1.1

만성 간질환(CLD) 환자의 혈소판 감소증 치료

DOPTELET은 시술이 예정된 만성 간질환 성인 환자의 혈소판 감소증 치료에 사용 적응증이 있습니다.

1.2

만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자의 혈소판 감소증 치료

DOPTELET은 이전 치료에 불충분한 반응을 보인 만성 면역 혈소판 감소증 성인 환자의 혈소판 감소증 치료에 사용 적응증이 있습니다.

2.1

만성 간질환 환자를 위한 권장 용량

시술 10~13일 전에 DOPTELET 투여를 시작합니다. DOPTELET의 권장 1일 용량은 시술 전 환자의 혈소판 수치에 따라 결정됩니다(표 1 참조). 환자는 DOPTELET 마지막 투여 5~8일 후에 시술을 받아야 합니다.

DOPTELET은 음식과 함께 하루 1회, 5일간 연속으로 경구 투여해야 합니다. 복용을 잊었을 경우 기억나는 즉시 다음 용량의 DOPTELET을 복용해야 합니다. 두 배의 용량을 한 번에 복용해서는 안 되며, 다음 날 평소 시간에 복용하고 5일 동안 모두 투여해야 합니다.

표 1: 시술을 받을 예정인 만성 간질환 환자를 위한 권장 용량 및 기간

DOPTELET은 만성 간질환 환자의 임상시험에서 1일 1회, 5일간 투여 요법으로만 연구되었습니다 [임상연구(14.1) 참조]. DOPTELET은 혈소판 수치를 정상화하기 위해 만성 간질환 환자에게 투여해서는 안 됩니다.

모니터링: DOPTELET 치료 시작 전과 시술 당일에 혈소판 수치를 측정하여 적절한 수준으로 증가했는지 확인합니다.

2.2

만성 면역성 혈소판감소증 환자를 위한 권장 용량

출혈 위험을 줄이기 위해 혈소판 수치를 50×109/L 이상으로 유지하는 데 필요한 최소 DOPTELET 용량을 사용합니다. 혈소판 수치 반응에 따라 용량을 조절합니다. DOPTELET을 사용하여 혈소판 수치를 정상화하지 마십시오.

초기 용량 요법: DOPTELET을 음식과 함께 1일 1회 20 mg (1정)으로 시작합니다.

모니터링: DOPTELET 치료를 시작한 후 혈소판 수치가 50×109/L 이상으로 안정화될 때까지 매주 혈소판 수치를 평가하고, 그 후에는 매달 평가합니다. DOPTELET 중단 후 최소 4주 동안 매주 혈소판 수치를 측정합니다.

용량 조절(표 2 및 표 3 참조)은 혈소판 수치 반응에 따라 결정됩니다. 1일 40 mg (2정)을 초과하지 마십시오.

표 2: 만성 면역성 혈소판감소증 환자를 위한 DOPTELET 용량 조절

표 3: 만성 면역성 혈소판감소증 환자의 용량 조절을 위한 DOPTELET 용량 단계

*CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 이중 유도제 또는 중등도 또는 강력한 이중 억제제를 복용하지 않는 모든 환자의 초기 용량 요법입니다.

복용을 놓친 경우, DOPTELET을 기억나는 대로 복용해야 합니다. 놓친 복용량을 보충하기 위해 한 번에 두 복용량을 복용해서는 안 되며, 현재 요법에 따라 다음 복용량을 복용해야 합니다.

중단: 최대 복용량인 40 mg을 하루에 1회 복용하고 4주가 지난 후에도 혈소판 수가 50×109/L 이상으로 늘어나지 않으면 DOPTELET 복용을 중단합니다. 20 mg을 1주일에 1회 복용하고 2주가 지난 후에 혈소판 수가 400×109/L 이상이면 DOPTELET 복용을 중단합니다.

2.3
     
CYP2C9와 CYP3A4의 중간 또는 강력 이중 유도제 또는 억제제를 동시에 복용하는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자의 권장 용량

CYP2C9와 CYP3A4를 동시에 복용하는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자의 DOPTELET 초기 권장 복용량은 표 4에 요약되어 있습니다.

표 4:
     
CYP2C9와 CYP3A4를 동시에 복용하는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자의 DOPTELET 권장 초기 복용량

5.1

혈전/혈전색전 합병증

DOPTELET은 thrombopoietin (TPO) 수용체 작용제이며 TPO 수용체 작용제는 만성 간질환 또는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자에서 혈전 및 혈전색전증과 관련이 있습니다. 만성 간질환 환자의 경우 DOPTELET을 투여받은 환자의 0.4% (1/274)에서 혈전색전 사례(문맥 혈전증)가 발생했습니다. 만성 면역성 혈소판 감소증 환자의 경우 DOPTELET을 투여받은 환자의 7% (9/128)에서 혈전색전 사례(동맥 또는 정맥)가 발생했습니다.

유전적 혈전성 질환(예: Factor V Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombin 결핍 또는 Protein C 또는 S 결핍) 등 혈전색전증에 대한 알려진 위험 요인이 있는 환자에게 DOPTELET을 투여할 때는 증가된 혈전 위험성을 고려해야 합니다.

DOPTELET은 혈소판 수치를 정상화시키기 위한 목적으로 만성 간질환 또는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 혈소판 수치를 모니터링하고 목표 혈소판 수치에 도달하기 위해 용량 지침을 따르십시오 [용법용량 참조 (2.2)]. DOPTELET을 투여받는 환자의 혈전색전 증상 및 징후를 모니터링하고 즉시 치료를 시작하십시오.

6.1

임상시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 약물 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관행에서도 다를 수 있습니다.

만성 간질환 환자

DOPTELET의 안전성은 만성 간질환 및 혈소판 감소증 환자를 대상으로 하는 국제적이고 동일하게 설계된 두 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험인 ADAPT-1 및 ADAPT-2에서 평가되었습니다. 이 시험에서 430명의 환자가 예정된 시술 전 5일 동안 DOPTELET(274명) 또는 위약(156명)을 매일 투여받았고, 1회의 투약 후 안전성 평가가 이루어졌습니다. 환자는 기저시점 평균 혈소판 수에 따라 두 그룹으로 나뉘었습니다:

• 저혈소판수 환자군(40×109/L 미만): 5일 동안 DOPTELET 60mg 1일 1회 투여
• 고혈소판수 환자군(40×109/L 이상 ~ 50×109/L 미만): 5일 동안 DOPTELET 40mg 1일 1회 투여

대부분의 환자는 남성(65%)이었고 중위 연령은 58세(19-86세 범위)였습니다. 인종 및 민족 분포는 백인(60%), 아시아인(33%), 흑인(3%) 및 기타(3%)였습니다.

두 임상시험에서 통합된 자료에 근거할 때, DOPTELET 투여군(60mg 또는 40mg)에서 발생한 가장 흔한 이상반응(3% 이상 발생)은 표 5에 요약되어 있습니다.

표 5:

DOPTELET를 투여받은 만성 간질환 환자에서 3% 이상 발생한 이상반응 – ADAPT-1 및 ADAPT-2 통합 자료

저혈소판수 환자군에서 DOPTELET 60mg 투여군의 중대한 이상반응 발생률은 7%(11/159)였습니다. 고혈소판수 환자군에서 DOPTELET 40mg 투여군의 중대한 이상반응 발생률은 8%(9/115)였습니다. DOPTELET 투여 시 가장 흔히 보고된 중대한 이상반응은 저나트륨혈증이었습니다. DOPTELET 투여 환자 2명(0.7%)에서 저나트륨혈증이 발생했습니다.

DOPTELET 중단으로 이어진 이상반응은 빈혈, 발열 및 근육통으로, 각각 DOPTELET (60mg) 치료군에서 단 1명(0.4%)의 환자에게서 보고되었습니다.

만성 면역 혈소판 감소증 환자

DOPTELET의 안전성은 만성 면역 혈소판 감소증 환자 161명을 대상으로 한 4건의 임상시험에서 평가되었습니다: 3상 시험 2건(1건은 무작위 배정 이중눈가림 위약대조 시험, 1건은 무작위 배정 이중눈가림 활성대조 시험) 및 2상 시험 2건(1건은 무작위 배정 이중눈가림 위약대조 용량지표 시험, 1건은 공개 연장 시험). 모두 이중눈가림 및 공개 연장 단계를 포함합니다.

이 4건의 임상시험에서 도출된 통합 안전성 데이터는 만성 면역 혈소판 감소증 환자 128명이 투여 후 안전성 평가를 1회 받고 DOPTELET 2.5~40mg을 1일 1회 투여한 중앙값 노출 기간 29.1주를 포함합니다. 대다수 환자는 여성(63%)이었고 중앙값 연령은 50.5세(18~88세 범위)였습니다. 인종 및 민족 분포는 백인(84%), 흑인(6%), 아시아인(6%) 및 기타(6%)였습니다.

4건의 임상시험에서 도출된 통합 안전성 데이터 상 DOPTELET 투여 환자에서 가장 흔한 이상반응(발생률 ≥10%)은 표 6에 요약되어 있습니다.

표 6:

만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 DOPTELET 투여 시 발생률 ≥10%인 이상반응 – 임상시험 통합 데이터

DOPTELET 치료군에서 중대한 이상반응 발생률은 9%(12/128)였습니다. DOPTELET 투여 환자 2명 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 두통으로 1.6%(2/128)에서 발생했습니다.

DOPTELET 중단으로 이어진 이상반응 중 2명 이상의 환자에서 보고된 반응은 두통으로 1.6%(2/128)에서 발생했습니다.

6.2

시판 후 경험

다음의 이상반응이 DOPTELET 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 불가능합니다.

면역계 이상: 가려움, 발진, 목이 답답함, 홍반, 인후부종, 전신 가려움, 반구진성 발진, 얼굴 부종 및 혀부종을 포함한 과민반응.

7.1

만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 DOPTELET에 대한 다른 약물의 영향

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inhibitor

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inhibitor와 병용 시 avatrombopag AUC가 증가하며[임상약리학 참조 (12.3)], 이는 DOPTELET의 독성 위험을 증가시킬 수 있습니다. CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inhibitor와 병용 시 DOPTELET의 시작 용량을 감량하십시오(표 4 참조)[용법용량 참조(2.3)].

DOPTELET를 투여 받는 중 CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inhibitor를 시작하는 환자의 경우, 혈소판 수를 모니터링하고 필요에 따라 DOPTELET 용량을 조절하십시오(표 3 참조)[용법용량 참조(2.2)].

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inducer

CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inducer와 병용 시 avatrombopag AUC가 감소하며[임상약리학 참조(12.3)] 이는 DOPTELET의 효능을 감소시킬 수 있습니다. CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inducer와 병용 시 DOPTELET의 권장 시작 용량을 증량하십시오(표 4 참조)[용법용량 참조(2.3)].

DOPTELET를 투여 받는 중 CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 또는 강력한 dual inducer를 시작하는 환자의 경우, 혈소판 수를 모니터링하고 필요에 따라 DOPTELET 용량을 조절하십시오(표 3 참조)[용법용량 참조(2.2)].

만성 간질환 환자

만성 간질환 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

8.1

임신

위험 요약

동물 생식 연구 결과에 따르면, DOPTELET은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다(데이터 참조). 임신한 여성에서의 DOPTELET에 대한 사용 가능한 데이터는 약물 관련 발달 이상 위험을 알리기에 불충분합니다. 동물 생식 연구에서, avatrombopag의 경구 투여는 토끼에서 기관 형성 기간 동안, 랫드에서는 기관 형성 및 수유 기간 동안 투여되었을 때 부작용을 초래했습니다. 그러나 이러한 결과는 최대 권장 용량인 1일 60mg 투여 시 환자에서 관찰된 AUC보다 실질적으로 높은 AUC를 기반으로 한 노출에서 관찰되었습니다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

표시된 인구 집단에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 예상 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 결함, 상실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 결함 및 유산의 예상 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

배아-태아 발달 연구에서, avatrombopag는 랫드에서 100, 300, 1000mg/kg/day 용량으로, 토끼에서는 100, 300, 600mg/kg/day 용량으로 기관 형성 기간 동안 투여되었습니다. AUC 기준 사람 노출의 190배인 1000mg/kg/day의 모체 독성 용량에서 랫드의 태아 체중이 최소한으로 감소했습니다. 자연 유산은 토끼에서 시험된 모든 용량에서 관찰되었고, 300 및 600mg/kg/day에서 체중 감소 및 사료 섭취량 감소와 관련이 있었습니다; 100mg/kg/day의 최저 용량에서의 노출은 1일 최대 권장량 60mg 투여 시 환자의 AUC의 10배였습니다. 최대 100mg/kg/day 용량(AUC 기준 사람 노출의 53배)으로 avatrombopag를 투여한 랫드 또는 최대 600mg/kg(AUC 기준 사람 노출의 35배) 용량으로 avatrombopag를 투여한 토끼에서는 배아-태아 영향이 없었습니다.

랫드에서의 출생 전후 발달 연구에서, avatrombopag는 5~600mg/kg/day 용량 범위에서 기관 형성 및 수유 기간 모두 동안 투여되었습니다. 100, 300, 600mg/kg/day 용량은 새끼의 체중 감소, 새끼 사망률 증가를 초래하는 모체 독성을 유발했으며, 새끼 사망의 대부분은 출생 후 14일에서 21일 사이에 발생했습니다. 명확한 모체 독성을 유발하지 않은 50mg/kg/day 용량에서, avatrombopag는 출생 후 4일에서 21일 사이에 새끼 사망률 증가를 유발했고, 사망은 출생 후 25일까지 지속되었습니다. 50mg/kg/day 용량은 또한 새끼의 체중 증가를 감소시켜, 성적 성숙이 지연되었습니다. 후손에서 행동 또는 생식 기능에 영향은 없었습니다. 50mg/kg/day 용량은 1일 최대 권장량 60mg 투여 시 관찰된 AUC에 비해 모체 노출은 43배, 새끼 노출은 약 3배였습니다.

8.2

수유

위험 요약

모유에서 avatrombopag의 존재, 수유 중인 아이에 대한 영향 또는 모유 생성에 대한 영향에 관한 정보는 없습니다. Avatrombopag는 수유 중인 랫드의 모유에 존재했습니다. 약물이 동물 모유에 존재할 때, 그 약물은 인간 모유에도 존재할 가능성이 있습니다. DOPTELET으로 인한 수유 중인 아이에 대한 심각한 이상반응 가능성 때문에, DOPTELET 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 2주 동안은 모유 수유가 권장되지 않습니다(임상적 고려사항 참조).

임상적 고려사항

노출 최소화

침습적 시술 전과 같이 짧은 기간 동안 DOPTELET을 투여받는 수유 여성은 DOPTELET 치료 중 및 DOPTELET 마지막 투여 후 2주 동안 모유 수유를 중단하고 모유를 짜서 폐기하여 수유 중인 아이에 대한 노출을 최소화해야 합니다. 만성 DOPTELET 요법을 받는 수유 여성에게는 DOPTELET 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오.

8.4

소아 사용

소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

랫드에서의 10주 juvenile 독성 연구에서, avatrombopag는 20~300mg/kg/day 용량으로 투여되었습니다. 최대 300mg/kg/day 용량까지 시험 물질 관련 사망 및 임상 징후는 없었습니다. 위에서는 100 및 300mg/kg/day에서 용량 의존적 변성, 재생 과증식, 선 상피의 위축이 발생했습니다; 수컷 랫드에서 100mg/kg/day에서의 노출은 1일 최대 권장량 60mg에서 환자의 AUC의 14배였습니다. 300mg/kg/day(암컷 랫드 노출은 1일 60mg 용량에서 사람 노출의 50배)에서 암컷의 신장에서 배경 국소 무기질 침착의 발생률 증가도 관찰되었습니다.

8.5

노인 사용

DOPTELET의 임상 연구에는 65세 이상의 충분한 수의 대상이 포함되지 않아 노인 환자가 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 결정할 수 없었습니다. 기타 보고된 임상 경험에서는 노인 환자와 젊은 환자 사이의 반응 차이가 확인되지 않았습니다.

12.1 작용기전

Avatrombopag는 경구용 저분자 TPO 수용체 작용제로서 골수 전구세포로부터 거핵세포의 증식 및 분화를 촉진하여 혈소판 생성을 증가시킵니다. Avatrombopag는 TPO와 TPO 수용체에 대한 결합에서 경쟁하지 않으며 혈소판 생성에 있어 TPO와 상가 효과를 나타냅니다.

12.2 약력학

혈소판 반응

성인 환자에게 투여된 DOPTELET은 용량 및 노출 의존적으로 혈소판 수치를 증가시켰습니다. 혈소판 수치 증가의 발현은 치료 시작 후 3~5일 이내에 관찰되었으며, 10~13일 후에 최대 효과를 나타냈습니다. 치료 후 혈소판 수치는 점진적으로 감소하여 기저치에 가까운 값으로 돌아왔습니다.

심장 전기생리

40 mg 및 60 mg 용량에서 달성되는 노출과 유사한 수준에서 DOPTELET은 임상적으로 유의한 수준으로 QT 간격을 연장시키지 않았습니다. 만성 간 질환 환자에서의 임상시험 데이터 분석에 근거할 때, 가장 높은 권장 치료용량 요법에서 20 ms를 초과하는 평균 QTc 연장 효과는 예상되지 않습니다.

12.3 약동학

Avatrombopag는 10 mg(최저 승인 용량의 0.5배)에서 80 mg(최고 권장 용량의 1.3배)까지 단회 투여 후 용량 비례 약동학을 나타냈습니다. Avatrombopag 40 mg을 투여받은 건강한 피험자는 기하평균(%CV) 최고 농도(Cmax) 166(84%) ng/mL 및 무한대로 외삽한 시간-농도 곡선 아래 면적(AUC0-inf)이 4198(83%) ng.hr/mL였습니다. Avatrombopag의 약동학은 건강한 피험자와 만성 간질환 환자 집단에서 유사했습니다.

흡수

최고 농도에 도달하는 시간(Tmax)의 중앙값은 투여 후 5~6시간에 발생했습니다.

음식의 영향

저지방 식사(500 kcal, 지방 3g, 단백질 15g, 탄수화물 108g) 또는 고지방 식사(918 kcal, 지방 59g, 단백질 39g, 탄수화물 59g)와 함께 DOPTELET을 투여했을 때 avatrombopag의 AUC0-inf 및 Cmax는 영향을 받지 않았습니다. 음식과 함께 복용 시 avatrombopag 노출의 변동성이 40~60% 감소했습니다. 공복 상태와 비교하여 저지방 또는 고지방 식사와 함께 DOPTELET을 투여했을 때 avatrombopag의 Tmax가 0~2시간 지연되었습니다(Tmax 중앙값 범위 5~8시간).

분포

Avatrombopag의 추정 평균 분포 용적(%CV)은 180 L(25%)입니다. Avatrombopag는 인체 혈장 단백질과 96% 이상 결합합니다.

제거

Avatrombopag의 평균 혈장 제거 반감기(%CV)는 약 19시간(19%)입니다. Avatrombopag의 추정 평균 제거율(%CV)은 6.9 L/hr(29%)입니다.

대사

Avatrombopag는 주로 cytochrome P450 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다.

배설

투여 용량의 88%가 대변으로 배설되었으며, 이 중 34%는 미변화체 avatrombopag로 배설되었습니다. 투여 용량의 6%만이 소변에서 발견되었습니다.

특정 집단

연령(18-86세), 체중(39-175 kg), 성별, 인종[백인, 아프리카계 미국인, 동아시아인(즉, 일본인, 중국인, 한국인)], 간장애(Child-Turcotte-Pugh(CTP) 등급 A, B, C 또는 말기 간질환 모델(MELD) 점수 4-23) 및 경증에서 중등도의 신장애(CLcr ≥30 mL/min)는 avatrombopag의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았습니다.

연령(<18세) 및 중증 신장애(CLcr <30mL/min, Cockcroft-Gault 공식 포함), 혈액투석이 필요한 환자에서 avatrombopag 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

약물 상호작용

임상시험

표 7은 다른 약물이 avatrombopag의 약동학에 미치는 영향을 요약한 것입니다.

표 7:

약물 상호작용: 병용 투여 약물 존재 시 Avatrombopag 약동학의 변화

*정상 상태에서, 단 사이클로스포린은 단일 투여량을 투여하였습니다.

임상적으로 추가 평가가 이루어지지 않은 인 비트로 연구

CYP 효소: 아바트롬보팍은 CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A를 억제하지 않으며, CYP1A, CYP2B6, CYP2C 또는 CYP3A를 유도하지 않고, CYP2C8과 CYP2C9를 약간 유도합니다.

전달체 시스템: 아바트롬보팍은 유기 음이온 전달체(OAT) 3 및 유방암 내성 단백질(BCRP)을 억제하지만, 유기 음이온 전달체 폴리펩타이드(OATP) 1B1 또는 1B3, 유기 양이온 전달체(OCT) 2 또는 OAT1은 억제하지 않습니다.

아바트롬보팍은 OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 또는 OAT3의 기질이 아닙니다.

12.5

약물유전체학

CYP2C9*2 및 CYP2C9*3 손실-기능 다형성은 CYP2C9 효소 활성이 감소됩니다. 아바트롬보팍 연구의 통합 약물유전체학 분석에서, CYP2C9 손실-기능 다형성 이형접합체(중간 대사자 [n=24])는 약 1.4배 더 높은 노출을 보였고, CYP2C9 손실-기능 다형성 동형접합체(빈약한 대사자 [n=2])는 CYP2C9 야생형(정상 대사자 [n=94])에 비해 약 2배 더 높은 노출을 보였습니다.

13.1

발암성, 변이원성, 생식능력 장애

2년간의 발암성 연구에서 avatrombopag은 마우스에게 20, 60, 160 mg/kg/day 용량으로, 랫드에게 20, 50, 160 mg/kg/day 용량으로 경구 투여되었다. Avatrombopag은 암컷 랫드의 위에서 160 mg/kg 용량으로 신경내분비세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 위 종양(carcinoid)을 통계적으로 유의하게 증가시켰다. 160 mg/kg/day 용량은 1일 최대 권장용량인 60 mg을 투여받은 환자에서 관찰되는 AUC의 117배에 해당하는 노출을 초래했다. 위 carcinoid는 독성 연구에서 관찰된 지속적인 고가스트린혈증 때문으로 여겨진다. 설치류에서 고가스트린혈증 관련 위 carcinoid는 일반적으로 인간에 대한 위험성이 낮거나 관련성이 적은 것으로 간주된다.

Avatrombopag은 in vitro 박테리아 역돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, in vitro 사람 림프구 염색체 이상 분석 또는 in vivo 랫드 골수 소핵 분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았다.

Avatrombopag은 수컷 랫드에서 1일 최대 권장용량인 60 mg을 투여받은 환자에서 관찰되는 AUC의 22배, 암컷 랫드에서 114배의 노출에서 수태능 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.

14.1

만성 간질환 환자

시술을 받는 만성 간질환 환자의 혈소판 감소증 치료에 대한 DOPTELET의 유효성은 두 개의 동일하게 설계된 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(ADAPT-1 [NCT01972529] 및 ADAPT-2 [NCT01976104])에서 확립되었습니다. 각 시험에서 환자는 기저치 혈소판 수에 따라 저기저치 혈소판 수 코호트(<40×109/L) 또는 고기저치 혈소판 수 코호트(≥40 to <50×109/L)에 배정되었습니다. 그런 다음 환자는 2:1 비율로 DOPTELET 또는 위약에 무작위 배정되었습니다. 환자는 간세포암종(HCC) 상태 및 선택적 시술과 관련된 출혈 위험(낮음, 중간 또는 높음)에 따라 계층화되었습니다. 신경외과 시술, 개흉술, 개복술 또는 장기 절제술을 받는 환자는 등록 대상이 아니었습니다.

저기저치 혈소판 수 코호트의 환자는 DOPTELET 60mg 또는 일치하는 위약을 5일 동안 1일 1회 투여받았고, 고기저치 혈소판 수 코호트의 환자는 DOPTELET 40mg 또는 일치하는 위약을 5일 동안 1일 1회 투여받았습니다. 적격 환자는 마지막 투여 후 5~8일 후에 시술(낮음, 중간 또는 높은 출혈 위험)을 받도록 예정되었습니다. 환자 집단은 통합된 저기저치 및 고기저치 혈소판 수 코호트 사이에서 유사했으며 66%는 남성, 35%는 여성이었습니다. 중앙값 연령은 58세였고 61%는 백인, 34%는 아시아인, 3%는 흑인이었습니다.

ADAPT-1에서는 총 231명의 환자가 무작위 배정되었고, 149명의 환자는 DOPTELET으로 치료받았고 82명의 환자는 위약으로 치료받았습니다. 저기저치 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료군의 평균 기저치 혈소판 수는 31.1×109/L였고 위약 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 30.7×109/L였습니다. 고기저치 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 44.3×109/L였고 위약 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 44.9×109/L였습니다.

ADAPT-2에서는 총 204명의 환자가 무작위 배정되었고, 128명의 환자는 DOPTELET으로 치료받았고 76명의 환자는 위약으로 치료받았습니다. 저기저치 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료군의 평균 기저치 혈소판 수는 32.7×109/L였고 위약 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 32.5×109/L였습니다. 고기저치 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 44.3×109/L였고 위약 치료 환자의 평균 기저치 혈소판 수는 44.5×109/L였습니다.

기저치 혈소판 수 코호트와 avatrombopag 및 위약 치료군 전반에 걸쳐 환자들은 출혈 위험이 낮음에서 높음까지 다양한 예정된 시술을 받았습니다. 전반적으로, 모든 치료군에서 대부분의 환자(60.8% [248/430]명)가 출혈 위험이 낮은 시술을 받았고, 17.2% (70/430)명의 환자는 중등도의 출혈 위험과 관련된 시술을 받았으며, 22.1% (90/430)명의 환자는 높은 출혈 위험과 관련된 시술을 받았습니다. 저위험, 중등도 위험 및 고위험 시술을 받은 환자의 비율은 avatrombopag 및 위약 치료군 간에 유사했습니다.

주요 유효성 결과는 무작위 배정 후 선택적 시술 후 7일까지 혈소판 수혈이나 출혈에 대한 구제 절차가 필요하지 않은 환자의 비율이었습니다. 추가 이차 유효성 결과는 시술일에 >50×109/L의 혈소판 수를 달성한 환자의 비율과 기저치에서 시술일까지 혈소판 수의 변화였습니다.

반응자는 무작위 배정 후 예정된 시술 후 7일까지 혈소판 수혈이나 출혈에 대한 구제 절차가 필요하지 않은 환자로 정의되었습니다. 시술과 관련된 출혈 위험을 관리하기 위해 다음이 구제 요법으로 간주되었습니다: 전혈 수혈, 농축 적혈구(RBC) 수혈, 혈소판 수혈, 신선 동결 혈장(FFP) 또는 cryoprecipitate 투여, Vitamin K, desmopressin, recombinant activated factor VII, aminocaproic acid, tranexamic acid, 또는 지혈을 달성하고 실혈을 조절하기 위해 수행된 수술 또는 중재 방사선 시술. 두 기저치 혈소판 수 코호트 모두에서 DOPTELET 치료군의 환자들은 표 8에 자세히 설명된 대로 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 해당 위약 치료군보다 더 높은 비율의 반응자를 보였습니다.

Table 8:

기저치 혈소판 수 코호트 및 치료군별 혈소판 수혈이나 출혈에 대한 구제 절차가 필요하지 않은 환자의 비율 – ADAPT-1 및 ADAPT-2

1. 정규 근사에 기반한 양측 95% 신뢰구간.
2. 위약 대비 비율 차이 = DOPTELET 반응자 비율 – 위약 반응자 비율.
3. 정규 근사에 기반하여 계산된 95% 신뢰구간.
4. 시술 위험도에 따라 층화된 Cohhran-Mantel-Haenszel 검정.

또한 두 임상시험 모두 낮은 기저 혈소판 수 및 높은 기저 혈소판 수 코호트에서 DOPTELET 투여군에서 위약 투여군에 비해 시술 당일 목표 혈소판 수 ≥50×109/L를 달성한 환자의 비율이 더 높음을 보였다(낮은 기저 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 69% vs 4%, 각각; p˂0.0001, ADAPT-2: 67% vs 7%, 각각; p <0.0001; 높은 기저 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 88% vs 21%, 각각; p <0.0001: ADAPT-2: 93% vs 39%, 각각; p <0.0001). 더불어 두 임상시험 모두 낮은 기저 혈소판 수 및 높은 기저 혈소판 수 코호트에서 기저시점부터 시술 당일까지 혈소판 수 변화량이 DOPTELET 투여군에서 위약 투여군에 비해 더 큼을 보였다(낮은 기저 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 32×109/L vs 0.8×109/L, 각각; p<0.0001; ADAPT-2: 31.3×109/L vs 3.0×109/L, 각각; p <0.0001; 높은 기저 혈소판 수 코호트 – ADAPT-1: 37.1×109/L vs 1.0×109/L, 각각; p <0.0001; ADAPT-2: 44.9×109/L vs 5.9×109/L, 각각; p <0.0001).

투여 4일 후부터 시작된 혈소판 수 증가가 DOPTELET 투여군에서 관찰되었으며, 투여 10-13일 후에 최고치를 보였다가 시술 7일 후 감소하고 투여 35일 후에 기저 수준으로 회복되었다.

14.2만성 면역 혈소판 감소증 환자

무작위 3상 임상시험

DOPTELET의 만성 면역 혈소판 감소증 성인 환자에 대한 유효성은 1개 이상의 이전 만성 면역 혈소판 감소증 치료제를 받은 환자를 대상으로 한 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험(NCT01438840)에서 평가되었습니다. 선별검사 및 기저 혈소판 수치가 <30×109/L였습니다. 환자들은 비장 절제 여부, 기저 혈소판 수치(≤15×109/L 또는 >15×109/L ~ <30×109/L), 만성 면역 혈소판 감소증 병용 약물 사용 여부에 따라 중앙 집중식으로 층화되었고, 이후 DOPTELET 또는 위약을 2:1 비율로 6개월간 투여받았습니다. 환자들은 20mg 1일 1회 초기 용량으로 투여받았고, 이후 혈소판 반응에 따라 용량 조절이 이루어졌습니다.

49명의 환자가 무작위 배정되었고, 32명이 DOPTELET, 17명이 위약을 투여받았으며, 두 군의 평균[표준편차] 기저 혈소판 수치는 유사했습니다(각각 14.1 [8.6]×109/L, 12.7 [7.8]×109/L). 중앙값 연령은 44세였고, 63%가 여성이었으며, 94%가 백인, 4%가 아시아인, 2%가 흑인이었습니다. DOPTELET 투여군의 중앙 노출 기간은 26주, 위약군은 6주였습니다. 이 시험의 주요 유효성 평가변수는 6개월 치료기간 동안 구제요법 없이 혈소판 수치가 ≥50×109/L였던 누적 주수였습니다. DOPTELET 투여군에서 구제요법 없이 혈소판 수치 ≥50×109/L였던 기간이 위약군에 비해 더 길었습니다(각각 중앙값 12.4 [0, 25] vs 0 [0, 2] 주, p<0.0001)(표 9 참조).

표 9:혈소판 반응 누적 주수 – 만성 면역 혈소판 감소증 환자 3상 시험

최대=최대값, 최소=최소값, SD=표준편차.

*누적 혈소판 반응 주수는 6개월 치료기간 동안 구제요법 없이 혈소판 수치가 ≥50×109/L였던 총 주수를 의미합니다.

또한 DOPTELET 치료군에서 8일차에 혈소판 수치 ≥50×109/L인 환자 비율이 위약군에 비해 높았습니다(21/32; 66% vs 0/17; 0.0%, p<0.0001).

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제공/보관 및 취급 방법

DOPTELET 20 mg 정제는 둥글고 양면이 볼록하며 노란색 필름코팅 정제로 공급되며, 한 면에는 “AVA”, 다른 면에는 “20”이 음각되어 있습니다.

20°C ~ 25°C (68°F ~ 77°F)에서 보관하고, 15°C ~ 30°C (59°F ~ 86°F)로 일시적인 온도 변화는 허용됩니다. 정제는 원래 포장 상태로 보관하십시오.

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환자 상담 정보

환자 또는 간병인에게 FDA 승인 환자 라벨링(Patient Information)을 읽도록 권고합니다.

치료 전에 환자는 DOPTELET에 대한 다음의 위험과 고려사항을 충분히 이해하고 알고 있어야 합니다:

위험

혈전/혈전색전증 합병증

DOPTELET은 thrombopoietin (TPO) receptor agonist이며 TPO receptor agonist는 만성 간 질환 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 혈전 및 혈전색전증 합병증과 관련이 있습니다. TPO receptor agonist로 치료받은 만성 간 질환 환자에서 문맥 혈전증이 보고되었습니다. DOPTELET으로 치료받은 환자에서 다양한 혈전색전증 합병증(동맥 및 정맥)이 보고되었습니다[Warnings and Precautions (5.1) 참조].

약물 상호 작용

DOPTELET은 다른 약물의 영향을 받을 수 있으며 다른 약물과 함께 투여할 때 용량 조절이 필요할 수 있습니다. 따라서 환자에게 다른 처방약 또는 비처방약 또는 식이 보조제 사용을 보고하도록 권고합니다[Dosage and Administration (2.3), Drug Interactions (7)].

임신

임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알립니다. 가임기 여성에게 알려진 임신 또는 의심되는 임신을 처방자에게 알리도록 권고합니다[Use in Specific Populations (8.1) 참조].

수유

DOPTELET 치료 중 및 최종 투여 후 최소 2주 동안은 수유하지 않도록 권고합니다[Use in Specific Populations (8.2) 참조].

DOPTELET은 AkaRx, Inc.의 등록 상표입니다.

AkaRx, Inc., Durham, North Carolina 27707에서 제조

©2021

더 자세한 정보는 www.DOPTELET.com으로 가거나 1-855-454-3887로 전화하십시오.

PI0002 R6

환자용 포장 안내문

이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

개정일: 2021년 7월 PI0001 R6

주요 디스플레이 패널

NDC 71369-020-10
정제당 20 mg

Rx Only

Doptelet
10정 블리스터 카드 1장

주요 디스플레이 패널

NDC 71369-020-15
정제당 15 mg

Rx Only

Doptelet
15정이 들어있는 하나의 블리스터 카드

주요 표시 패널

NDC 71369-020-30
정제당 20 mg

Rx Only

Doptelet
15정이 든 두 블리스터 카드 (30정)