COPD 환자에서 흔하지 않은 유해 반응: 담낭염

COPD 성인 환자에서 DUPIXENT 군에서는 6명(0.6%)에서 담낭염이 보고되었고, 위약 군에서는 1명(0.1%)에서 보고되었습니다. 이러한 환자 중 DUPIXENT 군에서는 4명(0.4%)에서 중증 담낭염이 보고되었고, 위약 군에서는 0%에서 보고되었습니다.

결막염 및 각막염

AD 성인 환자에서 16주 단독 요법 시험(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021) 동안 300mg 2주마다 투여군에서는 10%(100 환자-년당 34명)에서 결막염이 보고되었고, 위약 군에서는 2%(100 환자-년당 8명)에서 보고되었습니다. 병용 요법 AD 시험(CHRONOS)의 52주 치료 기간 동안 DUPIXENT 300mg 2주마다 + TCS 군에서는 16%(100 환자-년당 20명)에서 결막염이 보고되었고, 위약 + TCS 군에서는 9%(100 환자-년당 10명)에서 보고되었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 DUPIXENT 군에서는 21%(100 환자-년당 12명)에서 결막염이 보고되었습니다.

16주까지 DUPIXENT AD 단독 요법 시험(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021)에서 DUPIXENT 군에서는 <1%(100 환자-년당 1명)에서 각막염이 보고되었고, 위약 군에서는 0%(100 환자-년당 0명)에서 보고되었습니다. 52주 DUPIXENT + 국소 코르티코스테로이드(TCS) AD 시험(CHRONOS)에서 DUPIXENT + TCS 군에서는 4%(100 환자-년당 4명)에서 각막염이 보고되었고, 위약 + TCS 군에서는 2%(100 환자-년당 2명)에서 보고되었습니다. 결막염 및 각막염은 DUPIXENT를 투여받은 AD 환자에서 더 자주 발생했습니다. 결막염은 가장 흔하게 보고된 안과 질환이었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 DUPIXENT 군에서는 3%(100 환자-년당 1명)에서 각막염이 보고되었습니다. 결막염 또는 각막염이 발생한 대부분의 환자는 치료 기간 동안 회복되었거나 회복 중이었습니다.

천식 환자에서 결막염 및 각막염의 빈도는 DUPIXENT와 위약 간에 유사했습니다.

CRSwNP 성인 환자에서 24주 안전성 집단에서 DUPIXENT 군에서는 결막염의 빈도가 2%였고, 위약 군에서는 1%였습니다. 이러한 환자는 회복되었습니다.

52주 CRSwNP 연구(SINUS-52)에서 DUPIXENT 성인 환자에서는 결막염의 빈도가 3%였고, 위약 환자에서는 1%였습니다. 이러한 환자는 모두 회복되었습니다. CRSwNP 개발 프로그램에서 각막염은 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

EoE 환자에서 위약 대조 시험에서 DUPIXENT 군에서 결막염 및 각막염은 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조]. 연구 EoE-2 Part B의 36주 활성 치료 연장 기간 동안 EoE가 있는 DUPIXENT 치료를 받은 소아 환자의 4%에서 결막염이 보고되었습니다.

PN 환자에서 DUPIXENT 군에서는 결막염의 빈도가 4%였고, 위약 군에서는 1%였습니다. 이러한 환자는 모두 회복되었거나 회복 중이었습니다. PN 개발 프로그램에서 각막염은 보고되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

COPD 환자에서 DUPIXENT 군에서는 결막염 및 각막염의 빈도가 각각 1.4% 및 0.1%였고, 위약 군에서는 각각 1% 및 0%였습니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

습진 헤르페스 및 대상포진

AD 시험에서 위약 군과 DUPIXENT 군에서 습진 헤르페스의 비율은 유사했습니다. 장기 OLE 시험(AD-1225)에서 260주까지 비율은 안정적으로 유지되었습니다.

16주 AD 단독 요법 시험에서 DUPIXENT 군에서는 <1%(100 환자-년당 1명)에서 대상포진이 보고되었고, 위약 군에서는 <1%(100 환자-년당 1명)에서 보고되었습니다. 52주 DUPIXENT + TCS AD 시험에서 DUPIXENT + TCS 군에서는 1%(100 환자-년당 1명)에서 대상포진이 보고되었고, 위약 + TCS 군에서는 2%(100 환자-년당 2명)에서 보고되었습니다. 260주까지 데이터가 있는 장기 OLE 시험(AD-1225) 동안 DUPIXENT 치료를 받은 환자의 2.0%(추적 관찰 100 환자-년당 0.94명)에서 대상포진이 보고되었습니다. 천식 환자에서 대상포진의 빈도는 DUPIXENT와 위약 간에 유사했습니다. CRSwNP 또는 EoE 환자에서 대상포진 또는 습진 헤르페스는 보고되지 않았습니다.

PN 환자에서 대상포진 및 안구 대상포진은 각각 DUPIXENT 군에서는 <1%(100 환자-년당 1명)에서 보고되었고, 위약 군에서는 0%에서 보고되었습니다.

COPD 환자에서 DUPIXENT 군에서는 대상포진이 0.9%에서 보고되었고, 위약 군에서는 0.2%에서 보고되었습니다. 안구 대상포진은 DUPIXENT 군에서는 0.1%에서 보고되었고, 위약 군에서는 0.2%에서 보고되었습니다.

과민 반응

DUPIXENT 치료를 받은 환자의 <1%에서 과민 반응이 보고되었습니다. 여기에는 아나필락시스, 혈청병 또는 혈청병 유사 반응, 전신 두드러기, 발진, 결절 홍반 및 다형 홍반이 포함됩니다 [금기 사항(4), 경고 및 주의 사항(5.1) 및 임상 약리(12.6) 참조].

호산구

AD, 천식, CRSwNP 및 COPD가 있는 DUPIXENT 치료를 받은 환자는 위약으로 치료받은 환자에 비해 기준선에서 혈액 호산구 수가 초기 증가했습니다. AD 성인 환자(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021)에서 기준선에서 4주까지 혈액 호산구의 평균 및 중앙값 증가는 각각 100 및 0 세포/mcL이었습니다. AD가 있는 6세 미만 소아 환자에서 기준선에서 4주까지 평균 및 중앙값 증가는 각각 478 및 90 세포/mcL이었습니다.

성인 및 12세 이상 소아 청소년 천식 환자(DRI12544 및 QUEST)에서 기준선 대비 4주차 혈액 호산구 수의 평균 및 중앙값 증가는 각각 130세포/mcL 및 10세포/mcL이었습니다. 천식이 있는 6세에서 11세 소아(VOYAGE)에서 기준선 대비 12주차 혈액 호산구 수의 평균 및 중앙값 증가는 각각 124세포/mcL 및 0세포/mcL이었습니다.

성인 CRSwNP 환자(SINUS-24 및 SINUS-52)에서 기준선 대비 16주차 혈액 호산구 수의 평균 및 중앙값 증가는 각각 150세포/mcL 및 50세포/mcL이었습니다.

COPD 환자(BOREAS 및 NOTUS)에서 기준선 대비 8주차 혈액 호산구 수의 평균 및 중앙값 증가는 각각 60세포/mcL 및 0세포/mcL이었습니다.

DUPIXENT로 치료받은 성인 및 12세 이상 소아 청소년 EoE 환자에서 위약군과 비교하여 기준선 대비 혈액 호산구 수 증가는 관찰되지 않았습니다(EoE-1 연구). EoE가 있는 1세에서 11세 소아(EoE-2 연구 A 부분)에서 혈액 호산구 수는 일반적으로 EoE-1 연구에서 관찰된 수치와 일치했습니다.

PN 환자(PRIME 및 PRIME2)에서 기준선 대비 4주차 혈액 호산구 수의 평균 및 중앙값 감소는 각각 9세포/mcL 및 10세포/mcL이었습니다.

COPD 적응증에 대한 임상 시험에서 DUPIXENT(41.7%)에서 위약군(39.4%)보다 치료 관련 호산구 증가(≥500세포/mcL)가 더 높았습니다. 이러한 경우 중 어느 것도 임상 증상과 관련이 없었으며, DUPIXENT(13.6%)에서 위약군(8.1%)보다 치료 관련 호산구 증가(≥1000세포/mcL)가 더 높았습니다.

AD, 천식 및 CRSwNP 적응증에 대한 임상 시험에서 치료 관련 호산구 증가(≥500세포/mcL)의 발생률은 DUPIXENT군과 위약군에서 유사했습니다.

PN 적응증에 대한 임상 시험에서 치료 관련 호산구 증가(≥500세포/mcL)의 발생률은 DUPIXENT군에서 위약군보다 낮았습니다.

치료 관련 호산구 증가(≥5,000세포/mcL)는 DUPIXENT 치료 환자의 <3%와 위약군 치료 환자의 <0.5%에서 보고되었습니다(SOLO 1, SOLO 2 및 AD-1021; DRI12544, QUEST 및 VOYAGE; SINUS-24 및 SINUS-52; PRIME 및 PRIME2; BOREAS 및 NOTUS). 연구 치료 기간 동안 혈액 호산구 수는 기준선 수준으로 감소하거나 기준선 수준 이하로 유지되었습니다(PRIME 및 PRIME2; BOREAS 및 NOTUS). AD-1539 연구에서 치료 관련 호산구 증가(≥5,000세포/mcL)는 DUPIXENT 치료 환자의 8%와 위약군 치료 환자의 0%에서 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

심혈관 색전증

성인 및 12세 이상 소아 청소년 천식 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 임상 시험(QUEST)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT 200mg 2주마다 투여군 1명(0.2%), DUPIXENT 300mg 2주마다 투여군 4명(0.6%) 및 위약군 2명(0.3%)에서 보고되었습니다.

AD 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 임상 시험(CHRONOS)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT + TCS 300mg 2주마다 투여군 1명(0.9%), DUPIXENT + TCS 300mg 매주 투여군 0명(0.0%) 및 위약 + TCS군 1명(0.3%)에서 보고되었습니다.

성인 CRSwNP 환자를 대상으로 한 24주 위약 대조 임상 시험(SINUS-24)에서 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중)은 DUPIXENT군 1명(0.7%) 및 위약군 0명(0.0%)에서 보고되었습니다.

성인 CRSwNP 환자를 대상으로 한 1년 위약 대조 임상 시험(SINUS-52)에서 어떤 치료군에서도 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중) 사례가 보고되지 않았습니다.

EoE 환자를 대상으로 한 24주 위약 대조 임상 시험(EoE-1 연구 A 부분 및 B 부분)에서 어떤 치료군에서도 심혈관 색전증(심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중) 사례가 보고되지 않았습니다.

질병 관련 모체 및/또는 배아-태아 위험

천식이 잘 조절되지 않거나 중등도로 조절되는 여성의 경우 모체의 자간전증 및 신생아의 조산, 저체중 출산 및 재태 연령에 비해 작은 위험이 증가한다는 증거가 있습니다. 임산부의 천식 조절 수준을 면밀히 모니터링하고 최적의 조절을 유지하기 위해 치료를 조정해야 합니다.

동물 데이터

강화된 출산 전 및 출산 후 발달 독성 연구에서 기관 형성 시작부터 분만까지 최대 10배의 MRHD(mg/kg 기준 100mg/kg/주)의 IL-4Rα에 대한 동종 항체를 매주 피하 투여했습니다. 출생부터 6개월까지 영아에서 배아-태아 독성 또는 기형 또는 형태학적, 기능적 또는 면역학적 발달에 대한 치료 관련 부작용이 관찰되지 않았습니다.

연령

인구 약동학 분석 결과, 연령은 성인 및 6세에서 17세까지의 소아에서 두피루맙 청소율에 영향을 미치지 않았습니다. 6개월에서 5세까지의 소아에서는 청소율이 연령과 함께 증가했습니다.

노인 환자

노인과 젊은 성인 피험자 간에 두피루맙의 약동학적 특성에 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

소아 환자

시토크롬 P450 기질

두피루맙이 미다졸람(CYP3A4에 의해 대사됨), 와파린(CYP2C9에 의해 대사됨), 오메프라졸(CYP2C19에 의해 대사됨), 메토프롤롤(CYP2D6에 의해 대사됨) 및 카페인(CYP1A2에 의해 대사됨)의 약동학적 특성에 미치는 영향은 아토피 피부염이 있는 평가 가능한 피험자 12-13명을 대상으로 한 연구에서 평가되었습니다(SC 로딩 용량 600mg을 투여한 후 6주 동안 매주 300mg SC를 투여했습니다). AUC에 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다. 메토프롤롤(CYP2D6)에서 AUC가 29% 증가하는 가장 큰 효과가 관찰되었습니다.

천식

DUPIXENT 300 mg을 2주마다 52주 동안 투여받은 천식 환자의 약 5%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 2%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고, 약 2%에서 중화 항체가 나타났습니다. DUPIXENT 100 mg을 2주마다 또는 200 mg을 2주마다 최대 52주 동안 투여받은 6세에서 11세 사이의 소아 천식 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.

DUPIXENT 200 mg을 2주마다 52주 동안 투여받은 천식 환자의 약 9%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 4%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고, 약 4%에서 중화 항체가 나타났습니다.

비강용종을 동반한 만성 비부비동염

DUPIXENT 300 mg을 2주마다 52주 동안 투여받은 CRSwNP 성인 환자의 약 5%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 2%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고, 약 3%에서 중화 항체가 나타났습니다.

호산구성 식도염

DUPIXENT 300 mg을 매주 52주 동안 투여받은 EoE 환자의 약 1%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 지속적인 ADA 반응이 나타난 환자는 없었고, 중화 항체가 나타난 환자도 없었습니다. DUPIXENT 200 mg을 2주마다 또는 300 mg을 2주마다 52주 동안 투여받은 1세에서 11세 사이의 소아 EoE 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.

결절성 가려움증

DUPIXENT 300 mg을 2주마다 24주 동안 투여받은 PN 환자의 약 8%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 1%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고, 약 3%에서 중화 항체가 나타났습니다.

만성 폐쇄성 폐 질환

DUPIXENT 300 mg을 2주마다 52주 동안 투여받은 COPD 환자의 약 8%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 3%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고, 약 3%에서 중화 항체가 나타났습니다.

DUPIXENT를 투여받은 환자에서 검출된 항체 역가는 대부분 낮았습니다. DUPIXENT를 투여받은 환자에서 DUPIXENT에 대한 고역가 항체 발생은 혈청 dupilumab 농도가 낮아지는 것과 관련이 있었습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조]

고역가 항체 반응을 보인 AD 성인 환자 2명에서 DUPIXENT 치료 중 혈청병 또는 혈청병 유사 반응이 발생했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]

아토피 피부염 성인 환자

무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험 3건(SOLO 1(NCT02277743), SOLO 2(NCT02277769), CHRONOS(NCT02260986))에서 국소 치료제(들)로 적절히 조절되지 않는 중등도~중증의 아토피 피부염 성인 환자 2,119명(18세 이상)을 대상으로 시험을 진행했습니다. 질병 중증도는 0~4점의 중증도 척도에서 아토피 피부염 병변에 대한 전체 평가에서 Investigator’s Global Assessment(IGA) 점수 ≥3점, 0~72점의 척도에서 Eczema Area and Severity Index(EASI) 점수 ≥16점, 최소 체표면적 ≥10%로 정의했습니다. 기준선에서 환자의 59%가 남성이었고, 67%가 백인이었으며, 52%가 기준선 IGA 점수 3점(중등도 아토피 피부염)이었고, 48%가 기준선 IGA 점수 4점(중증 아토피 피부염)이었습니다. 기준선 평균 EASI 점수는 33점이었고, 기준선 주간 평균 Peak Pruritus Numeric Rating Scale(NRS)은 0~10점의 척도에서 7점이었습니다.

3건의 시험 모두에서 DUPIXENT군 환자는 0주차에 DUPIXENT 600mg을 피하 주사한 후 격주(Q2W)로 300mg을 투여받았습니다. 단독 요법 시험(SOLO 1 및 SOLO 2)에서 환자는 16주 동안 DUPIXENT 또는 위약을 투여받았습니다.

병용 요법 시험(CHRONOS)에서 환자는 52주 동안 DUPIXENT 또는 위약을 국소 코르티코스테로이드(TCS) 및 필요에 따라 얼굴, 목, 간지럼 부위, 생식기 부위와 같은 문제 부위에만 국소 칼시뉴린 억제제를 병용 투여받았습니다.

3건의 시험 모두에서 1차 평가 변수인 기준선 대비 16주차에 IGA 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함) 및 최소 2점 개선을 달성한 환자 비율의 변화를 평가했습니다. 다른 평가 변수에는 EASI-75(기준선 대비 EASI 점수가 75% 이상 개선)를 달성한 환자 비율과 기준선 대비 16주차에 Peak Pruritus NRS에서 최소 4점 개선으로 정의된 가려움증 감소가 포함되었습니다.

16주차의 임상 반응(SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS)

DUPIXENT 단독 요법 시험(SOLO 1 및 SOLO 2)과 DUPIXENT+TCS 병용 시험(CHRONOS)의 결과는 표 12에 제시되어 있습니다.

Figure 1: Proportion of Adult Subjects 18 Years of Age and Older with Moderate-to-Severe AD with ≥4-point Improvement on the Peak Pruritus NRS in SOLO 1* and SOLO 2* Studies (FAS)†
SOLO 1	SOLO 2
* 구조 치료를 받았거나 데이터가 없는 대상은 반응하지 않는 것으로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS)에는 무작위로 선정된 모든 대상이 포함됩니다.

CHRONOS에서 421명의 대상 중 353명이 데이터 분석 시점에 52주 동안 연구에 참여했습니다. 이 353명의 대상 중 52주차에 반응을 보인 사람들은 16주차부터 효능을 유지한 대상(예: 16주차에 DUPIXENT IGA 0 또는 1에 반응을 보인 사람 중 53%가 52주차에 반응을 유지함)과 16주차에 반응을 보이지 않았지만 나중에 치료에 반응을 보인 대상(예: 16주차에 DUPIXENT IGA 0 또는 1에 반응을 보이지 않은 사람 중 24%가 52주차에 반응을 보임)이 혼합되어 있습니다. 병용 TCS 임상시험(CHRONOS)에 참여한 353명의 대상에 대한 지원 분석 결과는 표 13에 제시되어 있습니다.

SOLO 1, SOLO 2, 및 CHRONOS에서 체중, 연령, 성별, 인종 및 이전 치료(면역억제제 포함)를 기준으로 한 하위 그룹의 치료 효과는 전반적으로 전체 연구 집단의 결과와 일치했습니다.

SOLO 1, SOLO 2, 및 CHRONOS에서 DUPIXENT 300 mg QW의 세 번째 무작위 배정 치료군은 DUPIXENT 300 mg Q2W보다 추가적인 치료 이점을 보이지 않았습니다.

IGA 0 또는 1이고 2점 이상 감소한 SOLO 1 및 SOLO 2의 대상은 SOLO CONTINUE(NCT02395133)에 다시 무작위 배정되었습니다. SOLO CONTINUE는 치료 반응을 유지하기 위한 여러 DUPIXENT 단독 요법 용량 요법을 평가했습니다. 이 연구에는 36주 동안 DUPIXENT 300 mg Q2W를 계속 투여받도록 무작위 배정된 대상(62명) 또는 위약으로 전환한 대상(31명)이 포함되었습니다. 36주차에 IGA 0 또는 1 반응은 Q2W 그룹에서 33명(53%), 위약 그룹에서 3명(10%)이었습니다.

아토피 피부염이 있는 12~17세 소아 대상

중등도~중증 AD(IGA 점수 ≥3[0~4점 척도], EASI 점수 ≥16[0~72점 척도], 최소 BSA 침범 ≥10%)를 가진 12~17세 소아 대상 251명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1526, NCT03054428)에서 12~17세 소아 대상에서 DUPIXENT 단독 요법의 효능을 평가했습니다. 이 시험에 등록할 수 있는 대상은 국소 치료에 대한 반응이 이전에 불충분했던 대상입니다.

기준 체중이 60kg 미만인 DUPIXENT 그룹의 대상은 0주차에 400mg의 초기 용량을 투여받은 후 16주 동안 2주마다 200mg을 투여받았습니다. 기준 체중이 60kg 이상인 대상은 0주차에 600mg의 초기 용량을 투여받은 후 16주 동안 2주마다 300mg을 투여받았습니다. 연구자의 재량에 따라 대상에게 응급 치료를 할 수 있었습니다. 응급 치료를 받은 대상은 비반응자로 간주되었습니다.

AD-1526에서 평균 연령은 14.5세였고, 평균 체중은 59.4kg이었으며, 대상의 41%가 여성이었고, 63%가 백인, 15%가 아시아인, 12%가 흑인이었습니다. 기준선에서 대상의 46%는 IGA 점수가 3점(중등도 AD)이었고, 54%는 IGA 점수가 4점(중증 AD)이었으며, 평균 BSA 침범은 57%였고, 42%는 이전에 전신 면역억제제를 투여받은 적이 있었습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 36점이었고, 주간 평균 최고 가려움증 NRS는 0~10점 척도에서 8점이었습니다. 전반적으로 대상의 92%에게는 하나 이상의 동반 알레르기 질환이 있었습니다. 66%는 알레르기 비염, 54%는 천식, 61%는 식품 알레르기가 있었습니다.

주요 평가 변수는 0주차에서 16주차까지 IGA 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고 최소 2점 이상 개선된 대상의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(기준선에서 EASI가 각각 75% 또는 90% 이상 개선됨)을 달성한 대상의 비율과 최고 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

AD-1526에 대한 16주차의 효능 결과는 표 14에 나와 있습니다.

DUPIXENT를 무작위 배정받은 피험자 중 위약군에 비해 최대 가려움증 NRS에서 개선을 보인 비율이 더 높았습니다(4주차에 ≥4점 개선으로 정의). 그림 2 참조.

그림 2: AD-1526에서 최대 가려움증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 12~17세 중등도~중증 아토피 피부염 소아 환자 비율* (FAS)†
* 유효성 평가변수에 대한 주요 분석에서, 응급 치료를 받았거나 데이터가 없는 피험자는 반응하지 않은 것으로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS)에는 무작위 배정된 모든 피험자가 포함됩니다.

6~11세 아토피 피부염 소아 환자

TCS와 병용한 DUPIXENT의 효능 및 안전성은 아토피 피부염이 IGA 점수 4점(0~4점), EASI 점수 ≥21점(0~72점), 최소 BSA 침범 ≥15%로 정의된 6~11세 소아 환자 367명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1652; NCT03345914)에서 평가되었습니다. 이 시험에 등록된 적격한 환자는 이전에 국소 치료에 적절한 반응을 보이지 않았습니다. 등록은 기준 체중(<30kg, ≥30kg)을 기준으로 계층화되었습니다.

DUPIXENT Q4W + TCS군의 환자는 체중에 관계없이 1일차에 600mg의 초기 용량을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 300mg을 Q4W로 투여받았습니다. 기준 체중이 <30kg인 DUPIXENT Q2W + TCS군의 환자는 1일차에 200mg의 초기 용량을 투여받은 후 2주차부터 14주차까지 100mg을 Q2W로 투여받았고, 기준 체중이 ≥30kg인 환자는 1일차에 400mg의 초기 용량을 투여받은 후 2주차부터 14주차까지 200mg을 Q2W로 투여받았습니다. 연구자의 재량에 따라 환자에게 응급 치료를 할 수 있었습니다. 응급 치료를 받은 환자는 반응이 없는 것으로 간주되었습니다.

AD-1652에서 평균 연령은 8.5세였고, 평균 체중은 29.8kg이었으며, 환자의 50%가 여성이었고, 69%가 백인, 17%가 흑인, 8%가 아시아인이었습니다. 기준 시점에서 평균 BSA 침범은 58%였고, 17%는 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제를 투여받은 적이 있었습니다. 또한 기준 시점에서 평균 EASI 점수는 37.9점이었고, 1일 최악 가려움증 점수의 주간 평균은 0~10점에서 7.8점이었습니다. 전반적으로 환자의 92%가 하나 이상의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었습니다. 64%는 식품 알레르기, 63%는 기타 알레르기, 60%는 알레르기 비염, 47%는 천식이 있었습니다.

주요 평가 변수는 16주차에 IGA 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함)인 환자의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 기준치에서 EASI가 75% 또는 90% 이상 개선됨)인 환자의 비율과 최고 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

표 15는 승인된 용량 요법에 대한 기준 체중 계층별 결과를 보여줍니다.

DUPIXENT + TCS 군에 무작위 배정된 대상자가 위약 + TCS 군에 비해 최고 가려움증 NRS에서 개선을 보인 비율이 더 높았습니다(16주차에 ≥4점 개선으로 정의). 그림 3을 참조하십시오.

그림 3: AD-1652에서 16주차에 최고 가려움증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 6~11세 아동 AD 환자의 비율* (FAS)†
* 유효성 평가 항목에 대한 주요 분석에서, 구조 치료를 받았거나 데이터가 누락된 대상자는 반응하지 않은 것으로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS)에는 무작위 배정된 모든 대상자가 포함됩니다.

아토피 피부염이 있는 6개월~5세 소아 환자

소아 환자에서 TCS와 병용한 DUPIXENT 사용의 유효성 및 안전성은 IGA 점수 ≥3(0~4점), EASI 점수 ≥16(0~72점), 최소 BSA 침범 ≥10%인 중등도~중증 AD를 가진 6개월~5세 대상자 162명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1539; NCT03346434)에서 평가되었습니다. 이 시험에 등록할 수 있는 대상자는 국소 약물에 대한 이전의 불충분한 반응을 보인 환자였습니다. 등록은 기준 체중(≥5~<15kg 및 ≥15~<30kg)으로 계층화되었습니다.

기준 체중이 ≥5~<15kg인 DUPIXENT Q4W + TCS 군의 대상자는 1일에 200mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 4주차부터 12주차까지 200mg Q4W를 투여받았으며, 기준 체중이 ≥15~<30kg인 대상자는 1일에 300mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 4주차부터 12주차까지 300mg Q4W를 투여받았습니다. 대상자는 연구자의 재량에 따라 구조 치료를 받을 수 있었습니다. 구조 치료를 받은 대상자는 반응하지 않은 것으로 간주되었습니다.

AD-1539에서 평균 연령은 3.8세였고, 평균 체중은 16.5kg이었으며, 대상자의 39%가 여성이었고, 69%가 백인, 19%가 흑인, 6%가 아시아인이었습니다. 기준선에서 평균 BSA 침범은 58%였고, 대상자의 29%가 이전에 전신 면역억제제를 투여받았습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 34.1이었고, 일일 최악의 긁힘/가려움 점수의 주간 평균은 0~10점에서 7.6점이었습니다. 전반적으로 대상자의 81.4%가 하나 이상의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었고, 68.3%가 식품 알레르기, 52.8%가 다른 알레르기, 44.1%가 알레르기 비염, 25.5%가 천식을 가지고 있었습니다.

주요 평가 항목은 16주차에 IGA 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 대상자의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(기준선에서 EASI가 각각 75% 또는 90% 이상 개선)인 대상자의 비율과 최악의 긁힘/가려움 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

AD-1539에 대한 16주차의 유효성 결과는 표 16에 나와 있습니다.

손 및/또는 발에 나타나는 아토피 피부염

DUPIXENT의 효능 및 안전성은 중등도에서 중증의 손 및/또는 발 아토피 피부염이 있는 성인 및 12~17세 소아 피험자 133명을 대상으로 한 16주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 평행군, 위약 대조 시험(Liberty-AD-HAFT, NCT04417894)에서 평가되었습니다. 아토피 피부염의 확진 진단을 받았고, 병력 및 적절한 첩포 검사를 통해 자극성 및 알레르기성 접촉 피부염을 배제하기 위한 선별 검사를 받았으며, IGA(손 및 발) 점수 ≥3점(0~4점 척도)이고, 손 및 발 최대 가려움증에 대한 최고 가려움증 수치 등급 척도(NRS) 점수 ≥4점(0~10점 척도)인 경우 손 및/또는 발 아토피 피부염으로 정의되었습니다. 피험자 중 53%(N=70/133)는 손이나 발 이외의 부위에도 중등도에서 중증의 아토피 피부염(IGA 전체 점수 ≥3점)을 가지고 있었습니다. 적격한 피험자는 이전에 국소 아토피 피부염 치료제로 손 및/또는 발 피부염을 치료했으나 반응이 불충분했거나 불내성을 보인 환자였습니다. 이 시험에서 67명의 피험자는 DUPIXENT를 투여받았고, 66명의 피험자는 위약을 투여받았습니다. DUPIXENT 치료군 피험자는 연령 및 체중에 따라 권장 용량을 투여받았습니다. [용법 및 용량(2.3) 참조]. 피험자는 시험 기간 동안 손과 발에 대한 아토피 피부염 국소 치료제를 병용할 수 없었지만, 특정 제한 사항을 준수하는 경우 신체의 다른 부위에 대한 아토피 피부염 국소 치료제는 사용할 수 있었습니다.

Liberty-AD-HAFT에서 피험자의 38%는 남성이었고, 80%는 백인, 13%는 아시아인, 5%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 민족의 경우 4%는 히스패닉 또는 라틴계로, 96%는 히스패닉 또는 라틴계가 아닌 것으로 확인되었습니다. 피험자의 72%(N=96/133)는 기준 IGA(손 및 발) 점수가 3점(중등도 손 및/또는 발 아토피 피부염)이었고, 28%(N=37/133)는 기준 IGA(손 및 발) 점수가 4점(중증 손 및/또는 발 아토피 피부염)이었습니다. 기준 주간 평균 손 및 발 최고 가려움증 NRS 점수는 7.1점이었습니다.

1차 유효성 평가변수는 16주차에 IGA 손 및 발 점수가 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함)인 피험자의 비율이었습니다. 주요 2차 유효성 평가변수는 손 및 발 최고 가려움증 NRS로 측정한 가려움증 감소(≥4점 개선)였습니다.

16주차에 Liberty-AD-HAFT의 효능 결과는 표 17에 제시되어 있습니다.

DRI12544

DRI12544는 776명의 성인 피험자(18세 이상)가 포함된 24주 용량 범위 연구였습니다. 위약과 비교한 DUPIXENT는 중용량 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 장기 작용 베타 작용제를 사용하는 중등도~중증 천식 성인 피험자에서 평가되었습니다. 피험자는 400mg, 600mg 또는 위약(N=158)의 초기 용량 후 각각 격주(Q2W)로 200mg(N=150) 또는 300mg(N=157)의 DUPIXENT를 투여받거나 4주마다 200mg(N=154) 또는 300mg(N=157)의 DUPIXENT를 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수는 기준 혈액 호산구 수치가 ≥300cells/mcL인 피험자에서 FEV1(L)의 기준치 대비 12주차까지의 평균 변화량이었습니다. 다른 평가변수는 24주간의 위약 대조 치료 기간 동안 FEV1의 기준치 대비 백분율 변화 및 중증 천식 악화 사건의 연간 발생률을 포함했습니다. 결과는 전체 모집단과 기준 혈액 호산구 수(≥300cells/mcL 및 <300cells/mcL)를 기준으로 한 하위 그룹에서 평가되었습니다. 추가 2차 평가변수는 환자 보고 천식 조절 설문지(ACQ-5) 및 천식 삶의 질 설문지 표준 버전(AQLQ(S)) 점수의 반응률을 포함했습니다.

QUEST

QUEST는 1902명의 성인 및 소아 피험자(12세 이상)가 포함된 52주 연구였습니다. 위약과 비교한 DUPIXENT는 중용량 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 최소 1개에서 최대 2개의 추가 제어 약물을 사용하는 107명의 12~17세 소아 피험자 및 1795명의 성인 피험자에서 평가되었습니다. 피험자는 400mg, 600mg 또는 위약의 초기 용량 후 각각 격주(Q2W)로 200mg(N=631) 또는 300mg(N=633)의 DUPIXENT(또는 200mg[N=317] 또는 300mg[N=321] Q2W에 대한 일치 위약)를 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수는 52주간의 위약 대조 기간 동안의 중증 악화 사건의 연간 발생률과 전체 모집단(최소 기준 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 기관지확장제 투여 전 FEV1의 기준치 대비 12주차까지의 변화량이었습니다. 추가 2차 평가변수는 다양한 기준 혈액 호산구 수치를 가진 피험자의 연간 중증 악화율 및 FEV1과 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수의 반응률을 포함했습니다.

VENTURE

VENTURE는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 추가 제어제를 정기적으로 사용하는 것 외에도 매일 경구 코르티코스테로이드가 필요한 15세 이상의 천식 성인 및 소아 피험자 210명을 대상으로 한 24주 경구 코르티코스테로이드 감량 연구였습니다. 선별 기간 동안 OCS 용량을 최적화한 후, 피험자는 600mg 또는 위약의 초기 용량 후 24주 동안 격주로 1회 300mg DUPIXENT(N=103) 또는 위약(N=107)을 투여받았습니다. 피험자는 연구 중에 기존 천식 약물을 계속 투여받았습니다. 그러나 천식 조절이 유지되는 한 OCS 감량 단계(4~20주차) 동안 OCS 용량이 4주마다 감량되었습니다. 1차 평가변수는 전체 모집단(최소 기준 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 천식 조절을 유지하면서 기준 용량 대비 20~24주차의 경구 코르티코스테로이드 용량의 백분율 감소였습니다. 추가 2차 평가변수는 치료 기간 동안의 중증 악화 사건의 연간 발생률과 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수의 반응률을 포함했습니다.

이 3건의 시험에 대한 인구통계 및 기준 특성은 아래 표 18에 나와 있습니다.

천식 환자의 악화

DRI12544 및 QUEST는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요하거나 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되는 중증 천식 악화 빈도를 평가했습니다. 1차 분석 모집단(DRI12544에서 기준 혈액 호산구 수 ≥300cells/mcL인 대상 및 QUEST의 전체 모집단)에서 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W를 투여받은 대상은 위약에 비해 천식 악화 비율이 유의하게 감소했습니다. QUEST의 전체 모집단에서 중증 악화 비율은 DUPIXENT 200mg Q2W 및 300mg Q2W의 경우 각각 0.46 및 0.52였으며, 이에 비해 일치하는 위약 비율은 0.87 및 0.97였습니다. 위약에 비해 중증 악화의 비율 비는 DUPIXENT 200mg Q2W 및 300mg Q2W의 경우 각각 0.52(95% CI: 0.41, 0.66) 및 0.54(95% CI: 0.43, 0.68)였습니다. DRI12544 및 QUEST에서 기준 혈액 호산구 수 ≥300cells/mcL인 대상의 결과는 표 19에 나와 있습니다.

기준 혈액 호산구 및 QUEST에 대한 기준 FeNO별 반응률은 각각 그림 4와 그림 5에 전체 모집단에 대해 나와 있습니다. FeNO의 상승은 임상 데이터에 의해 뒷받침될 때 호산구성 천식 표현형의 지표가 될 수 있습니다. DRI12544 및 QUEST의 사전 지정된 하위군 분석 결과 기준 혈액 호산구 수치(≥150cells/mcL) 또는 FeNO(≥25ppb)가 높은 대상에서 중증 악화가 더 크게 감소한 것으로 나타났습니다. QUEST에서 악화 감소는 기준 혈액 호산구 ≥150cells/mcL인 대상의 하위군에서 유의했습니다. 기준 혈액 호산구 수 <150cells/mcL 및 FeNO <25ppb인 대상에서 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 중증 악화 비율이 관찰되었습니다.

QUEST에서 입원 및/또는 응급실 방문으로 이어지는 악화의 추정 비율 비는 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W를 사용한 경우 위약에 비해 각각 0.53(95% CI: 0.28, 1.03) 및 0.74(95% CI: 0.32, 1.70)였습니다.

그림 4: 중등도~중증 천식 환자의 기준 혈액 호산구 수(cells/mcL)에 따른 중증 악화 연간 발생률의 상대적 위험(QUEST)

그림 5: 중등도~중증 천식 환자의 기준 FeNO 군(ppb)에 따른 중증 악화 연간 발생률의 상대적 위험(QUEST)

QUEST에서 첫 번째 악화까지의 시간은 위약에 비해 DUPIXENT를 투여받은 대상에서 더 길었습니다(그림 6).

그림 6: 기준 혈액 호산구 ≥300cells/mcL인 중등도~중증 천식 환자에서 첫 번째 중증 악화까지의 시간에 대한 Kaplan Meier 발생률 곡선(QUEST)*
* 데이터베이스 잠금 시점에 일부 대상은 52주차를 완료하지 못했습니다.

천식 환자의 폐 기능

1차 분석 대상(DRI12544의 경우 기준 호산구 수치 ≥300 cells/mcL인 환자, QUEST의 경우 전체 환자군)에서 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1이 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다. QUEST의 전체 환자군에서 기준치 대비 FEV1 LS 평균 변화는 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.32L(21%), 300mg Q2W의 경우 0.34L(23%)였으며, 이에 대응하는 위약군의 평균은 각각 0.18L(12%)와 0.21L(14%)였습니다. 위약 대비 평균 치료 차이는 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.14L(95% CI: 0.08, 0.19), DUPIXENT 300mg Q2W의 경우 0.13L(95% CI: 0.08, 0.18)였습니다. DRI12544 및 QUEST에서 기준 호산구 수치가 ≥300 cells/mcL인 환자의 결과는 표 20에 나와 있습니다.

QUEST에서 기준 호산구 및 기준 FeNO별 FEV1 개선 사항은 각각 그림 7과 8에 나와 있습니다. DRI12544 및 QUEST의 하위그룹 분석 결과, 기준 호산구(≥150 cells/mcL) 또는 FeNO(≥25 ppb)가 더 높은 환자에서 개선 효과가 더 큰 것으로 나타났습니다. 기준 호산구 수치가 <150 cells/mcL이고 FeNO가 <25 ppb인 환자의 경우 DUPIXENT와 위약 간에 FEV1의 유사한 차이가 관찰되었습니다.

QUEST에서 시간 경과에 따른 FEV1의 평균 변화는 그림 9에 나와 있습니다.

Figure 7: LS Mean Difference in Change from Baseline vs Placebo to Week 12 in Pre-Bronchodilator FEV1 across Baseline Blood Eosinophil Counts (cells/mcL) in Subjects with Moderate-to-Severe Asthma (QUEST)

Figure 8: LS Mean Difference in Change from Baseline vs Placebo to Week 12 in Pre-bronchodilator FEV1 across Baseline FeNO (ppb) in Subjects with Moderate-to-Severe Asthma (QUEST)

Figure 9: Mean Change from Baseline in Pre-Bronchodilator FEV1 (L) Over Time in Subjects with Moderate-to-Severe Asthma with Baseline Blood Eosinophils ≥300 cells/mcL (QUEST)

천식 임상시험에서 경구용 코르티코스테로이드 감량 (VENTURE)

VENTURE는 유지 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 줄이는 데 DUPIXENT의 효과를 평가했습니다. 기준 평균 경구용 코르티코스테로이드 용량은 위약군에서 12mg, DUPIXENT 투여군에서 11mg이었습니다. 1차 평가변수는 천식 조절을 유지하면서 24주차에 최종 경구용 코르티코스테로이드 용량을 기준치 대비 백분율 감소한 것이었습니다.

위약과 비교했을 때, DUPIXENT를 투여받은 피험자는 천식 조절을 유지하면서 일일 유지 경구용 코르티코스테로이드 용량이 더 크게 감소했습니다. 일일 OCS 용량의 기준치 대비 평균 백분율 감소는 DUPIXENT 투여군에서 70%(중앙값 100%)(95% CI: 60%, 80%)였으며, 위약 투여군에서는 42%(중앙값 50%)(95% CI: 33%, 51%)였습니다. OCS 용량이 50% 이상 감소한 경우는 DUPIXENT 투여군에서 82명(80%), 위약 투여군에서 57명(53%)에서 관찰되었습니다. 24주차에 평균 최종 용량이 5mg 미만인 피험자의 비율은 DUPIXENT의 경우 72%, 위약의 경우 37%(오즈비 4.48, 95% CI: 2.39, 8.39)였습니다. DUPIXENT 투여군의 총 54명(52%)과 위약군의 31명(29%)의 피험자가 OCS 용량을 100% 감량했습니다.

이 24주 임상시험에서 천식 악화(최소 3일 동안 경구용 코르티코스테로이드 용량이 일시적으로 증가한 것으로 정의)는 위약군(DUPIXENT군의 경우 연간 발생률 0.65, 위약군의 경우 1.60, 발생률 비율 0.41 [95% CI 0.26, 0.63])에 비해 DUPIXENT를 투여받은 피험자에서 더 낮았으며, 기준치에서 24주차까지의 기관지확장제 사용 전 FEV1 개선은 위약군(DUPIXENT 대 위약의 LS 평균 차이 0.22L [95% CI: 0.09~0.34L])에 비해 DUPIXENT를 투여받은 피험자에서 더 컸습니다. 폐 기능, 경구 스테로이드 및 악화 감소에 대한 효과는 기준 혈액 호산구 수치와 관계없이 유사했습니다. VENTURE에서 ACQ-5 및 AQLQ(S)도 평가되었으며 QUEST에서 나타난 것과 유사한 개선을 보였습니다.

천식이 있는 6~11세 소아 피험자

DUPIXENT의 효능 및 안전성은 중간 또는 고용량 ICS와 두 번째 조절제 약물 또는 고용량 ICS 단독으로 중등증에서 중증 천식을 앓고 있는 6~11세 피험자 408명을 대상으로 실시한 52주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구(VOYAGE, NCT02948959)에서 평가되었습니다. 피험자는 임상시험 참여 전 1년 동안 전신 코르티코스테로이드 치료 또는 천식 치료를 위한 응급실 방문 또는 입원이 필요한 천식 악화를 1회 이상 경험한 적이 있어야 했습니다. 피험자는 체중 <30kg(100mg 격주 투여) 또는 ≥30kg(200mg 격주 투여)을 기준으로 격주로 DUPIXENT(N=273) 또는 일치 위약(N=135)을 무작위로 투여받았습니다. DUPIXENT 300mg을 4주마다 투여했을 때의 유효성은 VOYAGE에서 100mg을 2주마다 투여했을 때의 효능에서 외삽되었으며, 300mg을 4주마다 투여했을 때 약물 노출 수준이 더 높다는 것을 보여주는 모집단 약동학 분석에서 뒷받침되었습니다. [소아에게의 사용(8.4) 및 약동학(12.3) 참조].

1차 평가변수는 52주 위약 대조 기간 동안의 중증 천식 악화 사건의 연간 발생률이었습니다. 중증 천식 악화는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요하거나 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되었습니다. 주요 2차 평가변수는 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1 예측 백분율의 기준치 대비 변화였습니다. 추가적인 2차 평가변수에는 ACQ-7-IA(Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered) 및 PAQLQ(S)-IA(Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities Interviewer Administered) 점수의 기준치 대비 평균 변화 및 반응자 비율이 포함되었습니다.

VOYAGE에 대한 인구 통계 및 기준 특성은 아래 표 21에 나와 있습니다.

DUPIXENT는 호산구 수치 상승 및/또는 FeNO 수치 상승으로 나타나는 호산구성 표현형을 가진 소아 환자군에서 위약과 비교하여 52주 치료 기간 동안 연간 중증 천식 악화 발생률을 유의하게 감소시켰습니다. 기준 호산구 수치 또는 기준 FeNO 수치에 따른 DUPIXENT 치료 결과에 대한 하위군 분석은 소아(12~17세) 및 성인 임상 시험과 유사했으며 위에서 소아(12~17세) 및 성인 천식 환자군에 대해 설명했습니다. 기준 혈액 호산구 수 <150 cells/mcL 및 FeNO <20 ppb인 피험자에서 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 중증 천식 악화 발생률이 관찰되었습니다.

12주차에 예측된 기관지확장제 사용 전 FEV1 백분율의 유의한 개선이 관찰되었습니다. VOYAGE에서 2주차에 예측된 FEV1 백분율의 유의한 개선이 관찰되었으며 52주차까지 유지되었습니다(그림 10).

VOYAGE의 효능 결과는 표 22에 제시되어 있습니다.

Figure 10: 6~11세 소아 대상 VOYAGE 연구 (기준치 혈액 호산구 수 ≥300 cells/mcL)에서 시간 경과에 따른 예상 기관지확장제 투여 전 FEV1 (L) 백분율의 기준치 대비 평균 변화량

개선은 24주차에 ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에서도 관찰되었으며 52주차까지 유지되었습니다. 24주차에 위약과 비교하여 ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에서 더 큰 반응률이 관찰되었습니다. 반응률은 0.5점 이상의 점수 개선으로 정의되었습니다(ACQ-7-IA의 경우 0~6점, PAQLQ(S)-IA의 경우 1~7점 척도). 기준치 혈액 호산구 수가 ≥300 cells/mcL인 하위 그룹에서 DUPIXENT는 24주차에 ACQ-7-IA에서 반응을 보인 피험자 비율이 더 높았고(80.6% 대 위약 64.3%), OR은 2.79(95% CI: 1.43, 5.44)였으며, PAQLQ(S)-IA에서 반응을 보인 피험자 비율이 더 높았고(72.8% 대 위약 63.0%), OR은 1.84(95% CI: 0.92, 3.65)였습니다.

EoE가 있는 12세 이상의 성인 및 소아 피험자

EoE가 있는 12세 이상, 체중 40kg 이상의 성인 및 소아 피험자를 대상으로 24주 치료 기간 2회(EoE-1 연구 A부 및 B부)를 포함하는 단일 무작위배정, 이중맹검, 병렬군, 다기관, 위약 대조 시험을 실시했습니다(NCT03633617). 두 부분 모두에서 피험자는 무작위로 매주 DUPIXENT 300mg 또는 위약을 투여받았습니다. 적격한 피험자는 스크리닝 기간 이전 또는 스크리닝 기간 동안 양성자 펌프 억제제(PPI) 치료 과정을 거친 후 고배율 시야당 식도 상피내 호산구 수가 ≥15개(eos/hpf)였고 연하곤란 증상 설문지(DSQ)로 측정한 연하곤란 증상이 있었습니다. 기준선에서 A부 피험자의 43%와 B부 피험자의 37%가 이전에 식도 확장술을 받은 적이 있었습니다.

A부와 B부의 인구 통계 및 기준선 특성은 유사했습니다. 총 81명의 피험자(성인 61명, 소아 피험자 20명)가 A부에 등록했고 159명의 피험자(성인 107명, 소아 피험자 52명)가 B부에 등록했습니다. 평균 연령은 A부에서 32세(범위 13~62세), B부에서 28세(범위 12~66세)였습니다. 대부분의 피험자는 남성(A부 60%, B부 68%)이고 백인(A부 96%, B부 90%)이었습니다. 평균 기준선 DSQ 점수(SD)는 A부에서 33.6(12.4), B부에서 37.2(10.7)였습니다.

A부와 B부의 공동 1차 효능 평가변수는 (1) 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf로 정의된 조직학적 관해를 달성한 피험자의 비율, (2) 기준선에서 24주차까지 피험자가 보고한 DSQ 점수의 절대적 변화였습니다.

A부와 B부의 효능 결과는 표 25에 나와 있습니다.

A파트 및 B파트에서 위약군에 비해 DUPIXENT 무작위 배정을 받은 대상자 중 더 많은 비율이 조직학적 관해(최고 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf)에 도달했습니다. 또한 DUPIXENT로 치료한 결과 24주차에 위약군에 비해 LS 평균 DSQ 점수 변화가 유의미하게 개선되었습니다. 대상자의 관점을 통합한 앵커 기반 분석 결과 A파트 및 B파트에서 관찰된 연하곤란 개선이 임상적으로 의미 있는 대상 내 개선을 나타내는 것으로 나타났습니다.

1~11세, 체중 15kg 이상의 EoE 소아 대상자

무작위 배정, 눈가림, 평행군, 다기관 시험(EoE-2 연구 A파트 및 B파트, NCT04394351)에서 1~11세, 체중 15kg 이상의 EoE 소아 대상자에서 DUPIXENT의 유효성 및 안전성을 평가했습니다. 적격 대상자는 스크리닝 기간 이전 또는 스크리닝 기간 동안 양성자 펌프 억제제(PPI) 치료 과정에도 불구하고 고배율 시야당 ≥15개의 상피내 호산구(eos/hpf)를 보였고 EoE 징후 및 증상의 병력이 있었습니다. A파트에서는 16주 치료 기간 동안 61명의 대상자를 대상으로 체중 기반 DUPIXENT 용량 요법인 200mg Q2W(≥15~<30kg) 및 300mg Q2W(≥30~<60kg) 또는 위약을 평가했습니다.

1~11세, 체중 40kg 이상의 소아 대상자에 대한 권장 용량인 300mg QW는 EoE가 있는 성인 및 12세 이상, 체중 40kg 이상의 소아 대상자에서 300mg QW 용량에 비해 유사한 노출을 제공하기 위해 모델링된 약동학 데이터를 기반으로 합니다. [용량 및 투여(2.6) 및 약동학(12.3) 참조].

A파트를 완료한 47명의 대상자를 대상으로 36주 연장된 활성 치료 기간(EoE-2 연구 B파트) 동안 평가했습니다. B파트의 모든 대상자는 A파트에 대해 설명된 체중 기반 DUPIXENT 용량 요법으로 치료받았습니다.

A파트에서 평가된 전체 대상자의 평균 연령은 8세였고, 평균 체중은 28kg이었으며, 75%가 남성이었습니다. 7%가 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었으며, 85%가 백인, 12%가 흑인, 2%가 아시아인으로 확인되었으며, 2%는 다른 인종 하위 그룹으로 확인되었습니다.

A파트의 1차 유효성 평가 변수는 16주차에 최고 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf로 정의된 조직학적 관해에 도달한 대상자의 비율이었습니다.

A파트에 대한 유효성 결과는 표 26에 제시되어 있습니다.

B파트에서 히스토리적 관해는 A파트와 B파트에서 DUPIXENT로 치료받은 32명의 대상자 중 17명과 A파트에서 위약을, B파트에서 DUPIXENT로 치료받은 15명의 대상자 중 8명에서 52주차에 달성되었습니다.

EoE-2 연구 A파트에서 관찰자 보고 결과인 소아 EoE 징후/증상 설문지-보호자(PESQ-C)를 사용하여 EoE의 징후를 측정했습니다. 16주 치료 후 위약군에 비해 DUPIXENT로 치료받은 대상자에서 EoE의 1가지 이상의 징후가 나타난 날짜 비율(PESQ-C 기준)이 더 크게 감소한 것으로 관찰되었습니다.

COPD 성인 환자의 악화

BOREAS 및 NOTUS 임상시험의 1차 평가변수는 52주 치료 기간 동안 연간 중등도 또는 중증 COPD 악화 발생률이었습니다. 두 임상시험 모두에서 DUPIXENT는 배경 유지 요법에 추가 시 위약에 비해 연간 중등도 또는 중증 COPD 악화 발생률을 유의하게 감소시켰습니다(표 29 참조).

DUPIXENT로 치료하면 BOREAS(HR: 0.80; 95% CI: 0.66, 0.98) 및 NOTUS(HR: 0.71; 95% CI: 0.57, 0.89)에서 위약과 비교했을 때 첫 번째 악화까지의 시간으로 측정한 중등도에서 중증 COPD 악화 위험이 감소했습니다.

COPD 성인 환자의 폐 기능

두 임상시험(BOREAS 및 NOTUS) 모두에서 DUPIXENT는 기존 유지 요법에 추가했을 때 위약과 비교하여 12주 및 52주차에 기관지확장제 사용 후 FEV1이 수치상으로 개선된 것으로 나타났습니다( 표 30 및 그림 17 참조). 두 임상시험 모두에서 위약군에 비해 DUPIXENT 치료군에서 12주 및 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1의 기준치 대비 변화에서 유사한 개선이 관찰되었습니다.

그림 17: COPD에 대한 BOREAS 및 NOTUS* 임상시험에서 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 후 FEV1(mL)의 기준치 대비 최소 제곱 평균 변화
BOREAS	NOTUS
* 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 후 FEV1의 기준치 대비 평균 변화에 대한 효능 결과는 52주 치료 기간을 완료했거나 데이터 분석 당시 임상시험을 중단한 935명 중 721명을 대상으로 제시되었습니다.

건강 관련 삶의 질

두 임상시험(BOREAS 및 NOTUS) 모두에서 52주차에 St. George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ) 총점 반응률(기준치에서 SGRQ가 최소 4점 개선된 환자의 비율로 정의됨)을 평가했습니다. BOREAS에서 반응률은 DUPIXENT 치료군이 51%, 위약군이 43%였습니다(N=939, 오즈비: 1.44, 95% CI: 1.10, 1.89). NOTUS에서 반응률은 DUPIXENT 치료군이 51%, 위약군이 47%였습니다(N=721, 오즈비: 1.16, 95% CI: 0.86, 1.58).