SPINRAZA- nusinersen injection, solution


의약품 제조업체: Biogen     (Updated: 2024-04-24)

처방 정보 요약

이 요약에는 SPINRAZA®를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. SPINRAZA에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

척수강 내 주사용 SPINRAZA (누시너센) 주사액
미국 최초 승인: 2016

적응증 및 사용

SPINRAZA는 소아 및 성인 환자의 척수성 근위축증(SMA) 치료에 사용되는 생존 운동 뉴런-2(SMN2) 표적 안티센스 올리고뉴클레오티드입니다. (1)

투여량 및 투여 방법

SPINRAZA는 척수강 내로 투여합니다. (2.1)

투여 정보 (2.1)

  • 권장 용량은 투여 당 12mg(5mL)입니다.
  • SPINRAZA 치료는 4회의 로딩 용량으로 시작합니다. 처음 3회의 로딩 용량은 14일 간격으로 투여해야 하며, 4번째 로딩 용량은 3번째 용량 투여 후 30일 후에 투여해야 합니다. 그 후에는 4개월마다 한 번씩 유지 용량을 투여해야 합니다.

중요한 준비 및 투여 지침 (2.2)

  • 투여 전에 실온으로 데워줍니다.
  • 바이알에서 꺼낸 후 4시간 이내에 투여합니다.
  • 투여 전에 뇌척수액 5mL를 제거합니다.
  • 1~3분 동안 척수강 내 볼루스 주사로 투여합니다.

안전성 평가를 위한 실험실 검사 및 모니터링 (2.3)

  • 기준선 및 각 용량 투여 전에 혈소판 수, 응고 실험실 검사 및 정량적 요 단백 검사를 실시합니다.

투여 형태 및 강도

주사액: 단회용 바이알에 12mg/5mL(2.4mg/mL) (3)

금기 사항

없음.
(4)

경고 및 주의 사항

  • 혈소판 감소증 및 응고 이상: 출혈 합병증 위험 증가; 기준선 및 각 용량 투여 전 및 임상적으로 필요한 경우 검사가 필요합니다. (5.1, 2.3)
  • 신장 독성: 기준선 및 각 용량 투여 전에 정량적 요 단백 검사가 필요합니다. (5.2, 2.3)

부작용

SPINRAZA 치료를 받은 환자의 20% 이상에서 발생했고 대조군 환자보다 5% 이상 자주 발생한 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.

  • 영아기 발병 SMA 환자의 경우 하기도 감염 및 변비 (6.1)
  • 후기 발병 SMA 환자의 경우 발열, 두통, 구토 및 요통 (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Biogen에 1-844-477-4672 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

특정 인구 집단에서의 사용

임신: 동물 데이터에 따르면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. (8.1)

환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.

개정: 2024년 4월

목차

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 사용법

2 용법 및 용량

2.1 투약 정보

2.2 중요한 준비 및 투여 지침

2.3 안전성 평가를 위한 실험실 검사 및 모니터링

3 제형 및 강도

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.1 혈소판 감소증 및 응고 이상

5.2 신장 독성

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 면역원성

6.3 시판 후 경험

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

11 설명

12 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

14 임상 연구

14.1 영아기 발병 SMA

14.2 후기 발병 SMA

14.3 증상 전 SMA

16 포장 단위/보관 및 취급

16.1 포장 단위

16.2 보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 사용법

SPINRAZA는 소아 및 성인 환자의 척수성 근위축증(SMA) 치료에 사용됩니다.

2 용법 및 투여

2.1 투여 정보

SPINRAZA는 요추 천자를 시행하는 데 경험이 있는 의료 전문가가 또는 그 지시에 따라 척수강 내로 투여합니다.

권장 용량

권장 용량은 투여 당 12mg(5mL)입니다.

SPINRAZA 치료는 4회의 로딩 용량으로 시작합니다. 처음 3회의 로딩 용량은 14일 간격으로 투여해야 합니다. 4번째 로딩 용량은 3번째 용량 투여 후 30일 후에 투여해야 합니다. 그 후에는 4개월마다 한 번씩 유지 용량을 투여해야 합니다.

누락된 용량

누락된 로딩 용량

로딩 용량(4회의 로딩 용량 중 어느 하나)을 누락한 경우, 가능한 한 빨리 누락된 로딩 용량을 투여합니다. 후속 용량의 날짜를 조정하여 권장 용량 간 간격을 유지합니다.

누락된 유지 용량

마지막 용량 투여 후 8개월 미만

가능한 한 빨리 누락된 유지 용량을 투여합니다. 그런 다음 두 용량이 최소 14일 간격으로 투여되는 한, 원래 예정된 날짜에 다음 유지 용량을 투여합니다.

마지막 용량 투여 후 8개월 이상 16개월 미만

가능한 한 빨리 누락된 유지 용량을 투여한 후 14일 후에 추가 용량을 한 번 더 투여하고 그 후 4개월 후에 다음 유지 용량을 투여합니다.

마지막 용량 투여 후 16개월 이상 40개월 미만

가능한 한 빨리 누락된 유지 용량을 투여한 후 14일 간격으로 추가 용량을 두 번 더 투여하고 그 후 4개월 후에 다음 유지 용량을 투여합니다.

마지막 용량 투여 후 40개월 이상

권장 용량에 설명된 대로 투여를 다시 시작합니다.

2.2 중요한 준비 및 투여 지침

SPINRAZA는 척수강 내 투여 전용입니다.

무균적 기법을 사용하여 다음 단계에 따라 SPINRAZA를 준비하고 사용합니다. 각 바이알은 단일 용량으로만 사용됩니다.

준비

  • SPINRAZA를 사용할 때까지 냉장 보관합니다.
  • SPINRAZA 바이알을 투여하기 전에 실온(25o C/77o F)으로 데웁니다. 외부 열원을 사용하지 마십시오.
  • 투여하기 전에 SPINRAZA 바이알을 육안으로 이물질과 변색 여부를 확인합니다. 바이알에 눈에 띄는 입자가 보이거나 액체가 변색된 경우 SPINRAZA를 투여하지 마십시오. 외부 필터를 사용할 필요는 없습니다.
  • 단일 용량 바이알에서 SPINRAZA 12mg(5mL)을 주사기에 뽑아내고 바이알에 남은 내용물은 버립니다.
  • SPINRAZA를 바이알에서 꺼낸 후 4시간 이내에 투여합니다.

투여

  • 환자의 임상 상태에 따라 진정을 고려합니다.
  • 특히 어린 환자의 경우 SPINRAZA의 척수강 내 투여를 안내하기 위해 초음파 또는 기타 영상 기술을 고려합니다.
  • 투여하기 전에 뇌척수액 5mL를 제거합니다.
  • SPINRAZA를 척수 마취 바늘을 사용하여 1~3분 동안 척수강 내 볼루스 주사로 투여합니다. [용법 및 투여(2.1) 참조]. 감염이나 염증의 징후가 있는 피부 부위에는 SPINRAZA를 투여하지 마십시오. [부작용(6.3) 참조].

2.3 안전성 평가를 위한 실험실 검사 및 모니터링

기준선에서와 SPINRAZA 각 용량 투여 전에, 그리고 임상적으로 필요한 경우 다음 실험실 검사를 실시합니다. [경고 및 주의 사항(5.1, 5.2) 참조]:

  • 혈소판 수
  • 프로트롬빈 시간; 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간
  • 정량적 요중 단백질 검사

3 제형 및 함량

주사제: 12mg/5mL(2.4mg/mL)nusinersen 투명하고 무색의 용액, 단회용 바이알에 들어있습니다.

4 금기 사항

없음.

5 경고 및 주의 사항

5.1 혈소판 감소증 및 응고 이상

일부 안티센스 올리고뉴클레오티드 투여 후 응고 이상 및 혈소판 감소증(급성 심각한 혈소판 감소증 포함)이 관찰되었습니다.

영아기 발병 및 후기 발병 SMA 환자에 대한 위약 대조 연구에서 기저 시 혈소판 수치가 높거나 정상이거나 알 수 없는 146명의 SPINRAZA 치료 환자 중 24명(16%)에서 혈소판 수치가 정상 하한치 미만으로 나타났으며, 위약 대조군 환자 72명 중 10명(14%)에서 나타났습니다.

후기 발병 SMA 환자에 대한 위약 대조 연구(연구 2)에서 SPINRAZA 치료를 받은 2명의 환자에서 혈소판 수치가 50,000개/㎕ 미만으로 나타났으며, 연구 28일에 10,000개/㎕의 최저 수치가 기록되었습니다.

SPINRAZA로 인한 혈소판 감소증 및 응고 이상 위험으로 인해 환자는 출혈 합병증 위험이 증가할 수 있습니다.

기저 시와 SPINRAZA 투여 전, 그리고 임상적으로 필요할 때 혈소판 수치 및 응고 검사를 실시하십시오.

5.2 신장 독성

일부 안티센스 올리고뉴클레오티드 투여 후 잠재적으로 치명적인 사구체 신염을 포함한 신장 독성이 관찰되었습니다.

SPINRAZA는 신장에 존재하며 신장을 통해 배설됩니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 영아기 발병 및 후기 발병 SMA 환자에 대한 위약 대조 연구에서 SPINRAZA 치료를 받은 123명 중 71명(58%)에서 소변 단백질 수치가 상승했으며, 위약 대조군 환자 65명 중 22명(34%)에서 나타났습니다. 기저 시와 SPINRAZA 투여 전에 정량적 단일 소변 단백질 검사(가능하면 첫 번째 아침 소변 샘플 사용)를 실시하십시오. 소변 단백질 농도가 0.2 g/L를 초과하는 경우 재검사 및 추가 평가를 고려하십시오.

6. 부작용

다음의 중대한 이상반응은 라벨링의 다른 섹션에 자세히 설명되어 있습니다.

  • 혈소판 감소증 및 응고 이상 [경고 및 주의사항 참조 (5.1)]
  • 신독성 [경고 및 주의사항 참조 (5.2)]

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 SPINRAZA 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

임상 연구에서 346명의 환자(남성 47%, 백인 76%)가 SPINRAZA로 치료받았으며, 이 중 314명은 최소 6개월 동안, 258명은 최소 1년 동안, 138명은 최소 2년 동안 노출되었습니다. SPINRAZA의 안전성은 SMA 증상이 없는 영아, SMA 증상이 있는 소아 환자(첫 번째 투여 시 약 3일~16세), SMA 증상이 있는 영아를 대상으로 한 위약 대조 시험(연구 1, SPINRAZA 80명, 대조군 41명), SMA 증상이 있는 소아를 대상으로 한 위약 대조 시험(연구 2, SPINRAZA 84명, 대조군 42명), 증상이 없는 영아를 대상으로 한 공개 라벨 연구(연구 3, 25명) 및 증상이 있는 영아(54명)와 후기 발병 환자(103명)를 대상으로 한 다른 연구에서 연구되었습니다. 연구 1에서 58명의 환자가 최소 6개월 동안 노출되었고 28명의 환자가 최소 12개월 동안 노출되었습니다. 연구 2에서 84명의 환자가 최소 6개월 동안 노출되었고 82명의 환자가 최소 12개월 동안 노출되었습니다.

영아 발병 SMA에 대한 임상시험(연구 1)

연구 1에서 SPINRAZA 치료군과 위약 대조군의 기저 질환 특성은 SPINRAZA 치료군이 기저선에서 위약 대조군에 비해 역행성 호흡(89% 대 66%), 폐렴 또는 호흡기 증상(35% 대 22%), 삼킴 또는 수유 곤란(51% 대 29%), 호흡 보조 필요성(26% 대 15%)의 비율이 더 높았다는 점을 제외하고는 대체로 유사했습니다.

SPINRAZA 치료군의 최소 20%에서 발생하고 대조군보다 최소 5% 더 자주 발생한 가장 흔한 이상반응은 하기도 감염과 변비였습니다. 무기폐의 중대한 이상반응은 대조군(10%)보다 SPINRAZA 치료군(18%)에서 더 자주 발생했습니다. 연구 1의 환자는 영아였기 때문에 이 연구에서는 구두로 보고된 이상반응을 평가할 수 없었습니다.

표 1. SPINRAZA 환자의 최소 5%에서 발생하고 대조군보다 최소 5% 이상 또는 최소 2배 이상 더 자주 발생한 영아 발병 SMA 환자의 이상반응(연구 1)

1 로딩 용량 후 4개월마다 12mg(5mL) 1회 투여

2 아데노바이러스 감염, 세기관지염, 기관지염, 바이러스성 기관지염, 코로나바이러스 감염, 인플루엔자, 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염, 폐 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 폐렴, 세균성 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 모락셀라균 폐렴, 파라인플루엔자 바이러스 폐렴, 폐렴구균 폐렴, 녹농균 폐렴, 호흡기 세포융합 바이러스 폐렴, 바이러스성 폐렴, 호흡기 세포융합 바이러스 세기관지염 포함.

이상반응 SPINRAZA 12mg1

N = 80

%
가짜 시술 대조군

N = 41

%
하기도 감염2 55 37
변비 35 22
이앓이 18 7
요로 감염 9 0
상기도 충혈 8 2
귀 감염 6 2
고창 5 2
체중 감소 5 2

증상성 SMA 영아를 대상으로 한 공개 임상 연구에서 SPINRAZA를 투여받은 환자에서 중증 저나트륨혈증이 보고되었으며, 이 환자는 14개월 동안 염분 보충이 필요했습니다.

SPINRAZA를 투여받은 환자에서 발진 사례가 보고되었습니다. SPINRAZA 치료를 시작한 지 8개월 후 한 환자에서 8주간 팔뚝, 다리, 발에 통증이 없는 붉은 반점 병변이 발생했습니다. 병변은 4주 이내에 궤양을 형성하고 딱지가 생겼으며, 수개월에 걸쳐 해결되었습니다. 두 번째 환자는 SPINRAZA 치료를 시작한 지 10개월 후 뺨과 손에 붉은 반점 피부 병변이 발생했으며, 이는 3개월에 걸쳐 해결되었습니다. 두 사례 모두 SPINRAZA 투여를 계속 받았으며 발진이 자연스럽게 해결되었습니다.

대조 연구의 관찰 결과에서 시사하는 바와 같이 SPINRAZA를 영아에게 투여할 경우 신장으로 측정한 성장이 감소할 수 있습니다. SPINRAZA의 성장에 대한 영향이 치료 중단 시 회복될 수 있는지는 알려져 있지 않습니다.

후기 발병 SMA 임상시험(연구 2)

연구 2에서 SPINRAZA 치료군과 샴-대조군의 기저 질환 특성은 SPINRAZA 치료군에서 보조 없이 설 수 있었던 환자 비율(13% 대 29%) 또는 보조를 받아 걸을 수 있었던 환자 비율(24% 대 33%)을 제외하고는 대체로 유사했습니다.

SPINRAZA 치료군의 20% 이상에서 발생했으며 대조군보다 최소 5% 더 자주 발생한 가장 흔한 이상반응은 발열, 두통, 구토, 요통이었습니다.

표 2. SPINRAZA 환자의 5% 이상에서 발생했으며 후기 발병 SMA 환자를 대상으로 한 대조군보다 최소 5% 더 자주 또는 최소 2배 더 자주 발생한 이상반응(연구 2)

1 로딩 용량, 이후 6개월마다 12mg(5mL) 1회 투여

이상반응 SPINRAZA 12mg1

N=84

%
샴-시술 대조군

N=42

%
발열 43 36
두통 29 7
구토 29 12
요통 25 0
코피 7 0
낙상 5 0
기도 울혈 5 2
계절성 알레르기 5 2

SPINRAZA 투여 후 요추 천자 후 증후군도 관찰되었습니다.

6.2 면역원성

모든 올리고뉴클레오티드와 마찬가지로 면역원성 가능성이 있습니다. 항체 형성의 검출은 분석의 민감도 및 특이도에 크게 좌우됩니다. 또한 분석에서 관찰된 항체(중화 항체 포함) 양성 발생률은 분석 방법, 검체 취급, 검체 채취 시기, 병용 약물, 기저 질환 등 여러 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 이유로 아래 연구에서 설명하는 누시너센에 대한 항체 발생률을 다른 연구 또는 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

기저선 이후 항약물 항체(ADA)에 대한 혈장 검체가 있는 294명의 환자에서 누시너센에 대한 면역원성 반응을 평가했습니다. 17명(6%)의 환자에서 치료 후 ADA가 발생했으며, 이 중 5명은 일시적이었고 12명은 지속적인 것으로 간주되었습니다. 지속적이라는 것은 양성 검사 결과가 한 번 나온 후 첫 번째 양성 검사 후 100일 이상 경과한 후에 또 다른 양성 검사 결과가 나온 것으로 정의되었습니다. 또한 “지속적”이라는 것은 하나 이상의 양성 검체가 있고 첫 번째 양성 검체 후 100일 이상 경과한 검체가 없는 것으로 정의됩니다. 일시적이라는 것은 하나 이상의 양성 결과가 있고 지속적인 것으로 확인되지 않은 것으로 정의되었습니다. ADA가 누시너센의 임상 반응, 이상 사례 또는 약동학적 프로파일에 미치는 영향을 평가하기 위한 데이터는 충분하지 않습니다.

6.3 시판 후 경험

다음과 같은 이상반응은 SPINRAZA의 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확명한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

수막염과 같은 요추 천자와 관련된 심각한 감염이 보고되었습니다. 수두증, 무균성 수막염, 과민성 반응(예: 혈관부종, 두드러기, 발진), 거미막염도 보고되었습니다.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

임산부에서 SPINRAZA 사용과 관련된 발달 위험에 대한 적절한 데이터가 없습니다. 누시너센을 임신 기간 동안 및 수유 기간 동안 생쥐에게 피하 주사로 투여했을 때, 모든 시험된 용량에서 발달 독성(장기간 신경 행동 장애)이 관찰되었습니다 (자세한 내용은 데이터 참조). 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식되는 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다. 표시된 인구의 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

데이터

동물 데이터

누시너센(0, 3, 10 또는 25 mg/kg)을 교미 전 및 교미 중에 수컷 및 암컷 생쥐에게 격일로 피하 주사하고 기형 발생 기간 동안 암컷에게 계속 투여했을 때, 배아 태아 발달에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 누시너센(0, 6, 12.6 또는 25 mg/kg)을 기형 발생 기간 동안 임신한 토끼에게 격일로 피하 주사했을 때, 배아 태아 발달 독성의 증거는 나타나지 않았습니다.

누시너센(1.4, 5.8 또는 17.2 mg/kg)을 임신한 암컷 생쥐에게 기형 발생 기간 동안 격일로 피하 주사하고 수유 기간 동안 6일마다 한 번씩 계속 투여했을 때, 자손이 이유 후 또는 성인이 되었을 때 시험했을 때, 부작용 신경 행동 효과(운동 활동 변화, 학습 및 기억 결손)가 관찰되었습니다. 신경 행동 장애에 대한 무효 수준은 확립되지 않았습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 누시너센의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 약물이 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터가 없습니다. 누시너센은 피하 주사로 투여했을 때 수유 중인 생쥐의 모유에서 검출되었습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 SPINRAZA에 대한 어머니의 임상적 필요와 SPINRAZA 또는 기저 모성 질환으로 인한 모유 수유 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.4 소아 사용

신생아부터 17세까지의 소아 환자에서 SPINRAZA의 안전성 및 유효성이 확립되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조].

청소년 동물 독성 데이터

청소년 원숭이에서 척수강 내 독성 연구에서 누시너센(0, 0.3, 1 또는 3 mg/용량, 14주 동안 및 0, 0.3, 1 또는 4 mg/용량, 53주 동안)을 투여한 결과, 각 연구에서 중간 및 고용량에서 뇌 조직 병리(해마에서 신경 세포 공포 및 괴사/세포 파편)와 고용량에서 급성, 일시적인 하부 척수 반사 결손이 발생했습니다. 또한 53주 원숭이 연구에서 고용량에서 학습 및 기억 시험에서 가능한 신경 행동 결손이 관찰되었습니다. 원숭이의 신경 조직 병리에 대한 무효 용량(0.3 mg/용량)은 CSF 부피의 종 차이를 보정하고 연간 기준으로 계산했을 때 인간 용량과 거의 동일합니다.

8.5 노인 사용

SPINRAZA의 임상 연구에는 65세 이상의 피험자가 충분하지 않아 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다.

11. 설명

누시네르센은 수정된 안티센스 올리고뉴클레오타이드로, 리보퓨라노실 링의 2′-수산화기가 2′-O-2-메톡시에틸기로 대체되고 인산연결이 인산티오에이트 연결로 대체되었습니다. 누시네르센은 SMN2 전사체의 엑손 7 하류에 있는 특정 서열에 결합합니다. 구조식은 다음과 같습니다:

구조식

스핀라자는 단회용 유리 용기에 주입용으로 사용되는 멸균, 방부제가 없는 무색 용액으로 제공됩니다. 1 mL 용액에는 누시네르센 2.4 mg (누시네르센 나트륨 염 2.53 mg에 해당)이 포함되어 있습니다. 또한 1 mL에는 염화칼슘 이수화물 (0.21 mg) USP, 염화마그네슘 육수화물 (0.16 mg) USP, 염화칼륨 (0.22 mg) USP, 염화나트륨 (8.77 mg) USP, 이수화이인산나트륨 (0.10 mg) USP, 이수화인산나트륨 이수화물 (0.05 mg) USP, 그리고 주사용 정제수 USP가 포함되어 있습니다. 제품에는 pH 조절을 위해 염산 또는 소듐하이드록사이드가 포함될 수 있습니다. pH는 약 7.2입니다.

스핀라자의 분자식은 C234H323N61O128P17S17Na17이며, 분자량은 7501.0 달턴입니다.

12 임상 약리

12.1 작용 기전

SPINRAZA는 5q 염색체의 돌연변이로 인해 SMN 단백질 결핍을 초래하는 SMA를 치료하도록 설계된 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)입니다. SPINRAZA는 SMA의 형질전환 동물 모델에서 in vitro 분석 및 연구를 통해 SMN2 메신저 리보핵산(mRNA) 전사체에서 엑손 7 포함을 증가시키고 전체 길이의 SMN 단백질 생산을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

12.2 약력학

치료받지 않은 SMA 영아와 비교하여 흉추 척수에서 엑손 7을 포함하는 SMN2 메신저 리보핵산(mRNA) 수준이 더 높았습니다.

심장 전기 생리

SPINRAZA 또는 위약 대조군을 투여받은 척수성 근위축증 환자 247명을 대상으로 한 위약 대조군 연구에서 QTcF 값 >500ms 및 기준선 값에서의 변화 >60ms가 SPINRAZA를 투여받은 환자 4명(2.4%)에서 관찰되었습니다. 위약 대조군과 비교하여 SPINRAZA로 치료받은 환자에서 지연된 심실 재분극과 관련된 심장 부작용 발생률이 증가하지 않았습니다.

12.3 약동학

흡수

뇌척수액(CSF)에 SPINRAZA를 척수강 내 주사하면 누시너센이 CSF에서 표적 중추 신경계(CNS) 조직으로 분포될 수 있습니다. 척수강 내 투여 후 누시너센의 골 혈장 농도는 골 CSF 농도에 비해 상대적으로 낮았습니다. 혈장 Tmax 중앙값은 1.7~6.0시간이었습니다. 평균 혈장 Cmax 및 AUC 값은 12mg까지 용량에 비례하여 증가했습니다.

분포

환자(n=3)의 부검 데이터는 척수강 내 투여된 SPINRAZA가 골격근, 간 및 신장과 같은 CNS 및 말초 조직에 분포되어 있음을 보여주었습니다.

배설

대사

누시너센은 엑소뉴클레아제(3′- 및 5′) 매개 가수분해를 통해 대사되며 CYP450 효소의 기질, 억제제 또는 유도제가 아닙니다.

배설

평균 말단 배설 반감기는 CSF에서 135~177일, 혈장에서 63~87일로 추정됩니다. 누시너센 및 그 사슬이 짧아진 대사체의 주요 배설 경로는 요로 배설일 가능성이 높습니다. 24시간 후 투여 용량의 0.5%만이 소변에서 회수되었습니다.

13. 비임상 약리학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

누시너센(0, 5, 15 또는 50 mg/kg)을 수컷 및 암컷 마우스에 2주마다 한 번씩 피하 주사하여 2년 동안 투여한 결과, 가장 높은 투여량에서 혈관 종양(혈관종 및 혈관육종 포함) 발생률이 증가했습니다.

돌연변이 유발성

누시너센은 시험관 내(Ames 및 CHO 세포의 염색체 이상) 및 생체 내(마우스 소핵) 분석에서 유전독성의 증거를 보이지 않았습니다.

생식능력 저해

누시너센(0, 3, 10 또는 25 mg/kg)을 교미 전 및 교미 중에 격일로 마우스에 피하 주사하고, 암컷의 경우 기관 형성 전반에 걸쳐 계속 투여했을 때, 수컷 또는 암컷의 생식능력에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다.

14 임상 연구

SPINRAZA의 효능은 증상이 있는 유아기 발병 및 후기 발병 SMA 환자(연구 1 및 연구 2)에서 이루어진 두 건의 이중맹검, 모의 시술 대조 임상 시험에서 입증되었으며, 증상이 없는 및 증상이 있는 SMA 환자에서 수행된 공개 표지 임상 시험에서 뒷받침되었습니다. 이러한 시험의 전반적인 결과는 다양한 SMA 환자에서 SPINRAZA의 효과를 뒷받침하며, SPINRAZA로 조기에 치료를 시작하는 것을 뒷받침하는 것으로 보입니다.

14.1 유아기 발병 SMA

연구 1(NCT02193074)은 첫 번째 투여 시 7개월 이하의 증상이 있는 유아에서 SMA(6개월 이전에 증상 발병)로 진단된 121명의 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 모의 시술 대조 연구였습니다. 환자는 척수강 내에 투여되는 일련의 로딩 투여량을 투여한 후 4개월마다 유지 투여량을 투여하는 12mg SPINRAZA 또는 모의 주사를 각각 2:1의 비율로 무작위 배정받았습니다. 이 연구의 환자는 유형 1 SMA를 발병할 가능성이 가장 높은 것으로 간주되었습니다.

사망, 탈퇴 또는 최소 183일 동안 치료를 완료한 환자를 기반으로 계획된 중간 효능 분석이 수행되었습니다. 중간 분석에 포함된 82명의 환자(SPINRAZA 치료군 52명, 모의 대조군 30명) 중 44%가 남성, 87%가 백인, 2%가 흑인, 4%가 아시아인이었습니다. 첫 번째 치료 시 나이는 30일에서 262일(중간값 181일)이었습니다. 치료 기간은 6일에서 442일(중간값 261일)이었습니다. 첫 번째 치료 시 나이를 제외하고 기준 인구 통계학적 특징은 SPINRAZA군과 대조군 간에 균형을 이루었습니다(중간값 나이 각각 175일 대 206일). SPINRAZA군과 대조군은 재태 기간, 출생 체중, 질병 기간 및 SMN2 복제 수에 대해 균형을 이루었습니다. 질병 기간의 중간값은 14주였습니다. 증상 발병 시 나이에 약간의 불균형이 있었는데, SPINRAZA군의 88%와 대조군의 77%가 생후 첫 12주 이내에 증상을 경험했습니다.

중간 분석 시 평가된 주요 종료점은 반응자 비율이었습니다. 즉, Hammersmith 유아 신경 검사(HINE) 2절에 따라 운동 발달 척도가 개선된 환자입니다. 이 종료점은 운동 발달 척도의 7가지 다른 영역을 평가하며, 척도에 따라 각각 2~4점의 최대 점수를 얻을 수 있으며, 총 최대 점수는 26점입니다. 치료 반응자는 발차기 능력이 최소 2점 증가(또는 최대 점수 4점) 또는 머리 제어, 구르기, 앉기, 기어 다니기, 서기 또는 걷기의 운동 발달 척도가 최소 1점 증가(최소 1개의 발달 척도 개선에 해당)한 환자로 정의되었습니다. 반응자로 분류되려면 환자는 악화되는 것보다 더 많은 운동 발달 척도 범주에서 개선을 보여야 했습니다. 중간 분석 대상이었던 82명의 환자 중 통계적으로 유의미하게 더 많은 환자가 SPINRAZA군(40%)에서 모의 대조군(0%)에 비해 운동 발달 척도 반응자 정의를 달성했습니다. 최종 분석 결과는 중간 분석 결과와 일치했습니다(표 3). SPINRAZA군의 51% 환자가 운동 발달 척도 반응자 정의를 달성한 반면, 모의 대조군의 0% 환자가 달성했습니다. 그림 1은 연구에서 사망하거나 탈퇴하지 않은 최종 효능 집합 환자의 HINE 2절의 총 운동 발달 척도 점수에서 기준선 대비 순 변화 분포를 설명적으로 보여줍니다.

최종 분석에서 평가된 주요 종료점은 사망 또는 영구적 인공 호흡기 사용까지의 시간이었습니다(급성 가역적 사건 또는 기관 절개술이 없는 상태에서 ≥ 16시간/일 인공 호흡기 사용이 21일 이상 지속됨). SPINRAZA군의 환자에서 모의 대조군의 환자에 비해 사건 없는 생존율과 전반적인 생존율에 대한 통계적으로 유의미한 효과가 관찰되었습니다(표 4). SPINRAZA군에서 사망 또는 영구적 인공 호흡기 사용 위험이 47% 감소했습니다(p=0.005)(그림 2). SPINRAZA군의 사망 또는 영구적 인공 호흡기 사용까지의 중간 시간은 도달하지 않았으며, 모의 대조군의 중간 시간은 22.6주였습니다. 사망 위험이 통계적으로 유의미하게 63% 감소한 것도 관찰되었습니다(p=0.004).

최종 분석에서 이 연구는 필라델피아 아동 병원 유아 신경근 질환 검사(CHOP-INTEND)에 대한 치료 효과도 평가했습니다. 이 검사는 유아기 발병 SMA 환자의 운동 기술을 평가합니다. CHOP-INTEND 결과는 표 3에 표시되어 있습니다.

표 3. 유아기 발병 SMA 환자의 최종 분석 결과에서 운동 발달 척도 반응 및 CHOP-INTEND 결과(연구 1)

1최종 분석에서 CHOP-INTEND 및 운동 발달 척도 분석은 효능 집합(SPINRAZA n=73; 모의 대조군 n=37)을 사용하여 수행되었습니다.

2183일, 302일 및 394일 연구 방문 중 늦은 날짜에 평가됨

3HINE 2절에 따름: 발차기 능력이 ≥2점 증가(또는 최대 점수) 또는 머리 제어, 구르기, 앉기, 기어 다니기, 서기 또는 걷기의 운동 발달 척도가 ≥1점 증가, 그리고 악화되는 것보다 더 많은 운동 발달 척도 범주에서 개선됨, 이는 이 주요 분석의 반응자로 정의됨.

4다중 비교에 대해 통계적으로 제어되지 않음

종료점 SPINRAZA 치료 환자(n=73) 모의 대조군 환자(n=37)
운동 기능
운동 발달 척도1

사전 정의된 운동 발달 척도 반응자 기준을 달성한 비율(HINE 2절)2,3

37 (51%)
P<0.0001

0 (0%)

CHOP-INTEND1

4점 개선 달성 비율

4점 악화 달성 비율4

52 (71%)
p<0.0001

2 (3%)

1 (3%)

17 (46%)

표 4. 영아기 발병 SMA 환자의 생존 결과 (연구 1)

1최종 분석에서 무사건 생존율과 전체 생존율은 ITT 모집단(ITT SPINRAZA n=80; 위약 대조군 n=41)을 사용하여 평가했습니다.

2질병 기간에 따라 계층화된 로그 순위 검정 기반

종점 SPINRAZA 치료 환자 (n=80) 위약 대조군 환자 (n=41)
생존
무사건 생존1

사망하거나 영구적 인공호흡기를 사용한 환자 수

위험 비율 (95% CI)

p-값2

31 (39%)

28 (68%)


0.53 (0.32 -0.89)

p=0.005

전체 생존1

사망한 환자 수

13 (16%)

16 (39%)


위험 비율 (95% CI)

p-값2


0.37 (0.18 – 0.77)

p=0.004

그림 1. 연구 1의 최종 유효성 평가 집합에서 생존한 환자 중 사망한 환자 비율 및 기준선 대비 총 운동 발달 척도(HINE)의 순 변화 *

그림 1

* 연구에서 생존하고 진행 중인 피험자의 경우, 총 운동 발달 척도의 변화는 183일, 302일 또는 394일 중 늦은 날짜에 계산되었습니다.

그림 2. 치료 의도 집합에서의 무사건 생존

그림 2

14.2 후발성 SMA

연구 2(NCT02292537)는 6개월 이후에 증상이 나타난 후발성 SMA를 가진 증상이 있는 어린이 126명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 모의 시술 대조 연구였습니다. 환자들은 척수강 내에 투여되는 일련의 로딩 용량으로 SPINRAZA 12mg 또는 모의 주사를 2:1로 무작위 배정받았으며, 그 후 6개월마다 유지 용량을 투여받았습니다.

선별 검사 시 중간 연령은 3세(범위 2-9세)였으며, SMA의 임상적 징후 및 증상 발병의 중간 연령은 11개월(범위 6-20개월)이었습니다. 연구에 포함된 126명의 환자 중 47%가 남성, 75%가 백인, 2%가 흑인, 18%가 아시아인이었습니다. 치료 기간은 324일에서 482일(중간 450일)이었습니다. 기준선에서 환자들은 평균 Hammersmith 기능적 운동 척도 – 확장(HFMSE) 점수가 21.6이었으며, 모든 환자가 독립적으로 앉을 수 있었고, 독립적으로 걸을 수 있는 환자는 없었습니다. 이 연구의 환자들은 Type 2 또는 3 SMA를 발병할 가능성이 가장 높다고 판단되었습니다.

주요 평가 지표는 HFMSE에서 15개월 시 기준선 점수 대비 변화였습니다. HFMSE는 제한된 보행 능력을 가진 SMA 환자의 운동 기능을 평가하며, 독립적으로 앉기, 서기 또는 걷기와 같은 운동 능력과 임상적 진행에 대한 객관적인 정보를 제공하는 33개의 점수가 매겨진 활동으로 구성됩니다. 각 항목은 0-2점으로 점수가 매겨지며, 최대 총점은 66점입니다. 점수가 높을수록 운동 기능이 더 좋음을 나타냅니다. 주요 분석은 치료 의도(ITT) 집단에서 수행되었으며, 여기에는 무작위 배정을 받고 SPINRAZA를 1회 이상 투여받거나 모의 시술을 1회 이상 받은 모든 피험자가 포함되었습니다. 최종 분석에서 SPINRAZA 치료군은 모의 대조군에 비해 기준선에서 15개월까지 HFMSE 점수가 통계적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났습니다(표 5).

표 5. 후발성 SMA 환자의 HFMSE 결과(연구 2)

1SPINRAZA를 1회 이상 투여받거나 모의 시술을 1회 이상 받은 치료 의도 집단을 사용하여 평가(SPINRAZA n=84; 모의 대조군 n=42); 15개월 방문이 없는 환자의 데이터는 다중 대치법을 사용하여 대치되었습니다.

2최소 제곱 평균

3음수 값은 악화를 나타내고, 양수 값은 개선을 나타냅니다.

4치료 효과와 각 피험자의 선별 검사 시 연령 및 기준선에서의 HFMSE 점수를 조정한 로지스틱 회귀 분석에 기반합니다.

평가 지표 SPINRAZA 치료 환자(n=84) 모의 대조군 환자(n=42)
HFMSE 점수

15개월 시 총 HFMSE 점수의 기준선 대비 변화1,2,3

기준선에서 15개월까지 최소 3점 이상 개선된 환자 비율1

3.9 (95% CI: 3.0, 4.9)
p=0.0000001

56.8% (95% CI: 45.6, 68.1)
p=0.00064

-1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)

26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)

HFMSE 점수의 기준선으로부터의 평균 변화를 시간에 따른 치료 목적 집단에서 나타낸 그림 31, 2(연구 2)

그림 3

115개월 방문 없이 환자의 데이터는 다중 대입 방법을 사용하여 대입되었습니다.

2오차 막대는 +/- 표준 오차를 나타냅니다.

14.3 전증상 SMA

유아 발병(연구 1)(NCT02193074) 및 늦은 발병(연구 2)(NCT02292537) SMA 환자의 가짜 통제 시험 결과는 유전적으로 5q SMA의 진단이 있었고 SMN2의 2 또는 3 개의 복제가 있었던 25명의 전증상 SMA 환자를 대상으로 수행된 개방 라벨 비조절 시험(연구 3)(NCT02386553)에 의해 뒷받침되었습니다. 연구 3에서, 2개의 SMN2 복제가 있는 15명의 환자(60%), 3개의 SMN2 복제가 있는 10명의 환자(40%); 48%는 남성이었고, 56%는 백인이었고, 12%는 아시아인이었고, 4%는 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민이었고, 28%는 다른 인종이었거나 인종이 보고되지 않았습니다. 첫 번째 투여시 환자의 연령은 3일에서 42일(중간값 22일)이었습니다. 환자들은 척수강내로 투여된 12mg SPINRAZA의 일련의 부하 투여량을 받은 후, 4개월마다 유지 투여량을 받았습니다. 세계보건기구(WHO)의 운동 이정표, 24개월 된 건강한 어린이가达到해야 할 6개의 운동 발달 이정표 세트로 환자들을 평가했습니다. 모든 환자가 SPINRAZA를 최소 14개월(중간값 25개월, 범위 14-34개월) 동안 받은 후 중간 분석이 수행되었습니다. 분석 당시 환자의 연령은 14개월에서 34개월(중간값 26개월)이었습니다. 중간 분석 당시(2018년 5월 데이터 컷오프), SMA 증상이 발병하기 전에 SPINRAZA를 받은 모든 환자는 영구적인 인공호흡 없이 생존했으며, 그들의 SMN2 복제번호에 기반한 기대보다 넘었습니다. 모든 25명의 환자(100%)는 무보조로 앉는 WHO 운동 이정표를 달성했으며, 22명의 환자(88%)는 보조로 걷는 이정표를 달성했습니다. 독립적으로 걷는 능력(즉, 독립적으로 걷는)을 달성할 것으로 기대되는 연령(세계보건기구의 달성 예상 연령의 95퍼센타일로 정의)보다 더 많은 22명의 환자 중 17명(77%)이 혼자 걷는 이정표(즉, 독립적으로 걷는)를 달성했습니다.

16. 공급/보관 및 취급 방법

16.1 공급 방법

SPINRAZA 주사제는 방부제가 없는 단회용 유리 바이알에 12 mg/5 mL (2.4 mg/mL) 용액으로 제공되는 멸균된 무색 투명 용액입니다. NDC는 64406-058-01입니다.

16.2 보관 및 취급

빛으로부터 보호하기 위해 원래 포장 상태로 냉장 보관 (2°C~8°C(36°F~46°F))하십시오. 냉동하지 마십시오.

SPINRAZA는 빛으로부터 보호하고 사용할 때까지 원래 포장 상태로 보관해야 합니다.

냉장 보관이 불가능한 경우 SPINRAZA는 원래 포장 상태로 빛으로부터 보호하여 최대 14일 동안 30oC(86oF) 이하에서 보관할 수 있습니다.

투여 전에 개봉하지 않은 SPINRAZA 바이알은 필요한 경우 냉장고에서 꺼내 다시 넣을 수 있습니다. 원래 포장에서 꺼낸 경우 냉장 보관하지 않은 총 시간은 25oC(77oF)를 초과하지 않는 온도에서 30시간을 초과해서는 안 됩니다.

17 환자 상담 정보

혈소판 감소증 및 응고 이상

환자와 보호자에게 SPINRAZA는 출혈 위험을 증가시킬 수 있다는 것을 알려야 합니다. 환자와 보호자에게 출혈 가능성 증가 징후를 모니터링하기 위해 기준선 및 각 투여 전에 혈액 검사를 받는 것이 중요하다는 것을 알려야 합니다. 예상치 못한 출혈이 발생하면 의료 전문가의 진료를 받도록 환자와 보호자에게 지시해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

신장 독성

환자와 보호자에게 SPINRAZA는 신장 독성을 유발할 수 있다는 것을 알려야 합니다. 환자와 보호자에게 잠재적인 신장 독성 징후를 모니터링하기 위해 기준선 및 각 투여 전에 소변 검사를 받는 것이 중요하다는 것을 알려야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

49655-10

제조사:
Biogen
Cambridge, MA 02142
SPINRAZA는 Biogen의 등록 상표입니다.
© Biogen 2016-2024

주요 표시면

주요 디스플레이 패널 – Spinraza 12mg/5ml 카톤 라벨

NDC 64406-058-01

Spinraza™

(누시넨센)

주사제

12mg/5 mL

(2.4 mg/mL)

척수강 주사용 멸균 용액만
Rx 전용

단일 사용 바이알

사용되지 않은 부분은 폐기

Principal Display Panel - Spinraza 12mg/5ml Carton Label

주요 표시면

주요 표시 패널 – Spinraza 12mg/5ml 바이알 라벨

NDC 64406-058-01

Spinraza™

(nusinersen) 주사

12 mg/5 mL (2.4 mg/mL)

척수강 내 주사 전용

주요 표시 패널 - Spinraza 12mg/5ml 바이알 라벨

Related Posts

XELJANZ- tofacitinib tablet, film coatedXELJANZ XR- tofacitinib tablet, extended release

의약품 제조업체: U.S. Pharmaceuticals     (Updated: 2024-07-15) Tags: IL17A 처방 정보의 주요 내용본 요약에는 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 구강용액을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 구강용액에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오. XELJANZ® (토파시티닙) 정제, 경구 투여 XELJANZ® XR (토파시티닙) 서방형 정제, 경구 투여 XELJANZ® (토파시티닙)…

FEIBA- anti-inhibitor coagulant complex kit

의약품 제조업체: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.     (Updated: 2024-03-27) Tags: F10 처방 정보 하이라이트These highlights do not include all the information needed to use FEIBA safely and effectively. See full prescribing information for FEIBA. FEIBA (anti-inhibitor coagulant complex) lyophilized powder for solution, for intravenous use Initial U.S. Approval: 1986…

DEXILANT- dexlansoprazole capsule, delayed release

의약품 제조업체: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.     (Updated: 2023-07-25) Tags: IL6 처방 정보 하이라이트These highlights do not include all the information needed to use DEXILANT safely and effectively. See full prescribing information for DEXILANT. DEXILANT (dexlansoprazole) delayed-release capsules, for oral use Initial U.S. Approval: 1995 (lansoprazole) 적응증 및 용법…