결막염 및 각막염

성인 아토피 피부염 환자에서 16주 단독 요법 시험(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021) 동안 300mg 격주 투여군에서 10%(100 환자-년당 34건)의 결막염이 보고되었고, 위약군에서는 2%(100 환자-년당 8건)가 보고되었습니다. 동반 요법 아토피 피부염 시험(CHRONOS)의 52주 치료 기간 동안 DUPIXENT 300mg 격주 + TCS군에서 16%(100 환자-년당 20건)의 결막염이 보고되었고, 위약 + TCS군에서는 9%(100 환자-년당 10건)가 보고되었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 DUPIXENT군에서 21%(100 환자-년당 12건)의 결막염이 보고되었습니다.

16주까지 DUPIXENT 아토피 피부염 단독 요법 시험(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021)에서 각막염은 DUPIXENT군에서 <1%(100 환자-년당 1건)가 보고되었고, 위약군에서는 0%(100 환자-년당 0건)가 보고되었습니다. 52주 DUPIXENT + 국소 코르티코스테로이드(TCS) 아토피 피부염 시험(CHRONOS)에서 각막염은 DUPIXENT + TCS군에서 4%(100 환자-년당 4건)가 보고되었고, 위약 + TCS군에서는 2%(100 환자-년당 2건)가 보고되었습니다. 결막염과 각막염은 DUPIXENT를 투여받은 아토피 피부염 환자에서 더 자주 발생했습니다. 결막염은 가장 흔하게 보고된 안과 질환이었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 각막염은 DUPIXENT군에서 3%(100 환자-년당 1건)가 보고되었습니다. 결막염이나 각막염이 발생한 대부분의 환자는 치료 기간 동안 회복되었거나 회복 중이었습니다.

천식 환자에서 결막염과 각막염의 빈도는 DUPIXENT와 위약 간에 유사했습니다.

성인 만성 비강-부비강염 환자에서 24주 안전성 집단에서 DUPIXENT군의 결막염 빈도는 2%였고, 위약군에서는 1%였습니다. 이러한 환자는 회복되었습니다.

52주 만성 비강-부비강염 연구(SINUS-52)에서 DUPIXENT 성인 환자의 결막염 빈도는 3%였고, 위약 환자에서는 1%였습니다. 이러한 모든 환자는 회복되었습니다. 만성 비강-부비강염 개발 프로그램에서 각막염 사례는 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

위약 대조 시험에서 DUPIXENT군의 식도 호산구성 식도염 환자에서 결막염과 각막염이 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조]. 연구 EoE-2 Part B의 36주 활성 치료 연장 기간 동안 DUPIXENT를 투여받은 식도 호산구성 식도염 소아 환자의 4%에서 결막염이 보고되었습니다.

PN 환자에서 DUPIXENT군의 결막염 빈도는 4%였고, 위약군에서는 1%였습니다. 이러한 모든 환자는 치료 기간 동안 회복되었거나 회복 중이었습니다. PN 개발 프로그램에서 각막염 사례는 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

습진 헤르페스 및 대상포진

아토피 피부염 시험에서 위약군과 DUPIXENT군의 습진 헤르페스 발생률은 유사했습니다. 장기 OLE 시험(AD-1225)에서 260주까지 발생률은 안정적으로 유지되었습니다.

16주 아토피 피부염 단독 요법 시험에서 대상포진은 DUPIXENT군에서 <1%(100 환자-년당 1건)가 보고되었고, 위약군에서 <1%(100 환자-년당 1건)가 보고되었습니다. 52주 DUPIXENT + TCS 아토피 피부염 시험에서 대상포진은 DUPIXENT + TCS군에서 1%(100 환자-년당 1건)가 보고되었고, 위약 + TCS군에서는 2%(100 환자-년당 2건)가 보고되었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 DUPIXENT를 투여받은 환자의 2.0%에서 대상포진이 보고되었습니다(추적 관찰 100 환자-년당 0.94건). 천식 환자에서 대상포진의 빈도는 DUPIXENT와 위약 간에 유사했습니다. 만성 비강-부비강염 또는 식도 호산구성 식도염 환자에서 대상포진 또는 습진 헤르페스 사례는 보고되지 않았습니다.

PN 환자에서 대상포진과 안면 대상포진은 각각 DUPIXENT군에서 <1%(100 환자-년당 1건)가 보고되었고, 위약군에서는 0%가 보고되었습니다.

과민 반응

DUPIXENT를 투여받은 환자의 <1%에서 과민 반응이 보고되었습니다. 여기에는 아나필락시스, 혈청병 또는 혈청병 유사 반응, 전신 두드러기, 발진, 결절 홍반 및 다형성 홍반이 포함됩니다 [금기 사항(4), 경고 및 주의 사항(5.1) 및 임상 약리(12.6) 참조].

호산구

DUPIXENT를 투여받은 아토피 피부염, 천식 및 만성 비강-부비강염 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 기준선에서 혈액 호산구 수가 더 크게 증가했습니다. 성인 아토피 피부염 환자(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021)에서 4주차 기준선 대비 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 증가는 각각 100세포/mcL 및 0세포/mcL이었습니다. 아토피 피부염 6세 미만 소아 환자에서 4주차 기준선 대비 평균 및 중앙값 증가는 각각 478세포/mcL 및 90세포/mcL이었습니다.

성인 및 12세 이상 소아 천식 환자(DRI12544 및 QUEST)에서 4주차 기준선 대비 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 증가는 각각 130세포/mcL 및 10세포/mcL이었습니다. 천식 6~11세 환자(VOYAGE)에서 12주차 기준선 대비 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 증가는 각각 124세포/mcL 및 0세포/mcL이었습니다.

성인 만성 비강-부비강염 환자(SINUS-24 및 SINUS-52)에서 16주차 기준선 대비 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 증가는 각각 150세포/mcL 및 50세포/mcL이었습니다.

성인 및 12세 이상 소아 식도 호산구성 식도염 환자에서 DUPIXENT를 투여받은 경우 위약과 비교하여 기준선 대비 혈액 호산구 수 증가가 관찰되지 않았습니다(연구 EoE-1). 식도 호산구성 식도염 1~11세 소아 환자(연구 EoE-2 Part A)에서 혈액 호산구 수는 일반적으로 연구 EoE-1에서 관찰된 수준과 일치했습니다.

PN 환자(PRIME 및 PRIME2)에서 4주차 기준선 대비 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 감소는 각각 9세포/mcL 및 10세포/mcL이었습니다.

AD, 천식 및 CRSwNP 적응증에 대한 시험에서 치료 발생 호산구 증가증(≥500 cells/mcL)의 발생률은 DUPIXENT 및 위약군에서 유사했습니다. PN 적응증에 대한 시험에서 치료 발생 호산구 증가증(≥500 cells/mcL)의 발생률은 DUPIXENT군에서 위약군보다 낮았습니다.

치료 발생 호산구 증가증(≥5,000 cells/mcL)은 DUPIXENT 치료 대상자의 <3%에서 보고되었고 위약 치료 대상자의 <0.5%에서 보고되었습니다(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021; DRI12544, QUEST 및 VOYAGE; SINUS-24 및 SINUS-52; PRIME 및 PRIME2). 연구 치료 중 혈액 호산구 수는 기준선 수준으로 감소하거나 기준선 수준 이하로 유지되었습니다(PRIME 및 PRIME2). 연구 AD-1539에서 치료 발생 호산구 증가증(≥5,000 cells/mcL)은 DUPIXENT 치료 대상자의 8%에서 보고되었고 위약 치료 대상자의 0%에서 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

심혈관계

12세 이상의 성인 및 소아 천식 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 시험(QUEST)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT 200 mg Q2W군 1명(0.2%), DUPIXENT 300 mg Q2W군 4명(0.6%) 및 위약군 2명(0.3%)에서 보고되었습니다.

AD 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 시험(CHRONOS)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT + TCS 300 mg Q2W군 1명(0.9%), DUPIXENT + TCS 300 mg QW군 0명(0.0%) 및 위약 + TCS군 1명(0.3%)에서 보고되었습니다.

성인 CRSwNP 환자를 대상으로 한 24주 위약 대조 시험(SINUS-24)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT군 1명(0.7%) 및 위약군 0명(0.0%)에서 보고되었습니다. 성인 CRSwNP 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 시험(SINUS-52)에서 어떤 치료군에서도 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중) 사례가 보고되지 않았습니다.

EoE 환자를 대상으로 한 24주 위약 대조 시험(연구 EoE-1 A부 및 B부)에서 어떤 치료군에서도 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중) 사례가 보고되지 않았습니다.

질병 관련 모체 및/또는 배아-태아 위험

천식이 잘 조절되지 않거나 중등도로 조절된 여성의 경우 모체의 자간전증 및 신생아의 조산, 저체중 출산 및 재태 연령에 비해 작은 위험이 증가한다는 증거가 있습니다. 임산부의 천식 조절 수준을 면밀히 모니터링하고 최적의 조절을 유지하기 위해 치료를 조정해야 합니다.

동물 데이터

강화된 출산 전후 발달 독성 연구에서 임신한 붉은털원숭이에게 기관 형성 시작부터 분만까지 최대 10배의 MRHD(mg/kg 기준 100mg/kg/주)의 IL-4Rα에 대한 동종 항체를 매주 피하 투여했습니다. 출생부터 6개월까지 영아에서 배아-태아 독성 또는 기형 또는 형태학적, 기능적 또는 면역학적 발달에 대한 치료 관련 부작용이 관찰되지 않았습니다.

연령

인구 약동학 분석 결과, 연령은 성인 및 6세에서 17세 사이의 소아에서 두피루맙 청소율에 영향을 미치지 않았습니다. 6개월에서 5세 사이의 소아에서는 청소율이 연령에 따라 증가했습니다.

노인 환자

65세 이상의 피험자에서 두피루맙의 평균 ± SD 정상 상태 골 농도는 300mg을 2주마다 투여한 경우 각각 69.4±31.4 mcg/mL 및 166±62.3 mcg/mL였고, 200mg을 2주마다 투여한 경우 39.7±21.7 mcg/mL였습니다.

소아 환자

시토크롬 P450 기질

두피루맙이 미다졸람(CYP3A4에 의해 대사됨), 와파린(CYP2C9에 의해 대사됨), 오메프라졸(CYP2C19에 의해 대사됨), 메토프롤롤(CYP2D6에 의해 대사됨), 카페인(CYP1A2에 의해 대사됨)의 약동학에 미치는 영향은 AD가 있는 12-13명의 평가 가능한 피험자를 대상으로 한 연구에서 평가되었습니다(SC 로딩 용량 600mg을 투여한 후 6주 동안 매주 300mg SC를 투여했습니다). AUC에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다. 메토프롤롤(CYP2D6)에서 AUC가 29% 증가하는 가장 큰 효과가 관찰되었습니다.

아토피 피부염이 있는 6세에서 11세까지의 소아 대상

소아 대상에서 TCS와 병용하여 DUPIXENT를 사용한 효능 및 안전성은 367명의 6세에서 11세까지의 대상을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(AD-1652; NCT03345914)에서 평가되었으며, 이 대상은 IGA 점수가 4(0에서 4까지의 척도), EASI 점수가 ≥21(0에서 72까지의 척도)이고 최소 BSA 관여가 ≥15%인 AD로 정의되었습니다. 이 시험에 등록된 적격 대상은 국소 약물에 대한 이전 반응이 불충분했습니다. 등록은 기준선 체중(<30kg; ≥30kg)에 따라 계층화되었습니다.

DUPIXENT Q4W + TCS 그룹의 대상은 1일에 600mg의 초기 용량을 투여받았고, 그 후 체중에 관계없이 4주차부터 12주차까지 300mg Q4W를 투여받았습니다. 기준선 체중이 <30kg인 DUPIXENT Q2W + TCS 그룹의 대상은 1일에 200mg의 초기 용량을 투여받았고, 그 후 2주차부터 14주차까지 100mg Q2W를 투여받았으며, 기준선 체중이 ≥30kg인 대상은 1일에 400mg의 초기 용량을 투여받았고, 그 후 2주차부터 14주차까지 200mg Q2W를 투여받았습니다. 대상은 연구자의 재량에 따라 구제 치료를 받을 수 있었습니다. 구제 치료를 받은 대상은 비반응자로 간주되었습니다.

AD-1652에서 평균 연령은 8.5세였고, 중앙값 체중은 29.8kg였으며, 대상의 50%가 여성이었고, 69%가 백인, 17%가 흑인, 8%가 아시아인이었습니다. 기준선에서 평균 BSA 관여는 58%였고, 17%가 이전에 전신 비스테로이드 면역 억제제를 투여받았습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 37.9였고, 일일 최악 가려움증 점수의 주간 평균은 0-10 척도에서 7.8이었습니다. 전반적으로 대상의 92%가 최소한 하나의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었으며, 64%가 음식 알레르기, 63%가 다른 알레르기, 60%가 알레르기성 비염, 47%가 천식을 가지고 있었습니다.

주요 종료점은 16주차에 IGA 0(맑음) 또는 1(거의 맑음)을 가진 대상의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(기준선에서 EASI가 각각 최소 75% 또는 90% 개선됨)을 가진 대상의 비율과 최고 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

표 14는 승인된 용량 요법에 대한 기준선 체중 계층별 결과를 보여줍니다.

DUPIXENT + TCS군에 무작위 배정된 피험자의 더 큰 비율이 위약 + TCS군에 비해 최고 가려움증 NRS에서 개선을 보였습니다(16주차에 ≥4점 개선으로 정의). 그림 3을 참조하십시오.

그림 3: AD-1652에서 6세에서 11세 사이의 아토피 피부염이 있는 소아 피험자의 16주차 최고 가려움증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 비율* (FAS)†
* 효능 평가 지표의 주요 분석에서 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 피험자는 비반응자로 간주되었습니다. † 전체 분석 집합(FAS)에는 무작위 배정된 모든 피험자가 포함됩니다.

아토피 피부염이 있는 6개월에서 5세 사이의 소아 피험자

소아 피험자에서 TCS와 함께 DUPIXENT를 사용한 효능과 안전성은 162명의 6개월에서 5세 사이의 피험자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(AD-1539; NCT03346434)에서 평가되었으며, 이들은 IGA 점수 ≥3(0에서 4까지의 척도), EASI 점수 ≥16(0에서 72까지의 척도) 및 최소 BSA 관여율 ≥10%로 정의된 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있었습니다. 이 시험에 등록된 적격 피험자는 국소 약물에 대한 이전 반응이 불충분했습니다. 등록은 기준선 체중(≥5에서 <15kg 및 ≥15에서 <30kg)에 따라 계층화되었습니다.

기준선 체중이 ≥5에서 <15kg인 DUPIXENT Q4W + TCS군의 피험자는 1일차에 200mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 4주차부터 12주차까지 200mg Q4W를 투여받았으며, 기준선 체중이 ≥15에서 <30kg인 피험자는 1일차에 300mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 4주차부터 12주차까지 300mg Q4W를 투여받았습니다. 피험자는 연구자의 재량에 따라 구제 치료를 받을 수 있었습니다. 구제 치료를 받은 피험자는 비반응자로 간주되었습니다.

AD-1539에서 평균 연령은 3.8세였고, 중간 체중은 16.5kg였으며, 피험자의 39%가 여성이었고, 69%가 백인이었고, 19%가 흑인이었고, 6%가 아시아인이었습니다. 기준선에서 평균 BSA 관여율은 58%였고, 피험자의 29%가 이전에 전신 면역 억제제를 투여받았습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 34.1이었고, 일일 최악의 긁힘/가려움증 점수의 주간 평균은 0-10의 척도에서 7.6이었습니다. 전반적으로 피험자의 81.4%가 적어도 하나의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었으며, 68.3%가 음식 알레르기, 52.8%가 다른 알레르기, 44.1%가 알레르기성 비염, 25.5%가 천식을 가지고 있었습니다.

주요 평가 지표는 16주차에 IGA 0(맑음) 또는 1(거의 맑음)을 보인 피험자의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(기준선에서 EASI가 각각 최소 75% 또는 90% 개선된 비율) 및 최악의 긁힘/가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

AD-1539에 대한 16주차 효능 결과는 표 15에 제시되어 있습니다.

손 및/또는 발이 포함된 아토피 피부염

DUPIXENT의 효능 및 안전성은 아토피 피부염으로 진단된 적이 있고, 병력 및 적절한 패치 테스트를 통해 자극성 및 알레르기성 접촉 피부염을 배제하기 위한 선별 검사를 거쳤으며, IGA(손 및 발) 점수 ≥3(0~4 척도) 및 손 및 발 최대 가려움증 강도에 대한 최고 가려움증 수치 등급 척도(NRS) 점수 ≥4(0~10 척도)로 정의된 중등도에서 중증의 손 및/또는 발이 포함된 아토피 피부염이 있는 12~17세의 성인 및 소아 대상자 133명을 대상으로 한 16주, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 병행군, 위약 대조 시험(Liberty-AD-HAFT; NCT04417894)에서 평가되었습니다. 대상자의 53%(N=70/133)는 손이나 발을 제외한 다른 부위에서 중등도에서 중증의 AD(IGA 전반 ≥3)를 보였습니다. 적격 대상자는 국소 AD 약물로 손 및/또는 발 피부염 치료에 대한 이전 반응이 불충분하거나 내약성이 없었습니다. 이 시험에서 67명의 대상자가 DUPIXENT를 투여받았고, 66명의 대상자가 위약을 투여받았습니다. DUPIXENT 투여 대상자는 연령 및 체중에 따라 권장 용량을 투여받았습니다 [용법 및 용량(2.3) 참조]. 대상자는 시험 기간 동안 손과 발에 국소 AD 치료제를 병용 투여할 수 없었지만, 특정 제한 사항이 있는 경우 신체의 다른 부위에 국소 AD 치료제를 사용할 수 있었습니다.

Liberty-AD-HAFT에서 대상자의 38%는 남성, 80%는 백인, 13%는 아시아인, 5%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 민족의 경우 4%는 히스패닉 또는 라틴계로, 96%는 히스패닉 또는 라틴계가 아닌 것으로 확인되었습니다. 대상자의 72%(N=96/133)는 기준선 IGA(손 및 발) 점수가 3(중등도 손 및/또는 발이 포함된 아토피 피부염)이었고, 28%(N=37/133)는 기준선 IGA(손 및 발) 점수가 4(중증 손 및/또는 발이 포함된 아토피 피부염)였습니다. 기준선 주 평균 손 및 발 최고 가려움증 NRS 점수는 7.1이었습니다.

주요 종료점은 16주차에 IGA 손 및 발 점수가 0(맑음) 또는 1(거의 맑음)인 대상자의 비율이었습니다. 주요 이차 종료점은 손 및 발 최고 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소였습니다.

Liberty-AD-HAFT의 16주차 효능 결과는 표 16에 제시되어 있습니다.

DRI12544

DRI12544는 776명의 성인 피험자(18세 이상)를 포함한 24주 용량 범위 연구였습니다. DUPIXENT는 중간 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 장기 작용 베타 작용제를 사용하는 중등도에서 중증 천식이 있는 성인 피험자에서 위약과 비교하여 평가되었습니다. 피험자는 400mg, 600mg 또는 위약(각각 N=158)의 초기 용량 후 2주마다(Q2W) 200mg(N=150) 또는 300mg(N=157) DUPIXENT 또는 4주마다 200mg(N=154) 또는 300mg(N=157) DUPIXENT를 무작위로 투여받았습니다. 일차 평가변수는 기준선 혈액 호산구 ≥300 cells/mcL인 피험자에서 기준선 대비 12주차 FEV1(L)의 평균 변화였습니다. 다른 평가변수에는 24주 위약 대조 치료 기간 동안 기준선 대비 FEV1의 백분율 변화와 중증 천식 악화 사건의 연간 발생률이 포함되었습니다. 결과는 전체 모집단과 기준선 혈액 호산구 수(≥300 cells/mcL 및 <300 cells/mcL)에 따른 하위 그룹에서 평가되었습니다. 추가적인 이차 평가변수에는 환자 보고 천식 조절 설문지(ACQ-5) 및 천식 삶의 질 설문지, 표준화 버전(AQLQ(S)) 점수에서 반응자 비율이 포함되었습니다.

QUEST

QUEST는 1902명의 성인 및 소아 피험자(12세 이상)를 포함한 52주 연구였습니다. DUPIXENT는 중간 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 최소 1개에서 최대 2개의 추가 조절 약물을 사용하는 중등도에서 중증 천식이 있는 12세에서 17세 사이의 소아 피험자 107명과 성인 피험자 1795명에서 위약과 비교하여 평가되었습니다. 피험자는 400mg, 600mg 또는 위약(각각 200mg [N=317] 또는 300mg [N=321] Q2W에 대한 일치하는 위약)의 초기 용량 후 Q2W 200mg(N=631) 또는 300mg(N=633) DUPIXENT를 무작위로 투여받았습니다. 일차 평가변수는 52주 위약 대조 기간 동안 중증 악화 사건의 연간 발생률과 전체 모집단(최소 기준선 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 12주차 기준선 대비 기관지 확장 전 FEV1의 변화였습니다. 추가적인 이차 평가변수에는 다른 기준선 혈액 호산구 수준을 가진 피험자에서 연간 중증 악화율과 FEV1뿐만 아니라 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었습니다.

VENTURE

VENTURE는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 추가 조절제를 정기적으로 사용하는 것 외에 매일 경구 코르티코스테로이드가 필요한 천식이 있는 15세 이상의 성인 및 소아 피험자 210명을 대상으로 한 24주 경구 코르티코스테로이드 감소 연구였습니다. 선별 기간 동안 OCS 용량을 최적화한 후, 피험자는 600mg 또는 위약의 초기 용량 후 24주 동안 Q2W 300mg DUPIXENT(N=103) 또는 위약(N=107)을 1회 투여받았습니다. 피험자는 연구 기간 동안 기존 천식 약물을 계속 투여받았지만, OCS 감소 단계(4주차-20주차) 동안 천식 조절이 유지되는 한 4주마다 OCS 용량이 감소되었습니다. 일차 평가변수는 전체 모집단(최소 기준선 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 천식 조절을 유지하면서 기준선 용량과 비교하여 20주차에서 24주차까지 경구 코르티코스테로이드 용량의 백분율 감소였습니다. 추가적인 이차 평가변수에는 치료 기간 동안 중증 악화 사건의 연간 발생률과 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었습니다.

이 3건의 시험의 인구 통계 및 기준선 특성은 아래 표 17에 나와 있습니다.

악화

DRI12544 및 QUEST는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용을 요구하는 천식 악화 또는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의된 심각한 천식 악화의 빈도를 평가했습니다. DRI12544에서 기준 혈액 호산구 수가 ≥300 cells/mcL인 주요 분석 모집단과 QUEST의 전체 모집단에서 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W를 투여받은 대상자는 위약에 비해 천식 악화율이 유의하게 감소했습니다. QUEST의 전체 모집단에서 심각한 악화율은 DUPIXENT 200mg Q2W 및 300mg Q2W에서 각각 0.46 및 0.52였으며, 일치하는 위약 비율은 각각 0.87 및 0.97이었습니다. 위약에 비해 심각한 악화의 비율은 DUPIXENT 200mg Q2W 및 300mg Q2W에서 각각 0.52(95% CI: 0.41, 0.66) 및 0.54(95% CI: 0.43, 0.68)였습니다. DRI12544 및 QUEST에서 기준 혈액 호산구 수가 ≥300 cells/mcL인 대상자의 결과는 표 18에 나와 있습니다.

QUEST의 기준 혈액 호산구 및 기준 FeNO에 따른 반응률은 전체 모집단에 대해 각각 그림 4 및 그림 5에 나와 있습니다. FeNO의 상승은 임상 데이터에 의해 뒷받침될 때 호산구성 천식 표현형의 지표가 될 수 있습니다. DRI12544 및 QUEST의 사전 지정된 하위 그룹 분석 결과, 기준 혈액 호산구 수준(≥150 cells/mcL) 또는 FeNO(≥25 ppb)가 높은 대상자에서 심각한 악화가 더 크게 감소했습니다. QUEST에서 악화 감소는 기준 혈액 호산구가 ≥150 cells/mcL인 대상자 하위 그룹에서 유의했습니다. 기준 혈액 호산구 수가 <150 cells/mcL이고 FeNO가 <25 ppb인 대상자의 경우 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 심각한 악화율이 관찰되었습니다.

QUEST에서 입원 및/또는 응급실 방문으로 이어지는 악화의 추정 비율은 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W에서 각각 0.53(95% CI: 0.28, 1.03) 및 0.74(95% CI: 0.32, 1.70)였습니다.

그림 4: 중등도에서 중증 천식 환자에서 기준 혈액 호산구 수(cells/mcL)에 따른 심각한 악화의 연간화된 사건 발생률의 상대 위험(QUEST)

그림 5: 중등도에서 중증 천식 환자에서 기준 FeNO 그룹(ppb)에 따른 심각한 악화의 연간화된 사건 발생률의 상대 위험(QUEST)

QUEST에서 DUPIXENT를 투여받은 대상자의 경우 위약에 비해 첫 악화까지의 시간이 더 길었습니다(그림 6).

그림 6: 기준 혈액 호산구가 ≥300 cells/mcL인 중등도에서 중증 천식 환자에서 첫 심각한 악화까지의 시간에 대한 Kaplan Meier 발생 곡선(QUEST)*
* 데이터베이스 잠금 시점에 모든 대상자가 52주를 완료하지 못했습니다.

폐 기능

DRI12544 및 QUEST의 주요 분석 모집단(DRI12544의 경우 기준선 혈액 호산구 수 ≥300 cells/mcL인 대상자, QUEST의 경우 전체 모집단)에서 12주차에 기관지 확장제 투여 전 FEV1이 유의하게 증가했습니다. QUEST의 전체 모집단에서 기준선 대비 FEV1 LS 평균 변화는 DUPIXENT 200 mg Q2W의 경우 0.32 L(21%), 300 mg Q2W의 경우 0.34 L(23%)였으며, 위약군의 경우 각각 0.18 L(12%) 및 0.21 L(14%)였습니다. 위약군 대비 평균 치료 차이는 DUPIXENT 200 mg Q2W의 경우 0.14 L(95% CI: 0.08, 0.19), 300 mg Q2W의 경우 0.13 L(95% CI: 0.08, 0.18)였습니다. DRI12544 및 QUEST의 기준선 혈액 호산구 수 ≥300 cells/mcL인 대상자의 결과는 표 19에 나와 있습니다.

QUEST의 기준선 혈액 호산구 및 기준선 FeNO에 따른 FEV1 개선은 각각 그림 7 및 8에 나와 있습니다. DRI12544 및 QUEST의 하위 그룹 분석 결과, 기준선 혈액 호산구(≥150 cells/mcL) 또는 FeNO(≥25 ppb)가 높은 대상자에서 개선이 더 크게 나타났습니다. 기준선 혈액 호산구 수 <150 cells/mcL 및 FeNO <25 ppb인 대상자의 경우 DUPIXENT와 위약군 간에 FEV1의 유사한 차이가 관찰되었습니다.

QUEST에서 시간 경과에 따른 FEV1의 평균 변화는 그림 9에 나와 있습니다.

그림 7: 중등도에서 중증 천식 환자(QUEST)에서 기저선 혈액 호산구 수(세포/mcL)에 따른 기저선 대비 위약 대비 12주차까지의 전 기관지 확장제 FEV1 변화의 LS 평균 차이

그림 8: 중등도에서 중증 천식 환자(QUEST)에서 기저선 FeNO(ppb)에 따른 기저선 대비 위약 대비 12주차까지의 전 기관지 확장제 FEV1 변화의 LS 평균 차이

그림 9: 기저선 혈액 호산구 ≥300 세포/mcL인 중등도에서 중증 천식 환자(QUEST)에서 시간 경과에 따른 전 기관지 확장제 FEV1(L)의 기저선 대비 평균 변화

경구 코르티코스테로이드 감소(VENTURE)

VENTURE는 DUPIXENT가 유지 요법 경구 코르티코스테로이드 사용을 줄이는 데 미치는 영향을 평가했습니다. 기저선 평균 경구 코르티코스테로이드 용량은 위약군에서 12mg, DUPIXENT 투여군에서 11mg이었습니다. 1차 종료점은 천식 조절을 유지하면서 24주차에 최종 경구 코르티코스테로이드 용량이 기저선 대비 몇 퍼센트 감소했는지였습니다.

위약과 비교하여 DUPIXENT를 투여받은 환자는 천식 조절을 유지하면서 일일 유지 요법 경구 코르티코스테로이드 용량이 더 크게 감소했습니다. 기저선 대비 일일 OCS 용량의 평균 감소율은 DUPIXENT를 투여받은 환자에서 70%(중앙값 100%)(95% CI: 60%, 80%)였고, 위약을 투여받은 환자에서 42%(중앙값 50%)(95% CI: 33%, 51%)였습니다. OCS 용량이 50% 이상 감소한 경우는 DUPIXENT를 투여받은 환자에서 82명(80%), 위약을 투여받은 환자에서 57명(53%)이었습니다. 24주차에 평균 최종 용량이 5mg 미만인 환자의 비율은 DUPIXENT 투여군에서 72%, 위약 투여군에서 37%였습니다(오즈 비 4.48, 95% CI: 2.39, 8.39). DUPIXENT를 투여받은 환자 54명(52%)과 위약군 환자 31명(29%)은 OCS 용량이 100% 감소했습니다.

이 24주 시험에서 천식 악화(최소 3일 동안 경구 코르티코스테로이드 용량이 일시적으로 증가한 것으로 정의)는 DUPIXENT를 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자보다 낮았습니다(DUPIXENT 투여군과 위약군의 연간 발생률은 각각 0.65와 1.60; 발생률 비 0.41 [95% CI 0.26, 0.63]) 그리고 기저선 대비 24주차까지의 전 기관지 확장제 FEV1의 개선은 DUPIXENT를 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자보다 더 컸습니다(DUPIXENT 대 위약의 LS 평균 차이는 0.22 L [95% CI: 0.09~0.34 L]). 폐 기능과 경구 스테로이드 및 악화 감소에 미치는 영향은 기저선 혈액 호산구 수에 관계없이 유사했습니다. VENTURE에서도 ACQ-5 및 AQLQ(S)를 평가했으며, QUEST에서와 유사한 개선을 보였습니다.

천식이 있는 6세에서 11세까지의 소아 환자

소아 환자에서 DUPIXENT의 효능과 안전성은 중등도에서 중증 천식이 있는 6세에서 11세까지의 환자 408명을 대상으로 한 52주 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구(VOYAGE; NCT02948959)에서 평가했습니다. 이 환자들은 중간 또는 고용량 ICS와 두 번째 조절 약물 또는 고용량 ICS만을 사용하는 환자였습니다. 환자들은 시험 참여 1년 전에 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 천식 악화 또는 천식 치료를 위해 응급실 방문 또는 입원을 1회 이상 경험해야 했습니다. 환자들은 체중이 30kg 미만(100mg Q2W) 또는 30kg 이상(200mg Q2W)인 경우 체중에 따라 DUPIXENT(N=273) 또는 일치하는 위약(N=135)을 격주로 무작위 배정받았습니다. DUPIXENT 300mg Q4W의 효과는 VOYAGE에서 100mg Q2W의 효능을 바탕으로 추론했으며, 모집단 약동학 분석을 통해 300mg Q4W에서 약물 노출 수준이 더 높다는 것을 확인했습니다. [소아 사용(8.4) 및 약동학(12.3) 참조].

1차 종료점은 52주 위약 대조 기간 동안 천식 악화 사건의 연간 발생률이었습니다. 중증 천식 악화는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요한 천식 악화 또는 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의했습니다. 주요 2차 종료점은 12주차에 전 기관지 확장제 FEV1 예측치의 기저선 대비 변화였습니다. 추가적인 2차 종료점에는 ACQ-7-IA(천식 조절 설문지-7-면접관 관리) 및 PAQLQ(S)-IA(표준화된 활동 면접관 관리가 있는 소아 천식 삶의 질 설문지) 점수의 기저선 대비 평균 변화 및 반응자 비율이 포함되었습니다.

VOYAGE의 인구 통계 및 기저선 특성은 아래 표 20에 나와 있습니다.

DUPIXENT는 상승된 혈액 호산구 수 또는 상승된 FeNO로 나타나는 호산구 표현형을 가진 인구 집단에서 위약과 비교하여 52주 치료 기간 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생률을 유의하게 감소시켰습니다. 기준선 호산구 수준 또는 기준선 FeNO 수준에 따른 DUPIXENT 치료 결과에 대한 하위 그룹 분석은 소아(12~17세) 및 성인 시험과 유사했으며, 위에서 설명한 성인 및 소아(12~17세) 천식 인구 집단에 대해 설명되었습니다. 기준선 혈액 호산구 수가 <150 cells/mcL이고 FeNO가 <20 ppb인 대상의 경우 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 중증 천식 악화 발생률이 관찰되었습니다.

12주차에 예측 기관지 확장제 투약 전 FEV1 비율의 유의한 개선이 관찰되었습니다. VOYAGE에서 2주차부터 유의한 예측 FEV1 비율의 개선이 관찰되었으며, 52주차까지 유지되었습니다(그림 10).

VOYAGE의 효능 결과는 표 21에 제시되어 있습니다.

그림 10: VOYAGE 연구에서 6세에서 11세 사이의 소아 대상자에서 기준선 대비 예측 기관지 확장제 전 FEV1 (L)의 백분율 평균 변화 (기준선 혈액 호산구 ≥300 cells/mcL)

ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에서도 24주차에 개선이 관찰되었으며 52주차까지 지속되었습니다. 24주차에 위약군에 비해 ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에서 더 높은 반응자 비율이 관찰되었습니다. 반응자 비율은 점수가 0.5 이상 개선된 것으로 정의되었습니다(ACQ-7-IA의 경우 척도 범위 0-6, PAQLQ(S)-IA의 경우 1-7). 기준선 혈액 호산구 수가 ≥300 cells/mcL인 대상자 하위 그룹에서 DUPIXENT는 ACQ-7-IA에서 반응을 보인 대상자 비율이 더 높았습니다(위약군 대비 80.6% 대 64.3%, OR 2.79 (95% CI: 1.43, 5.44)), PAQLQ(S)-IA에서도 마찬가지였습니다(위약군 대비 72.8% 대 63.0%, OR 1.84 (95% CI: 0.92, 3.65)).

임상 반응 (SINUS-24 및 SINUS-52)

CRSwNP 연구의 주요 종료점에 대한 결과는 표 23에 제시되어 있습니다.

통계적으로 유의한 효능은 SINUS-52에서 24주 및 52주째 양측 내시경 NPS 점수의 개선과 관련하여 관찰되었습니다( 그림 11 참조).

그림 11: 18세 이상의 CRSwNP가 있는 피험자에서 52주까지의 양측 비강 폴립 점수(NPS)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화(SINUS-52 – ITT 집단)

비슷한 결과가 SINUS-24에서 24주째에 관찰되었습니다. DUPIXENT를 사용하지 않은 후처리 기간 동안 치료 효과는 시간이 지남에 따라 감소되었습니다( 그림 12 참조).

그림 12: 18세 이상의 CRSwNP가 있는 피험자에서 48주까지의 양측 비강 폴립 점수(NPS)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화(SINUS-24 – ITT 집단)

52주째에, DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 비강 폐색에 대한 LS 평균 차이는 -0.98(95% CI -1.17, -0.79)였습니다. 두 연구 모두에서 비강 폐색의 유의한 개선은 4주째의 첫 번째 평가에서도 관찰되었습니다. DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 4주째 비강 폐색에 대한 LS 평균 차이는 SINUS-24에서 -0.41(95% CI: -0.52, -0.30)이며 SINUS-52에서 -0.37(95% CI: -0.46, -0.27)였습니다.

LMK 비강 CT 스캔 점수의 유의한 감소가 관찰되었습니다. SINUS-24에서 24주째 DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 LMK 비강 CT 스캔 점수에 대한 LS 평균 차이는 -7.44(95% CI: -8.35, -6.53)였으며 SINUS-52에서 -5.13(95% CI: -5.80, -4.46)였습니다. 52주째 SINUS-52에서 DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 LMK 비강 CT 스캔 점수에 대한 LS 평균 차이는 -6.94(95% CI: -7.87, -6.01)였습니다.

Dupilumab은 위약에 비해 냄새를 잃는 현상을 유의하게 개선했습니다. SINUS-24에서 24주째 DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 냄새를 잃는 현상에 대한 LS 평균 차이는 -1.12(95% CI: -1.31, -0.93)였으며 SINUS-52에서 -0.98(95% CI: -1.15, -0.81)였습니다. 52주째에, DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 냄새를 잃는 현상에 대한 LS 평균 차이는 -1.10(95% CI -1.31, -0.89)였습니다. 두 연구 모두에서, 매일의 냄새를 잃는 심각도의 유의한 개선은 4주째의 첫 번째 평가에서도 관찰되었습니다.

Dupilumab은 위약에 비해 SNOT-22에 의해 측정된 비강-비인두 증상의 감소를 유의하게 나타냈습니다. SINUS-24에서 24주째 DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 SNOT-22에 대한 LS 평균 차이는 -21.12(95% CI: -25.17, -17.06)였으며 SINUS-52에서 -17.36(95% CI: -20.87, -13.85)였습니다. 52주째에, DUPIXENT 그룹과 위약 그룹 간의 SNOT-22에 대한 LS 평균 차이는 -20.96(95% CI -25.03, -16.89)였습니다.

두 연구의 사전에 지정된 다중성 조정 풀링 분석에서, DUPIXENT 치료는 위약에 비해 전신 코르티코스테로이드 사용의 유의한 감소 및 비강-비인두 수술의 필요성 감소를 초래했습니다(HR 0.24; 95% CI: 0.17, 0.35)( 그림 13 참조). 전신 코르티코스테로이드가 필요한 피험자의 비율은 74% 감소되었습니다(HR 0.26; 95% CI: 0.18, 0.38). 연간 전신 코르티코스테로이드 투여 과정의 총 수는 75% 감소되었습니다(RR 0.25; 95% CI: 0.17, 0.37). 수술이 필요한 피험자의 비율은 83% 감소되었습니다(HR 0.17; 95% CI: 0.07, 0.46).

그림 13: 18세 이상의 CRSwNP가 있는 피험자에서 치료 기간 동안 첫 번째 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 비강-비인두 수술까지의 시간에 대한 Kaplan Meier 곡선(SINUS-24 및 SINUS-52 풀링 – ITT 집단)

DUPIXENT의 효과는 NPS 및 비강 폐색의 1차 종점과 LMK 비강 CT 스캔 점수의 주요 2차 종점에 관해서 이전에 수술을 받은 피험자와 수술을 받지 않은 피험자에서 일관되었습니다.

동반된 천식이 있는 피험자에서, 전기폐확장기 전 FEV1의 개선은 천식 프로그램에 있는 피험자와 유사했습니다.

12세 이상의 성인 및 소아 피험자

성인 및 12세 이상의 소아 피험자, 체중이 최소 40kg 이상이며 호산구성 식도염(EoE)을 가진 환자들을 대상으로 하는 단일 무작위, 이중 맹검, 평행군, 다기관, 위약 대조 시험으로 2개의 24주 치료 기간(연구 EoE-1 파트 A 및 B)을 포함한 연구(NCT03633617)가 수행되었습니다. 두 파트 모두에서 피험자들은 매주 300mg의 DUPIXENT 또는 위약을 투여받았습니다. 적격 피험자는 스크리닝 기간 동안 또는 이전에 양성자 펌프 억제제(PPI) 치료 과정을 거친 후 고배율 시야당 ≥15개의 상피내 호산구를 가지고 있으며, 연하 곤란 증상은 연하 곤란 증상 설문지(DSQ)에 의해 측정되었습니다. 기준선에서, 파트 A의 43%의 피험자와 파트 B의 37%의 피험자는 이전 식도 확장의 병력이 있었습니다.

인구통계학 및 기준선 특성은 파트 A와 B에서 유사했습니다. 총 81명의 피험자(성인 61명 및 소아 20명)가 파트 A에 등록되었고 159명의 피험자(성인 107명 및 소아 52명)가 파트 B에 등록되었습니다. 평균 연령은 파트 A에서 32세(범위 13세에서 62세)였고 파트 B에서 28세(범위 12세에서 66세)였습니다. 대부분의 피험자는 남성(파트 A에서 60% 및 파트 B에서 68%)이었고 백인(파트 A에서 96% 및 파트 B에서 90%)이었습니다. 평균 기준선 DSQ 점수(SD)는 파트 A에서 33.6(12.4)였고 파트 B에서 37.2(10.7)였습니다.

파트 A와 B의 공동 1차 유효성 종점은 (1) 24주째에 ≤6 eos/hpf의 최대 식도 상피내 호산구 수를 갖는 것으로 정의되는 조직학적 관해를 달성한 피험자의 비율; 및 (2) 기준선에서 24주째까지 피험자 보고 DSQ 점수의 절대 변화였습니다.

파트 A와 B에 대한 유효성 결과는 표 24에 제시되어 있습니다.

A 부분과 B 부분에서 DUPIXENT를 투여받은 대상자는 위약군에 비해 조직학적 완화(최고 식도 상피 내 호산구 수 ≤6 eos/hpf)를 달성한 비율이 더 높았습니다. DUPIXENT 치료는 24주차에 위약군에 비해 DSQ 점수의 LS 평균 변화에서도 유의미한 개선을 가져왔습니다. 대상자의 관점을 통합한 앵커 기반 분석 결과 A 부분과 B 부분에서 관찰된 연하곤란 개선은 임상적으로 의미 있는 대상 내 개선을 나타냅니다.

체중이 15kg 이상인 1세에서 11세 사이의 소아 EoE 환자

DUPIXENT의 효능과 안전성은 체중이 15kg 이상인 1세에서 11세 사이의 소아 EoE 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 눈가림, 병행군, 다기관 시험(EoE-2 연구 A 부분 및 B 부분; NCT04394351)에서 평가되었습니다. 적격 대상자는 선별 기간 동안 또는 그 이전에 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료를 받았음에도 불구하고 고배율 시야당 상피 내 호산구가 15개 이상(eos/hpf)이었으며 EoE 징후 및 증상의 병력이 있었습니다. A 부분에서는 16주 치료 기간 동안 61명의 대상자를 대상으로 DUPIXENT의 체중 기반 투약 요법인 200mg Q2W(≥15~<30kg) 및 300mg Q2W(≥30~<60kg) 또는 위약을 평가했습니다.

체중이 40kg 이상인 1세에서 11세 사이의 소아 환자에게 권장되는 300mg QW 투약량은 체중이 40kg 이상인 성인 및 12세 이상의 소아 EoE 환자에게 300mg QW 투약량과 유사한 노출을 제공하기 위해 모델링된 약동학 데이터를 기반으로 합니다. [투약 및 투여(2.6) 및 약동학(12.3) 참조].

A 부분을 완료한 47명의 대상자는 36주 연장 활성 치료 기간(EoE-2 연구 B 부분)에서 평가되었습니다. B 부분의 모든 대상자는 A 부분에 설명된 DUPIXENT의 체중 기반 투약 요법으로 치료되었습니다.

A 부분에서 평가된 총 대상자의 평균 연령은 8세였으며 중간 체중은 28kg이었고 75%가 남성이었습니다. 7%는 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었으며 85%는 백인, 12%는 흑인, 2%는 아시아인, 2%는 다른 인종 하위 그룹으로 확인되었습니다.

A 부분의 주요 효능 평가 변수는 16주차에 최고 식도 상피 내 호산구 수가 ≤6 eos/hpf인 조직학적 완화를 달성한 대상자의 비율이었습니다.

A 부분의 효능 결과는 표 25에 제시되어 있습니다.

B 부분에서, DUPIXENT로 치료받은 32명의 대상자 중 17명과 A 부분에서 위약으로 치료받고 B 부분에서 DUPIXENT로 치료받은 15명의 대상자 중 8명에게 52주차에 조직학적 완화가 달성되었습니다.

EoE-2 연구 A 부분에서, 관찰자 보고 결과인 소아 EoE 징후/증상 설문지-보호자(PESQ-C)가 EoE의 징후를 측정하는 데 사용되었습니다. DUPIXENT로 치료받은 대상자는 위약으로 치료받은 대상자에 비해 치료 16주 후 EoE의 1개 이상의 징후가 있는 날의 비율(PESQ-C 기반)이 더 크게 감소했습니다.