연령, 체질량 지수, 성별 및 인종의 영향

연령, 체질량 지수(BMI), 성별 및 인종(아시아인 대 백인)은 엠파글리플로진의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않습니다.

간 기능 장애 환자

Child-Pugh 분류에 따른 경증, 중등증 및 중증 간 기능 장애 성인 환자의 경우, 엠파글리플로진의 AUC는 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 약 23%, 47% 및 75% 증가했고, Cmax는 약 4%, 23% 및 48% 증가했습니다.

신장 기능 장애 환자

경증(eGFR: 60~90 mL/min/1.73 m2 미만), 중등증(eGFR: 30~60 mL/min/1.73 m2 미만) 및 중증(eGFR: 30 mL/min/1.73 m2 미만) 신장 기능 장애를 가진 2형 당뇨병 성인 환자와 신부전으로 인해 투석을 받는 환자의 경우, 엠파글리플로진의 AUC는 정상 신장 기능을 가진 피험자에 비해 약 18%, 20%, 66% 및 48% 증가했습니다. 엠파글리플로진의 최고 혈장 농도는 중등증 신장 기능 장애 환자와 신부전으로 인해 투석을 받는 환자에서 정상 신장 기능을 가진 피험자와 유사했습니다. 엠파글리플로진의 최고 혈장 농도는 경증 및 중증 신장 기능 장애 환자에서 정상 신장 기능을 가진 환자에 비해 약 20% 높았습니다. 모집단 약동학 분석 결과, eGFR 감소에 따라 엠파글리플로진의 겉보기 경구 청소율이 감소하여 약물 노출이 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 소변에서 변화되지 않은 형태로 배설되는 엠파글리플로진의 비율과 소변 포도당 배설량은 eGFR 감소와 함께 감소했습니다.

시험관 내 약물 상호 작용 평가

엠파글리플로진은 CYP450 동위효소를 억제하거나 불활성화하거나 유도하지 않습니다. 시험관 내 데이터에 따르면 인간에서 엠파글리플로진의 주요 대사 경로는 유리딘 5′-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 및 UGT2B7에 의한 글루쿠로니드화입니다. 엠파글리플로진은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7을 억제하지 않습니다. 따라서 주요 CYP450 동위효소 또는 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7의 기질인 동시에 투여되는 약물에 대한 엠파글리플로진의 영향은 예상되지 않습니다. 리팜핀 또는 기타 UGT 효소 유도제에 의한 유도와 같은 UGT 유도가 엠파글리플로진 노출에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다.

엠파글리플로진은 P-당단백질(P-gp)과 유방암 저항 단백질(BCRP)의 기질이지만 치료 용량에서는 이러한 유출 수송체를 억제하지 않습니다. 시험관 내 연구에 따르면 엠파글리플로진은 P-gp 기질인 약물과 상호 작용을 일으킬 가능성이 낮은 것으로 간주됩니다. 엠파글리플로진은 인간 흡수 수송체 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이지만 OAT1 및 OCT2의 기질은 아닙니다. 엠파글리플로진은 임상적으로 관련된 혈장 농도에서 이러한 인간 흡수 수송체를 억제하지 않으므로, 이러한 흡수 수송체의 기질인 동시에 투여되는 약물에 대한 엠파글리플로진의 영향은 예상되지 않습니다.

생체 내 약물 상호 작용 평가

건강한 자원봉사자에서 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 베라파밀, 라미프릴 및 심바스타틴을 동시 투여하거나 동시 투여하지 않은 경우, 그리고 2형 당뇨병 환자에서 히드로클로로티아지드와 토르세미드를 동시 투여하거나 동시 투여하지 않은 경우 엠파글리플로진의 약동학은 유사했습니다(그림 1 참조). 정상 신장 기능을 가진 피험자에서 프로베네시드와 엠파글리플로진을 동시 투여하면 24시간 소변 포도당 배설량에 영향을 미치지 않고 소변으로 배설되는 엠파글리플로진의 비율이 30% 감소했습니다. 이 관찰 결과가 신장 기능 장애 환자에게 미치는 영향은 알 수 없습니다.

그림 1 기하 평균 AUC 및 Cmax 비율의 90% 신뢰 구간으로 표시된 다양한 약물의 엠파글리플로진 약동학에 미치는 영향 [기준선은 100%(80% – 125%)를 나타냄]

a엠파글리플로진, 50mg, 1일 1회; b엠파글리플로진, 25mg, 단일 용량; c엠파글리플로진, 25mg, 1일 1회; d엠파글리플로진, 10mg, 단일 용량

건강한 자원봉사자에게 공동 투여했을 때, 엠파글리플로진은 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 디곡신, 라미프릴, 심바스타틴, 히드로클로로티아지드, 토르세미드 및 경구 피임약의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았습니다( 그림 2 참조).

그림 2 기하 평균 AUC 및 Cmax 비율의 90% 신뢰 구간으로 표시된 다양한 약물에 대한 엠파글리플로진의 약동학적 영향 [기준선은 100%(80% – 125%)를 나타냄]

a엠파글리플로진, 50mg, 1일 1회; b엠파글리플로진, 25mg, 1일 1회; c엠파글리플로진, 25mg, 단일 용량; d심바스타틴으로 투여; e와파린 라세미 혼합물로 투여; fMicrogynon®으로 투여; g라미프릴로 투여

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

14.1 2형 당뇨병 성인에서의 혈당 조절 시험

JARDIANCE는 단독 요법과 메트포르민, 설폰요소, 피오글리타존, 리나글립틴 및 인슐린과의 병용 요법으로 연구되었습니다. JARDIANCE는 또한 경증 또는 중등도 신장 장애가 있는 2형 당뇨병 환자에서 연구되었습니다.

2형 당뇨병 성인 환자에서 JARDIANCE 치료는 위약과 비교하여 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시켰습니다. 위약과 비교한 JARDIANCE의 HbA1c 감소는 성별, 인종, 지리적 지역, 기준 BMI 및 질병 기간을 포함한 하위 그룹에서 관찰되었습니다.

단독 요법

2형 당뇨병 환자 986명이 JARDIANCE 단독 요법의 효능을 평가하기 위해 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다.

불충분하게 조절된 2형 당뇨병의 치료 경험이 없는 환자는 2주 동안 개방형 위약 러닝인에 참여했습니다. 러닝인 기간이 끝날 때, 불충분하게 조절된 상태를 유지하고 HbA1c가 7%에서 10% 사이인 환자는 위약, JARDIANCE 10mg, JARDIANCE 25mg 또는 참조 비교군에 무작위 배정되었습니다.

24주차에 JARDIANCE 10mg 또는 25mg을 매일 투여하면 위약과 비교하여 HbA1c(p-값 <0.0001), 공복 혈당(FPG) 및 체중이 통계적으로 유의하게 감소했습니다(표 5 및 그림 3 참조).

표 5 JARDIANCE의 위약 대조 단독 요법 시험에서 24주차 결과

	JARDIANCE 10 mg N=224	JARDIANCE 25 mg N=224	위약 N=228
a수정된 의도적 치료 집단. 24주차에 누락된 데이터를 대입하기 위해 시험에서 마지막 관찰(LOCF)을 사용했습니다. 24주차에 JARDIANCE 10mg, JARDIANCE 25mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 경우 각각 9.4%, 9.4% 및 30.7%가 대입되었습니다. bANCOVA 유도 p-값 <0.0001(HbA1c: ANCOVA 모델에는 기준 HbA1c, 치료, 신장 기능 및 지역이 포함됩니다. 체중 및 FPG: HbA1c와 동일한 모델이 사용되지만 기준 체중/기준 FPG가 추가로 포함됩니다.) cFPG(mg/dL); JARDIANCE 10mg의 경우 n=223, JARDIANCE 25mg의 경우 n=223, 위약의 경우 n=226
HbA1c (%)a
기준(평균)	7.9	7.9	7.9
기준에서의 변화(조정된 평균)	-0.7	-0.8	0.1
위약과의 차이(조정된 평균)(97.5% CI)	-0.7b (-0.9, -0.6)	-0.9b (-1.0, -0.7)	—
HbA1c <7%를 달성한 환자[n(%)]	72 (35%)	88 (44%)	25 (12%)
FPG (mg/dL)c
기준(평균)	153	153	155
기준에서의 변화(조정된 평균)	-19	-25	12
위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI)	-31 (-37, -26)	-36 (-42, -31)	—
체중
기준(평균) kg	78	78	78
기준에서의 % 변화(조정된 평균)	-2.8	-3.2	-0.4
위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI)	-2.5b (-3.1, -1.9)	-2.8b (-3.4, -2.2)	—

그림 3 각 시간 지점에서의 조정된 평균 HbA1c 변화(완료자) 및 24주차(mITT 집단) – LOCF

24주차에, JARDIANCE 10mg 투여군에서 위약 대비 -2.6 mmHg (위약 조정, p-값=0.0231), JARDIANCE 25mg 투여군에서 위약 대비 -3.4 mmHg (위약 조정, p-값=0.0028)로 수축기 혈압이 통계적으로 유의하게 감소했습니다.

메트포르민과 병용한 글리메피리드에 대한 활성 대조군 시험

메트포르민 치료에도 불구하고 혈당 조절이 충분하지 않은 2형 당뇨병 환자 1,545명을 대상으로 이중맹검, 글리메피리드 대조군 시험에서 JARDIANCE의 효능을 평가했습니다.

2주 동안 투여 기간을 거친 후 혈당 조절이 충분하지 않고 HbA1c가 7%에서 10% 사이인 환자는 글리메피리드 또는 JARDIANCE 25mg으로 무작위 배정했습니다.

52주차에 JARDIANCE 25mg과 글리메피리드는 HbA1c와 FPG를 낮췄습니다(표 9, 그림 4 참조). JARDIANCE 25mg과 글리메피리드 간 관찰된 효과 크기의 차이는 사전에 정의된 비열등성 한계인 0.3%를 제외했습니다. 글리메피리드의 평균 일일 용량은 2.7mg이었으며 미국에서 승인된 최대 용량은 하루 8mg입니다.

표 9 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 JARDIANCE를 글리메피리드와 비교한 활성 대조군 시험의 52주차 결과

	JARDIANCE 25mg N=765	글리메피리드 N=780
a수정된 ITT 모집단. 52주차에 누락된 데이터는 시험 마지막 관찰 값(LOCF)을 사용하여 대체했습니다. 52주차에 JARDIANCE 25mg과 글리메피리드에 무작위 배정된 환자의 15.3%와 21.9%에 대해 각각 데이터를 대체했습니다. b비열등성, ANCOVA 모델 p-값 <0.0001(HbA1c: ANCOVA 모델에는 기준 HbA1c, 치료, 신장 기능 및 지역이 포함됨) cANCOVA p-값 <0.0001(체중 및 FPG: HbA1c와 동일한 모델을 사용했지만 기준 체중/기준 FPG를 추가로 포함함) dFPG(mg/dL); JARDIANCE 25mg의 경우 n=764, 글리메피리드의 경우 n=779
HbA1c (%)a
기준(평균)	7.9	7.9
기준 대비 변화(조정된 평균)	-0.7	-0.7
글리메피리드와의 차이(조정된 평균)(97.5% CI)	-0.07b (-0.15, 0.01)	—
FPG (mg/dL)d
기준(평균)	150	150
기준 대비 변화(조정된 평균)	-19	-9
글리메피리드와의 차이(조정된 평균)	-11	—
체중
기준 평균(kg)	82.5	83
기준 대비 변화율(조정된 평균)	-3.9	2.0
글리메피리드와의 차이(조정된 평균)(95% CI)	-5.9c (-6.3, -5.5)	—

그림 4 각 시점(완료자) 및 52주차(mITT 모집단)에서 조정된 평균 HbA1c 변화 – LOCF

52주차에, 수축기 혈압의 기준선 대비 조정된 평균 변화는 -3.6 mmHg였으며, 글리메피리드의 경우 2.2 mmHg였습니다. 수축기 혈압에 대한 치료군 간 차이는 통계적으로 유의미했습니다(p-값 <0.0001).

104주차에, HbA1c의 기준선 대비 조정된 평균 변화는 JARDIANCE 25mg의 경우 -0.75%, 글리메피리드의 경우 -0.66%였습니다. 조정된 평균 치료 차이는 -0.09%였으며, 97.5% 신뢰 구간은 (-0.32%, 0.15%)로, 사전에 지정된 비열등성 한계인 0.3%를 제외했습니다. 글리메피리드의 평균 일일 복용량은 2.7mg이었으며, 미국에서 승인된 최대 복용량은 하루 8mg입니다. 104주차 분석에는 동반 당뇨병 치료제를 사용한 데이터와 사용하지 않은 데이터, 그리고 치료 중단 데이터가 포함되었습니다. 방문 시 정보를 제공하지 않은 환자의 누락된 데이터는 관찰된 치료 중단 데이터를 기반으로 대체되었습니다. 이 다중 대체 분석에서, JARDIANCE 25mg의 경우 데이터의 13.9%가 대체되었고, 글리메피리드의 경우 12.9%가 대체되었습니다.

104주차에, JARDIANCE 25mg을 매일 복용하면 글리메피리드에 비해 기준선 대비 체중 변화에 대한 통계적으로 유의미한 차이가 나타났습니다(JARDIANCE 25mg의 경우 -3.1kg, 글리메피리드의 경우 +1.3kg; ANCOVA-LOCF, p-값 <0.0001).

14.2 2형 당뇨병이 있는 10세에서 17세까지의 소아 환자에서의 혈당 조절 시험

DINAMO(NCT03429543)는 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 병행군 시험으로, 52주까지 이중맹검 활성 치료 안전성 연장 기간이 있었습니다. 이 시험에는 혈당 조절이 불량한 2형 당뇨병(HbA1c 6.5%~10.5%)이 있는 10세에서 17세까지의 소아 환자가 등록되었습니다. 메트포르민(매일 1,000mg 이상 또는 최대 내약 용량)으로 치료받고 인슐린 치료를 병행하거나 메트포르민 치료에 대한 내약성이 있는 환자를 등록했습니다. 환자는 26주 동안 3개의 치료군(JARDIANCE 10mg, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 또는 위약)에 무작위 배정되었습니다. 12주차에 HbA1c가 7.0% 미만에 도달하지 못한 JARDIANCE 10mg군 환자는 14주차에 10mg 용량을 유지하거나 25mg으로 증량하기 위해 두 번째 무작위 배정을 받았습니다. 위약군 환자는 26주차에 JARDIANCE 용량(10mg 또는 25mg) 또는 DPP-4 억제제 중 하나로 재무작위 배정되었습니다.

총 157명의 환자가 JARDIANCE(10mg 또는 25mg; N=52), DPP-4 억제제(N=52) 또는 위약(N=53)으로 치료받았습니다. 식이 요법 및 운동에 대한 보조 요법으로 메트포르민(51%), 메트포르민과 인슐린 병용(40.1%), 인슐린(3.2%) 또는 없음(5.7%)이 포함되었습니다. 기준선에서 평균 HbA1c는 8.0%였고 2형 당뇨병의 평균 기간은 2.1년이었습니다. 평균 연령은 14.5세(범위: 10~17세)였으며 51.6%가 15세 이상이었습니다. 백인이 약 50%, 아시아인이 6%, 흑인 또는 아프리카계 미국인이 31%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카인이 38%였습니다. 평균 BMI는 36.0 kg/m2였고 평균 BMI Z 점수는 3.0이었습니다. eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 미만인 환자는 시험에 등록되지 않았습니다. 연구 대상자의 약 25%가 미세 알부민뇨 또는 거대 알부민뇨를 보였습니다.

26주차에 JARDIANCE로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 기준선에서 HbA1c 감소에 있어 우수했습니다(표 14 참조).

14.3 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환 성인의 심혈관계 결과

JARDIANCE의 심혈관(CV) 위험에 대한 효과는 EMPA-REG OUTCOME 시험에서 평가되었으며, 이 시험은 다기관, 다국적, 무작위 배정, 이중맹검 병행군 시험입니다. 이 시험은 2형 당뇨병 및 확립된 안정적인 죽상동맥경화성 CV 질환이 있는 성인 환자에서 JARDIANCE와 위약을 당뇨병 및 죽상동맥경화성 CV 질환의 표준 치료에 추가하여 동시에 사용했을 때 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 비교했습니다. 동반되는 항당뇨병 약물은 시험의 첫 12주 동안 안정적으로 유지되어야 했습니다. 그 후, 연구자의 재량에 따라 항당뇨병 및 죽상동맥경화성 치료를 조정하여 참가자가 이러한 질환에 대한 표준 치료를 받도록 할 수 있었습니다.

총 7,020명의 환자가 치료를 받았고(JARDIANCE 10mg = 2,345명; JARDIANCE 25mg = 2,342명; 위약 = 2,333명) 중앙값 3.1년 동안 추적 관찰했습니다. 시험 참여자의 약 72%는 백인, 22%는 아시아인, 5%는 흑인이었습니다. 평균 연령은 63세였으며 약 72%가 남성이었습니다.

시험에 참여한 모든 환자는 기준선에서 2형 당뇨병이 적절히 조절되지 않았습니다(HbA1c가 7% 이상). 기준선에서 평균 HbA1c는 8.1%였으며 참가자의 57%는 10년 이상 당뇨병을 앓았습니다. 약 31%, 22% 및 20%는 각각 연구자에게 신경병증, 망막병증 및 신장병의 과거력을 보고했으며 평균 eGFR은 74 mL/min/1.73 m2였습니다. 기준선에서 환자는 메트포르민(74%), 인슐린(48%) 및 설폰요소(43%)를 포함하여 하나(~30%) 또는 그 이상(~70%)의 항당뇨병 약물로 치료를 받았습니다.

모든 환자는 기준선에서 확립된 죽상동맥경화성 CV 질환을 가지고 있었으며 다음 중 하나(82%) 또는 그 이상(18%)을 포함했습니다. 관상동맥 질환(76%), 뇌졸중(23%) 또는 말초 동맥 질환(21%)의 기록된 병력. 기준선에서 평균 수축기 혈압은 136mmHg, 평균 이완기 혈압은 76mmHg, 평균 LDL은 86mg/dL, 평균 HDL은 44mg/dL, 평균 요중 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)은 175mg/g였습니다. 기준선에서 약 81%의 환자가 레닌 안지오텐신 시스템 억제제, 65%가 베타 차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제(주로 아스피린)로 치료를 받았습니다.

EMPA-REG OUTCOME의 주요 종료점은 주요 심혈관계 사건(MACE)의 첫 발생 시간이었습니다. 주요 심혈관계 사건은 CV 사망 또는 비치명적인 심근 경색(MI) 또는 비치명적인 뇌졸중의 발생으로 정의되었습니다. 통계 분석 계획은 10mg 및 25mg 용량을 결합한다고 사전에 지정했습니다. MACE의 위험 비율에 대한 1.3의 사전 지정된 위험 한계에 대해 비열등성을 검정하고 비열등성이 입증되면 MACE에 대한 우월성을 검정하기 위해 Cox 비례 위험 모델을 사용했습니다. 계층적 검정 전략을 사용하여 다중 검정에 걸쳐 1종 오류를 제어했습니다.

JARDIANCE는 CV 사망, 비치명적인 심근 경색 또는 비치명적인 뇌졸중의 주요 복합 종료점의 첫 발생 위험을 유의하게 감소시켰습니다(HR: 0.86; 95% CI: 0.74, 0.99). 치료 효과는 에파글리플로진을 무작위 배정받은 대상자에서 CV 사망 위험의 유의한 감소(HR: 0.62; 95% CI: 0.49, 0.77)로 인한 것이었으며, 비치명적인 심근 경색 또는 비치명적인 뇌졸중 위험에는 변화가 없었습니다(표 15 및 그림 5 및 6 참조). 10mg 및 25mg 에파글리플로진 용량에 대한 결과는 결합된 용량 그룹에 대한 결과와 일치했습니다.

그림 5 첫 MACE의 추정 누적 발생률

그림 6 CV 사망의 추정 누적 발생률

JARDIANCE의 CV 사망에 대한 효능은 주요 인구 통계 및 질병 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다.

시험에서 대상자의 99.2%에 대한 생존 상태가 확인되었습니다. EMPA-REG OUTCOME 시험 중에 총 463건의 사망이 기록되었습니다. 이러한 사망의 대부분은 CV 사망으로 분류되었습니다. 비-CV 사망은 사망의 매우 작은 비율이었으며 치료 그룹 간에 균형을 이루었습니다(JARDIANCE로 치료받은 환자의 경우 2.1%, 위약으로 치료받은 환자의 경우 2.4%).

14.4 성인의 심부전 시험

EMPEROR-Reduced(NCT03057977)는 좌심실 박출 분율(LVEF) ≤40%인 만성 심부전(뉴욕 심장 협회[NYHA] 기능 등급 II-IV) 성인을 대상으로 표준 심부전 치료에 대한 보조제로서 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위해 실시된 이중맹검 시험이었습니다.

3,730명의 환자 중 1,863명이 JARDIANCE 10mg에 무작위 배정되었고 1,867명이 위약에 무작위 배정되었으며 중앙값 16개월 동안 추적 관찰되었습니다. 시험 모집단의 평균 연령은 67세(범위: 25~94세)였으며 남성이 76%, 여성이 24%, 75세 이상이 27%였습니다. 시험 모집단의 약 71%는 백인, 18%는 아시아인, 7%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 기준선에서 환자의 50%는 2형 당뇨병을 앓고 있었습니다.

무작위 배정 시 환자의 75%는 NYHA 등급 II, 24%는 등급 III, 0.5%는 등급 IV였습니다. 평균 LVEF는 28%였습니다. 기준선에서 평균 eGFR은 62 mL/min/1.73 m2였으며 중앙값 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)은 22 mg/g였습니다. 환자의 약 절반(52%)은 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 24%는 eGFR이 45~60 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 19%는 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 5%는 eGFR이 20~30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다.

기준선에서 환자의 88%는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI)로 치료받았고, 95%는 베타 차단제로, 71%는 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)로, 95%는 이뇨제로 치료받았습니다.

주요 종료점은 심혈관(CV) 사망 또는 심부전 입원(HHF) 중 첫 번째 사건 발생까지의 시간이었습니다. 첫 번째 및 재발성 HHF는 주요 2차 종료점으로 평가되었습니다.

JARDIANCE는 위약과 비교하여 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 주요 복합 종료점 위험을 감소시키는 데 우수했으며, 이는 주로 심부전 입원 감소를 통해 이루어졌습니다. JARDIANCE는 첫 번째 및 재발성 HHF 위험을 감소시켰습니다(표 16 및 그림 7 및 8 참조).

그림 7 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 일차 복합 종말점 발생까지의 시간

그림 8 심부전 입원(최초 및 재발)까지의 시간

일차 복합 종말점의 결과는 사전에 지정된 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다(그림 9 참조).

그림 9 일차 복합 종말점(심혈관 사망 및 심부전 입원) 하위 그룹 분석(EMPEROR-Reduced)

LVEF >30%: 중간 NT-proBNP 이상 및 미만 모두 포함됩니다. LVEF >30%인 환자는 LVEF ≤30%인 환자보다 더 높은 NT-proBNP 임계값을 충족해야 합니다. 단, 지난 12개월 이내에 HHF 병력이 있는 경우는 예외입니다.

EMPEROR-Preserved(NCT03057951)는 LVEF >40%인 만성 심부전 NYHA Class II-IV 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 대한 보조 요법으로 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위해 실시된 이중맹검 시험입니다.

5,988명의 환자 중 2,997명은 JARDIANCE 10mg에 무작위 배정되었고 2,991명은 위약에 무작위 배정되었으며 중간 26개월 동안 추적 관찰되었습니다. 시험군의 평균 연령은 72세(범위: 22~100세)였으며 남성이 55%, 여성이 45%, 75세 이상이 43%였습니다. 시험군의 약 76%는 백인, 14%는 아시아인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다.

무작위 배정 시 환자의 82%는 NYHA class II, 18%는 class III, 0.3%는 class IV였습니다. EMPEROR-Preserved 시험군에는 LVEF <50%(33.1%), LVEF 50~<60%(34.4%) 및 LVEF ≥60%(32.5%)인 환자가 포함되었습니다. 기준선에서 평균 eGFR은 61 mL/min/1.73 m2였고 중간 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)은 21 mg/g였습니다. 환자의 약 절반(50%)은 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 26%는 eGFR이 45~60 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 19%는 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 5%는 eGFR이 20~30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다.

기준선에서 환자의 81%는 ACE 억제제, ARB 또는 ARNI로 치료받았고, 86%는 베타 차단제로 치료받았고, 38%는 MRA로 치료받았고, 86%는 이뇨제로 치료받았습니다.

일차 종말점은 심혈관 사망 또는 HHF 발생까지의 시간이었습니다. 최초 및 재발 HHF는 주요 이차 종말점으로 평가되었습니다.

JARDIANCE는 위약과 비교하여 일차 복합 종말점 위험을 줄이는 데 우수했으며, 이는 주로 심부전 입원 감소를 통해 이루어졌습니다. JARDIANCE는 최초 및 재발 HHF 위험을 감소시켰습니다(표 17 및 그림 10 및 11 참조).

그림 10 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 일차 복합 종말점 발생까지의 시간

그림 11 심부전 입원(최초 및 재발)까지의 시간

일차 복합 종말점의 결과는 사전에 지정된 하위 그룹에서 일관되었습니다(그림 12 참조).

그림 12 일차 복합 종말점(심혈관 사망 또는 심부전 입원) 하위 그룹 분석에 대한 치료 효과(EMPEROR-보존)

14.5 성인의 만성 신장 질환 시험

EMPA-KIDNEY(NCT03594110)는 만성 신장 질환(eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2; 또는 eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 with urine albumin to creatinine ratio [UACR] ≥200 mg/g)이 있는 성인을 대상으로 실시된 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었습니다. 이 시험은 다낭성 신장 질환 환자 또는 선별 검사 시점에 이전 3개월 동안 정맥 내 면역 억제 요법을 받았거나 >45 mg의 프레드니손(또는 동등한 양)을 복용한 환자를 제외했습니다. 이 시험의 일차 목표는 적절한 경우 RAS 억제제 요법을 포함한 표준 치료 요법에 부가하여 엠파글리플로진의 효과를 신장 질환 진행 또는 심혈관 사망까지의 시간에 대해 평가하는 것이었습니다.

총 6,609명의 환자가 JARDIANCE 10 mg 또는 위약에 무작위 배정되었으며 중앙값 24개월 동안 추적 관찰되었습니다.

연구 대상자의 평균 연령은 63세(범위: 18~94세)였으며 67%가 남성이었습니다. 연구 대상자의 약 58%는 백인, 36%는 아시아인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 연구 대상자의 약 44%는 2형 당뇨병을 앓고 있었습니다.

기준선에서 평균 eGFR은 37 mL/min/1.73 m2였으며, 환자의 21%는 eGFR이 45 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 44%는 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었으며, 35%는 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다. 중앙값 UACR은 329 mg/g였으며, 환자의 20%는 UACR이 <30 mg/g였고, 28%는 UACR이 30~≤300mg/g였고, 52%는 UACR이 >300 mg/g였습니다. 기준선에서 환자의 약 1%는 1형 당뇨병을 앓고 있었습니다. CKD의 가장 흔한 원인은 당뇨병성 신증/당뇨병성 신장 질환(31%), 사구체 질환(25%), 고혈압/신혈관 질환(22%) 및 기타/알 수 없는 원인(22%)이었습니다.

기준선에서 환자의 85%는 ACE 억제제 또는 ARB로, 64%는 스타틴으로, 34%는 항혈소판제로 치료받았습니다.

JARDIANCE는 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, 말기 신장 질환으로의 진행 또는 심혈관 또는 신장 사망의 일차 복합 종말점 위험을 줄이는 데 위약보다 우수했습니다. 치료 효과는 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, 말기 신장 질환으로의 진행 및 심혈관 사망 감소를 반영했습니다. 이 시험 동안 신장 사망은 거의 발생하지 않았습니다. JARDIANCE는 또한 최초 및 재발 입원 위험을 감소시켰습니다(표 18 및 그림 13 참조); 입원 사유에 대한 수집된 정보는 이점을 더 자세히 특성화하기에 충분하지 않았습니다.

그림 13 1차 복합 종점, 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, ESKD 또는 신장 사망 또는 심혈관 사망 발생까지의 시간

1차 복합 종점 결과는 eGFR 범주, 신장 질환의 기저 원인, 당뇨병 상태 또는 RAS 억제제의 배경 사용을 포함하여 사전에 지정된 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다( 그림 14 참조). JARDIANCE의 1차 복합 종점에 대한 치료 효과는 알부민뇨 수치가 매우 낮은 환자에게는 나타나지 않았지만, 이러한 환자에서는 사건 수가 적었습니다.

그림 14 1차 복합 종점(지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, ESKD 또는 신장 사망 또는 심혈관 사망) 하위 그룹 분석(EMPA-KIDNEY)

*=경향 검정

보관

20°C ~ 25°C(68°F ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15°C ~ 30°C(59°F ~ 86°F)까지의 일시적인 온도 변화는 허용됩니다. [USP Controlled Room Temperature 참조].

1형 당뇨병 환자 및 기타 케톤산증 환자의 당뇨병성 케톤산증

1형 당뇨병 환자의 경우, JARDIANCE를 사용하면 생명을 위협하는 당뇨병성 케톤산증의 위험이 증가할 수 있으며, 치명적인 케톤산증이 발생했다는 점을 알려주십시오. 다른 모든 환자의 경우, JARDIANCE는 잠재적으로 치명적인 케톤산증을 유발할 수 있으며, 2형 당뇨병 및 췌장 장애(예: 췌장염 병력 또는 췌장 수술)는 위험 요소임을 알려주십시오.

모든 환자에게 케톤산증의 유발 요인(예: 인슐린 용량 감소 또는 인슐린 용량 누락, 감염, 칼로리 섭취 감소, 케토제닉 식단, 수술, 탈수, 알코올 남용) 및 케톤산증의 증상(예: 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 숨가쁨)에 대해 교육하십시오. 케톤산증이 있는 경우에도 혈당 수치가 정상일 수 있음을 환자에게 알려주십시오.

환자에게 케톤을 모니터링하도록 요청받을 수 있음을 알려주십시오. 케톤산증 증상이 나타나면 환자에게 JARDIANCE를 중단하고 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

용량 감소

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 증상성 저혈압이 발생할 수 있음을 알려주고, 이러한 증상이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조]. 탈수는 저혈압 위험을 증가시킬 수 있으므로 환자에게 충분한 수분을 섭취하도록 알려주십시오.

심각한 요로 감염

환자에게 심각할 수 있는 요로 감염의 가능성을 알려주십시오. 요로 감염의 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 이러한 증상이 나타나면 의사의 진료를 받도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

저혈당

환자에게 JARDIANCE를 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린과 함께 사용하면 저혈당이 보고되었다고 알려주십시오. 저혈당은 동반 당뇨병 치료와 관계없이 소아 환자에게 발생할 수 있습니다. 환자 또는 보호자에게 저혈당의 징후와 증상에 대해 교육하십시오 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조].

회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴사)

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 회음부 괴사성 감염(푸르니에 괴사)이 발생했다고 알려주십시오. 환자에게 생식기 또는 생식기에서 항문까지의 부위에 통증 또는 압통, 발적 또는 부종과 함께 100.4°F 이상의 발열 또는 권태감이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항(5.5) 참조].

여성의 생식기 진균 감염(예: 외음 질염)

여성 환자에게 질 효모 감염이 발생할 수 있음을 알려주고, 질 효모 감염의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.6) 참조].

남성의 생식기 진균 감염(예: 포경염 또는 포경두염)

남성 환자에게 특히 포경하지 않은 남성과 만성 및 재발성 감염 환자의 경우 음경 효모 감염(예: 포경염 또는 포경두염)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 포경염 및 포경두염의 징후와 증상(음경 귀두 또는 포피의 발진 또는 발적)에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오 [경고 및 주의 사항(5.6) 참조].

하퇴 절단

환자에게 일상적인 예방적 발 관리의 중요성을 알려주십시오. 환자에게 다리 또는 발에 새로운 통증 또는 압통, 궤양 또는 궤양, 또는 감염이 발생하는지 모니터링하고 이러한 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항(5.7) 참조].

과민 반응

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 두드러기 및 혈관 부종과 같은 심각한 과민 반응이 보고되었다고 알려주십시오. 환자에게 피부 반응 또는 혈관 부종이 나타나면 즉시 보고하고 처방 의료 서비스 제공자와 상담할 때까지 약물을 중단하도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항(5.8) 참조].

실험실 검사

환자에게 JARDIANCE를 복용하면 요 검사에서 포도당 수치가 높아지는 것이 예상된다고 알려주십시오 [약물 상호 작용(7) 참조].

임신

임산부 및 임신 가능성이 있는 환자에게 JARDIANCE를 사용하면 태아에게 위험이 발생할 수 있음을 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 환자에게 임신 사실을 가능한 한 빨리 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 지시하십시오.

수유

환자에게 JARDIANCE를 사용하는 동안 모유 수유는 권장되지 않는다고 알려주십시오 [특정 인구 집단에서의 사용(8.2) 참조].

복용량 누락

환자에게 JARDIANCE를 처방대로만 복용하도록 지시하십시오. 복용량을 누락한 경우 기억하는 대로 즉시 복용해야 합니다. 환자에게 다음 복용량을 두 배로 복용하지 말라고 조언하십시오 [복용량 및 투여(2.3) 참조].