1.1     만성 간 질환(CLD) 환자의 혈소판 감소증 치료

DOPTELET은 시술을 받을 예정인 성인 만성 간 질환 환자의 혈소판 감소증 치료에 사용됩니다.

1.2     만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자의 혈소판 감소증 치료

DOPTELET은 이전 치료에 반응이 불충분했던 성인 만성 면역 혈소판 감소증 환자의 혈소판 감소증 치료에 사용됩니다.

2.1     만성 간 질환 환자에 대한 권장 복용량

예정된 시술 10~13일 전에 DOPTELET 투여를 시작하십시오. DOPTELET의 권장 일일 복용량은 예정된 시술 전 환자의 혈소판 수치를 기준으로 합니다(표 1 참조). 환자는 DOPTELET의 마지막 복용 후 5~8일 후에 시술을 받아야 합니다.

DOPTELET은 5일 연속 음식과 함께 1일 1회 경구 복용해야 합니다. 복용량을 놓친 경우, 환자는 기억나는 대로 다음 복용량의 DOPTELET을 복용해야 합니다. 환자는 놓친 복용량을 보충하기 위해 한 번에 두 번 복용해서는 안 되며, 다음 날 평소 시간에 다음 복용량을 복용해야 합니다. 5일 동안의 모든 복용을 완료해야 합니다.

표 1:     
시술을 받을 예정인 만성 간 질환 환자의 권장 복용량 및 기간

DOPTELET은 만성 간 질환 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 1일 1회 5일 단일 투여 요법으로만 연구되었습니다[임상 연구 참조(14.1)]. DOPTELET은 혈소판 수치를 정상화하기 위해 만성 간 질환 환자에게 투여해서는 안 됩니다.

모니터링: DOPTELET 치료를 시작하기 전과 시술 당일에 혈소판 수치를 측정하여 혈소판 수치가 적절하게 증가했는지 확인하십시오.

2.2     만성 특발성 혈소판 감소증 환자에 대한 권장 복용량

출혈 위험을 줄이기 위해 필요에 따라 혈소판 수치를 50×109/L 이상으로 달성하고 유지하는 데 필요한 최저 용량의 DOPTELET을 사용하십시오. 용량 조절은 혈소판 수치 반응에 따라 달라집니다. 혈소판 수치를 정상화하기 위해 DOPTELET을 사용하지 마십시오.

초기 용량 요법: 음식과 함께 1일 1회 20mg(1정)의 시작 용량으로 DOPTELET을 시작하십시오. 

모니터링: DOPTELET으로 치료를 시작한 후 혈소판 수치가 50×109/L 이상으로 안정될 때까지 매주 혈소판 수치를 평가한 다음, 그 이후에는 매월 혈소판 수치를 측정하십시오. DOPTELET을 중단한 후 최소 4주 동안 매주 혈소판 수치를 측정하십시오.

용량 조절(표 2 및 표 3 참조)은 혈소판 수치 반응에 따라 달라집니다. 1일 복용량이 40mg(2정)을 초과해서는 안 됩니다.

표 2:     만성 특발성 혈소판 감소증 환자에 대한 DOPTELET 용량 조절

표 3: 만성 면역 혈소판 감소증 환자의 тиtration에 대한 DOPTELET 용량 수준

*CYP2C9 및 CYP3A4의 중간 또는 강력한 이중 유도제 또는 CYP2C9 및 CYP3A4의 중간 또는 강력한 이중 억제제를 복용하는 환자를 제외한 모든 환자의 초기 용량 요법.

복용량을 놓친 경우, 환자는 기억하는 즉시 놓친 DOPTELET 복용량을 복용해야 합니다. 환자는 놓친 복용량을 보충하기 위해 한 번에 두 번 복용해서는 안 되며, 현재 요법에 따라 다음 복용량을 복용해야 합니다.

중단: 최대 용량인 40mg을 1일 1회 복용한 후 4주 동안 혈소판 수가 50×109/L 이상으로 증가하지 않으면 DOPTELET을 중단합니다. 20mg을 주 1회 복용한 후 2주 동안 혈소판 수가 400×109/L을 초과하면 DOPTELET을 중단합니다.

2.3     만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 CYP2C9 및 CYP3A4의 병용 중간 또는 강력한 이중 유도제 또는 억제제와 함께 사용하는 경우 권장 복용량

병용 약물을 투여받는 만성 면역 혈소판 감소증 환자의 DOPTELET 권장 시작 용량은 표 4에 요약되어 있습니다.

표 4:      병용 약물을 기준으로 한 만성 면역 혈소판 감소증 환자에 대한 DOPTELET 권장 시작 용량

5.1     
혈전증/색전증 합병증

DOPTELET은 트롬보포이에틴(TPO) 수용체 작용제이며, TPO 수용체 작용제는 만성 간 질환 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 혈전증 및 색전증 합병증과 관련이 있습니다. 만성 간 질환 환자의 경우 DOPTELET을 투여받은 환자의 0.4%(274명 중 1명)에서 혈전색전증(문맥 혈전증)이 발생했습니다. 만성 면역 혈소판 감소증 환자의 경우 DOPTELET을 투여받은 환자의 7%(128명 중 9명)에서 혈전색전증(동맥 또는 정맥)이 발생했습니다.

유전적 혈전증 위험 요인(예: Factor V Leiden, Prothrombin 20210A, 항트롬빈 결핍 또는 단백질 C 또는 S 결핍)이 있는 환자에게 DOPTELET을 투여할 때 혈전증 위험이 증가할 수 있음을 고려하십시오.

DOPTELET은 혈소판 수치를 정상화하기 위해 만성 간 질환 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 혈소판 수치를 모니터링하고 목표 혈소판 수치를 달성하기 위해 복용량 지침을 따르십시오. [복용량 및 투여(2.2)]. DOPTELET을 투여받는 환자의 경우 혈전색전증의 징후와 증상을 모니터링하고 즉시 치료를 시작하십시오.

6.1     임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

만성 간 질환 환자

DOPTELET의 안전성은 두 건의 국제적으로 동일하게 설계된 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험인 ADAPT-1 및 ADAPT-2에서 평가되었으며, 이 시험에서 만성 간 질환 및 혈소판 감소증이 있는 430명의 환자가 예정된 절차 전 5일 동안 DOPTELET(n=274) 또는 위약(n=156)을 매일 투여받았으며, 투여 후 안전성 평가를 1회 받았습니다. 환자는 기준선에서 평균 혈소판 수에 따라 두 그룹으로 나뉘었습니다.

• 기준선 혈소판 수가 낮은 코호트(40×109/L 미만)는 5일 동안 DOPTELET 60mg을 1일 1회 투여받았습니다.
• 기준선 혈소판 수가 높은 코호트(40에서 50×109/L 미만)는 5일 동안 DOPTELET 40mg을 1일 1회 투여받았습니다.

환자의 대부분은 남성(65%)이었으며, 중앙값 연령은 58세(19-86세)였습니다. 인종 및 민족 분포는 백인(60%), 아시아인(33%), 흑인(3%), 기타(3%)였습니다.

두 시험의 통합 데이터에서 DOPTELET(60mg 또는 40mg) 치료 그룹에서 가장 흔한 유해 반응(환자의 ≥3%에서 발생)은 표 5에 요약되어 있습니다.

표 5:     DOPTELET으로 치료받은 만성 간 질환 환자에서 발생 빈도가 ≥3%인 유해 반응 – ADAPT-1 및 ADAPT-2 통합 데이터

저용량 기준 혈소판 수 군에서 60mg DOPTELET 치료군의 중증 유해 반응 발생률은 7%(11/159)였습니다. 고용량 기준 혈소판 수 군에서 40mg DOPTELET 치료군의 중증 유해 반응 발생률은 8%(9/115)였습니다. DOPTELET와 관련하여 보고된 가장 흔한 중증 유해 반응은 저나트륨혈증이었습니다. DOPTELET 치료를 받은 2명의 환자(0.7%)에서 저나트륨혈증이 발생했습니다.

DOPTELET 투여 중단으로 이어진 유해 반응은 빈혈, 발열 및 근육통이었으며, 각각 DOPTELET(60mg) 치료군의 단일 환자(0.4%)에서 보고되었습니다.

만성 면역 혈소판 감소증 환자

DOPTELET의 안전성은 만성 면역 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 4건의 임상 시험(무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험 1건, 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 시험 1건, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 범위 시험 1건, 개방 표지 연장 시험 1건)에서 평가되었으며, 이중 맹검 및 개방 표지 연장 단계에서 만성 면역 혈소판 감소증 환자 161명을 대상으로 했습니다.

이 4건의 임상 시험에서 얻은 안전성 데이터를 종합하면, 2.5~40mg의 DOPTELET을 1일 1회 투여받은 환자 128명이 중앙값 노출 기간 29.1주 동안 투여받았으며, 투여 후 안전성 평가를 1회 받았습니다. 환자 대부분은 여성(63%)이었으며, 중앙값 대상 연령은 50.5세(18~88세)였습니다. 인종 및 민족 분포는 백인(84%), 흑인(6%), 아시아인(6%), 기타(6%)였습니다.

4건의 시험에서 얻은 안전성 데이터를 종합한 DOPTELET 치료 환자에서 가장 흔한 유해 반응(환자의 ≥10%에서 발생)은 표 6에 요약되어 있습니다.

표 6:     만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 DOPTELET 치료와 관련된 유해 반응 – 임상 시험에서 얻은 종합 데이터

DOPTELET 치료군의 중증 유해 반응 발생률은 9%(12/128)였습니다. 1명 이상의 DOPTELET 치료 환자에게서 보고된 중증 유해 반응에는 두통이 있으며, 1.6%(2/128)에서 발생했습니다.

DOPTELET 투여 중단으로 이어진 유해 반응은 1명 이상의 환자에게서 보고되었으며, 두통이 있으며, 1.6%(2/128)에서 발생했습니다.

6.2     시판 후 경험

다음 유해 반응은 DOPTELET의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

면역 체계 장애: 가려움증, 발진, 질식감, 홍반, 인두 부종, 전신 가려움증, 반점 모양 발진, 얼굴 부종, 혀 부종을 포함한 과민 반응.

7.1     
Effect of Other Drugs on DOPTELET in Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia

Moderate or Strong Dual Inhibitors of CYP2C9 and CYP3A4

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 억제제와의 병용 투여는 아바트롬보파그 AUC를 증가시킵니다 [임상 약리학 (12.3)], 이는 DOPTELET 독성의 위험을 증가시킬 수 있습니다. CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 억제제와 병용 투여 시 DOPTELET의 시작 용량을 줄입니다(표 4 참조) [용량 및 투여 (2.3)].

DOPTELET를 투여받는 동안 CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 억제제를 시작하는 환자의 경우 혈소판 수를 모니터링하고 필요에 따라 DOPTELET 용량을 조정합니다(표 3 참조) [용량 및 투여 (2.2)].

Moderate or Strong Dual Inducers of CYP2C9 and CYP3A4

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 유도제와의 병용 투여는 아바트롬보파그 AUC를 감소시킵니다 [임상 약리학 (12.3)], 이는 DOPTELET의 효능을 감소시킬 수 있습니다. CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 유도제와 병용 투여 시 DOPTELET의 권장 시작 용량을 증가시킵니다(표 4 참조) [용량 및 투여 (2.3)].  

DOPTELET를 투여받는 동안 CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 유도제를 시작하는 환자의 경우 혈소판 수를 모니터링하고 필요에 따라 DOPTELET 용량을 조정합니다(표 3 참조) [용량 및 투여 (2.2)].

Patients with Chronic Liver Disease

만성 간 질환 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

8.1     Pregnancy

Risk Summary

동물 생식 연구 결과에 따르면 DOPTELET은 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 (see Data). 임산부에 대한 DOPTELET의 유효한 데이터는 약물 관련 부작용 발생 위험을 알리기에 충분하지 않습니다. 동물 생식 연구에서 아바트롬보파그를 경구 투여한 결과, 토끼의 기관 형성 과정과 쥐의 기관 형성 및 수유 기간 동안 기관 형성 과정에서 부작용이 발생했습니다. 그러나 이러한 결과는 하루 60mg의 최대 권장 용량으로 환자에게 관찰된 AUC보다 상당히 높은 AUC를 기반으로 한 노출에서 관찰되었습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

지정된 인구에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

Data 

Animal Data

배아-태아 발달 연구에서 아바트롬보파그는 기관 형성 과정 동안 쥐에게는 100, 300 및 1000mg/kg/일, 토끼에게는 100, 300 및 600mg/kg/일의 용량으로 투여되었습니다. 쥐의 경우 모체 독성 용량인 1000mg/kg/일에서 태아 체중이 최소한 감소했으며, AUC를 기반으로 한 인간 노출의 190배에 해당하는 노출이 나타났습니다. 토끼의 경우 모든 시험 용량에서 자연 유산이 관찰되었으며, 300 및 600mg/kg/일에서 체중 감소 및 식량 섭취 감소와 관련이 있었습니다. 100mg/kg/일의 최저 용량에서 노출은 하루 60mg의 최대 권장 용량으로 환자에게 관찰된 AUC의 10배였습니다. 아바트롬보파그를 쥐에게 100mg/kg/일(AUC를 기반으로 한 인간 노출의 53배)까지 또는 토끼에게 600mg/kg(AUC를 기반으로 한 인간 노출의 35배)까지 투여한 경우 배아-태아에 대한 영향은 없었습니다.

쥐의 출산 전 및 출산 후 발달 연구에서 아바트롬보파그는 기관 형성 및 수유 기간 동안 5~600mg/kg/일의 용량으로 투여되었습니다. 100, 300 및 600mg/kg/일의 용량은 모체 독성을 유발하여 전체 새끼 손실, 새끼 체중 감소 및 새끼 사망률 증가를 초래했으며, 새끼 사망률의 대부분은 출생 후 14~21일 사이에 발생했습니다. 명확한 모체 독성을 유발하지 않은 50mg/kg/일의 용량에서 아바트롬보파그는 출생 후 4~21일 사이에 새끼 사망률을 증가시켰으며, 사망률은 출생 후 25일까지 지속되었습니다. 50mg/kg/일의 용량은 또한 새끼의 체중 증가를 감소시켜 성적 성숙 지연을 초래했습니다. 자손의 행동 또는 생식 기능에 대한 영향은 없었습니다. 50mg/kg/일의 용량은 모체 노출의 경우 하루 60mg의 최대 권장 용량으로 환자에게 관찰된 AUC의 43배, 새끼 노출의 경우 약 3배에 해당하는 노출을 초래했습니다.

8.2     Lactation

Risk Summary

모유에서 아바트롬보파그의 존재 여부, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 아바트롬보파그는 수유 쥐의 모유에 존재했습니다. 약물이 동물의 모유에 존재하는 경우 인간의 모유에도 존재할 가능성이 높습니다. DOPTELET으로 인해 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, DOPTELET 치료 중에는 모유 수유를 권장하지 않으며 마지막 복용 후 최소 2주 동안은 모유 수유를 권장하지 않습니다 (see Clinical Considerations).

Clinical Considerations 

Minimizing Exposure

침습적 절차 전과 같이 짧은 기간 동안 DOPTELET을 투여받는 수유 여성은 치료 중 및 DOPTELET 마지막 복용 후 2주 동안 모유 수유를 중단하고 모유를 짜서 버려야 모유 수유 아기의 노출을 최소화할 수 있습니다. 만성 DOPTELET 치료를 받는 수유 여성에게는 DOPTELET 치료 중 및 마지막 복용 후 최소 2주 동안은 모유 수유를 하지 않도록 조언해야 합니다.

8.4     Pediatric Use

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

쥐를 대상으로 한 10주간의 청소년 독성 연구에서 아바트롬보파그는 20~300mg/kg/일의 용량으로 투여되었습니다. 시험 물질과 관련된 사망률은 없었으며, 300mg/kg/일까지의 용량에서 임상 증상은 없었습니다. 위의 경우 100 및 300mg/kg/일에서 용량 의존적 퇴행, 재생성 과형성 및 선샘 샘 상피의 위축이 발생했습니다. 수컷 쥐의 경우 100mg/kg/일에서 노출은 하루 60mg의 최대 권장 용량으로 환자에게 관찰된 AUC의 14배였습니다. 암컷의 경우 300mg/kg/일에서 배경 국소 광물화가 증가하는 것도 관찰되었습니다(암컷 쥐의 노출은 하루 60mg 용량에서 인간 노출의 50배였습니다).

8.5      
Geriatric Use

DOPTELET의 임상 연구에는 65세 이상의 피험자가 충분히 포함되지 않아 이들이 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다. 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 간의 반응 차이가 확인되지 않았습니다.

12.1     
작용 기전

아바트롬보파그는 경구 생체 이용률이 있는 소분자 TPO 수용체 작용제로, 골수 전구 세포에서 거핵구의 증식과 분화를 자극하여 혈소판 생성을 증가시킵니다. 아바트롬보파그는 TPO 수용체에 대한 결합에 있어 TPO와 경쟁하지 않으며 혈소판 생성에 대한 TPO와 상가적 효과를 나타냅니다.

12.2     
약력학

혈소판 반응

성인 환자에게 투여된 DOPTELET은 용량 및 노출 의존적으로 혈소판 수치를 증가시켰습니다. 혈소판 수치 증가는 치료 시작 후 3~5일 이내에 관찰되었으며, 최대 효과는 10~13일 후에 나타났습니다. 치료 후 혈소판 수치는 점차 감소하여 기준선 수치 근처로 돌아왔습니다.

심장 전기 생리

40mg 및 60mg 용량에서 달성된 것과 유사한 노출에서 DOPTELET은 임상적으로 유의미한 수준까지 QT 간격을 연장시키지 않았습니다. 만성 간 질환 환자를 대상으로 한 pooled 임상 시험 데이터 분석 결과, 최대 권장 치료 용량 요법에서 평균 QTc 연장 효과가 20ms를 초과할 것으로 예상되지 않습니다.

12.3     
약동학

아바트롬보파그는 10mg(최저 승인 용량의 0.5배)에서 80mg(최대 권장 용량의 1.3배)까지 단일 용량 투여 후 용량 비례적 약동학을 나타냈습니다. 40mg의 아바트롬보파그를 투여받은 건강한 피험자는 기하 평균(%CV) 최대 농도(Cmax)가 166(84%) ng/mL이고 무한대로 외삽한 시간-농도 곡선 아래 면적(AUC0-inf)이 4198(83%) ng.hr/mL였습니다. 아바트롬보파그의 약동학은 건강한 피험자와 만성 간 질환 환자 모두에서 유사했습니다.

흡수

최대 농도에 도달하는 중간 시간(Tmax)은 투여 후 5~6시간에 발생했습니다.

음식의 영향

DOPTELET을 저지방 식사(500 칼로리, 지방 3g, 단백질 15g, 탄수화물 108g) 또는 고지방 식사(918 칼로리, 지방 59g, 단백질 39g, 탄수화물 59g)와 함께 투여했을 때 아바트롬보파그 AUC0-inf  및 Cmax에 영향을 미치지 않았습니다. 아바트롬보파그 노출의 변동성은 음식과 함께 투여했을 때 40%에서 60%까지 감소했습니다. DOPTELET을 저지방 식사 또는 고지방 식사와 함께 투여했을 때 아바트롬보파그의 Tmax 는 금식 상태에 비해 0~2시간 지연되었습니다(중간 Tmax 범위 5~8시간).

분포

아바트롬보파그는 추정 평균 분포 용적(%CV)이 180 L(25%)입니다. 아바트롬보파그는 인간 혈장 단백질에 96% 이상 결합합니다.

배설

아바트롬보파그의 평균 혈장 제거 반감기(%CV)는 약 19시간(19%)입니다. 아바트롬보파그의 청소율은 평균(%CV) 6.9 L/hr(29%)로 추정됩니다.

대사

아바트롬보파그는 주로 시토크롬 P450 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다.

배출

투여 용량의 88%가 대변으로 배설되었으며, 그 중 34%가 변하지 않은 아바트롬보파그로 배설되었습니다. 투여 용량의 6%만이 소변에서 발견되었습니다.

특정 인구 집단

연령(18~86세), 체중(39~175kg), 성별, 인종[백인, 흑인, 동아시아인(즉, 일본인, 중국인, 한국인)], 간 기능 장애(Child-Turcotte-Pugh(CTP) 등급 A, B, C 또는 말기 간 질환 모델(MELD) 점수 4~23) 및 경증에서 중등도 신장 기능 장애(CLcr ≥30 mL/min)는 아바트롬보파그의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

연령(<18세) 및 중증 신장 기능 장애(CLcr <30 mL/min, Cockcroft-Gault)를 포함하여 혈액 투석이 필요한 환자의 아바트롬보파그 약동학에 대한 영향은 알려져 있지 않습니다.

약물 상호 작용

임상 연구

표 7은 다른 약물이 아바트롬보파그의 약동학에 미치는 영향을 요약한 것입니다.

표 7:      약물 상호 작용: 동시 투여 약물이 존재할 때 아바트롬보파그 약동학의 변화

 *at steady-state, except for cyclosporine which was administered as a single dose.

In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically

CYP enzymes: Avatrombopag does not inhibit CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 or CYP3A, does not induce CYP1A, CYP2B6, CYP2C, or CYP3A, and weakly induces CYP2C8 and CYP2C9.

Transporter systems: Avatrombopag inhibits organic anion transporter (OAT) 3 and breast cancer resistance protein (BCRP), but not organic anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 or 1B3, organic cation transporter (OCT) 2 or OAT1.

Avatrombopag is not a substrate for OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 or OAT3.

12.5     
Pharmacogenomics

CYP2C9*2 및 CYP2C9*3 기능 상실 다형성은 CYP2C9 효소 활성 감소를 초래합니다. 아바트롬보파그 연구의 통합된 약물 유전체 분석에서 CYP2C9 기능 상실 다형성에 대한 이형접합체(중간 대사자 [n=24])는 CYP2C9에 대한 야생형(정상 대사자 [n=94])과 비교하여 약 1.4배 높은 노출을 보였고, CYP2C9 기능 상실 다형성에 대한 동형접합체(약물 대사 저해자 [n=2])는 약 2배 높은 노출을 보였습니다.

13.1     
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

2년 발암성 연구에서 아바트롬보파그는 마우스에 20, 60 및 160 mg/kg/일의 경구 용량으로, 랫드에 20, 50 및 160 mg/kg/일의 경구 용량으로 투여되었다. 아바트롬보파그는 암컷 랫드에서 160 mg/kg에서 위 신경내분비 세포(엔테로크로마핀 유사 세포, ECL 세포) 위 종양(카르시노이드)을 통계적으로 유의하게 증가시켰다. 160 mg/kg/일 용량은 1일 1회 최대 권장 용량인 60 mg에서 환자에게 관찰된 AUC의 117배에 해당하는 노출을 초래했다. 위 카르시노이드는 독성 연구에서 관찰된 장기간의 고가스트린혈증으로 인한 것으로 여겨졌다. 설치류의 고가스트린혈증 관련 위 카르시노이드는 일반적으로 인간에게 위험이 낮거나 관련성이 낮은 것으로 간주된다.

아바트롬보파그는 시험관 내 세균 역변이(Ames) 검사에서 돌연변이원성이 없었고, 시험관 내 인간 림프구 염색체 이상 검사 또는 생체 내 랫드 골수 미세핵 검사에서 클라스토젠성이 없었다.

아바트롬보파그는 1일 1회 최대 권장 용량인 60 mg에서 환자에게 관찰된 AUC의 22배에 해당하는 노출에서 수컷 랫드의 생식력 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았고, 114배에 해당하는 노출에서 암컷 랫드의 생식력 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.

14.1     
만성 간 질환 환자

시술을 앞둔 만성 간 질환 환자에서 혈소판 감소증 치료를 위한 DOPTELET의 효능은 동일하게 설계된 2건의 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(ADAPT-1 [NCT01972529] 및 ADAPT-2 [NCT01976104])에서 확립되었습니다. 각 시험에서 환자는 기준 혈소판 수에 따라 낮은 기준 혈소판 수 코호트(<40×109/L) 또는 높은 기준 혈소판 수 코호트(≥40 ~ <50×109/L)에 배정되었습니다. 그런 다음 환자를 DOPTELET 또는 위약에 2:1 비율로 무작위 배정했습니다. 환자는 간세포 암(HCC) 상태 및 선택적 시술과 관련된 출혈 위험(낮음, 중간 또는 높음)에 따라 계층화되었습니다. 신경외과적 중재, 개흉술, 개복술 또는 장기 절제술을 받는 환자는 등록할 수 없었습니다.

낮은 기준 혈소판 수 코호트의 환자는 60mg DOPTELET 또는 일치하는 위약을 5일 동안 1일 1회 투여받았고, 높은 기준 혈소판 수 코호트의 환자는 40mg DOPTELET 또는 일치하는 위약을 5일 동안 1일 1회 투여받았습니다. 적격한 환자는 마지막 치료 용량 투여 후 5~8일에 시술(낮음, 중간 또는 높은 출혈 위험)을 받도록 예정되었습니다. 환자 집단은 합동된 낮은 기준 혈소판 수 코호트와 높은 기준 혈소판 수 코호트 간에 유사했으며 남성 66% 및 여성 35%로 구성되었고, 평균 연령은 58세였으며 백인 61%, 아시아인 34% 및 흑인 3%였습니다.

ADAPT-1에서 총 231명의 환자가 무작위 배정되었으며, 149명의 환자가 DOPTELET으로 치료받았고 82명의 환자가 위약으로 치료받았습니다. 낮은 기준 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료군의 평균 기준 혈소판 수는 31.1×109/L였고 위약 치료 환자의 경우 30.7×109/L였습니다. 높은 기준 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료 환자의 평균 기준 혈소판 수는 44.3×109/L였고 위약 치료 환자의 경우 44.9×109/L였습니다.

ADAPT-2에서 총 204명의 환자가 무작위 배정되었으며, 128명의 환자가 DOPTELET으로 치료받았고 76명의 환자가 위약으로 치료받았습니다. 낮은 기준 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료군의 평균 기준 혈소판 수는 32.7×109/L였고 위약 치료 환자의 경우 32.5×109/L였습니다. 높은 기준 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료 환자의 평균 기준 혈소판 수는 44.3×109/L였고 위약 치료 환자의 경우 44.5×109/L였습니다.

두 기준 혈소판 수 코호트와 아바트롬보파그 및 위약 치료군 모두에서 환자는 낮은 출혈 위험부터 높은 출혈 위험까지 다양한 유형의 예 scheduled 시술을 받았습니다. 전반적으로 모든 치료군에서 환자의 대다수(60.8% [248/430] 피험자)가 낮은 출혈 위험 시술을 받았고, 17.2%(70/430)의 환자가 중간 출혈 위험과 관련된 시술을 받았으며, 22.1%(90/430)의 피험자가 높은 출혈 위험과 관련된 시술을 받았습니다. 낮음, 중간 및 높은 위험 시술을 받은 환자의 비율은 아바트롬보파그 및 위약 치료군 간에 유사했습니다.

주요 효능 결과는 무작위 배정 후 선택적 시술 후 최대 7일까지 출혈에 대한 혈소판 수혈 또는 구조 절차가 필요하지 않은 환자의 비율이었습니다. 추가적인 이차 효능 결과는 시술 당일 혈소판 수가 >50×109/L에 도달한 환자의 비율과 기준치에서 시술 당일까지의 혈소판 수 변화였습니다.

반응자는 무작위 배정 후 예 scheduled 시술 후 최대 7일까지 출혈에 대한 혈소판 수혈 또는 구조 절차가 필요하지 않은 환자로 정의되었습니다. 다음은 시술과 관련된 출혈 위험을 관리하기 위한 구조 요법으로 간주되었습니다. 전혈 수혈, 농축 적혈구(RBC) 수혈, 혈소판 수혈, 신선 동결 혈장(FFP) 또는 동결 침전물 투여, 비타민 K, 데스모프레신, 재조합 활성 인자 VII, 아미노카프로산, 트라넥삼산 또는 지혈을 달성하고 출혈을 조절하기 위해 수행된 외과적 또는 중재적 방사선학적 시술. 두 기준 혈소판 수 코호트 모두에서 DOPTELET 치료군은 표 8에 자세히 설명된 대로 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 해당 위약 치료군보다 반응자 비율이 더 높았습니다.

표 8:     
기준 혈소판 수 코호트 및 치료군별 혈소판 수혈 또는 출혈에 대한 구조 절차가 필요하지 않은 환자 비율 – ADAPT-1 및 ADAPT-2

1. Two-sided 95% confidence interval based on normal approximation.
2. Difference of Proportion vs. placebo = Proportion of Responders for DOPTELET – Proportion of Responders for placebo.
3. 95% confidence interval calculated based on normal approximation.
4. By Cohhran-Mantel-Haenszel Testing stratified by bleeding risk for the procedure.

또한 두 임상시험 모두에서 두 코호트의 DOPTELET 치료군 모두에서 위약 치료군에 비해 시술 당일 목표 혈소판 수 ≥50×109/L에 도달한 환자 비율이 더 높았으며, 이는 2차 유효성 평가변수였습니다(낮은 기준 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 각각 69% 대 4%, p˂0.0001, ADAPT-2: 각각 67% 대 7%, p <0.0001, 높은 기준 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 각각 88% 대 21%, p <0.0001: ADAPT-2: 각각 93% 대 39%, p <0.0001). 또한 두 임상시험 모두에서 두 코호트의 DOPTELET 치료군 모두에서 위약 치료군에 비해 기준치에서 시술 당일까지 혈소판 수의 평균 변화가 더 컸으며, 이는 2차 유효성 평가변수였습니다(낮은 기준 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 각각 32×109/L 대 0.8×109/L, p<0.0001, ADAPT-2: 각각 31.3×109/L 대 3.0×109/L, p <0.0001, 높은 기준 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 각각 37.1×109/L 대 1.0×109/L, p <0.0001, ADAPT-2: 각각 44.9×109/L 대 5.9×109/L, p <0.0001).

두 DOPTELET 치료군 모두에서 투여 후 4일째부터 시간이 지남에 따라 혈소판 수가 증가하는 것이 관찰되었으며, 이는 투여 후 10~13일에 최고점에 도달했고, 시술 후 7일에 감소했으며, 그 후 35일째까지 거의 기준치로 돌아갔습니다.

14.2     
만성 특발성 혈소판 감소증 환자

무작위 배정 3상 임상시험

만성 특발성 혈소판 감소증 성인 환자에서 DOPTELET의 유효성은 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험(NCT01438840)에서 평가되었습니다. 환자들은 이전에 하나 이상의 만성 특발성 혈소판 감소증 치료를 받았으며 평균 선별 및 기준 혈소판 수가 <30×109/L였습니다. 환자들은 비장절제술 시행 여부, 기준 혈소판 수(≤15×109/L 또는 >15×109/L ~ <30×109/L) 및 병용 만성 특발성 혈소판 감소증 약물 사용에 따라 중앙에서 층화된 후 DOPTELET 또는 위약을 6개월 동안 투여받도록 (2:1) 무작위 배정되었습니다. 환자들은 1일 1회 20mg의 시작 용량을 투여받았으며, 이후 용량은 혈소판 반응에 따라 조정되었습니다.

49명의 환자가 DOPTELET군 32명, 위약군 17명으로 무작위 배정되었으며, 두 치료군의 평균 [SD] 기준 혈소판 수는 각각 14.1 [8.6]×109/L 및 12.7 [7.8]×109/L로 유사했습니다. 평균 연령은 44세였고, 63%는 여성이었으며, 94%는 백인, 4%는 아시아인, 2%는 흑인이었습니다. 평균 노출 기간은 DOPTELET 치료군에서 26주, 위약 치료군에서 6주였습니다. 이 임상시험의 주요 유효성 결과는 6개월 치료 기간 동안 구제 요법 없이 혈소판 수가 ≥50×109/L였던 누적 주 수였습니다. DOPTELET 치료군은 위약 치료군보다 구제 요법 없이 혈소판 수가 ≥50×109/L였던 기간이 더 길었습니다(각각 중앙값 12.4 [0, 25]주 대 0 [0, 2]주, p<0.0001)(표 9 참조).

표 9:     
혈소판 반응의 누적 주 수 – 만성 특발성 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 3상 임상시험

최대값=최대값, 최소값=최소값, SD=표준편차

*혈소판 반응의 누적 주 수는 6개월 치료 기간 동안 구제 요법 없이 혈소판 수가 ≥50×109/L였던 총 주 수로 정의됩니다.

또한 DOPTELET 치료군에서 위약군에 비해 8일째에 혈소판 수가 ≥50×109/L였던 환자의 비율이 더 높았습니다(각각 21/32, 66% 대 0/17, 0.0%, p<0.0001).