%)a
만성기 (n = 321)
주요(95% CI)
51%(46% – 57%)
완전(95% CI)
37%(32% – 42%)
부분(95% CI)
15%(11% – 19%)
가속기 (n = 137)
혈액학적 반응률(확인) (95% CI)b
39%(31% – 48%)
완전 혈액학적 반응률(95% CI)
30%(22% – 38%)
백혈병 증거 없음(95% CI)
9%(5% – 16%)
CHR(CML-CP): WBC < 10 x 109/L, 혈소판 < 450,000/mm3, 말초혈액에 반식세포 또는 전구세포 없음, 골수에 전구세포 + 전구 과립구 < 5%, 말초혈액에 호염기성 세포 < 20%, 외부 침범 없음.
CHR(CML-AP): 중성구 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 말초혈액에 골수모세포 없음, 골수에 골수모세포 < 5%, 외부 침범 없음.
NEL: CHR과 동일 기준이나 중성구 ≥ 1.0 x 109/L, 혈소판 ≥ 20 x 109/L이며 수혈 또는 출혈 없음.
만성기 성인 환자
321명의 CML-CP 환자에서 MCyR 비율은 51%였습니다. 반응자들의 MCyR 도달 시간 중앙값은 2.8개월(범위: 1-28개월)이었습니다. MCyR 지속 기간 중앙값은 추정할 수 없었습니다. 이 단일군 시험에서 노출 기간의 중앙값은 18.4개월이었습니다. MCyR를 달성한 CML-CP 환자 중 62%가 18개월 이상 MCyR를 유지했습니다. CCyR 비율은 37%였습니다.
가속기 성인 환자
CML-AP 환자 137명에서 전체 확인 혈액학적 반응률은 39%였습니다. 반응자들의 최초 혈액학적 반응 도달 시간 중앙값은 1개월(범위: 1-14개월)이었습니다. HR를 달성한 CML-AP 환자 중 44%가 18개월 이상 반응을 유지했습니다.
이매티닙 실패 후, 평가받은 만성기의 42%, 가속기의 54% CML 환자에서 24가지 다른 BCR-ABL 돌연변이가 확인되었습니다.
14.3 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자에서 치료 중단
ENESTfreedom(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-freedom) 연구(NCT01784068)는 개방형, 다기관, 단일군 연구로, 초치료로 Tasigna를 ≥ 2년간 투여받은 후 MolecularMD MRDx® BCR-ABL 검사로 측정한 MR4.5를 달성한 215명의 성인 Ph+ CML-CP 환자를 추가로 52주간(Tasigna 공고화 단계) Tasigna 치료를 지속하도록 등록했습니다.
215명 중 190명(88.4%)이 공고화 단계에서 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 후 “치료 없는 관해”(TFR) 단계로 진입했습니다. TFR 진입 기준:
최근 4회 분기 평가치(12주마다)가 최소 MR4(BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) 이하였으며, 1년간 유지
최종 평가치가 MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS)였음
MR4와 MR4.5 사이(0.0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS)에 있는 평가치가 2회 이내였음.
TFR 단계에 진입한 환자의 중앙 연령은 55세였고, 49.5%가 여성이었으며 21.1%가 65세 이상이었습니다. TFR 단계 첫 48주간은 4주마다 BCR-ABL 수치를 모니터링했습니다. MR4.0 소실 시 2주마다 모니터링으로 전환되었으며 다음 중 하나에 해당할 때까지 2주 모니터링을 지속했습니다:
MMR 소실로 Tasigna 치료 재개가 필요한 경우
BCR-ABL 수치가 MR4.0과 MR4.5 범위로 회복된 경우
BCR-ABL 수치가 MMR 미만인 상태로 4회 연속 측정된 경우(초기 MR4.0 소실 후 8주)
TFR 단계에서 MMR을 소실한 환자는 MMR 소실 혈액 샘플 채취일로부터 5주 이내에 300mg 1일 2회 또는 내약성 관점에서 400mg 1일 1회로 감량하여 Tasigna 치료를 재개했습니다. Tasigna 치료를 재개한 환자는 첫 24주간 4주마다, 이후 MMR을 재획득한 환자에서 12주마다 BCR-ABL 수치를 모니터링했습니다.
효능은 96주 분석 자료 마감일을 기준으로 했는데, 그때까지 91명의 환자(47.9%)가 MMR 상실로 인해 TFR 단계에서 중단했고, 1명(0.5%), 1명(0.5%), 1명(0.5%), 3명(1.6%)이 각각 원인 불명의 사망, 의사 판단, 추적 불가, 환자의 결정으로 중단했습니다.
96주 자료 마감일까지 MMR 상실로 TFR 단계에서 중단하고 Tasigna 치료를 재개한 88명 중 87명(98.9%)이 MMR을 회복했고(1명은 MMR 회복 없이 7.1주 후 환자 결정으로 영구 중단), 81명(92.0%)이 MR4.5를 회복했습니다. 치료 재개 후 24주 시점에서 MMR과 MR4.5를 회복한 누적 비율은 각각 97.7%(86/88명), 86.4%(76/88명)였습니다.
표 13: ENEST Freedom 효능 결과
약어: CI, 신뢰구간. 1해당 시점에서 TFR 단계의 MMR 환자. 2TFR 단계에서 MMR 상실(사건 발생 시간) 자료에 기반함.
치료 휴지기(TFR) 단계에 진입한 환자(전체 분석군, N = 190)
해당 시점의 TFR 단계 MMR 환자1
해당 시점의 MMR 상실2
%
95% CI
%
24주
62.1
(54.8, 69.0)
35.8
48주
51.6
(44.2, 58.9)
45.8
96주
48.9
(41.6, 56.3)
47.9
TFR 단계의 190명 중 96주 마감일까지 98명에서 치료 휴지기 생존(TFS) 사건(TFR 단계 중단, MMR 상실, 모든 사유로 인한 사망, AP/BC 진행, 연구에서 어떤 이유로든 치료 재개를 포함)이 발생했습니다.
그림 1: TFR 시작 후 치료 휴지기 생존 Kaplan-Meier 추정치(전체 분석군 ENESTfreedom)
해당 시점까지 점선 곡선은 실선 곡선의 KM 추정치에 대한 95% 신뢰구간을 나타냅니다.
96주 자료 마감일까지 단 1명의 환자만 120주에 MMR을 상실했는데, 그때는 오직 8명만 위험군에 있었기 때문에 곡선 끝부분에서 인위적인 하강이 나타났습니다.
14.4
이전 이마티닙 치료 후 Tasigna에서 지속 분자 반응(MR4.5)을 달성한 Ph+ CML-CP 환자의 치료 중단
ENESTop(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-STop; 임상시험에서 Nilotinib의 효능과 안전성 평가하기-중단) 연구(NCT01698905)는 공개 라벨, 다기관, 단일군 연구로, 타이로신키나아제억제제(TKI)를 최소 3년 이상(이마티닙 초기 TKI 요법으로 4주를 넘기고 이마티닙에서 MR4.5 문서화되지 않은 상태로 Tasigna로 전환하여 최소 2년간 유지) 투여받은 Ph+ CML-CP 성인 환자 163명이 Tasigna 치료로 MR4.5를 달성했고, MolecularMD MRDx® BCR-ABL 검사로 확인되어 Tasigna 치료를 52주간 유지(Tasigna 유지 단계)했습니다. 163명 중 126명(77.3%)이 다음 기준에 따라 지속 분자 반응(MR4.5) 달성 확인 후 TFR 단계에 진입했습니다.
연속 4회의 최근 분기별 평가(12주마다)에서 1년 동안 MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) 확인 상실이 없었음.
TFR 단계 진입 환자의 중앙 연령은 56세였고, 55.6%가 여성, 27.8%가 65세 이상이었습니다. 52주 Tasigna 유지 단계에서 중앙 실제 용량 강도는 771.8mg/일이었고, TFR 단계 진입 직전 환자의 52.4%, 29.4%, 0.8%, 16.7%, 0.8%가 각각 Tasigna 800mg, 600mg, 450mg, 400mg, 300mg을 투여받았습니다.
TFR 단계에 진입했다가 연속 2회 측정에서 BCR-ABL/ABL > 0.01% IS이면 MR4.0 상실로 간주하여 Tasigna 치료를 재개했습니다. TFR 단계에서 MMR 상실 환자는 즉시 Tasigna 치료를 재개했습니다. Tasigna 치료를 재개한 모든 환자는 처음 24주간 4주마다, 이후에는 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링했습니다.
효능은 96주 분석 자료 마감일을 기준으로 했는데, 그때까지 61명(48.4%)이 TFR 단계에서 중단했습니다. 58명(46.0%)은 MR4.0 상실 확인 또는 MMR 상실로, 2명(1.6%)은 본인/보호자 결정으로, 1명(0.8%)은 임신 때문에 중단했습니다. MR4.0 상실 확인 또는 MMR 상실로 TFR 단계에서 중단한 58명 중 56명이 Tasigna 치료를 재개했고 2명은 연구를 영구 중단했습니다.
96주 자료 마감일까지, TFR 단계에서 MR4.0 상실 확인 또는 MMR 상실로 Tasigna 치료를 재개한 56명 중 52명(92.9%)이 MR4.0과 MR4.5를 회복했고, 4명(7.1%)은 마감일까지 MR4.0을 회복하지 못했습니다. 치료 재개 후 48주 시점에서 MR4와 MR4.5 회복 누적 비율은 각각 92.9%(52/56명), 91.1%(51/56명)였습니다.
표 14: ENESTop의 유효성 결과
약어: CI, 신뢰구간. 1지정된 TFR 단계 시점까지 MMR 상실 또는 확인된 MR4 상실이 없는 환자. 2TFR 단계 동안 시간에 따른 데이터(MMR 상실 또는 확인된 MR4 상실)에 기초함.
치료 없는 관해(TFR) 단계에 진입한 환자(완전 분석 집단, N = 126)
지정된 시점에서 TFR 단계의 환자1
지정된 시점까지 MMR 상실 또는 확인된 MR4 상실2
%
95% CI
%
24주
60.3
(51.2, 68.9)
38.9
48주
57.9
(48.8, 66.7)
41.3
96주
53.2
(44.1, 62.1)
43.7
TFR 단계의 126명 환자 중 61명(48.4%)은 96개월 차단 시점까지 치료 없는 생존(TFS) 사건(TFR 단계에서 어떤 이유로든 중단, MMR 상실, 확인된 MR4 상실, 어떤 원인으로든 사망, AP/BC로 진행, 또는 연구에서 어떤 이유로든 치료 재개)이 있었습니다.
그림 2: TFR 시작 후 치료 없는 생존의 Kaplan-Meier 추정치(완전 분석 집단 ENESTop)
주어진 시점에 대해 점선 곡선 위의 점은 실선 곡선 위의 관련 KM 추정치에 대한 95% 신뢰구간을 나타냅니다.
14.5
새로 진단된 Ph+ CML-CP 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP를 가진 소아 환자
Ph+ CML-CP를 가진 소아 환자에서 Tasigna의 안전성과 유효성은 두 연구에서 조사되었습니다: 연구 CAMN107A2120(NCT01077544), 이는 이마티닙 또는 다사티닙에 내성 또는 불내성인 Ph+ CML 소아 환자에서 Tasigna의 약동학, 안전성 및 예비 유효성을 평가한 공개 라벨, 단일군, 다기관 연구(n = 11)였고, 연구 CAMN107A2203(NCT01844765)은 이마티닙 또는 다사티닙에 내성 또는 불내성인 Ph+ CML-CP 환자(n = 33) 및 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자(n = 25)에서 Tasigna의 유효성과 안전성을 평가한 공개 라벨, 단일군, 다기관 연구였습니다. 두 연구 모두에서 환자는 230 mg/m2 용량으로 Tasigna를 하루 두 번 복용했으며, 가장 가까운 50 mg 용량(최대 단일 용량 400 mg)으로 반올림했습니다. 총 69명의 소아 환자(2세에서 18세 미만, 새로 진단된 Ph+ CML-CP [n=25; 2세에서 12세 미만 어린이 6명, 12세에서 18세 미만 청소년 19명] 또는 이마티닙/다사티닙 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP [n=44; 2세에서 12세 미만 어린이 18명, 12세에서 18세 미만 청소년 26명])에서 12주기까지의 자료가 통합되었습니다.
내성 또는 불내성 CML 환자에서 12주기의 주요 분자 반응(MMR, BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS) 비율은 40.9%(18/44, 95% CI: 26.3%, 56.8%)였습니다. 새로 진단된 CML 환자에서 12주기의 MMR 비율은 60.0%(15/25, 95% CI: 38.7%, 78.9%)였습니다. 내성 또는 불내성 CML 환자에서 12주기까지 누적 MMR 비율은 47.7%(21/44)였습니다. 새로 진단된 CML 환자에서 12주기까지 누적 MMR 비율은 64.0%(16/25)였습니다.
치료 중 언제든지 MMR에 도달한 내성 또는 불내성 CML 환자 21명 중에서 처음 MMR에 도달하기까지의 중앙값 시간은 2.8개월(범위: 0.0 ~ 11.3)이었습니다. MMR에 도달한 새로 진단된 CML 환자 17명의 경우 처음 MMR에 도달하기까지의 중앙값 시간은 5.6개월(범위: 2.7 ~ 16.6)이었습니다.
연구 CAMN107A2203은 약 5년의 장기 추적 관찰 데이터를 제공했습니다.
최종 분석 시점까지 Tasigna로 치료 받은 중앙값 시간은 새로 진단된 CML 환자의 경우 51.9개월(범위: 1.4 ~ 61.2개월), 내성 또는 불내성 CML 환자의 경우 60.5개월(범위: 0.7 ~ 63.5개월)이었습니다.
내성 또는 불내성 CML 환자에서 주요 분자 반응(MMR, BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) 비율은 각각 24주기 및 36주기에 57.6%, 48주기에 60.6%였고 연구 종료 시점(66주기)까지 동일했습니다. 새로 진단된 CML 환자에서 MMR 비율은 24주기에 68.0%였으며, 36주기에 76.0%로 증가했고 연구 종료 시점(66주기)까지 동일했습니다.
내성 또는 불내성 CML 환자 중 12.1%가 66주기까지 BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS(MR4.5)에 도달했습니다. 새로 진단된 CML 환자에서 MR4.5에 도달한 환자 비율은 44%였습니다.
66주기까지 또는 조기 중단 시점까지 언제든지 치료 중에 MMR에 도달한 내성 또는 불내성 CML 환자 20명 중 어느 환자도 MMR 상실이 확인되지 않았습니다. 66주기 종료까지 언제든지 치료 중에 MMR에 도달한 새로 진단된 CML 환자 19명 중 3명에서 MMR 상실이 확인되었습니다. 두 집단 모두에서 반응의 중앙값 지속 기간을 추정할 수 없었는데, 이는 연구 종료 시점에 반응자의 절반 이상이 확인된 반응 상실이 없었기 때문입니다. 내성 또는 불내성 CML 환자의 반응 지속 기간 범위는 0.03 ~ 61개월이었고, 새로 진단된 CML 환자는 2.8 ~ 57.9개월이었습니다. 내성 또는 불내성 CML 환자 1명이 치료 시작 후 10.1개월에 AP/BC로 진행했습니다.
16 공급/보관 및 취급 방법
타시그나(nilotinib) 50 mg 캡슐은 빨간색 불투명한 캡과 연한 노란색 불투명한 바디의 경질 젤라틴 캡슐(크기 4)로, 검은색 방사형 각인 “NVR/ABL”이 있습니다. 타시그나(nilotinib) 150 mg 캡슐은 빨간색 불투명한 경질 젤라틴 캡슐(크기 1)로, 검은색 축방향 각인 “NVR/BCR”이 있습니다. 타시그나(nilotinib) 200 mg 캡슐은 연한 노란색 불투명한 경질 젤라틴 캡슐(크기 0)로, 빨간색 축방향 각인 “NVR/TKI”가 있습니다. 타시그나 50 mg 캡슐은 병에 포장되어 있고 타시그나 150 mg 및 200 mg 캡슐은 블리스터 팩으로 공급됩니다.
50 mg
120캡슐 병………………………………………………………………NDC 0078-0951-66
150 mg
4개의 블리스터 팩(4×28) 카톤…………………………………………………NDC 0078-0592-87
28캡슐 블리스터………………………………………………………………NDC 0078-0592-51
200 mg
4개의 블리스터 팩(4×28) 카톤…………………………………………………NDC 0078-0526-87
28캡슐 블리스터………………………………………………………………NDC 0078-0526-51
타시그나(nilotinib) 캡슐은 20°C~25°C(68°F~77°F)에 보관해야 하며, 15°C~30°C(59°F~86°F) [USP 실온 기준] 범위 내의 편차는 허용됩니다.
17
환자 상담 정보
환자에게 FDA 승인 환자 안내서(투약 안내서)를 읽으라고 권합니다.
투약 안내서는 Tasigna와 함께 배포되어야 합니다. 투약 안내서의 전체 텍스트는 이 문서 끝에서 인쇄됩니다.
골수 억제
Tasigna 치료로 심각한 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 빈혈이 발생할 수 있다고 환자에게 알립니다. 발열, 오한 또는 감염 징후, 설명할 수 없는 출혈 또는 멍, 설명할 수 없는 약화 또는 숨가쁨과 같이 혈구 감소 증상이 나타나면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
QT 연장
Tasigna로 인해 생명을 위협할 수 있는 이상 심박동이 발생할 수 있다고 환자에게 알립니다. 어지러움, 실신 또는 불규칙한 심박동과 같은 비정상적인 심박동 증상이 발생하면 즉시 의학적 치료를 받도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].
심혈관 및 동맥 혈관 폐쇄 이벤트
심혈관 이벤트(허혈성 심장 질환, 말초 동맥 폐쇄성 질환 및 허혈성 뇌혈관 질환 포함)가 보고되었음을 환자에게 알립니다. 가슴 또는 다리 통증, 저림 또는 약화, 또는 말하거나 걷는 데 어려움과 같은 심혈관 이벤트 증상이 갑자기 발생하면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].
췌장염 및 혈청 리파아제 상승
Tasigna가 췌장염 위험을 증가시킬 수 있으며, 과거 췌장염 병력이 있는 환자는 위험이 더 클 수 있다고 환자에게 알립니다. 갑작스러운 복부 통증과 함께 구역질, 구토와 같은 췌장염 유사 증상이 발생하면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].
간독성
Tasigna가 간독성 위험을 증가시킬 수 있으며, 과거 간 질환 병력이 있는 환자는 위험이 있다고 알려줍니다. 복통, 황달, 어두운 색의 소변과 같은 간독성 유사 증상이 발생하면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].
종양 용해 증후군
Tasigna가 TLS를 유발할 수 있으므로 비정상적인 심박동이나 적은 소변량과 같이 TLS 유사 증상이 발생하면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].
출혈
Tasigna로 치료받은 CML 환자에서 치명적인 중대한 출혈 이벤트가 발생했다고 환자에게 알립니다. 조절 불가능한 출혈, 시력 변화, 의식 상실, 또는 갑작스러운 두통이나 주변 상황에 대한 혼란과 같은 출혈 유사 증상이 나타나면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].
체액 저류
Tasigna로 인해 체액 저류가 발생할 수 있으므로 호흡 곤란, 갑작스런 체중 증가, 부종과 같은 체액 저류 유사 증상이 나타나면 즉시 의학적 치료를 받으라고 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.13) 참조].
소아 환자의 성장 및 발달에 미치는 영향
소아 환자와 그 보호자에게 성장 이상 가능성에 대해 알립니다. 성장 지연이 Tasigna로 치료받은 소아 환자에서 보고되었습니다. 따라서 소아 환자의 성장 및 발달을 모니터링합니다 [경고 및 주의사항 (5.14) 참조].
치료 중단 시 관해(TFR)
TFR을 시도하는 경우 가능한 관해 상실을 감지하기 위한 빈번한 모니터링이 필요하다고 환자에게 알립니다. 근육통, 사지 통증, 관절통, 뼈 통증 또는 척추 통증과 같은 근골격계 증상은 치료 중단 전보다 더 자주 발생할 수 있습니다 [경고 및 주의사항 (5.16) 참조].
배아-태아 독성
임신부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알립니다. 의심되는 임신 사실을 의료진에게 알릴 것을 재생산 가능 여성들에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.15), 특정 환자 사용 (8.1) 참조].
Tasigna 치료 중 및 마지막 투여 후 14일 동안 효과적인 피임을 하도록 재생산 가능 여성들에게 조언합니다 [특정 환자 사용 (8.3) 참조].
수유
Tasigna 치료 중 및 마지막 투여 후 14일 동안 모유 수유를 하지 말라고 여성들에게 조언합니다 [특정 환자 사용(8.2) 참조].
약물 상호작용
Tasigna와 일부 다른 약물(일반의약품 또는 약초 보조제 포함)이 서로 상호작용할 수 있다고 환자에게 알립니다 [약물상호작용 (7) 참조].
Tasigna 복용하기
환자에게 하루 두 번 약 12시간 간격으로 Tasigna를 복용하라고 조언합니다. 캡슐은 물과 함께 통째로 삼켜야 합니다.
Tasigna는 공복 상태에서 복용하라고 조언합니다. 투여 전 최소 2시간 및 투여 후 최소 1시간 동안 음식물 섭취를 삼가야 합니다. 환자는 Tasigna 치료 기간 중 그레이프프루트 제품 및 CYP3A4 저해 식품 섭취를 피해야 합니다 [투여법 및 투여량 (2.1), 약물상호작용 (7.1, 7.2) 참조].
환자가 Tasigna 복용을 잊은 경우, 다음 예정된 시간에 다음 투여량을 복용해야 합니다. 한 번에 두 번분의 용량을 복용해서는 안 됩니다.
환자가 캡슐을 삼키지 못하는 경우, 각 캡슐의 내용물을 사과 소스 한 티스푼에 섞어 즉시(15분 이내) 섭취할 수 있습니다.
순응도
환자에게 다음 사항을 조언합니다:
의사의 지시에 따라 Tasigna를 매일 계속 복용하십시오.
이것은 장기 치료입니다.
의사와 상의하지 않고 용량을 변경하거나 복용을 중단하지 마십시오.
복용을 잊은 경우, 다음 예정된 용량을 복용합니다. 놓친 캡슐로 인해 두 배 용량을 복용하지 마십시오.
판매원: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936
타시그나에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까? 타시그나는 QTc 연장이라는 생명을 위협할 수 있는 심장 문제를 유발할 수 있습니다. QTc 연장은 불규칙한 심장 박동을 유발하여 갑작스러운 사망으로 이어질 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 심전도(ECG)라는 검사로 심장의 전기 활동을 점검해야 합니다:
• 타시그나 복용을 시작하기 전 • 타시그나 복용 시작 7일 후
• 용량이 변경될 때마다 • 타시그나 치료 중 정기적으로
타시그나 복용 시 다음과 같이 하면 QTc 연장 발생 가능성을 낮출 수 있습니다:
공복 상태에서 타시그나 복용:
복용 최소 2시간 전부터 금식하고,
복용 후 최소 1시간 동안 금식하십시오.
타시그나 치료 중에는 그레이프루츠, 그레이프루츠 주스, 그레이프루츠 추출물이 포함된 제품을 피하십시오. 이러한 식품과 그레이프루츠 제품은 체내 타시그나 양을 증가시킵니다.
QTc 연장을 유발할 수 있는 다른 약물이나 보조제를 타시그나와 함께 복용하지 마십시오.
타시그나는 많은 약물 및 보조제와 상호작용하여 심각하고 생명을 위협하는 부작용 발생 위험을 높일 수 있습니다.
의료 전문가의 지시 없이는 타시그나 치료 기간 중 다른 약물을 복용하지 마십시오.
타시그나 캡슐을 통째로 삼키기 어려운 경우, 캡슐을 열고 내용물을 사과 소스(퓨레) 1티스푼에 뿌려 섞어 드실 수 있습니다. 혼합물을 즉시(15분 이내) 섭취하십시오. 자세한 사항은 “타시그나를 어떻게 복용해야 합니까?”를 참조하십시오.
타시그나 치료 중 어지럽거나 기절하거나 불규칙한 심장 박동이 있다면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 이는 QTc 연장의 증상일 수 있습니다.
타시그나란 무엇입니까?
타시그나는 처방약으로 다음 대상자를 치료하기 위해 사용됩니다:
필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 만성기로 새로 진단된 성인 및 소아 환자
Ph+ CML 만성기 또는 가속기 성인 환자로:
이전 치료제(이매티닙(Gleevec) 포함)의 효과를 더 이상 기대할 수 없거나, 또는
이전 치료제(이매티닙(Gleevec) 포함)를 사용했지만 내약성이 없는 환자.
Ph+ CML 만성기 또는 가속기 소아 환자로:
타이로신 키나아제 억제제의 효과를 더 이상 기대할 수 없거나, 또는
타이로신 키나아제 억제제를 복용했지만 내약성이 없는 환자.
새로 진단받은, 내성이 있는, 또는 Ph+ CML 만성기에서 타시그나가 1세 미만 소아 환자에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.
장기간 타시그나로 소아 환자를 치료할 때의 장기 영향은 알려져 있지 않습니다.
누가 타시그나를 복용해서는 안 됩니까?
다음과 같은 경우 복용해서는 안 됩니다:
혈중 칼륨 또는 마그네슘 수치가 낮은 경우
선천성 QTc 증후군이 있는 경우
타시그나 복용 전에 의료 서비스 제공자에게 다음 사항을 알리십시오:
심장 질환이 있는 경우
뇌로 가는 혈류 감소로 인한 뇌졸중이나 기타 문제가 있는 경우
다리로 가는 혈류 감소 문제가 있는 경우
불규칙적인 심장 박동이 있는 경우
QTc 연장 또는 가족력이 있는 경우
간 질환이 있는 경우
과거 췌장염이 있었던 경우
혈중 칼륨 또는 마그네슘 수치가 낮은 경우
유당(유당) 또는 기타 당에 대한 중증 불내증이 있는 경우. 타시그나 캡슐에는 유당이 포함되어 있습니다. 경증 또는 중등도의 유당 불내증이 있는 대부분의 사람들은 타시그나를 복용할 수 있습니다.
출혈 문제가 있는 경우
전체 위 절제술을 받은 경우
임신 중이거나 임신을 계획 중인 경우. 타시그나는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 중이거나 타시그나 치료 중 임신이 된 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
임신 가능 연령의 여성인 경우:
타시그나 치료를 시작하기 전에 의료 서비스 제공자가 임신 검사를 해야 합니다.
타시그나 치료 중과 마지막 복용 후 14일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획 중인 경우 타시그나가 모유로 전이되는지 알려져 있지 않습니다. 타시그나 치료 중과 마지막 복용 후 14일 동안은 모유 수유를 하지 마십시오.
의료 서비스 제공자에게 복용 중인 모든 약물(처방약, 일반의약품, 비타민 및 약용 보조제 포함)을 알리십시오.
소화제를 복용해야 할 경우, 타시그나와 동시에 복용하지 마십시오. 다음과 같이 하십시오:
위산 분비 억제제 복용 시: 타시그나 복용 약 10시간 전 또는 약 2시간 후에 복용하십시오.
알루미늄 수산화물, 마그네슘 수산화물 및 시메티콘이 함유된 제산제 복용 시: 타시그나 복용 약 2시간 전 또는 약 2시간 후에 복용하십시오.
타시그나는 많은 약물 및 보조제와 상호작용하여 심각하고 생명을 위협하는 부작용 발생 위험을 높일 수 있습니다. “타시그나에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.
Tasigna를 어떻게 복용해야 합니까?
의료 전문가의 지시대로 정확히 Tasigna를 복용하십시오.
의료 전문가가 지시하지 않는 한 복용량을 변경하거나 Tasigna 복용을 중단하지 마십시오.
Tasigna는 장기 치료제입니다.
의료 전문가가 Tasigna 캡슐의 복용량과 복용 시간을 알려드릴 것입니다.
어린이가 Tasigna를 복용하는 경우, 의료 전문가가 어린이의 성장에 따라 용량을 조정할 것입니다.
Tasigna는 공복에 복용해야 합니다.
복용 최소 2시간 전부터 식사를 피하고,
복용 후 최소 1시간 동안 식사를 피하십시오.
Tasigna 캡슐을 물과 함께 통째로 삼키십시오. Tasigna 캡슐을 통째로 삼키기 어려운 경우 의료 전문가에게 알리십시오.
Tasigna 캡슐을 통째로 삼키기 어려운 경우:
Tasigna 캡슐을 열고 내용물을 1티스푼의 사과 퓌레에 뿌리십시오.
사과 퓌레는 1티스푼 이상 사용하지 마십시오.
오직 사과 퓌레만 사용하십시오. Tasigna를 다른 음식에 뿌리지 마십시오.
혼합물을 즉시 (15분 이내) 삼키십시오.
치료 기간 중 언제든지 자몽 주스를 마시거나 자몽을 먹거나 자몽 추출물이 함유된 보조제를 복용하지 마십시오. “Tasigna에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.
복용을 놓친 경우, 다음 복용 시간에 정상적으로 복용하십시오. 놓친 복용분을 보충하기 위해 2회분을 한 번에 복용하지 마십시오.
Tasigna를 과다 복용한 경우 즉시 의료 전문가에게 연락하거나 가장 가까운 병원 응급실로 가십시오. 구토와 졸음 증상이 있을 수 있습니다.
Tasigna 치료 중 의료 전문가는 부작용을 확인하고 Tasigna가 효과적으로 작용하는지 확인하기 위해 검사를 실시할 것입니다. 검사에서는 다음 사항을 확인합니다:
심장
혈구 수치(백혈구, 적혈구, 혈소판). 혈구 수치는 첫 2개월 동안은 2주마다, 그 후에는 매달 확인해야 합니다.
전해질(칼륨, 마그네슘)
췌장 및 간 기능
골수 샘플
의료 전문가가 복용량을 조정할 수 있습니다. 부작용이 있는 경우 의료 전문가가 일정 기간 Tasigna 복용을 중단하거나 용량을 낮출 수 있습니다.
의료 제공자는 Tasigna 치료 중 CML이 관해 상태인지 모니터링할 것입니다. 최소 3년 동안 Tasigna 치료를 받은 후, 귀하의 의료 제공자는 귀하가 지속적으로 관해 상태인지 확인하기 위한 특정 검사를 실시할 수 있습니다. 검사 결과에 따라 의료 제공자는 Tasigna 치료를 중단할 수 있는지 결정할 수 있습니다. 이를 치료 없는 관해(Treatment Free Remission, TFR)라고 합니다.
의료 제공자는 Tasigna 복용을 중단한 후에도 CML을 주의 깊게 모니터링할 것입니다. 검사 결과에 따라 CML이 더 이상 관해 상태가 아니라면 의료 제공자가 Tasigna 치료를 재개해야 할 수 있습니다.
TFR 상태가 아닌 경우 Tasigna 치료를 재개해야 하므로, 의료 제공자의 모니터링과 빈번한 검사를 받는 것이 중요합니다. TFR 상태가 아닌 경우 의료 제공자의 Tasigna 재투약 지침을 따르십시오.
Tasigna의 가능한 부작용은 무엇인가요? Tasigna는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:
“Tasigna에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇인가요?”를 참조하십시오.
낮은 혈구 수치. 낮은 혈구 수치(적혈구, 백혈구, 혈소판)는 Tasigna 복용 시 흔하지만 심각할 수 있습니다. 의료 제공자는 Tasigna 치료 중 정기적으로 혈구 수치를 검사할 것입니다. 다음과 같은 낮은 혈구 수치 증상이 나타나면 즉시 의료 제공자에게 연락하거나 의학적 도움을 받으십시오:
발열
오한 또는 기타 감염 증상
설명되지 않는 출혈 또는 멍
설명되지 않는 허약감
호흡 곤란
다리, 심장 또는 뇌로의 혈류 감소. 최근 Ph+ CML로 진단받은 사람이 Tasigna를 복용하면 다리, 심장 또는 뇌로의 혈류 감소가 발생할 수 있습니다. 다음 증상이 갑자기 나타나면 즉시 의학적 도움을 받으십시오:
가슴 통증 또는 불편감
무력감 또는 근력 저하
보행 또는 발화 문제
다리 통증
다리가 차가움
다리 피부색 변화
췌장염(pancreatitis). 갑작스러운 복부 통증, 구토 등 췌장염 증상이 나타나면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오.
간 문제. Tasigna는 간 문제 위험을 높일 수 있습니다. 과거에 간 문제가 있었던 사람은 Tasigna로 인해 간 문제가 발생할 위험이 높습니다. 다음과 같은 간 문제 증상이 나타나면 즉시 의료 제공자에게 연락하거나 의학적 도움을 받으십시오:
복부 통증
피부 및 눈구멍이 노랗게 됨
어두운 색깔의 소변
종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS). TLS는 암세포가 빠르게 분해되어 발생합니다. 의료 제공자는 혈액 검사를 통해 TLS 여부를 확인할 수 있습니다. TLS로 인해 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다:
신부전 및 투석 치료 필요
비정상적인 심박동
출혈 문제. Tasigna 치료 중 심각한 출혈 문제와 사망이 발생할 수 있습니다. Tasigna 치료 중 출혈 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오.
체액 저류. 체내에 체액이 너무 많이 축적될 수 있습니다(체액 저류). 체액 저류 증상에는 호흡 곤란, 급격한 체중 증가, 부종 등이 있습니다.
소아의 비정상적인 성장 또는 발달. Tasigna 치료 중 만성기 Ph+ CML 소아 환자에게 성장 및 발달에 영향이 있었습니다. 일부 소아 및 청소년 환자는 Tasigna 치료 중 정상보다 느린 성장을 보일 수 있습니다.
성인 및 소아에서 가장 일반적인 Tasigna 부작용은 다음과 같습니다:
• 구역질 • 발진 • 두통 • 피로 • 가려움증 • 구토
• 설사 • 기침 • 변비 • 근육 및 관절통 • 콧물, 코막힘, 재채기, 인후통 • 열 • 야간 발한
치료 없는 관해(TFR)를 시도하는 성인 환자에서의 부작용:
귀하와 의료 제공자가 Tasigna 복용을 중단하고 치료 없는 관해(TFR)를 시도하기로 결정한 경우, 치료 중단 전보다 근골격 증상이 더 많이 나타날 수 있습니다. 증상으로는 다음이 포함될 수 있습니다:
• 근육통 • 팔다리 통증 • 관절통
• 뼈 통증 • 척추 통증
의료 제공자에게 귀하나 자녀의 불편한 부작용이나 지속되는 부작용에 대해 알리십시오.
이는 Tasigna의 가능한 부작용 전체가 아닙니다.
부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 부작용은 1-800-FDA-1088로 FDA에 보고할 수 있습니다.
Tasigna는 어떻게 보관해야 하나요?
Tasigna는 실온(20°C~25°C)에 보관하십시오.
유효기간이 지났거나 더 이상 필요하지 않은 약물은 안전하게 폐기하십시오.
Tasigna 및 모든 약물을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
Tasigna를 안전하고 효과적으로 사용하기 위한 일반 정보.
때로는 약품 가이드에 열거되지 않은 목적으로 약물이 처방됩니다. Tasigna를 처방된 목적 이외의 질병 상태에 사용하지 마십시오. 또한 같은 증상이 있더라도 다른 사람에게 Tasigna를 주면 안 됩니다. 해가 될 수 있습니다. 의료 전문가를 위한 Tasigna 정보는 약사나 의료 제공자에게 문의하십시오.
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