EVEROLIMUS tablet


의약품 제조업체: Ascend Laboratories, LLC     (Updated: 2022-08-08)

처방 정보 요약

이 요약에는 EVEROLIMUS TABLETS를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. EVEROLIMUS TABLETS의 전체 처방 정보를 참조하십시오.
경구 투여용 EVEROLIMUS tablets
최초 미국 승인: 2009

경고: 악성 종양 및 심각한 감염, 신장 이식편 혈전증, 신독성, 심장 이식의 사망률
전체 처방 정보에서 전체 Boxed Warning을 참조하십시오.

• 면역억제요법 및 이식 환자 관리 경험이 있는 의사만 everolimus tablets를 사용해야 합니다. (5.1)
• 면역억제로 인해 감염에 대한 감수성이 증가하고 악성 종양이 발생할 수 있습니다. (5.2, 5.3)
• 신장 이식편 혈전증의 발생률 증가. (5.4)
• 신독성을 줄이기 위해 everolimus tablets와 병용 시 cyclosporine의 용량을 감량해야 합니다. (2.4, 2.5, 5.6, 12.7, 12.8)
• 심장 이식 임상 시험에서 사망률 증가. 심장 이식에는 사용이 권장되지 않습니다. (5.7)

적응증 및 사용법

• Everolimus tablets는 mTOR 억제제로서 성인 환자의 장기 거부 예방에 사용됩니다.
• 신장 이식: 면역학적 위험도가 낮거나 중등도인 경우. Basiliximab, cyclosporine(감량) 및 corticosteroids와 병용. (1.1)
• 간 이식: 이식 후 30일 이내에는 투여하지 말 것. Tacrolimus(감량) 및 corticosteroids와 병용. (1.2, 5.5)

사용 제한 (1.3)
다음의 경우 안전성과 유효성이 확립되지 않았습니다:
• 면역학적 위험도가 높은 신장 이식 환자. (1.3)
• 신장 또는 간 이외의 장기 이식 수혜자. (1.3, 5.7)
• 소아 환자(18세 미만). (1.3)

용법 및 용량

• 신장 이식: 이식 후 가능한 한 빨리 0.75 mg을 1일 2회 경구 투여. (2.1)
• 간 이식: 이식 30일 후부터 1 mg을 1일 2회 경구 투여 시작. (2.2)
• Everolimus tablets 농도 모니터링: 최저 농도를 3-8 ng/mL 목표 범위 내로 유지하도록 유지 용량 조절(LC/MS/MS 분석법 사용). (2.1, 2.2, 2.3)
• Cyclosporine 또는 tacrolimus와 동시에 음식과 함께 또는 별도로 일정하게 투여. (2.6, 12.3)
• 경증 간장애: 초기 일일 용량을 1/3 감량. (2.7)
• 중등도 또는 중증 간장애: 초기 일일 용량을 1/2 감량. (2.7, 12.6)

제형 및 함량

Everolimus tablets는 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg 및 1 mg 정제로 제공됩니다. (3)

금기사항

• Everolimus, sirolimus 또는 약물 제품의 성분에 과민증. (4)

경고 및 주의사항

• 혈관부종 [ACE 억제제와 병용 시 위험 증가]: 증상을 모니터링하고 신속히 치료. (5.8)
• 상처 치유 지연/체액 축적: 증상 모니터링, 합병증을 최소화하기 위해 신속히 치료. (5.9)
• 간질성 폐질환/비감염성 폐렴: 증상 또는 방사선학적 변화 모니터링, 용량 감량 또는 중단으로 증상이 해소될 때까지 관리, corticosteroids 사용 고려. (5.10)
• 고지혈증(혈중 콜레스테롤 및 중성지방 상승): 모니터링 및 항지질 요법 고려. (5.11)
• 단백뇨(최저 농도가 높을수록 위험 증가): 요단백 모니터링. (5.12)
• Polyoma 바이러스 감염(잠복 바이러스 감염 활성화, BK 바이러스 연관 신장병증): 면역억제 감소 고려. (5.13)
• TMA/TTP/HUS(cyclosporine과 병용 시 위험 증가): 혈액학적 변화 또는 증상 모니터링. (5.15)
• 이식 후 당뇨병 발병: 혈청 포도당 모니터링. (5.16)
• 남성 불임: 무정자증 또는 희소정자증이 발생할 수 있음. (5.18, 13.1)
• 예방접종: 생백신 피하기. (5.19)
• 배아-태아 독성: 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 everolimus 치료 중 및 최종 투여 후 8주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언 (5.17, 8.1, 8.3)

이상반응

가장 흔한 이상반응은 다음과 같았습니다:
신장 이식(발생률 20% 이상): 말초 부종, 변비, 고혈압, 구역, 빈혈, 요로감염 및 고지혈증. (6.1);
간 이식(발생률 10% 초과): 설사, 두통, 말초 부종, 고혈압, 구역, 발열, 복통, 백혈구감소증 및 고콜레스테롤혈증. (6.1)

의심되는 이상반응 보고는 Ascend Laboratories, LLC에 1-877-ASC-RX01 (877-272-7901) 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 (www.fda.gov/medwatch)으로 연락하십시오.

약물 상호작용

강력-중등도 CYP3A4 억제제(예: cyclosporine, ketoconazole, erythromycin, verapamil) 및 CYP3A4 유도제(예: rifampin)는 everolimus 농도에 영향을 줄 수 있습니다. (7.1) Everolimus 용량 조절을 고려하십시오. (5.14)

특수 집단에서의 사용

• 임신: 동물 데이터에 기반하여 모체 및 태아에게 유해할 수 있습니다. (8.1)
• 수유: 모유 수유는 권장되지 않습니다. (8.2)
• 가임기 여성 및 남성: 생식능력을 손상시킬 수 있습니다. (8.1, 8.3, 13.1)

환자 상담 정보는 17항을 참조하십시오.

개정: 12/2021

목차

전문의약품 정보: 목차*

경고: 악성종양과 심각한 감염, 신장 이식편 혈전; 신독성; 심장 이식에서의 사망률

1 적응증 및 용법

1.1 신장 이식에서 장기 거부반응 예방

1.2 간 이식에서 장기 거부반응 예방

1.3 사용 제한

2 용량 및 투여

2.1 성인 신장 이식 환자의 용량

2.2 성인 간 이식 환자의 용량

2.3 치료적 약물 모니터링 – Everolimus

2.4 치료적 약물 모니터링 – 신장 이식 환자에서의 Cyclosporine

2.5 치료적 약물 모니터링 – 간 이식 환자에서의 Tacrolimus

2.6 투여

2.7 간 장애

3 제형 및 함량

4 금기

4.1 과민 반응

5 경고 및 주의사항

5.1 면역억제 관리

5.2 림프종 및 기타 악성종양

5.3 심각한 감염

5.4 신장 이식편 혈전

5.5 간동맥 혈전

5.6 Everolimus 및 Calcineurin 억제제 유발 신독성

5.7 심장 이식

5.8 혈관부종

5.9 상처 치유와 체액 저류

5.10 간질성 폐질환/비감염성 폐렴

5.11 고지혈증

5.12 단백뇨

5.13 Polyoma 바이러스 감염

5.14 CYP3A4의 강력한 억제제 및 유도제와의 상호작용

5.15 혈전성 미세혈관병증/혈전성 혈소판감소성 자반증/용혈성 요독 증후군(TMA/TTP/HUS)

5.16 이식 후 새로 발생한 당뇨병

5.17 배아-태아 독성

5.18 남성 불임

5.19 예방접종

5.20 자몽 주스와의 상호작용

5.21 유전 질환/기타 환자

6 이상반응

6.1 심각하거나 중요한 이상반응

6.2 임상시험 경험

6.3 시판 후 경험

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A4 및 P-glycoprotein의 강력한 억제제나 유도제와의 상호작용

7.2 Cyclosporine (CYP3A4/P-gp 억제제 및 CYP3A4 기질)

7.3 Ketoconazole 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제

7.4 Erythromycin (중등도 CYP3A4 억제제)

7.5 Verapamil (CYP3A4 및 P-gp 기질)

7.6 Atorvastatin (CYP3A4 기질) 및 Pravastatin (P-gp 기질)

7.7 Simvastatin 및 Lovastatin

7.8 Rifampin (강력한 CYP3A4/P-gp 유도제)

7.9 Midazolam (CYP3A4/5 기질)

7.10 기타 가능한 상호작용

7.11 Octreotide

7.12 Tacrolimus

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간장애

8.7 신장애

10 과량투여

11 설명

12 임상약리

12.1 작용기전

12.3 약동학

12.5 약물-약물 상호작용

12.6 특정 집단

12.7 신장 및 간 이식 환자에서 관찰된 Everolimus 전혈 농도

12.8 신장 이식 환자에서 관찰된 Cyclosporine 농도

12.9 간 이식에서의 Tacrolimus 농도

13 비임상 독성학

13.1 발암성 및 돌연변이원성 및 생식능력 장애

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 신장 이식 후 장기 거부반응 예방

14.2 간 이식 후 장기 거부반응 예방

16 공급/보관 및 취급방법

17 환자 상담 정보

*
완전한 처방 정보에서 생략된 섹션이나 하위 섹션은 나열되지 않았습니다.

경고 박스

경고: 악성 종양 및 심각한 감염, 신장 이식편 혈전증, 신독성 및 심장 이식 시 사망률

악성 종양 및 심각한 감염

• 면역억제 요법 및 이식 환자 관리 경험이 있는 의사만이 everolimus 정제를 처방해야 합니다. 이 약을 투여받는 환자는 적절한 실험실 및 의료 지원 자원을 갖춘 시설에서 관리되어야 합니다. 유지 요법을 담당하는 의사는 환자의 추적 관찰에 필요한 모든 정보를 갖추고 있어야 합니다[Warnings and Precautions (5.1) 참조].
• 림프종 및 피부암과 같은 악성 종양이 발생할 수 있으며 감염에 대한 감수성이 증가할 수 있습니다[Warnings and Precautions (5.2 및 5.3) 참조].
신장 이식편 혈전증

• 이식 후 주로 첫 30일 이내에 신장 동맥 및 정맥 혈전증의 위험이 증가하여 이식편 손실이 보고되었습니다[Warnings and Precautions (5.4) 참조].
신독성

• Everolimus 정제와 cyclosporine 병용 시 cyclosporine 표준 용량 사용 시 신독성이 증가할 수 있습니다. 따라서 신기능 장애를 줄이기 위해 everolimus 정제와 병용 시 cyclosporine 용량을 감량해야 합니다. Cyclosporine과 everolimus 정제의 혈중 최저 농도를 모니터링하는 것이 중요합니다[Dosage and Administration (2.4, 2.5), Warnings and Precautions (5.6), Clinical Pharmacology (12.7, 12.8) 참조].
심장 이식 시 사망률

• 유도요법 유무에 관계없이 면역억제 요법을 받은 새로운 심장 이식 환자의 임상 시험에서 이식 후 첫 3개월 이내에 종종 심각한 감염과 관련된 사망률 증가가 관찰되었습니다. 심장 이식에는 사용이 권장되지 않습니다[Warnings and Precautions (5.7) 참조].

1 적응증 및 사용법

1.1 신장 이식에서 장기 거부 반응 예방

Everolimus 정제는 신장 이식을 받는 면역학적 위험도가 낮거나 중등도인 성인 환자에서 장기 거부 반응을 예방하기 위해 사용됩니다 [임상 연구 (14.1) 참조]. Everolimus 정제는 basiliximab 유도요법과 병용하여 cyclosporine 및 corticosteroids의 용량을 줄여서 투여해야 합니다. 모든 환자에게 everolimus 정제와 cyclosporine의 치료적 약물 모니터링(TDM)이 권장됩니다. [용법 용량 (2.2, 2.3) 참조]

1.2 간 이식에서 장기 거부 반응 예방

Everolimus 정제는 간 이식을 받는 성인 환자에서 allograft 거부 반응을 예방하기 위해 사용됩니다. Everolimus 정제는 이식 후 30일 이전에 투여하지 않으며, tacrolimus의 용량을 줄이고 corticosteroids와 병용 투여해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.5), 임상 연구 (14.2) 참조]. 모든 환자에게 everolimus 정제와 tacrolimus의 치료적 약물 모니터링(TDM)이 권장됩니다 [용법 용량 (2.3, 2.5) 참조].

1.3 사용 제한

다음 환자군에서 everolimus 정제의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다:
• 면역학적 고위험 신장 이식 환자
• 신장 및 간 이외의 장기 이식 환자 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]
• 소아 환자 (18세 미만).

2 용량 및 투여

Everolimus 정제를 투여받는 환자는 everolimus 정제 혈중 농도, 내약성, 개인 반응, 병용 약물의 변경 및 임상 상황에 따라 용량 조절이 필요할 수 있습니다. 최적의 경우, everolimus 정제의 용량 조절은 이전 용량 변경 후 4일 또는 5일에 얻은 trough 농도에 기반해야 합니다. Trough 농도가 3 ng/mL 미만인 경우 용량 조절이 필요합니다. Everolimus 정제의 총 일일 용량을 사용 가능한 정제 강도(0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1 mg)를 사용하여 두 배로 늘려야 합니다. Trough 농도가 2회 연속 측정에서 8 ng/mL를 초과하는 경우에도 용량 조절이 필요합니다. everolimus 정제의 용량을 1일 2회 0.25 mg씩 감량해야 합니다. [용법용량 (2.3), 임상약리학 (12.3) 참조]

2.1 성인 신장 이식 환자의 용량

성인 신장 이식 환자에서 감량된 cyclosporine과 병용하여 이식 후 가능한 한 빨리 투여할 때 everolimus 정제를 1회 0.75 mg씩 1일 2회(1일 1.5 mg) 경구 투여하는 것이 권장됩니다. [용법용량 (2.3, 2.4), 임상시험 (14.1) 참조].
경구 투여가 가능해지면 경구 prednisone을 시작해야 합니다. 환자의 임상 상태와 이식편 기능에 따라 개별적으로 스테로이드 용량을 더 감량할 수 있습니다.

2.2 성인 간 이식 환자의 용량

이식 후 최소 30일부터 everolimus 정제 투여를 시작합니다. 성인 간 이식 환자에서 감량된 tacrolimus와 병용하여 1회 1.0 mg씩 1일 2회(1일 2.0 mg) 경구 투여하는 것이 권장됩니다. [용법용량(2.3, 2.5), 임상시험(14.2) 참조].
환자의 임상 상태와 이식편 기능에 따라 개별적으로 스테로이드 용량을 더 감량할 수 있습니다.

2.3 치료적 약물 모니터링 – Everolimus

모든 환자에서 everolimus 전혈 치료 농도에 대한 정기적인 모니터링이 권장됩니다. 권장되는 everolimus 치료 범위는 3~8 ng/mL입니다. [임상약리학(12.7) 참조] 임상 증상과 징후, 조직 생검 및 실험실 수치에 주의를 기울여야 합니다. 간 기능 장애 환자, CYP3A4 inducer 또는 inhibitor와 병용 투여 중, cyclosporine 제형을 변경할 때 및/또는 권장되는 목표 농도에 따라 cyclosporine 용량을 감량할 때 everolimus 혈중 농도를 모니터링하는 것이 중요합니다[임상약리학(12.7, 12.8) 참조].
Cyclosporine이 everolimus에 미치는 상호작용이 있으며, 따라서 cyclosporine 노출이 감소하면 everolimus 농도가 감소할 수 있습니다. Tacrolimus가 everolimus에 미치는 약동학적 상호작용은 거의 없으므로 tacrolimus 노출이 감소해도 everolimus 농도는 감소하지 않습니다[약물 상호작용(7.2) 참조].
Everolimus 권장 치료 범위 3~8 ng/mL는 LC/MS/MS 분석법에 기반합니다. 현재 임상에서는 chromatographic 또는 immunoassay 방법으로 everolimus 전혈 trough 농도를 측정할 수 있습니다. 측정된 everolimus 전혈 trough 농도는 사용된 분석법에 따라 달라지므로 서로 다른 분석법에서 얻은 개별 환자 검체 농도값은 상호 교환할 수 없습니다. 사용된 특정 분석법에 대한 지식을 바탕으로 분석 결과를 고려해야 합니다. 따라서 분석을 수행하는 실험실과 소통을 유지해야 합니다.

2.4 치료적 약물 모니터링 – 신장 이식 환자에서의 Cyclosporine

Everolimus 정제와 함께 투여할 때 신독성의 위험을 최소화하기 위해 cyclosporine 용량과 전혈 trough 농도의 목표 범위를 모두 줄여야 합니다[경고 및 주의사항(5.6), 약물 상호작용(7.2), 임상약리학(12.8) 참조].
Everolimus 정제와 함께 투여할 때 권장되는 cyclosporine 치료 범위는 이식 후 1개월까지 100~200 ng/mL, 이식 후 2개월과 3개월에 75~150 ng/mL, 이식 후 4개월에 50~100 ng/mL, 이식 후 6개월부터 12개월까지 25~50 ng/mL입니다. 임상시험에서 관찰된 중앙값 trough 농도는 이식 후 1개월까지 161~185 ng/mL, 이식 후 2개월과 3개월에 111~140 ng/mL이었습니다. 이식 후 4개월의 중앙값 trough 농도는 99 ng/mL이었고 이식 후 6개월부터 12개월까지 46~75 ng/mL 범위였습니다[임상약리학(12.8), 임상시험(14.1) 참조].
Cyclosporine 경구액 또는 cyclosporine 정맥 투여를 피할 수 없는 경우를 제외하고 Cyclosporine, USP Modified를 1일 2회 경구 캡슐로 투여해야 합니다. 이식편 재관류 후 가능한 한 빨리(48시간 이내) Cyclosporine, USP Modified를 시작하고 5일째부터 목표 농도에 맞춰 용량을 조절해야 합니다.
신기능 장애가 진행되는 경우 치료 요법을 조정해야 합니다. 신장 이식 환자에서 cyclosporine 용량은 cyclosporine 전혈 trough 농도에 기반해야 합니다[임상약리학(12.8) 참조].
신장 이식에서 12개월 후 25~50 ng/mL로 감량된 cyclosporine trough 농도와 함께 everolimus 정제를 투여하는 것에 대한 데이터는 제한적입니다. Everolimus 정제는 다른 제형의 cyclosporine과 함께 임상시험에서 평가되지 않았습니다. Cyclosporine 용량을 감량하기 전에 everolimus 정제의 steady-state 전혈 trough 농도가 최소 3 ng/mL인지 확인해야 합니다. Cyclosporine이 everolimus에 미치는 상호작용이 있으며, 따라서 cyclosporine 노출이 감소하면 everolimus 농도가 감소할 수 있습니다[약물 상호작용(7.2) 참조].

2.5 간 이식 환자에서의 Tacrolimus 치료약물모니터링

Everolimus 정제를 tacrolimus와 병용할 경우 신독성의 잠재적 위험을 최소화하기 위해 tacrolimus 용량과 전혈 trough 농도의 목표 범위를 모두 감소시켜야 한다[경고 및 주의사항(5.6), 임상약리학(12.9) 참조].
Everolimus 정제와 병용 투여 시 권장되는 tacrolimus 치료 범위는 everolimus 정제 복용 후 3주(이식 후 약 2개월)부터 이식 후 12개월까지 전혈 trough(C-0h) 농도 3~5ng/mL이다.
임상시험에서 관찰된 tacrolimus trough 농도 중앙값은 이식 후 2주와 4주에 8.6~9.5ng/mL, 이식 후 5주와 6주에 7~8.1ng/mL, 이식 후 2개월과 3개월에 5.2~5.6ng/mL, 이식 후 4개월부터 12개월 사이에 4.3~4.9ng/mL 범위였다[임상약리학(12.9), 임상시험(14.2) 참조].
Tacrolimus는 정맥 투여를 피할 수 없는 경우가 아니라면 1일 2회 경구 캡슐로 투여해야 한다.
간 이식 환자에서 tacrolimus 용량은 tacrolimus 전혈 trough 농도를 기준으로 해야 한다[임상약리학(12.9) 참조].
간 이식에서는 이식 후 12개월 이후 tacrolimus trough 농도를 3~5ng/mL로 감량한 상태에서 everolimus 정제를 투여한 데이터가 제한적이다. Tacrolimus 용량을 감량하기 전에 everolimus 정제의 steady-state 전혈 trough 농도가 최소 3ng/mL 이상인지 확인해야 한다. Cyclosporine과 everolimus 간의 상호작용과 달리, tacrolimus는 everolimus trough 농도에 영향을 미치지 않으므로 tacrolimus 노출이 감소하더라도 everolimus 농도는 감소하지 않는다.

2.6 투여방법

Everolimus 정제는 사용하기 전에 부수지 말고 물과 함께 통째로 삼켜야 한다.
흡수 변동을 최소화하고 cyclosporine 또는 tacrolimus와 동시에 복용하기 위해 everolimus 정제를 일정하게 약 12시간 간격으로 식사와 관계없이 복용한다[임상약리학(12.3) 참조].

2.7 간장애

간 기능이 저하된 환자에서는 everolimus의 전혈 trough 농도를 면밀히 모니터링해야 한다. 경증 간장애 환자(Child-Pugh Class A)의 경우 초기 1일 용량을 정상 권장량의 약 1/3로 감량해야 한다. 중등도 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)의 경우 초기 1일 용량을 정상 권장량의 약 1/2로 감량해야 한다. LC/MS/MS assay로 측정한 everolimus의 전혈 trough 농도가 목표 농도 범위인 3~8ng/mL에 도달하지 않는 경우 용량을 추가로 조절 및/또는 적정해야 한다[임상약리학(12.6) 참조].

3 제형 및 함량

Everolimus 정제는 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg 및 1 mg 정제로 제공됩니다.

표 1. Everolimus 정제 설명

용량
0.25 mg
0.5 mg
0.75 mg
1 mg
모양
한 면에는 “EVR”, 다른 면에는 “25”가 각인된 백색에서 미백색의 원형 정제 한 면에는 “EVR”, 다른 면에는 “50”이 각인된 백색에서 미백색의 원형 정제 한 면에는 “EVR”, 다른 면에는 “75”가 각인된 백색에서 미백색의 원형 정제
한 면에는 “EVR”, 다른 면에는 “100”이 각인된 백색에서 미백색의 원형 정제

4 금기 사항

4.1 과민 반응

Everolimus는 everolimus, sirolimus 또는 약물 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자에게 금기이다.

5 경고 및 주의사항

5.1 면역억제 관리

이식에서 전신 면역억제요법 관리 경험이 있는 의사만이 에베로리무스를 처방해야 합니다. 이 약을 투여받는 환자는 적절한 실험실 및 지원 의료 자원을 갖춘 시설에서 관리되어야 합니다. 유지 요법을 담당하는 의사는 환자의 추적 관찰에 필요한 완전한 정보를 갖추고 있어야 합니다. CNI (calcineurin inhibition)를 완전히 제거한 제한된 데이터에서, 급성 거부 반응의 위험이 증가했습니다.

5.2 림프종 및 기타 악성종양

에베로리무스를 포함한 면역억제제를 투여받은 환자는 림프종 및 특히 피부에 다른 악성종양을 발생시킬 위험이 증가합니다. 그 위험은 특정 약물의 사용보다는 면역억제의 강도 및 기간과 관련이 있는 것으로 보입니다.
피부암 위험이 높은 환자의 경우, 보호 의복을 착용하고 높은 차단지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛 및 자외선 노출을 제한해야 합니다.

5.3 심각한 감염

에베로리무스를 포함한 면역억제제를 투여받은 환자는 기회감염을 포함하여 세균성, 바이러스성, 진균성 및 원충성 감염이 발생할 위험이 증가합니다 [경고 및 주의사항 (5.13), 이상반응 (6.1, 6.2) 참조]. 이러한 감염은 치명적인 결과를 포함한 심각한 결과로 이어질 수 있습니다. 감염에 대한 감수성 증가를 유발할 수 있는 과도한 면역억제의 위험성 때문에 병용 면역억제요법은 주의하여 사용해야 합니다.
이식 수혜자에게는 Pneumocystis jiroveci (carinii) 폐렴 및 거대세포바이러스(CMV)에 대한 항균제 예방이 권장됩니다.

5.4 신장 이식편 혈전증

이식 후 주로 첫 30일 이내에 이식편 손실을 초래하는 신장 동맥 및 정맥 혈전증의 위험 증가가 보고되었습니다 [박스형 경고 참조].

5.5 간동맥 혈전증

Mammalian target of rapamycin (mTOR) 억제제는 간동맥 혈전증(HAT) 증가와 관련이 있습니다. 보고된 사례는 대부분 이식 후 첫 30일 이내에 발생했으며 대부분 이식편 손실 또는 사망으로 이어졌습니다.
따라서 간이식 후 30일 이전에 에베로리무스를 투여해서는 안 됩니다.

5.6 에베로리무스 및 Calcineurin 억제제 유발 신독성

신장 이식 수혜자에서 표준 용량의 cyclosporine과 에베로리무스를 병용하면 사구체 여과율 감소로 인한 신독성 위험이 증가합니다. 신장 기능 장애를 줄이기 위해서는 에베로리무스와 병용 시 cyclosporine 용량을 감량해야 합니다 [박스형 경고, 효능·효과(1.1), 임상약리학(12.8) 참조].
간 이식 수혜자에서 에베로리무스는 표준 용량의 tacrolimus와 함께 연구된 바 없습니다. 신독성의 잠재적 위험을 최소화하기 위해 에베로리무스와 병용 시 tacrolimus 용량을 감량해야 합니다 [효능·효과(1.2), 임상약리학(12.9) 참조].
에베로리무스 투여 중에는 신장 기능을 모니터링해야 합니다. 용량 조절 후에도 신장 기능이 개선되지 않거나 기능 장애가 약물 관련성이 있다고 생각되면 다른 면역억제요법으로 전환하는 것을 고려하십시오. 신장 기능 장애를 유발하는 것으로 알려진 다른 약물 사용 시 주의해야 합니다.

5.7 심장 이식

De novo 심장 이식 환자의 임상시험에서, 유도 요법의 유무와 상관없이 면역억제 요법에서 에베로리무스는 이식 후 첫 3개월 이내에 대조군 요법과 비교하여 종종 심각한 감염과 관련된 사망률 증가를 초래했습니다. 심장 이식에서 에베로리무스의 사용은 권장되지 않습니다.

5.8 혈관부종

에베로리무스는 혈관부종 발생과 관련이 있습니다. Angiotensin converting enzyme (ACE) 억제제와 같이 혈관부종을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물과 에베로리무스를 병용하면 혈관부종 발생 위험이 증가할 수 있습니다.

5.9 상처 치유 및 체액 축적

에베로리무스는 상처 치유 지연의 위험을 증가시키고 상처열개, 상처감염, 절개 탈장, 림프낭종 및 장액종과 같은 상처 관련 합병증 발생을 증가시킵니다. 이러한 상처 관련 합병증은 더 많은 수술적 중재를 필요로 할 수 있습니다. 말초 부종(예: 림프부종) 및 심낭 삼출, 흉막 삼출, 복수와 같은 다른 유형의 국소 체액 저류를 포함한 전신 체액 축적도 보고되었습니다.

5.10 간질성 폐질환/비감염성 폐렴

감염성 폐렴과 일치하는 증상을 보이지만 항생제 치료에 반응하지 않고 적절한 검사를 통해 감염성, 종양성 및 기타 비약물성 원인이 배제된 환자에서는 간질성 폐질환(ILD) 진단을 고려해야 합니다. 에베로리무스를 포함한 라파마이신 및 그 유도체를 투여받은 환자에서 이차 사건으로 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함한 폐 고혈압이 동반된 비감염성 병인의 폐 실질 내 염증(폐렴) 및/또는 섬유증을 의미하는 ILD 사례가 발생했습니다. 대부분의 경우 약물 중단 시 글루코코르티코이드 요법 유무에 관계없이 일반적으로 해결됩니다. 그러나 치명적인 사례도 발생했습니다.

5.11 고지혈증

에베롤리무스를 개시한 후 고지혈증이 발생할 가능성이 높아져 항지질 치료가 필요한 혈청 콜레스테롤과 중성지방 증가가 보고되었으며, 에베롤리무스 전혈 최저 농도가 높을수록 고지혈증 위험도 높아진다[Adverse Reactions (6.2) 참조]. 에베롤리무스를 투여받는 환자에서는 항지질 요법을 사용해도 지질 수치가 정상화되지 않을 수 있다.
에베롤리무스를 투여받는 환자는 고지혈증에 대해 모니터링해야 한다. 고지혈증이 감지되면 National Cholesterol Education Program 지침에 따라 식이요법, 운동, 지질 저하 약물 등의 중재가 시작되어야 한다. 에베롤리무스를 포함하는 면역억제 요법을 시작하기 전에 고지혈증이 확립된 환자에서는 위험/이점을 고려해야 한다. 마찬가지로, 중증의 불응성 고지혈증 환자에서는 에베롤리무스 요법을 지속할 위험/이점을 재평가해야 한다. 기저 콜레스테롤 수치가 350mg/dL를 초과하는 환자에서는 에베롤리무스가 연구되지 않았다.
cyclosporine과의 상호작용으로 인해, 신장이식 환자에서 에베롤리무스와 cyclosporine의 임상시험은 환자가 HMG-CoA 환원효소 억제제인 simvastatin과 lovastatin을 복용하는 것을 강력히 제한했다. Cyclosporine과 함께 에베롤리무스 요법을 받는 동안, HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 fibrate를 투여받는 환자는 이들 약제의 각 라벨에 명시된 대로 횡문근융해증 및 기타 이상반응 발생 가능성에 대해 모니터링해야 한다[Drug Interactions (7.7) 참조].

5.12 단백뇨

이식 환자에서 에베롤리무스의 사용은 단백뇨 증가와 관련이 있다. 에베롤리무스 전혈 최저 농도가 높을수록 단백뇨 위험이 증가했다. 에베롤리무스를 투여받는 환자는 단백뇨에 대해 모니터링해야 한다[Adverse Reactions (6.2) 참조].

5.13 폴리오마바이러스 감염

에베롤리무스를 포함한 면역억제제를 투여받는 환자는 폴리오마바이러스 감염 등 기회감염 위험이 높다. 이식 환자에서 폴리오마바이러스 감염은 심각하고 때로는 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 여기에는 주로 BK 바이러스 감염으로 인한 폴리오마바이러스 연관 신병증(PVAN)과 JC 바이러스 연관 진행성 다초점 백질뇌증(PML)이 포함된다. 에베롤리무스를 포함한 면역억제제를 투여받는 환자에서 PVAN이 관찰되었다. PVAN은 신기능 악화 및 신장이식편 소실을 포함한 심각한 결과와 관련이 있다[Adverse Reactions (6.2) 참조]. 환자 모니터링은 PVAN 위험이 있는 환자를 감지하는 데 도움이 될 수 있다. PVAN이나 PML의 증거가 나타난 환자는 면역억제 감량을 고려해야 한다. 의사는 또한 감소된 면역억제가 이식편 기능에 미치는 위험을 고려해야 한다.

5.14 CYP3A4의 강력한 억제제 및 유도제와의 상호작용

에베롤리무스 전혈 최저 농도를 면밀히 모니터링하지 않고 강력한 CYP3A4 억제제(예: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir) 및 강력한 CYP3A4 유도제(예: rifampin, rifabutin)와 에베롤리무스를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다[Drug Interactions (7) 참조].

5.15 혈전성 미세혈관병증/혈전성 혈소판 감소성 자반증/용혈성 요독 증후군(TMA/TTP/HUS)

에베롤리무스와 cyclosporine의 병용 투여는 혈전성 미세혈관병증/혈전성 혈소판 감소성 자반증/용혈성 요독 증후군의 위험을 증가시킬 수 있다. 혈액학적 수치를 모니터링한다[Adverse Reactions (6.2) 참조].

5.16 이식 후 새로 발생한 당뇨병

에베롤리무스는 이식 후 새로운 당뇨병 발병 위험을 증가시키는 것으로 나타났다. 에베롤리무스를 사용하는 환자에서는 혈당 농도를 면밀히 모니터링해야 한다.

5.17 배아-태아 독성

동물 연구 및 작용 기전[Clinical Pharmacology (12.1) 참조]에 근거할 때, 에베롤리무스는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 동물 연구에서 에베롤리무스는 기관 형성 기간 동안 투여했을 때 인체 노출량이 권장 최저 시작 용량에서의 인체 노출량과 같거나 그보다 낮은 모체 노출량에서 배아-태아 독성을 유발했다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임기 여성 환자에게 임신을 피하고 에베롤리무스 사용 중 및 치료 종료 후 8주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.[Use in Specific Populations (8.1, 8.3) 참조]

5.18 남성 불임

무정자증 또는 희소정자증이 관찰될 수 있다[Adverse Reactions (6.2), Nonclinical Toxicology (13.1) 참조]. 에베롤리무스는 생식세포와 같이 빠르게 분열하는 세포에 영향을 미치는 항증식 약물이다.

5.19 예방 접종

에베롤리무스 치료 중에는 생백신 사용을 피해야 한다. 예시로는 다음과 같은 것들이 포함된다(이에 국한되지 않음): 비강 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 경구 소아마비, BCG, 황열, 수두, TY21a 장티푸스 백신.

5.20 자몽 주스와의 상호작용

자몽과 자몽 주스는 cytochrome P450 3A4와 P-gp 활성을 억제하므로 에베롤리무스와 cyclosporine 또는 tacrolimus와 병용 투여 시 피해야 한다.

5.21 유전성 질환/기타 환자

갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 희귀 유전성 문제가 있는 환자는 설사 및 흡수장애를 초래할 수 있으므로 에베롤리무스를 복용해서는 안 된다.

6 부작용 반응

6.1 중대하거나 주요한 이상반응

다음의 이상반응들은 라벨의 다른 섹션에서 더 자세히 설명되어 있다.
• 과민반응 [금기사항 (4.1) 참조]
• 림프종 및 기타 악성종양 [박스형 경고, 경고 및 주의사항 (5.2) 참조]
• 중대한 감염 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
• 신장이식편 혈전증 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
• 간동맥 혈전증 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
• Everolimus 및 Calcineurin 억제제 유발 신독성 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]
• 심장 이식 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]
• 혈관부종 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조]
• 상처 치유 및 체액 축적 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조]
• 간질성 폐질환/비감염성 폐렴 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조]
• 고지혈증 [경고 및 주의사항 (5.11) 참조]
• 단백뇨 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조]
• Polyoma 바이러스 감염 [경고 및 주의사항 (5.13) 참조]
• 혈전성 미세혈관병증/혈전성 혈소판 감소성 자반병/용혈성 요독 증후군 (TMA/TTP/HUS) [경고 및 주의사항 (5.15) 참조]
• 이식 후 당뇨병 발생 [경고 및 주의사항 (5.16) 참조]
• 남성 불임 [경고 및 주의사항 (5.18) 참조]

6.2 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건 하에서 수행되므로 관찰된 이상반응 발생률을 다른 시험의 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실제에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
신장 이식

아래 기술된 데이터는 신규 신장이식 환자의 공개, 무작위 시험에서 1.5 mg/day의 초기 everolimus 시작 용량[목표 최저 농도 3~8 ng/mL, 감량된 cyclosporine 노출(N=274)]을 mycophenolic acid(N=273)와 표준 cyclosporine 노출과 비교한 everolimus 노출을 반영합니다. 모든 환자는 basiliximab 유도 요법과 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 대상 환자는 18세에서 70세 사이였으며, 43% 이상이 50세 이상이었습니다(everolimus 군 평균 연령 46세, 대조군 47세). 수혜자의 대다수는 남성이었습니다(everolimus 군 64%, 대조군 69%). 대다수의 환자는 백인이었습니다(everolimus 군 70%, 대조군 69%). 인구통계학적 특성은 치료군 간에 유사했습니다. 이식으로 이어진 가장 빈번한 질환은 고혈압/신경화증, 사구체신염/사구체 질환 및 당뇨병이었으며 각 군 간에 균형을 이루었습니다.
Everolimus 1.5 mg/day 치료를 중단한 환자(83/277, 30%)가 대조 요법을 중단한 환자(60/277, 22%)보다 유의하게 많았습니다. 조기에 치료를 중단한 환자 중 대부분은 이상반응으로 인해 중단했습니다. Everolimus 군에서 18%, 대조군에서 9%(p-value = 0.004). 이러한 차이는 여성 환자에서 치료군 간에 더 두드러졌습니다. 연구 약물을 중단한 환자에서 이상반응은 연구 약물 중단 후 7일까지, 중대한 이상반응은 연구 약물 중단 후 30일까지 수집되었습니다.
더 높은 용량(3 mg/day)의 everolimus 중단율은 95/279, 34%였으며, 이 중 20%는 이상반응으로 인한 것이었고, 이 요법은 권장되지 않습니다(아래 참조).
중대한 이상반응의 전체 발생률은 everolimus 군에서 57%(159/278), mycophenolic acid 군에서 52%(141/273)였습니다. 중대한 이상반응으로 보고된 감염은 두 군 모두에서 가장 높은 발생률을 나타냈습니다[everolimus 군 20%(54/274), 대조군 25%(69/273)]. 그 차이는 주로 mycophenolic acid 군에서 바이러스 감염, 주로 CMV 및 BK 바이러스 감염의 높은 발생률 때문이었습니다. 중대한 이상반응으로 보고된 상해, 중독 및 시술 합병증은 두 군 모두에서 두 번째로 높은 발생률을 나타냈습니다[everolimus 군 14%(39/274), 대조군 12%(32/273)]. 다음으로 신장 및 비뇨기계 장애[everolimus 군 10%(28/274), 대조군 13%(36/273)]와 혈관 장애[everolimus 군 10%(26/274), 대조군 7%(20/273)]가 뒤를 이었습니다.
연구 첫 12개월 동안 총 13명의 환자가 사망했습니다. Everolimus 군에서 7명(3%), 대조군에서 6명(2%). 연구 전반에 걸쳐 가장 흔한 사망 원인은 심장 질환 및 감염과 관련이 있었습니다.
12개월 연구 기간 동안 everolimus 군에서 12건(4%), 대조군에서 8건(3%)의 이식편 손실이 있었습니다. 이식편 손실 중 everolimus 군에서 4건은 신동맥 때문이었고 2건은 신정맥 혈전증 때문이었습니다(2%). 대조군에서는 2건의 신동맥 혈전증(1%)이 있었습니다[박스 경고 및 경고와 주의사항(5.4) 참조].
Everolimus 군에서 관찰된 가장 흔한(20% 이상) 이상반응은 말초 부종, 변비, 고혈압, 구역, 빈혈, 요로감염 및 고지혈증이었습니다.
감염

이상반응으로 보고된 세균, 진균 및 바이러스 감염의 전체 발생률은 대조군(68%)에 비해 everolimus 군(64%)에서 더 높았으며, 이는 주로 바이러스 감염 증가(대조군 21%, everolimus 군 10%) 때문이었습니다. 이상반응으로 보고된 CMV 감염 발생률은 대조군에서 8%, everolimus 군에서 1%였습니다. 대조군의 중대한 CMV 감염 3%와 everolimus 군의 0%가 중대한 것으로 간주되었습니다[경고와 주의사항(5.3) 참조].
BK 바이러스

BK 바이러스 감염은 everolimus 군(환자 2명, 1%)에 비해 대조군(환자 11명, 4%)에서 발생률이 더 낮았습니다. Everolimus 군의 2건의 BK 바이러스 감염 중 1건, 대조군의 11건의 BK 바이러스 감염 중 2건 역시 중대한 이상반응으로 보고되었습니다. 임상시험에서 어느 군에서도 BK 바이러스 감염으로 인한 이식편 손실은 없었습니다.
상처 치유 및 체액 저류

상처 치유 관련 반응은 후향적 검색과 추가 데이터 요청을 통해 확인되었습니다. 림프낭종, 장액종, 혈종, 열개, 절개 탈장 및 감염을 포함한 상처 관련 반응의 전체 발생률은 everolimus 군에서 35%, 대조군에서 26%였습니다. Everolimus 군에서 대조군에 비해 더 많은 환자가 절개 상처 합병증의 수술 중 봉합 절개 배농이 필요했고 더 많은 환자가 림프낭종 및 장액종 배농이 필요했습니다.
부종 및 기타 유형의 체액 저류와 같은 주요 체액 저류로 인한 이상반응은 everolimus 군에서 45%, 대조군에서 40%였습니다[경고와 주의사항(5.9) 참조].

종양

악성 및 양성 종양으로 인한 이상반응은 everolimus 군 환자의 3%, 대조군 환자의 6%에서 보고되었습니다. 대조군에서 가장 빈번하게 보고된 종양은 기저세포암, 편평세포암, 피부 유두종 및 지루각화증이었습니다. 이식 전 흑색종 절제술을 받은 everolimus 군의 한 환자는 전이성 흑색종으로 사망했습니다[박스 경고 및 경고와 주의사항(5.2) 참조].
신규 당뇨병(NODM)

이상반응과 무작위 혈청 포도당 수치를 기반으로 보고된 NODM은 everolimus 군에서 9%, 대조군에서 7%였습니다.
남성의 내분비 효과

Everolimus 군에서 혈청 테스토스테론 수치는 유의하게 감소한 반면 FSH 수치는 대조군에서 유의한 변화가 관찰되지 않은 채 유의하게 증가했습니다. Everolimus 군과 대조군 모두에서 평균 테스토스테론 및 FSH 수치는 정상 범위 내에 있었으며, everolimus 군의 평균 FSH 수치는 정상 범위의 상한선(11.1 U/L)에 있었습니다. 발기부전이 보고된 환자는 대조군에 비해 everolimus 치료군에서 더 많았습니다(각각 5% 대 2%).
표 2는 감량된 cyclosporine 용량 또는 표준 cyclosporine 용량과 함께 mycophenolic acid를 투여받은 환자의 경우 10% 이상의 발생률로 보고된 치료 중 발생 이상반응의 발생률을 비교합니다. 각 MedDRA 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도 감소 순으로 제시됩니다.

표 2. 신장 이식 후 빈번한(어느 치료군에서든 10% 이상) 이상반응의 주요 기관계 분류 및 선호 용어별 발생률(안전성 분석 집단*)

주요 기관계 이름 바람직한 용어
에버로리무스

1.5 mg

저용량 사이클로스포린 병용

N=274 n (%)
마이코페놀산

1.44 g

표준 용량 사이클로스포린 병용

N=273 n (%)
모든 부작용*
271 (99) 270 (99)
혈액 및 림프계 장애
93 (34) 111 (41)
빈혈
70 (26) 68 (25)
백혈구감소증
8 (3) 33 (12)
위장관계 장애
196 (72) 207 (76)
변비
105 (38) 117 (43)
구역질
79 (29) 85 (31)
설사
51 (19) 54 (20)
구토
40 (15) 60 (22)
복통
36 (13) 42 (15)
소화불량
12 (4) 31 (11)
상복부 통증
9 (3) 30 (11)
전신 장애 및 투여 부위 상태
181 (66) 160 (59)
말초부종
123 (45) 108 (40)
발열
51 (19) 40 (15)
피로
25 (9) 28 (10)
감염 및 기생충 침입
169 (62) 185 (68)
요로감염
60 (22) 63 (23)
상기도 감염
44 (16) 49 (18)
손상, 중독 및 치료 합병증
163 (60) 163 (60)
수술 부위 통증
45 (16) 47 (17)
시술 통증
40 (15) 37 (14)
검사
137 (50) 133 (49)
혈중 크레아티닌 증가
48 (18) 59 (22)
대사 및 영양 장애
222 (81) 199 (73)
고지혈증
57 (21) 43 (16)
고칼륨혈증 49 (18) 48 (18)
고콜레스테롤혈증
47 (17) 34 (13)
이상지질혈증
41 (15) 24 (9)
저마그네슘혈증
37 (14) 40 (15)
저인산혈증
35 (13) 35 (13)
고혈당증
34 (12) 38 (14)
저칼륨혈증
32 (12) 32 (12)
근골격계 및 결합조직 장애
112 (41) 105 (39)
사지 통증
32 (12) 29 (11)
등 통증
30 (11) 28 (10)
신경계 장애
92 (34) 109 (40)
두통
49 (18) 40 (15)
떨림
23 (8) 38 (14)
정신 행동 장애
90 (33) 72 (26)
불면증
47 (17) 43 (16)
신장 및 비뇨기계 장애
112 (41) 124 (45)
혈뇨
33 (12) 33 (12)
배뇨장애
29 (11) 28 (10)
호흡기, 흉부 및 종격 장애
86 (31) 93 (34)
기침
20 (7) 30 (11)
혈관 장애
122 (45) 124 (45)
고혈압
81 (30) 82 (30)

* 안전성 분석 대상자는 무작위 배정된 신장 이식 환자 중 최소 1회 이상의 투약을 받고 기저치 이후 최소 1회 이상의 안전성 평가를 받은 모든 환자로 정의됩니다.
에베로리무스 1.5 mg 투여군에서 대조군 대비 5% 이상 높은 빈도로 발생한 이상반응은 말초 부종(45% vs 40%), 고지질혈증(21% vs 16%), 이상지질혈증(15% vs 9%), 구내염/구강 궤양(8% vs 3%)이었습니다.
위에서 설명한 연구에는 노출 감소 사이클로스포린과 함께 에베로리무스 3 mg을 매일 투여하는(1.5 mg을 1일 2회 투여, 목표 최저 농도 6~12 ng/mL) 세 번째 치료군이 포함되었습니다. 저용량 에베로리무스군만큼 효과적이었지만 전반적인 안전성은 더 좋지 않았기 때문에 결과적으로 더 높은 용량의 에베로리무스는 권장되지 않습니다. 279명의 환자 중 95명(34%)이 연구약을 중단했고 이 중 57명(20%)은 이상반응으로 인해 중단했습니다. 이 고용량을 사용했을 때 에베로리무스 중단으로 이어지는 가장 빈번한 이상반응은 상해, 중독 및 시술 합병증(에베로리무스 1.5 mg: 5%, 에베로리무스 3 mg: 7%, 대조군: 2%), 감염(각각 2%, 6%, 3%), 신장 및 요로계 장애(각각 4%, 7%, 4%), 위장관계 장애(각각 1%, 3%, 2%)였습니다.
이전 신장 임상시험에서 고정용량 에베로리무스와 표준용량 사이클로스포린을 병용하면 혈청 크레아티닌이 자주 상승하여 노출 감소 사이클로스포린을 사용한 본 연구에 비해 평균 및 중앙값 혈청 크레아티닌이 더 높게 관찰되었습니다. 이러한 결과는 에베로리무스가 사이클로스포린으로 인한 신독성을 증가시킨다는 것을 나타내며, 따라서 노출 감소 사이클로스포린과 함께 농도 조절 요법으로만 사용해야 합니다[Boxed Warnings, Indications and Usage (1.1), Warnings and Precautions (5.6) 참조].
간 이식

아래에 설명된 데이터는 간 이식 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 시험에서 이식 30일 후 시작한 에베로리무스 노출을 반영합니다. 포함/제외 기준을 충족한 719명의 환자[임상시험 섹션(14.2) 참조]가 연구의 세 가지 치료군 중 하나에 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정 전 첫 30일 동안 환자들은 mycophenolate mofetil(MMF)과 함께 또는 MMF 없이 tacrolimus와 코르티코스테로이드를 투여받았습니다(약 70~80%가 MMF 투여). 유도 항체는 투여되지 않았습니다. 무작위 배정 시 MMF는 중단되었고 환자들은 에베로리무스 1 mg을 1일 2회(2 mg 1일) 초기 용량으로 투여하고 3~8 ng/mL의 프로토콜 지정 목표 최저 농도로 조정하면서 노출 감소 tacrolimus[프로토콜 지정 목표 최저치 3~5 ng/mL]와 병용하는 군(N=245)[Clinical Pharmacology (12.7, 12.9) 참조] 또는 표준 노출 tacrolimus 대조군[프로토콜 지정 목표 최저치 이식 후 4개월까지 8~12 ng/mL, 이식 후 4개월부터 12개월까지 6~10 ng/mL](N=241)에 무작위 배정되었습니다. 세 번째 무작위 배정 그룹은 조기에 중단되었으며[Clinical Studies (14.2) 참조] 이 섹션에서는 설명하지 않습니다.
대상자는 18세에서 70세 사이였고, 50% 이상이 50세 이상이었습니다(에베로리무스군 평균 연령 54세, tacrolimus 대조군 55세). 각각 에베로리무스군과 대조군에서 74%가 남성이었고 대부분이 백인이었습니다(에베로리무스군 86%, 대조군 80%). 인구통계학적 특성은 치료군 간에 유사했습니다. 이식으로 이어지는 가장 빈번한 질환은 군 간에 균형을 이루었습니다. 말기 간질환(ESLD)의 가장 빈번한 원인은 알코올성 간경변, C형 간염, 간세포암종이었으며 군 간에 균형을 이루었습니다.
연구 첫 12개월 동안 에베로리무스군에서는 27%, tacrolimus 대조군에서는 22%가 연구약을 중단했습니다. 연구약 중단의 가장 흔한 이유는 단백뇨, C형 간염 재발, 범혈구감소증을 포함한 이상반응(각각 19% 및 11%) 때문이었습니다. 24개월째, 간 이식 환자에서 연구약 중단율은 에베로리무스군(42%)이 tacrolimus 대조군(33%)보다 더 높았습니다.
12개월째 중대한 이상반응의 전반적인 발생률은 에베로리무스군에서 50%(122/245), 대조군에서 43%(104/241)였고 24개월째도 유사했습니다(각각 56% 및 54%). 감염과 침습이 가장 높은 발생률로 중대한 이상반응으로 보고되었고 그 다음으로 위장관계 장애 및 간담도계 장애가 뒤를 이었습니다.
연구 첫 12개월 동안 에베로리무스군에서 13건의 사망이 보고되었습니다(1명은 에베로리무스를 전혀 복용하지 않음). 같은 12개월 기간 동안 tacrolimus 대조군에서 7건의 사망이 보고되었습니다. 사망은 다양한 이유로 두 군 모두에서 발생했으며 대부분 간 관련 문제, 감염 및 패혈증과 관련이 있었습니다. 이어지는 12개월 동안 각 치료군에서 4건의 추가 사망이 보고되었습니다.
에베로리무스군에서 가장 흔한 이상반응(각 군에서 10% 이상의 환자에서 보고됨)은 설사, 두통, 말초 부종, 고혈압, 오심, 발열, 복통, 백혈구감소증이었습니다(표 3 참조).

감염

이상반응으로 보고된 감염의 전반적인 발생률은 에베로리무스에서 50%, 대조군에서 44%였고 24개월째도 유사했습니다(각각 56% 및 52%). 감염의 유형은 다음과 같이 보고되었습니다: 세균성 16% vs 12%, 바이러스성 17% vs 13%, 진균성 감염 에베로리무스에서 2%, 대조군에서 5% [Warnings and Precautions (5.3) 참조].

상처 치유 및 체액 저류

상처 치유 합병증은 24개월까지 에베로리무스군 환자의 11%, 대조군 환자의 8%에서 이상반응으로 보고되었습니다. 흉막 삼출은 양 군에서 5%, 복수는 에베로리무스군에서 4%, 대조군에서 3%에서 보고되었습니다.
종양

12개월째 악성 및 양성 종양은 에베로리무스군 환자의 4%, 대조군의 7%에서 이상반응으로 보고되었습니다. 에베로리무스군에서는 3건의 악성 종양이 보고된 반면 대조군에서는 9건이 보고되었습니다. 에베로리무스군에서는 림프종, 림프증식성 질환, 간세포암종이 포함되었고, 대조군에서는 카포시 육종(2건), 전이성 대장직장암, 교모세포종, 악성 간 종양, 췌장 신경내분비종양, 혈구탐식성 조직구증, 편평세포암종이 포함되었습니다. 24개월째 악성종양 발생률은 유사했습니다(각각 10% 및 11%) [Boxed Warning 및 Warnings and Precautions (5.2) 참조].
지질 이상

12개월째 고지질혈증 이상반응(선호 용어 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 고중성지방혈증, 지질 증가, 총콜레스테롤/HDL 비율 증가, 이상지질혈증 포함)은 에베로리무스 환자의 24%, 대조 환자의 10%에서 보고되었습니다. 24개월째 결과는 유사했습니다(각각 28% 및 12%).

이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT)

무작위 배정 시 당뇨병이 없었던 환자 중 12개월째 에베로리무스군에서는 32%, 대조군에서는 29%에서 NODAT가 보고되었고 24개월째도 유사했습니다.
표 3은 에베로리무스를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 치료 중 발생 이상반응의 발생률을 비교합니다.환자군 노출이 감소된 tacrolimus 또는 무작위 배정에서 24개월까지 표준 용량 tacrolimus와 병용 투여 시 everolimus의 안전성은 각각 245명 및 241명의 간 이식 환자에서 평가되었습니다. 각 MedDRA system organ class 내에서 이상반응은 발생 빈도가 감소하는 순서로 제시됩니다.

표 3. 간 이식 후 12개월 및 24개월째 일차 기관계 분류 및 선호 용어, 치료법에 따른 가장 빈번한(어느 치료군에서든 10% 이상) 이상반응의 발생률(안전성 집단)

선호 기관 계통 분류

선호 용어
12개월
24개월
에버로리무스 및 저용량 타크로리무스

N=245 n (%)
표준용량 타크로리무스

N=241 n (%)
에버로리무스 및 저용량 타크로리무스

N=245 n (%)
표준용량 타크로리무스

N=242

n (%)
모든 이상반응/감염
232 (95) 229 (95) 236 (96) 237 (98)
혈액 및 림프계 장애
66 (27) 47 (20) 79 (32) 58 (24)
백혈구 감소증 29 (12) 12 (5) 31 (13) 12 (5)
위장관계 장애
136 (56) 121 (50) 148 (60) 138 (57)
-설사 47 (19) 50 (21) 59 (24) 61 (25)
-구역질 33 (14) 28 (12) 36 (15) 33 (14)
-복통 32 (13) 22 (9) 37 (15) 31(13)
전신 장애 및 투여 부위 상태
94 (38) 85 (35) 113 (46) 98 (41)
-말초부종 43 (18) 26 (11) 49 (20) 31 (13)
-발열 32 (13) 25 (10) 43 (18) 28 (12)
-피로 22 (9) 26 (11) 27 (11) 28 (12)
감염 및 기생충
123 (50) 105 (44) 135 (56) 125 (52)
C형 간염* 28 (11) 19 (8) 33 (14) 24 (10)
검사
81 (33) 78 (32) 92 (38) 98 (41)
간기능 검사 이상 16 (7) 24 (10) 19 (8) 25 (10)
대사 및 영양 장애
111(45) 92(38) 134(55) 106(44)
– 고콜레스테롤혈증 23(9) 6(3) 37(15) 9(4)

Rrule” valign=”middle”>27(11) 9(4) 신경계 장애
89 (36) 85 (35) 99 (40) 101 (42) 두통 47 (19) 46 (19) 53 (22) 54 (22) Tremor 23 (9) 29 (12) 25 (10) 37 (15) 불면증 14 (6) 19 (8) 17 (7) 24 (10) 신장 및 비뇨기계 장애
49(20) 53(22) 67(27) 73(30) -신부전 13(5) 17(7) 24(10) 37(15) 혈관 장애
56 (23) 57 (24) 72 (29) 68 (28) 고혈압 42 (17) 38 (16) 52 (21) 44 (18)

주요 기관계 분류는 알파벳 순서로 제시되었습니다.
* 안전성 분석 대상군은 치료를 1회 이상 받고 기저치 이후 안전성 평가를 1회 이상 받은 모든 무작위배정 간이식 환자로 정의됩니다.
** 새로 발생한 C형 간염 사례는 보고되지 않았습니다.
everolimus로 치료받은 신장이식 또는 간이식 환자 중 전체적으로 1% 이상 10% 미만에서 발생한 덜 흔한 이상반응은 다음과 같습니다:
혈액 및 림프계 질환: 빈혈, 백혈구증가증, 림프절병증, 호중구감소증, 범혈구감소증, 혈소판증가증, 혈소판감소증
심장 및 혈관 질환: 협심증, 심방세동, 울혈성 심부전, 심계항진, 빈맥, 고혈압(고혈압 위기 포함), 저혈압, 심부정맥혈전증
내분비 질환: Cushingoid, 부갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증
안과 질환: 백내장, 결막염, 시야흐림
위장관 질환: 복부팽만, 복벽탈장, 복수, 변비, 소화불량, 연하곤란, 상복부 불편감, 고창, 위염, 위식도역류질환, 잇몸비대, 혈토, 치질, 장폐색, 구내염, 복막염, 구내염
전신 질환 및 투여 부위 상태: 흉부 불편감, 흉통, 오한, 피로, 절개탈장, 서혜부탈장, 권태감, 부종(전신부종 포함), 통증
간담도계 질환: 간효소 증가, 담관협착, 빌리루빈 증가, 담관염, 담즙정체, 간염(비감염성)
감염 및 기생충 감염: BK 바이러스 감염 [경고 및 주의사항 (5.13) 참조], 균혈증, 기관지염, 칸디다증, 연조직염, CMV, 모낭염, 위장염, 헤르페스 감염, 인플루엔자, 하부호흡기감염, 비인두염, 손발톱진균증, 구강 칸디다증, 구강 헤르페스, 골수염, 폐렴, 신우신염, 패혈증, 부비동염, 족부백선, 상부호흡기감염, 요도염, 요로감염, 창상감염 [Boxed Warning, 경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
상해 중독 및 시술 합병증: 감염(신장주위 농양, 장액종, 창상 벌어짐, 절개탈장, 신장주위 혈종, 국소성 복강내 체액저류, 치유장애, 림프낭종, 림프액 누출 포함)을 포함한 절개 부위 합병증
검사: 혈중 알칼라인포스파타제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈당 증가, 혈색소 감소, 백혈구 수 감소, 트랜스아미나제 증가
대사 및 영양 질환: 혈중요소질소 증가, 산증, 식욕부진, 탈수, 당뇨병 [경고 및 주의사항 (5.16) 참조], 식욕 감소, 체액저류, 통풍, 고칼슘혈증, 고중성지방혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 철결핍, 신규 당뇨병, 비타민 B12 결핍
근골격계 및 결합조직 질환: 관절통, 관절부종, 근육경련, 근육무력증, 근골격통, 근육통, 골관절염, 골괴사, 골감소증, 골다공증, 척추염
신경계 질환: 어지러움, 반신불완전마비, 감각저하, 기면, 편두통, 신경통, 감각이상, 졸림, 실신, 진전
정신 질환: 초조, 불안, 우울, 환각
신장 및 비뇨기계 질환: 방광연축, 수신증, 절박뇨, 간질성 신염, 야간뇨, 빈뇨, 다뇨, 단백뇨 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조], 농뇨, 신동맥혈전증 [Boxed Warning 및 경고 및 주의사항 (5.4) 참조], 급성신부전, 신장애 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조], 신세뇨관괴사, 요저류
생식기계 및 유방 질환: 무월경, 양성 전립선비대증, 발기부전, 난소낭종, 음낭부종
호흡기, 흉부 및 종격동 질환: 무기폐, 기관지염, 호흡곤란, 기침, 비출혈, 하부호흡기감염, 코막힘, 구인두통증, 흉막삼출, 폐부종, 콧물, 부비동 울혈, 천명
피부 및 피하조직 질환: 여드름, 탈모, 좌창모양 피부염, 반상출혈, 다모증, 다한증, 과다모발증, 야간발한, 가려움증, 발진
혈관 질환: 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증 포함), 정맥염, 폐색전증
everolimus로 치료받은 신장이식 또는 간이식 환자 중 전체적으로 1% 미만에서 발생한 덜 흔하고 심각한 이상반응은 다음과 같습니다:
• 혈관부종 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조]
• 간질성 폐질환/비감염성 폐렴 [경고 및 주의사항 (5.10) 및 이상반응 (6.1) 참조]
• 심낭삼출 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조]
• 췌장염
• 혈전성 미세혈관병증(TMA), 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP) 및 용혈성 요독 증후군(HUS) [경고 및 주의사항 (5.15) 참조]

6.3 시판 후 경험

특정 이식에 국한되지 않고 everolimus와 cyclosporine 병용요법의 시판 후 사용에서 확인된 이상반응에는 혈관부종 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조], 홍피증, 백혈구파괴성 혈관염, 췌장염, 폐포단백증 및 폐색전증이 포함됩니다. everolimus를 포함한 mTOR 저해제와 관련하여 남성 불임도 보고되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.18) 참조].

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A4 및 P-glycoprotein의 강력한 억제제 또는 유도제와의 상호작용

Everolimus는 주로 간에서 CYP3A4에 의해 대사되며 일부는 장벽에서도 대사되며 다제내성 유출 펌프인 P-glycoprotein (P-gp)의 기질입니다. 따라서 CYP3A4 및/또는 P-gp에 영향을 미치는 의약품에 의해 전신 흡수된 everolimus의 흡수 및 후속 제거가 영향을 받을 수 있습니다. 강력한 억제제(예: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir) 및 CYP3A4 유도제(예: rifampin, rifabutin)와의 병용 투여는 권장되지 않습니다. P-gp 억제제(예: digoxin, cyclosporine)는 장세포에서 everolimus의 유출을 감소시키고 everolimus 혈중 농도를 증가시킬 수 있습니다. In vitro에서 everolimus는 CYP3A4 및 CYP2D6의 경쟁적 억제제였으며, 이러한 효소에 의해 제거되는 의약품의 농도를 잠재적으로 증가시킵니다. 따라서 치료역이 좁은 CYP3A4 및 CYP2D6 기질과 everolimus를 병용 투여할 때는 주의해야 합니다. [용법용량(2.3) 참조].
모든 in vivo 상호작용 연구는 cyclosporine의 병용 투여 없이 수행되었습니다. Everolimus와 병용 투여된 약물 간의 약동학적 상호작용은 아래에서 논의됩니다. 아래에 기술된 것 이외의 약물에 대한 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다.

7.2 Cyclosporine (CYP3A4/P-gp 억제제 및 CYP3A4 기질)

Everolimus의 정상 상태 Cmax 및 AUC 추정치는 단회 투여 cyclosporine의 병용 투여에 의해 유의하게 증가했습니다. [임상 약리학(12.5) 참조] Cyclosporine 용량이 변경되면 everolimus 용량 조절이 필요할 수 있습니다. [용법용량(2.3) 참조] Everolimus는 cyclosporine(Neoral)을 투여받는 이식 환자에서 cyclosporine 약동학에 임상적으로 경미한 영향을 미쳤습니다.

7.3 Ketoconazole 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제

건강한 지원자에 대한 ketoconazole의 다회 투여는 everolimus Cmax, AUC 및 반감기의 단회 투여 추정치를 유의하게 증가시켰습니다. CYP3A4의 강력한 억제제(예: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir)는 everolimus와 병용 투여해서는 안 됩니다 [경고 및 주의사항(5.14) 및 임상 약리학(12.5) 참조].

7.4 Erythromycin (중등도 CYP3A4 억제제)

건강한 지원자에 대한 erythromycin의 다회 투여는 everolimus Cmax, AUC 및 반감기의 단회 투여 추정치를 유의하게 증가시켰습니다. Erythromycin이 병용 투여되는 경우 everolimus 혈중 농도를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 합니다 [임상 약리학(12.5) 참조].

7.5 Verapamil (CYP3A4 및 P-gp 기질)

건강한 지원자에 대한 verapamil의 다회 투여는 everolimus Cmax 및 AUC의 단회 투여 추정치를 유의하게 증가시켰습니다. Everolimus 반감기는 변하지 않았습니다. Verapamil이 병용 투여되는 경우 everolimus 혈중 농도를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 합니다 [임상 약리학(12.5) 참조].

7.6 Atorvastatin (CYP3A4 기질) 및 Pravastatin (P-gp 기질)

건강한 대상자에게 atorvastatin 또는 pravastatin과 함께 everolimus를 단회 투여하는 것은 atorvastatin, pravastatin 및 everolimus의 약동학과 혈장 내 총 HMG-CoA 환원효소 생물반응성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 이러한 결과는 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제로 외삽할 수 없습니다.
환자는 횡문근융해증 및 이러한 제품의 각 라벨링에 기술된 기타 이상반응의 발생에 대해 모니터링해야 합니다.

7.7 Simvastatin 및 Lovastatin

Cyclosporine과의 상호작용으로 인해, 신장 이식 환자에서 cyclosporine과 함께 수행된 everolimus의 임상 연구에서는 simvastatin 및 lovastatin과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여받는 환자에게 강력히 권고되지 않았습니다 [경고 및 주의사항(5.11) 참조].

7.8 Rifampin (강력한 CYP3A4/P-gp 유도제)

건강한 대상자에게 다회 투여 rifampin으로 전처치한 후 everolimus를 단회 투여하면 everolimus 청소율이 증가하고 everolimus Cmax 및 AUC 추정치가 감소했습니다. Rifampin과의 병용은 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항(5.14), 임상 약리학(12.5) 참조].

7.9 Midazolam (CYP3A4/5 기질)

Everolimus를 다회 투여한 후 건강한 지원자에게 midazolam을 단회 투여한 결과, everolimus가 CYP3A4/5의 약한 억제제임을 나타냈습니다. Everolimus가 midazolam 또는 다른 CYP3A4/5 기질과 병용 투여될 때 midazolam 또는 다른 CYP3A4/5 기질의 용량 조절은 필요하지 않습니다 [임상 약리학(12.5) 참조].

7.10 기타 가능한 상호작용

CYP3A4 및 P-gp의 중등도 억제제는 everolimus 혈중 농도를 증가시킬 수 있습니다(예: fluconazole, macrolide 항생제, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir). CYP3A4 유도제는 everolimus의 대사를 증가시키고 everolimus 혈중 농도를 감소시킬 수 있습니다(예: St. John’s Wort [Hypericum perforatum], 항경련제: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, efavirenz, nevirapine).

7.11 Octreotide

Everolimus와 depot octreotide의 병용 투여는 octreotide Cmin을 약 50% 증가시켰습니다.

7.12 Tacrolimus

Tacrolimus가 everolimus에 미치는 약동학적 상호작용은 거의 없으므로 everolimus를 tacrolimus와 병용 투여할 때 everolimus의 용량 조절은 필요하지 않습니다.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 및 작용 기전에 근거할 때 [임상약리학(12.1) 참조], everolimus는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신한 여성에서의 everolimus 사용에 대한 증례 보고는 제한적이나, 이러한 보고는 약물 관련 발달 이상 결과의 위험성을 알리기에는 불충분합니다. 동물 생식 연구에서는 everolimus가 토끼에서 모체 독성을 나타냈으며, 랫드와 토끼에서는 인간 이식 환자에서 달성되는 노출 정도와 유사하거나 그 이하의 노출에서 배아-태아 독성을 유발했습니다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.
해당 적응증 집단에서의 주요 선천성 결함 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 그러나 미국 일반 인구에서는 임상적으로 인지된 임신의 경우 주요 선천성 결함의 추정 배경 위험이 2~4%, 유산은 15~20%입니다.
데이터

동물 데이터

Everolimus는 태반을 통과하여 conceptus에 독성을 나타냈습니다.
교배 전부터 기관 형성기까지 매일 0.1 mg/kg(0.75 mg 1일 2회 투여 시 사람에서의 노출량의 약 1/10)의 용량으로 경구 투여한 임신 랫드에서 착상 전 손실 및 배아 흡수가 증가했습니다. 이러한 영향은 모체 독성이 없는 상태에서 발생했습니다.
기관 형성기 동안 임신한 토끼에 매일 경구 투여한 everolimus는 유산, 모체 독성 및 치사, 태아 흡수 증가를 유발했습니다. 이 용량에서의 everolimus 노출(AUC)은 각각 임상 시작 용량을 투여 받은 사람에서의 노출량의 약 1/10, 1/2, 1.5배였습니다.
랫드에서의 출생 전후 발달 연구에서, 동물은 착상부터 수유기까지 약물을 투여 받았습니다. 0.1 mg/kg(0.6 mg/m2) 용량에서는 분만 및 수유에 대한 이상 반응이나 모체 독성의 징후는 없었으나, 차산자의 체중 감소(최대 9% 감소) 및 생존율 감소(약 5%)가 있었습니다. 차산자의 발달 지표(형태학적 발달, 운동 활성, 학습 또는 생식능 평가)에서 약물 관련 영향은 없었습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서의 everolimus 존재, 모유 수유 영아에 대한 영향 또는 모유 생성에 대한 영향에 관한 데이터는 없습니다. Everolimus 및/또는 그 대사체는 수유 중인 랫드의 모유로 쉽게 전이되어 모체 랫드 혈청에서보다 3.5배 더 높은 농도를 나타냅니다. 랫드에서의 출생 후 및 청소년기 연구에서, 출생 후 기간 동안 everolimus에 노출되면 발달 독성을 유발했습니다[임신(8.1) 및 비임상 독성학(13.2) 참조]. Everolimus에 노출된 영아에서 심각한 이상반응의 가능성 때문에 수유부에게 모유 수유를 하지 않도록 권고합니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

피임

여성은 everolimus 정제를 투여 받는 동안 임신해서는 안 됩니다. 가임기 여성에게는 동물 연구에서 everolimus가 임신부 및 발달 중인 태아에 해롭다는 것이 입증되었음을 알려야 합니다[임신(8.1) 참조]. 가임기 여성은 everolimus를 투여받는 동안 그리고 투여 중단 후 최대 8주까지 고효능 피임법을 사용할 것이 권장됩니다.
생식능 장애

여성

Everolimus를 투여받은 여성 환자에서 무월경이 발생했습니다[이상반응(6.2) 참조]. 동물 데이터에 근거할 때 everolimus는 여성에서 착상 전 손실을 유발할 수 있습니다[비임상 독성학(13.1) 참조].
여성의 생식능은 everolimus 치료에 의해 손상될 수 있습니다.
남성

인간[경고 및 주의사항(5.18), 이상반응(6.2, 6.3) 참조] 및 동물 연구 결과[비임상 독성학(13.1) 참조]에 근거할 때 everolimus 치료는 남성의 생식능을 손상시킬 수 있습니다.

8.4 소아에서의 사용

18세 미만의 신장 또는 간 이식 환자에서 everolimus의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인에서의 사용

65세 이상 환자에서 everolimus 사용에 대한 임상 경험은 제한적입니다. 노인 환자가 젊은 성인 환자와 다른 용량 권장이 필요하다는 근거는 없습니다[임상약리학(12.5) 참조].

8.6 간장애

간 기능이 손상된 환자에서는 everolimus 전혈 최저 농도를 면밀히 모니터링해야 합니다. 경증 간장애 환자(Child-Pugh A등급)의 경우 정상 권장 일일 용량의 약 1/3로 용량을 감량해야 합니다. 중등도 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C등급)의 경우 초기 일일 용량을 정상 권장 일일 용량의 약 절반으로 감량해야 합니다. LC/MS/MS assay로 측정한 환자의 everolimus 전혈 최저 농도가 목표 최저 농도 범위인 3~8 ng/mL에 도달하지 않을 경우 추가 용량 조절 및/또는 용량 적정이 이루어져야 합니다[임상약리학(12.6) 참조].

8.7 신장애

신장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다[임상약리학(12.6) 참조].

10 과다 복용

사람에서의 과다 복용에 대한 보고된 경험은 매우 제한적입니다. 2세 어린이에서 1.5 mg의 everolimus를 우발적으로 섭취한 단일 사례가 있었으며, 이상 반응은 관찰되지 않았습니다. 25 mg까지의 단일 용량이 이식 환자에게 투여되었으며 수용 가능한 급성 내약성을 보였습니다. 70 mg까지의 단일 용량(cyclosporine 없이)이 수용 가능한 급성 내약성과 함께 투여되었습니다. 과다 복용의 모든 경우에 일반적인 지지 요법이 따라야 합니다. Everolimus는 관련 있는 정도로 투석 가능한 것으로 간주되지 않습니다(6시간의 혈액투석 내에 10% 미만의 everolimus가 제거됨). 동물 연구에서 everolimus는 낮은 급성 독성 가능성을 보였습니다. 마우스 또는 랫드에서 2,000 mg/kg의 단일 경구 투여(한계 시험) 후 치사율이나 심각한 독성은 관찰되지 않았습니다.

11 제품 설명

Everolimus는 macrolide 면역억제제입니다. Everolimus의 화학명은

(1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1, 18-dihydroxy-12 -{(1R)-2-[(1S,3R,4R)­ 4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15, 17, 21, 23, 29, 35-hexamethyl-11, 36­ dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2, 3,10,14,20-pentaone입니다.
분자식은 C53H83NO14이고 분자량은 958.25입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

evero-str

Everolimus는 경구 투여용 정제로 제공되며 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg 및 1 mg의 everolimus와 함께 butylated hydroxytoluene, crospovidone type A, hypromellose, lactose anhydrous, lactose monohydrate 및 magnesium stearate를 비활성 성분으로 함유하고 있습니다.

12 약물학

12.1 작용 기전

Everolimus는 T 및 B 림프구의 항원 및 인터루킨(IL-2 및 IL-15) 자극에 의한 활성화와 증식을 억제한다.
세포 내에서 everolimus는 세포질 단백질인 FK506 결합 단백질-12(FKBP-12)와 결합하여 면역억제 복합체(everolimus: FKBP-12)를 형성하고, 이는 주요 조절 kinase인 mammalian Target Of Rapamycin(mTOR)과 결합하여 억제한다. Everolimus가 존재하면 mTOR의 기질인 p70 S6 리보솜 단백질 kinase(p70S6K)의 인산화가 억제된다. 결과적으로 리보솜 S6 단백질의 인산화와 이에 따른 단백질 합성 및 세포 증식이 억제된다. Everolimus: FKBP-12 복합체는 calcineurin 활성에 영향을 미치지 않는다.
랫드와 영장류 모델에서 everolimus는 신장 동종 이식편 거부 반응을 효과적으로 감소시켜 이식편 생존 기간을 연장시킨다.

12.3 약동학

Everolimus의 약동학은 성인 신장 이식 환자, 간 기능 장애 환자 및 건강한 피험자에게 단회 및 반복 투여 후 특성이 규명되었다.
흡수

경구 투여 후 everolimus 최고 혈중 농도는 투여 1~2시간 후에 도달한다. 1일 2회 0.5 mg에서 2 mg 용량 범위에서 steady-state의 이식 환자에서 everolimus의 Cmax와 AUC는 용량에 비례한다.
음식물 효과

24명의 건강한 피험자에서 고지방 식사(44.5 g 지방)는 공복 투여와 비교하여 everolimus Cmax를 60% 감소시키고, Tmax를 중앙값 1.3시간 지연시키며, AUC를 16% 감소시켰다. 변동성을 최소화하기 위해 everolimus는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 일관되게 복용해야 한다[용법용량(2.6) 참조].

분포
Everolimus의 혈액 대 혈장 비율은 5 ng/mL에서 5,000 ng/mL 범위에서 17%에서 73%로 농도에 따라 다르다. 건강한 피험자와 중등도 간 기능 장애 환자에서 혈장 단백질 결합률은 약 74%이다. 유지 신장 이식 환자에서의 단회 투여 약동학 연구에서 최종 상(terminal phase)과 관련된 겉보기 분포 용적(Vz/F)은 342~107 L(범위 128~589 L)이다.
대사

Everolimus는 CYP3A4와 P-gp의 기질이다. 경구 투여 후 everolimus는 사람 혈액에서 주요 순환 성분이다. 사람 혈액에서 6가지 주요 everolimus 대사체가 검출되었으며, 여기에는 3개의 monohydroxylated 대사체, 2개의 가수분해 개환 산물 및 everolimus의 phosphatidylcholine 접합체가 포함된다. 이러한 대사체는 독성 연구에 사용된 동물 종에서도 확인되었으며, everolimus 자체보다 약 100배 낮은 활성을 나타냈다.
배설

방사성 표지된 everolimus를 cyclosporine을 투여받는 이식 환자에게 단회 투여한 후 방사능의 대부분(80%)은 대변에서 회수되었고 소량(5%)만 소변으로 배설되었다. 소변과 대변에서 모약물은 검출되지 않았다.
신장 이식 환자에서의 약동학

Steady-state는 첫 투여 후 노출과 비교하여 혈중 농도가 2~3배 축적되어 4일째에 도달한다. 아래 표 4는 steady-state 약동학 매개변수 요약을 제공한다.

표 4. 1일 2회 0.75 mg 투여 후 Steady-State 약동학 매개변수(평균 +/- SD)

Cmax
Tmax
AUC
CL/F1
Vc/F1
반감기(T1/2)
11.1 + 4.6 ng/mL 1-2 h 75 + 31 ng.h/mL 8.8 L/h 110 L 30 ± 11h

1 집단 약동학 분석
Everolimus 캡슐을 0.75 mg 또는 2.5 mg 단회 투여받은 유지 신장 이식 환자 12명의 반감기 추정치는 임상적으로 관련 있는 용량 범위에서 everolimus의 약동학이 선형임을 나타낸다. 결과는 steady-state cyclosporine 치료 중 0.75 mg 또는 2.5 mg everolimus 단회 투여를 받은 유지 신장 이식 환자에서 everolimus의 반감기가 30 ± 11시간(범위 19~53시간)임을 나타낸다.

12.5 약물 상호작용

Everolimus는 cytochrome CYP3A4와 P-gp의 기질로 알려져 있습니다. Everolimus와 병용 투여 약물 간의 약동학적 상호작용에 대해 아래에서 설명합니다. 약물 상호작용 연구는 아래에 기술된 약물 이외의 약물에 대해서는 수행되지 않았습니다[참조 Warnings and Precautions (5.14), Drug Interactions (7)].
Cyclosporine (CYP3A4/P-gp Inhibitor and CYP3A4 Substrate): 신장 이식 환자에서 everolimus는 cyclosporine과 병용 투여해야 합니다. Everolimus 용량을 증량하지 않는 한 cyclosporine 용량을 감량하면 everolimus 농도가 감소할 수 있습니다[참조 Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7.2)].
건강한 피험자를 대상으로 한 단회 투여 연구에서, 175 mg의 용량으로 투여한 cyclosporine (Neoral)은 everolimus 단독 투여와 비교하여 2 mg everolimus와 병용 투여 시 everolimus AUC를 168% (범위 46%~365%), Cmax를 82% (범위 25%~158%) 증가시켰습니다[참조 Drug Interactions (7.2)].
Ketoconazole 및 기타 강력한 CYP3A4 Inhibitors: 12명의 건강한 지원자에게 5일간 1일 2회 200 mg의 ketoconazole을 다회 투여하면 2 mg everolimus와 병용 투여 시 everolimus Cmax, AUC 및 반감기가 각각 3.9배, 15배, 89% 유의하게 증가했습니다. 강력한 CYP3A4 억제제(예: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir)를 everolimus와 병용 투여하지 않는 것이 좋습니다[참조 Warnings and Precautions (5.14), Drug Interactions (7.3)].
Erythromycin (Moderate CYP3A4 Inhibitor): 16명의 건강한 지원자에게 5일간 1일 3회 500 mg의 erythromycin을 다회 투여하면 2 mg everolimus와 병용 투여 시 everolimus Cmax, AUC 및 반감기가 각각 2배, 4.4배, 39% 유의하게 증가했습니다. Erythromycin을 병용 투여하는 경우 everolimus 혈중 농도를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조정해야 합니다[참조 Drug Interactions (7.4)].
Verapamil (CYP3A4 Inhibitor and P-gp Substrate): 16명의 건강한 지원자에게 5일간 1일 3회 80 mg의 verapamil을 다회 투여하면 2 mg everolimus와 병용 투여 시 everolimus Cmax와 AUC가 각각 2.3배, 3.5배 유의하게 증가했습니다. Everolimus 반감기는 변하지 않았습니다. Verapamil을 병용 투여하는 경우 everolimus 혈중 농도를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조정해야 합니다[참조 Drug Interactions (7.5)].
Atorvastatin (CYP3A4 Substrate)과 Pravastatin (P-gp Substrate): 건강한 피험자 12명에게 everolimus 2 mg 단회 투여 후, atorvastatin 20 mg 또는 pravastatin 20 mg을 단회 경구 투여하면 everolimus Cmax와 AUC가 각각 9%, 10% 약간 감소했습니다. 평균 T1/2 또는 중앙값 Tmax에는 뚜렷한 변화가 없었습니다. 동일 연구에서 병용 투여한 everolimus는 atorvastatin의 평균 Cmax를 11% 약간 증가시키고 AUC를 7% 약간 감소시켰습니다. 병용 투여한 everolimus는 pravastatin의 평균 Cmax와 AUC를 각각 10%, 5% 감소시켰습니다. Everolimus와 atorvastatin 및 pravastatin의 병용 투여 시 용량 조정은 필요하지 않습니다[참조 Drug Interactions (7.6)].
Midazolam (CYP3A4/5 Substrate):
건강한 남성 피험자 25명에서 midazolam 4 mg 경구 용액의 단회 투여와 정상 상태의 everolimus (5일 동안 1일 10 mg 투여)를 병용 투여하면 midazolam Cmax가 25%, midazolam AUC가 30% 증가했으나, midazolam의 말단 반감기와 대사 AUC 비율(1-hydroxymidazolam/midazolam)은 영향을 받지 않았습니다[참조 Drug Interactions (7.9)].
Rifampin (Strong CYP3A4 and P-gp Inducer): 건강한 피험자 12명에게 다회 투여한 rifampin (8일 동안 1일 1회 600 mg)으로 전처치한 후 everolimus 4 mg을 단회 투여하면 everolimus 청소율이 거의 3배 증가하고, Cmax는 58%, AUC는 63% 감소했습니다. Rifampin과의 병용은 권장되지 않습니다[참조 Drug Interactions (7.8)].

12.6 특정 집단

간 장애

간 기능이 정상인 피험자에서의 everolimus AUC에 비해, 경증 간 장애 환자(Child-Pugh Class A) 6명에서 10 mg 단회 투여 후 평균 AUC는 1.6배 더 높았습니다. 중등도 간 장애 환자(Child-Pugh Class B) 8명과 9명으로 구성된 2개의 독립적 연구 그룹에서는 2 mg 또는 10 mg 단회 투여 후 평균 AUC가 각각 2.1배, 3.3배 더 높았고, 중증 간 장애 환자(Child-Pugh Class C) 6명에서는 10 mg 단회 투여 후 평균 AUC가 3.6배 더 높았습니다. 경증 간 장애 환자(Child-Pugh Class A)의 경우 용량을 정상 권장 일일 용량의 약 1/3로 감량해야 합니다. 중등도 또는 중증 간 장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)의 경우 초기 일일 용량을 정상 권장 일일 용량의 약 1/2로 감량해야 합니다. LC/MS/MS 분석으로 측정한 환자의 전혈 최저 everolimus 농도가 목표 최저 농도 범위인 3~8 ng/mL에 속하지 않는 경우 추가 용량 조정 및/또는 용량 적정이 이루어져야 합니다[참조 Dosage and Administration (2.7)].
신장애

신장애 환자에서 약동학 연구는 수행되지 않았습니다. 이식 후 신기능(크레아티닌 청소율 범위 11~107 mL/min)은 everolimus의 약동학에 영향을 미치지 않았으므로 신장애 환자에서 용량 조정은 필요하지 않습니다.
고령자

성인에서 연령이 1년 증가할 때마다 everolimus 경구 CL이 0.33%씩 약간 감소하는 것으로 추정되었습니다(연구 대상 연령 범위는 16~70세). 고령 환자에서 젊은 성인 환자와 다른 용량 권장이 필요하다는 증거는 없습니다.
인종

집단 약동학 분석 결과, 경구 청소율(CL/F)은 흑인 이식 환자에서 평균적으로 20% 더 높습니다.

12.7 신장 및 간 이식 환자에서 관찰된 Everolimus 전혈 농도

신장 이식에서의 Everolimus

임상시험의 노출-효능 및 노출-안전성 분석 결과와 LC/MS/MS 분석법을 사용한 결과, everolimus 전혈 최저 농도가 3 ng/mL 이상인 신장 이식 환자는 최저 농도가 3 ng/mL 미만인 환자에 비해 치료된 조직학적으로 확진된 급성 거부반응 발생률이 낮았다. Everolimus 최저 농도가 6~12 ng/mL 범위 내에 도달한 환자는 최저 농도가 3~8 ng/mL 사이에 도달한 환자에 비해 유사한 효능을 보였으나 이상반응은 더 많았다[용법용량(2.3) 참조].
신장 임상시험[임상연구(14.1) 참조]에서 everolimus 전혈 최저 농도는 이식 후 3일, 7일, 14일째와 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 12개월째 측정되었다. 0.75 mg을 1일 2회 everolimus 치료 요법을 받은 환자 중 3~8 ng/mL의 프로토콜 지정 목표 범위 내에서 everolimus 전혈 최저 농도를 보인 환자의 비율은 각각 이식 후 3일, 7일, 14일째 55%, 71%, 69%였다. 이식 후 1개월째부터 약 80%의 환자가 3~8 ng/mL의 목표 범위 내 everolimus 전혈 최저 농도를 보였고, 이식 후 12개월까지 안정적으로 유지되었다. 1일 2회 0.75 mg 투여군의 everolimus 최저 농도 중앙값은 연구 기간 내내 3~8 ng/mL 사이였다.
간 이식에서의 Everolimus

간 임상시험[임상연구(14.2) 참조]에서 everolimus 투여는 이식 30일 후에 시작되었다. Everolimus 전혈 최저 농도는 첫 투여 후 5일 이내에 측정되었고, 이후 3~4주 동안 매주 그리고 그 이후에는 매월 측정되었다. Everolimus 투여 시작 후 1주, 2주, 4주째 각각 약 49%, 37%, 18%의 환자에서 3 ng/mL 미만이었다. 이식 후 2개월부터 24개월까지 대부분의 환자(약 70%~80%)는 3~8 ng/mL의 목표 범위 내 everolimus 최저 혈중 농도를 보였다.

12.8 신장 이식 환자에서 관찰된 Cyclosporine 농도

신장 이식 임상시험[임상연구(14.1) 참조]에서, 1일 2회 0.75 mg everolimus 투여군의 cyclosporine 전혈 최저 농도 목표는 이식 후 1개월까지 100~200 ng/mL, 이식 후 2개월과 3개월에 75~150 ng/mL, 이식 후 4개월에 50~100 ng/mL, 이식 후 6개월부터 12개월까지 25~50 ng/mL였다. 아래 표 5는 연구 기간 동안 관찰된 cyclosporine 전혈 최저 농도에 대한 요약을 제공한다.

표 5. 이식 후 12개월 동안의 Cyclosporine 최저 농도 – 신장 연구 중앙값(ng/mL) 및 10 백분위수와 90 백분위수

치료 군
방문
N
목표(ng/mL)
중앙값
10백분위수
90백분위수
에베로리무스 정제
0.75밀리그램 1일 2회 투여
3일차 242 100-200 172 46 388
7일차 265 100-200 185 75 337
14일차 243 100-200 182 97 309
1개월차 245 100-200 161 85 274
2개월차 232 75-150 140 84 213
3개월차 220 75-150 111 68 187
4개월차 208 50-100 99 56 156
6개월차 200 25-50 75 43 142
7개월차 199 25-50 59 36 117
9개월차 194 25-50 49 28 91
12개월차 186 25-50 46 25 100

12.9 간이식 환자에서 타크롤리무스 농도

간이식 임상시험에서[임상 연구 14.2 참조], 이식 후 30일 동안의 타크롤리무스 전혈 농도 목표는 8ng/mL 이상이었습니다. 프로토콜에 따르면 환자는 에베로리무스 투여 시작 일주일 전에 적어도 8ng/mL의 타크롤리무스 농도를 유지해야 했습니다. 에베로리무스는 이식 후 30일 이후에 투여를 시작했습니다. 그 때 타크롤리무스 농도 목표는 3~5ng/mL로 낮추었습니다. 아래 표 6은 이식 후 24개월 동안 이 연구에서 관찰된 타크롤리무스 전혈 농도에 대한 요약을 제공합니다.

표 6. 간 연구 중앙값(ng/mL) 및 10, 90백분위수 범위의 이식 후 24개월 동안 타크롤리무스 농도


치료 그룹

방문

N

목표(ng/mL)

중위수

10백분위수

90백분위수

치료 전 그룹

에버롤리무스 정제 1.0mg 1일 2회(1개월차에 시작)


4주차

234

3-5

9.5

5.8

14.6

5주차

219

3-5

8.1

4.5

13.8

6주차

233

3-5

7.0

4.1

12.0

2개월차

219

3-5

5.6

3.4

10.3

3개월차

218

3-5

5.2

3.1

9.7

4개월차

196

3-5

4.9

2.9

7.7

5개월차

195

3-5

4.8

2.7

7.3

6개월차

200

3-5

4.6

3.0

7.5

9개월차

186

3-5

4.4

2.9

8.0

12개월차

175

3-5

4.3

2.6

7.3

24개월차

109

3-5

3.8

2.3

5.5

13 비임상 독성학

13.1 발암성 & 변이원성 & 생식능력 장애

Everolimus는 최고 0.9 mg/kg 용량으로 2년간 매일 경구 투여했을 때 마우스나 랫트에서 발암성이 없었습니다. 이 연구에서 마우스의 AUC는 0.75 mg을 하루 두 번 투여한 사람보다 (최소 20배) 높았고, 랫트의 AUC는 0.75 mg을 하루 두 번 투여한 사람과 비슷한 수준이었습니다.
Everolimus는 박테리아 복귀돌연변이시험, 마우스 림프종 thymidine kinase assay, V79 Chinese hamster cell을 사용한 염색체이상시험, 또는 마우스 소핵시험에서 500 mg/kg을 하루 두 번 투여한 in vivo 시험에서 변이원성이 없었습니다.
랫트에서 13주간 수컷 생식능력을 경구투여로 시험한 결과, 0.5 mg/kg 이상에서 고환 형태에 영향을 미쳤고, 5 mg/kg에서는 정자 운동성, 정자 두부 수 및 혈장 테스토스테론 농도가 감소하여 수컷 생식능력이 감소했습니다. 투여 중단 13주 후에 검사한 동물에서 이러한 소견이 가역적임을 보여주는 증거가 있었습니다. 수컷 랫트에서 0.5 mg/kg 용량은 임상노출 범위에 해당하는 AUC를 나타냈고, 5 mg/kg 용량은 0.75 mg을 하루 두 번 투여한 사람의 AUC의 약 5배에 해당하는 AUC를 나타냈습니다.
암컷 랫트에서 0.1 mg/kg 이상의 everolimus 경구투여량(0.75 mg을 하루 두 번 투여한 환자의 estimated AUC 0-24h의 약 0.13배)은 착상 전 손실 발생률 증가를 초래했습니다.

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

랫트에서 경구 신생아 및 청소년기 발달시험 결과, 출생 후 7일부터 70일까지 everolimus를 경구투여하면 용량 관련 발달 지표 달성 지연이 나타났으며, 눈 뜨기 지연, 수컷과 암컷의 생식발달 지연, 학습 및 기억단계에서 잠복기 증가가 0.15 mg/kg/day 저용량에서도 관찰되었습니다. 이 용량에서 랫트의 노출은 성인 사람 이식 환자에서 얻은 노출과 같거나 더 낮았습니다.

14 임상 연구

14.1 신장 이식 후 장기 거부반응 예방

24개월 간, 다국가적, 공개, 무작위 배정(1:1:1) 임상시험이 진행되었다. 이 시험에서는 저용량 cyclosporine과 코르티코스테로이드 병용 하에 everolimus 1.5mg 1일 투여군(LC/MS/MS 분석법으로 3-8 ng/mL 농도 목표)과 everolimus 3mg 1일 투여군(LC/MS/MS 분석법으로 6-12 ng/mL 농도 목표)에 비해 표준 용량 cyclosporine과 코르티코스테로이드 병용 하의 mycophenolic acid 1.44g 1일 투여군을 비교하였다. 평균 cyclosporine 초회 용량은 everolimus 1.5mg군, 3mg군, mycophenolic acid군에서 각각 체중 kg당 5.2, 5.0, 5.7 mg/kg이었다. everolimus군의 cyclosporine 용량은 표 5에 제시된 혈중 최저 농도 범위에 맞추어 조절되었으며, mycophenolic acid군에서는 5일째부터 200-300 ng/mL, 2개월-12개월차에 100-250 ng/mL가 목표 범위였다. 모든 환자에게 basiliximab 유도요법을 시행하였다. 연구 대상은 18-70세의 남녀로, 저위험 또는 중등도 위험 신장 이식 수혜자로서 첫 이식이었다. 저위험 또는 중등도 위험은 보체 의존성 세포독성 분석법으로는 20% 미만, 유세포 분석법 또는 ELISA 기반 분석법으로는 50% 미만의 anti-HLA Class I PRA를 가지며, T세포 교차시험 결과 음성인 ABO 혈액형 적합한 첫 장기 또는 조직 이식 수혜자로 정의되었다. 이식 후 833명의 환자가 무작위 배정되었는데, everolimus 1.5mg 1일 투여군 277명, everolimus 3mg 1일 투여군 279명, mycophenolic acid 1.44g 1일 투여군 277명이었다. 유럽, 남아프리카, 북미와 남미, 아시아태평양 지역에 위치한 79곳의 신장 이식센터에서 시험이 진행되었다. 치료군 간 수혜자나 공여자의 질환 특성에 큰 기저 차이는 없었다. 대부분(70%-76%)의 환자는 HLA 미스매치가 3개 이상이었으며, 평균 패널반응항체 비율은 1%-2% 수준이었다. 12개월차 조기 치료 중단율은 everolimus 1.5mg군 30%, 대조군 22%였다(p=0.03, Fisher’s 정확 검정). 여성 환자에서 치료군 간 차이가 더 두드러졌다. 12개월 시점의 평가 결과, everolimus 1.5mg 1일 투여군은 대조군과 비교하여 치료 시 조직검사로 증명된 급성 거부반응*, 이식편 상실, 사망, 추적 관찰 소실의 복합 실패 평가변수 측면에서 유사한 효능을 보였다. 각 평가변수 발생률은 표7에 제시되어 있다.

표7. 신장 이식 12개월 시점에서의 치료법별 효능 실패율 (ITT 집단)

Everolimus

1.5mg/일

저용량 CsA 병용 (N=277)

n (%)
Mycophenolic Acid

1.44g/일

표준용량 CsA 병용 (N=277)

n (%)
효능 평가변수1
효능 실패 종합 평가변수2
70 (25.3) 67 (24.2)
치료된 조직검사로 증명된 급성 거부반응 45 (16.2) 47 (17.0)
사망 7 (2.5) 6 (2.2)
이식편 상실 12 (4.3) 9 (3.2)
추적 관찰 소실 12 (4.3) 9 (3.2)
이식편 상실, 사망, 추적 관찰 소실3
32 (11.6) 26 (9.4)
이식편 상실 또는 사망 18 (6.5) 15 (5.4)
추적 관찰 소실3
14 (5.1) 11 (4.0)

* 치료된 조직검사로 증명된 급성 거부반응(tBPAR)은 Banff 1997 분류기준에 따라 IA, IB, IIA, IIB, 또는 III로 등급화되어 거부반응 치료제를 투여받은 조직학적으로 확인된 급성 거부반응을 말한다.
1 주요 효능 실패 평가변수에 대한 치료군 간 비율 차이(everolimus – mycophenolic acid) 및 95% 신뢰구간은 1.1% (-6.1%, 8.3%)였으며, 이식편 상실, 사망, 추적 관찰 소실 평가변수에서는 2.2% (-2.9%, 7.3%)였다.
2 12개월 시점에서 치료된 BPAR, 이식편 상실, 사망 또는 추적 관찰 소실(12개월 방문 전에 치료받은 BPAR, 이식편 상실, 사망도 없고 마지막 연락이 있었던 경우)을 포함
3 이식편 상실, 사망, 추적 관찰 소실에 대해서는 12개월 방문 전에 사망이나 이식편 상실은 없었으나 마지막 연락이 있었던 환자를 의미
12개월 시점에서 ITT 집단의 MDRD 공식으로 추정한 사구체 여과율은 everolimus 1.5mg군(농도 목표 3-8 ng/mL)과 mycophenolic acid군에서 유사하였다(표8).

표8. 신장 이식 12개월 시점의 MDRD로 추정한 사구체 여과율 (mL/min/1.73m2)*


Everolimus
1.5 mg 1일 투여량

Mycophenolic Acid
1.44 g 1일 투여량



12개월 GFR (MDRD)

CsA 노출 감소
N=276

표준 CsA 노출
N=277

평균 (SD)**

54.6 (21.7)

52.3 (26.5)

중앙값 (범위)

55.0 (0-140.9)

50.1 (0.0-366.4)

* 사망 또는 추적 관찰 불가로 인해 12개월 시점에서 누락된 데이터에 대해 피험자의 마지막 관찰치를 사용하여 분석되었으며, 이식편 손실을 경험한 피험자의 경우 0 값이 사용되었다.
** SD=표준편차
이전의 두 연구에서는 TDM 없이 everolimus 1.5mg/day와 3mg/day 고정 용량을 표준 cyclosporine 노출 및 코르티코스테로이드와 병용 투여하여 mycophenolate mofetil 2g/day 및 코르티코스테로이드와 비교하였다.
림프구 항체 유도는 두 연구 모두에서 금지되었다. 두 연구는 각각 588명과 583명의 신장이식 환자를 대상으로 한 다기관, 이중 맹검(첫 12개월간), 무작위배정(1:1:1) 시험이었다. 12개월 GFR 분석 결과, 두 연구 모두에서 mycophenolate mofetil 그룹에 비해 everolimus 두 그룹 모두 신장 기능 손상 비율이 증가하였다. 따라서 신장 기능 장애를 피하기 위해서는 everolimus와 병용 시 cyclosporine 노출을 감소시켜야 하며, TDM을 통해 everolimus 최저 농도를 3-8ng/mL로 유지하도록 용량을 조절해야 한다[Boxed Warning, 용법용량(2.4), 사용상의 주의사항(5.6) 참조].

14.2 간이식 후 장기 거부반응 예방

간이식 환자를 대상으로 이식 후 30일부터 시작하여 24개월 동안 다국가, 공개, 무작위배정(1:1:1) 시험이 실시되었다. 이식 후 첫 30일 동안 및 무작위 배정 전에 환자들은 mycophenolate mofetil 병용 여부와 관계없이 tacrolimus와 코르티코스테로이드를 투여받았다. 유도 항체는 투여되지 않았다. 약 70~80%의 환자가 첫 30일 동안 중앙값 1일 총 용량 1.5g의 mycophenolate mofetil을 1회 이상 투여받았다. 적격성을 위해 환자는 무작위 배정 전 주에 tacrolimus 최저 농도가 8ng/mL 이상이어야 했다.
무작위 배정 시 mycophenolate mofetil은 중단되었고 환자는 두 가지 everolimus 치료군(LC/MS/MS assay로 3-8ng/mL의 목표 최저 농도로 조정된 1회 1mg 1일 2회(1일 2mg) 초기 용량) 중 하나에 무작위 배정되었으며, tacrolimus 노출 감소(목표 전혈 최저 농도 3-5ng/mL) 또는 tacrolimus 제거와 함께 투여되었다. Tacrolimus 제거군에서는 이식 후 4개월에 everolimus 최저 농도가 6-10ng/mL의 목표 범위 내에 있으면 tacrolimus 노출이 감소되어 제거되었다. Everolimus와 tacrolimus 제거군은 급성 거부반응 발생률이 높아 조기 중단되었다. 대조군에서 환자는 표준 tacrolimus 노출(이식 후 4개월까지 8-12ng/mL에서 6-10ng/mL로 감량된 목표 전혈 최저 농도)을 받았다. 모든 환자는 시험 기간 동안 코르티코스테로이드를 투여받았다.
연구 대상은 첫 이식을 받는 18-70세의 남녀 간이식 수혜자로 구성되었으며, 평균 연령은 약 54세, 70% 이상이 남성이었고, 대부분이 백인이었으며, 각 치료군의 약 89%가 연구를 완료하였다. HCV 상태(각 그룹에서 31-32% HCV 양성)와 신기능(평균 기저 eGFR 범위 79-83mL/min/1.73m2)의 주요 층화 변수도 그룹 간에 균형을 이루었다.
총 1,147명의 환자가 이 시험의 run-in 기간에 등록되었다. 이식 후 30일에 포함/제외 기준에 따라 적격한 총 719명의 환자가 3개 치료군 중 1개 군에 무작위 배정되었다. Everolimus와 tacrolimus 노출 감소군, N=245; everolimus와 tacrolimus 제거군(tacrolimus 제거군), N=231; 표준 용량/노출 tacrolimus군(tacrolimus 대조군), N=243. 이 연구는 영국과 아일랜드, 북미와 남미, 호주를 포함한 유럽 전역의 89개 간이식 센터에서 수행되었다.
주요 포함 기준은 18-70세 수혜자, eGFR 30mL/min/1.73m2 이상, 무작위 배정 전 주에 tacrolimus 최저 수치 8ng/mL 이상, 경구 약물 복용 능력이었다.
주요 제외 기준은 다발성 고형 장기 이식 수혜자, 악성종양 병력(Milan 기준 내 간세포암종 제외), 인체 면역결핍 바이러스 감염, 연구약의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 현저히 변화시키는 수술 또는 내과적 상태였다.
수혜자 또는 공여자 질환 특성에 대한 치료군 간 주요 기저상태 차이는 없었다. 이식 당시 평균 MELD 점수, 냉허혈시간(CIT), ABO 일치 정도는 그룹 간에 유사했다. 전반적으로 치료군은 간이식의 주요 결정 요인과 관련하여 비교 가능했다.
Tacrolimus 제거군은 제거 단계에서 보고된 급성 거부반응 발생률과 이상 반응으로 인한 치료 중단이 더 높아 조기 중단되었다. 따라서 tacrolimus 제거와 함께 everolimus 치료 요법은 권장되지 않는다.
치료된 조직검사로 입증된 급성 거부반응, 이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 손실로 정의되는 유효성 실패와 관련하여 everolimus와 tacrolimus 노출 감소가 표준 tacrolimus 노출과 비교하여 12-24개월 전반에 걸쳐 비교 가능함을 나타내는 24개월까지의 결과가 제시되어 있다. 간이식 후 12개월 및 24개월 시점에서 치료군별로 이 평가변수와 개별 변수를 경험한 환자의 비율은 표 9와 같다.
표 9. 간이식 후 12개월 및 24개월 시점의 치료군별 유효성 실패(ITT 집단)

에베로리무스 (everolimus)

감소된 노출 타크로리무스와 병용

N=245 n (%)
타크로리무스

(표준 노출)

N=243 n (%)
12개월째 유효성 평가변수1
복합 유효성 실패 평가변수1,2
22 (9.0) 33 (13.6)
치료받은 생검 증명 급성 거부반응* 7 (2.9) 17 (7.0)
사망 13 (5.3) 7 (2.9)
이식편 손실 6 (2.4) 3 (1.2)
추적 관찰 탈락2
4 (1.6) 9 (3.7)
이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 탈락 18 (7.3) 18 (7.4)
이식편 손실 또는 사망 14 (5.7) 8 (3.3)
추적 관찰 탈락 4 (1.6) 10 (4.1)
24개월째 유효성 평가변수
복합 유효성 실패 평가변수2
45(18.4) 53(21.8)
치료받은 생검 증명 급성 거부반응 11 (4.5) 18 (7.4)
사망 17 (6.9) 11 (4.5)
이식편 손실 9 (3.7) 7 (2.9)
추적 관찰 탈락2
18 (7.3) 23(9.5)
이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 탈락3
38 (15.5) 39 (16.0)
이식편 손실 또는 사망 20 (8.2) 15 (6.2)
추적 관찰 탈락3
18 (7.3) 24(9.9)

* 치료받은 생검 증명 급성 거부반응(tBPAR)은 거부반응 활성 지수(RAI) 점수 3 이상인 조직학적으로 확인된 급성 거부반응으로 거부반응 치료를 받은 경우를 말합니다.
1 12개월째 유효성 실패 평가변수에 대한 차이율(에베로리무스 – 대조군)의 97.5% CI는 Yates 연속성 보정을 이용한 정규근사에 기반하여 -4.6%(-11.4%, 2.2%)이며, 이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 탈락 평가변수에 대해서는 -0.1%(-5.4%, 5.3%)입니다.
2 추적 관찰 탈락(치료받은 BPAR, 이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 탈락)은 치료받은 BPAR, 이식편 손실 또는 사망이 발생하지 않았고 마지막 접촉일이 12개월 또는 24개월 방문 이전인 환자를 의미합니다.
3 추적 관찰 탈락(이식편 손실, 사망 또는 추적 관찰 탈락)은 사망 또는 이식편 손실이 발생하지 않았고 마지막 접촉일이 12개월 또는 24개월 방문 이전인 환자를 의미합니다.
12개월째 ITT 집단에서 MDRD 공식을 사용한 평균 사구체 여과율(eGFR)은 에베로리무스 군에서 80.9 mL/min/1.73m2, 타크로리무스 대조군에서 70.3 mL/min/1.73m2였습니다. 24개월째 MDRD 공식을 사용한 eGFR은 에베로리무스 군에서 74.7 mL/min/1.73m2, 타크로리무스 대조군에서 67.8 mL/min/1.73m2였습니다(표 10).

표 10. 간 이식 후 12개월 및 24개월째 MDRD에 의한 추정 사구체 여과율(mL/min/1.73m2)

eGFR (MDRD)
에버로리무스 저용량 타크로리무스
타크로리무스 (표준 노출)
12개월
N=215 N=209
평균 (표준편차)
80.9 (27.3) 70.3 (23.1)
중앙값 (범위)
78.3 (28.4-153.1) 66.4 (27.9-155.8)
24개월
N=184 N=186
평균 (표준편차)
74.7 (26.1) 67.8 (21.0)
중앙값 (범위)
72.9 (20.3-151.6) 65.2 (27.0-148.9)

그림 1. 간 이식 후 방문 시기 및 치료군별 eGFR (MDRD 4) [mL/min/1.73m2] 평균 및 95% CI (ITT 집단 –-24개월 분석)*

evero-fig-1

* 에버로리무스 투여는 이식 후 30일부터 시작되었음
초기 프로토콜은 24개월로 설계되었지만, 이후 연구 기간이 36개월로 연장되었다. 에버로리무스군 106명(43%)과 대조군 125명(51%)이 이식 후 24개월부터 36개월까지 연장 연구에 참여하였다. 36개월 시점에서 에버로리무스군의 결과는 tBPAR, 이식편 상실, 사망률 및 eGFR 측면에서 24개월 시점의 결과와 일관되었다.

16 공급방법/보관 및 취급

Everolimus 정제는 어린이 안전 블리스터 및 병에 포장되어 있습니다.

표 11. Everolimus 정제 설명

용량 강도
0.25 mg
0.5 mg
0.75 mg
1 mg
외관
한쪽 면에 “EVR”, 다른 쪽 면에 “25”가 각인된 흰색에서 미백색의 원형 정제. 한쪽 면에 “EVR”, 다른 쪽 면에 “50”이 각인된 흰색에서 미백색의 원형 정제. 한쪽 면에 “EVR”, 다른 쪽 면에 “75”가 각인된 흰색에서 미백색의 원형 정제. 한쪽 면에 “EVR”, 다른 쪽 면에 “100”이 각인된 흰색에서 미백색의 원형 정제.
병 60정 NDC 번호
67877-721-60
블리스터 NDC 번호
67877-718-33 67877-719-33 67877-720-33 67877-721-33
카톤 NDC 번호
67877-718-31 67877-719-31 67877-720-31 67877-721-31

각 용량은 60정 상자(10정씩 들어있는 6개 블리스터 스트립)로 구성되어 있습니다.

보관

25°C(77°F)에서 보관하며, 15°C~30°C(59°F~86°F)로 일시적 변동 허용 [USP Controlled Room Temperature 참조]. 빛과 습기로부터 보호하십시오.

17 환자 상담 정보

투여

환자에게 everolimus는 음식과 상관없이 약 12시간 간격으로 하루에 두 번 경구 복용해야 한다고 알려주십시오.
환자에게 everolimus의 혈중 농도를 높이는 grapefruit와 grapefruit juice는 피하도록 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.20) 참조].
환자에게 everolimus는 감량한 cyclosporine과 병용해야 하며, 이러한 약물의 용량 변경은 의사의 감독하에 이루어져야 한다고 조언하십시오. Cyclosporine 용량의 변경은 everolimus 정제의 용량 변경을 필요로 할 수도 있습니다.
환자에게 everolimus 정제를 복용하는 동안 의사의 권고에 따라 반복적인 실험실 검사가 필요하다는 점을 알려주십시오.
림프종 및 기타 악성 종양의 발생

환자에게 면역억제로 인해 특히 피부에 림프종 및 기타 악성 종양이 발생할 위험이 있음을 알려주십시오. 환자에게 보호복을 착용하고 높은 차단지수의 선크림을 사용하여 햇빛과 자외선(UV) 노출을 제한하도록 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].
감염 위험 증가

환자에게 면역억제로 인해 기회감염을 포함한 다양한 감염이 발생할 위험이 증가함을 알려주십시오. 감염 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3, 5.13) 참조].
신장 이식편 혈전증

Everolimus가 이식 후 대개 첫 30일 이내에 이식편 손실을 초래하는 신장 동맥 및 정맥 혈전증 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

Everolimus 및 Calcineurin 억제제 유발 신독성

환자에게 everolimus와 cyclosporine 병용 시 신기능 장애의 위험과 두 약물 모두에 대한 정기적인 혈중 농도 모니터링의 필요성에 대해 조언하십시오. 환자에게 혈청 크레아티닌 모니터링의 중요성을 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].
혈관부종

환자에게 혈관부종의 위험과 ACE 억제제의 병용이 이 위험을 증가시킬 수 있음을 알려주십시오. 증상이 나타나면 즉시 의학적 주의를 구하도록 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].
상처 치유 합병증 및 체액 저류

Everolimus의 사용이 상처 치유 장애 또는 지연, 체액 저류 및 절개 부위에 대한 주의 깊은 관찰의 필요성과 관련이 있음을 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].
간질성 폐질환/비감염성 폐렴

Everolimus의 사용이 비감염성 폐렴의 위험을 증가시킬 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 폐렴과 일치하는 임상 증상이 나타나면 의학적 주의를 구하도록 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조].

고지혈증

Everolimus의 사용이 치료가 필요할 수 있는 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 증가와 관련이 있으며 혈중 지질 농도 모니터링이 필요함을 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.11) 참조].
단백뇨

Everolimus의 사용이 단백뇨 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조].
임신 및 수유

가임기 여성에게 치료 기간 내내 그리고 everolimus 요법 중단 후 8주 동안 임신을 피하도록 조언하십시오. Everolimus는 임신 중 복용 시 태아에게 해를 줄 수 있습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 또한 everolimus 복용 중에는 모유 수유를 하지 말 것을 조언하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.2)].
남성 및 여성 생식능력

남성 및 여성 환자에게 everolimus가 생식능력을 손상시킬 수 있음을 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.18), 특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].
Everolimus 정제와 상호작용하는 약물

일부 약물은 everolimus의 혈중 농도를 증가시키거나 감소시킬 수 있습니다. 다음 중 어떤 약물을 복용하고 있는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 조언하십시오: 항진균제, 항생제, 항바이러스제, carbamazepine, phenytoin 및 barbiturates를 포함한 항간질약, 허브/식이 보조제(St. John’s Wort) 및/또는 rifampin [경고 및 주의사항 (5.14) 참조].
새로 발생한 당뇨병

Everolimus의 사용이 당뇨병 위험을 증가시킬 수 있으며 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.16) 참조].
예방 접종

Everolimus로 치료받는 동안 예방 접종의 효과가 감소할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 생백신은 피해야 한다고 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.19) 참조].
유전 질환이 있는 환자

갈락토오스 불내증(Lapp-lactase 결핍 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애)의 유전 질환이 있는 경우 의사에게 알리고 everolimus를 복용하지 말 것을 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.21) 참조].

제조사:

Alkem Laboratories Ltd.,
INDIA.

제조 판매원:

Ascend Laboratories, LLC
Parsippany, NJ 07054

개정일: 2021년 12월

약물 설명서

Everolimus Tablets (E-ver-OH-li-mus)

에버로리무스 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

에버로리무스 정제는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:

특정 암에 걸릴 위험 증가. 에버로리무스 정제를 복용하는 사람은 림프종 및 기타 암, 특히 피부암에 걸릴 가능성이 더 높습니다. 암 위험에 대해 의사와 상담하십시오.
심각한 감염 위험 증가. 에버로리무스 정제는 신체의 면역 체계를 약화시키고 감염과 싸우는 능력에 영향을 미칩니다. 에버로리무스 정제를 복용하면 사망에 이를 수 있는 심각한 감염이 발생할 수 있습니다. 에버로리무스 정제를 복용하는 사람은 바이러스, 박테리아 및 진균(효모)에 의한 감염에 걸릴 가능성이 더 높습니다.
o 발열이나 오한 등 감염 증상이 있으면 의사에게 연락하십시오.
이식된 신장의 혈관에 혈전 발생. 이런 일이 발생하면 보통 신장 이식 후 첫 30일 이내에 발생합니다. 다음과 같은 증상이 있으면 즉시 의사에게 알리십시오:
o 사타구니, 허리 아래쪽, 옆구리 또는 복부에 통증이 있는 경우
o 소변량이 줄거나 소변을 전혀 보지 않는 경우
o 소변에 피가 섞여 있거나 짙은 색의 소변(차색)이 나오는 경우
o 발열, 메스꺼움 또는 구토가 있는 경우
이식된 신장의 심각한 문제(신독성). 에버로리무스 정제와 함께 복용할 때는 cyclosporine의 용량을 더 낮게 시작해야 합니다. 의사는 에버로리무스 정제와 cyclosporine 수치를 모두 확인하기 위해 정기적인 혈액 검사를 해야 합니다.
심장 이식을 받은 사람에게서 감염과 관련될 수 있는 사망 위험 증가. 의사와 상담하지 않고 심장 이식을 받은 경우 에버로리무스 정제를 복용해서는 안 됩니다.
기타 심각한 부작용에 대한 정보는 “에버로리무스 정제의 발생 가능한 부작용은 무엇입니까?” 섹션을 참조하십시오.
에버로리무스 정제란 무엇입니까?


에버로리무스는 신장 이식이나 간 이식을 받은 사람들의 이식 거부 반응을 예방하는 데 사용되는 처방약(면역억제제)입니다. 이식 거부 반응은 신체의 면역 체계가 새로 이식된 신장을 “이물질”로 인식하고 공격할 때 발생합니다.
에버로리무스 정제는 이식된 신장의 거부 반응을 예방하기 위해 cyclosporine, 코르티코스테로이드 및 기타 특정 이식 약물이라고 하는 다른 약물과 함께 사용됩니다. 에버로리무스 정제는 이식된 간의 거부 반응을 예방하기 위해 tacrolimus 및 코르티코스테로이드라고 하는 다른 약물과 함께 사용됩니다.
에버로리무스 정제가 신장 및 간 이외의 이식된 장기에 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다. 에버로리무스 정제가 18세 미만의 어린이에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.
다음과 같은 경우 에버로리무스 정제를 복용하지 마십시오:

• 에버로리무스(Everolimus tablets/AFINITOR®) 또는 에버로리무스 정제의 성분에 알레르기가 있는 경우. 에버로리무스 정제의 성분 전체 목록은 이 Medication Guide의 끝 부분을 참조하십시오.
• sirolimus(Rapamune®)에 알레르기가 있는 경우
에버로리무스 정제를 복용하기 전에 다음을 포함한 모든 의학적 상태에 대해 의사에게 알리십시오:

• 간 문제가 있는 경우
• 피부암이 있거나 가족력이 있는 경우
• 콜레스테롤 또는 중성지방(혈중 지방) 수치가 높은 경우
• Lapp lactase 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애가 있는 경우. 이런 장애가 있다면 에버로리무스 정제를 복용해서는 안 됩니다.
• 임신 중이거나 임신할 가능성이 있는 경우. 에버로리무스 정제는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신이 가능한 경우 치료 기간 동안 및 에버로리무스 정제 마지막 복용 후 8주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 이 기간 동안 적합할 수 있는 피임 방법에 대해 의사와 상담하십시오. 임신했거나 임신한 것 같으면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 에버로리무스 정제로 치료받는 동안 임신해서는 안 됩니다.
• 모유 수유 중이거나 모유 수유 계획이 있는 경우. 에버로리무스가 모유로 전달되는지는 알려져 있지 않습니다.
처방약 및 비처방약, 비타민, 허브 보충제를 포함하여 복용 중인 모든 약에 대해 의사에게 알리십시오.
특히 다음과 같은 약을 복용하는 경우 의사에게 알리십시오:
• 항진균제
• 항생제
• 심장약
• 고혈압약
• 콜레스테롤 또는 중성지방을 낮추는 약
• cyclosporine (Sandimmune, Gengraf, Neoral)
• 결핵(TB) 약
• HIV 약
• St. John’s Wort
• 발작(항경련제)
에버로리무스 정제는 어떻게 복용해야 합니까?

• 의사가 지시한 대로 정확하게 에버로리무스 정제를 복용하십시오.
• 의사가 지시하지 않는 한 에버로리무스 정제 복용을 중단하거나 용량을 변경하지 마십시오.
• cyclosporine 약물 용량과 동시에 에버로리무스 정제를 복용하십시오.
• 의사가 지시하지 않는 한 cyclosporine 또는 tacrolimus 약물 복용을 중단하거나 용량을 변경하지 마십시오.
• 의사가 cyclosporine 용량을 변경하면 에버로리무스 정제 용량이 변경될 수 있습니다.
• 에버로리무스 정제를 하루에 2번, 약 12시간 간격으로 복용하십시오.
• 에버로리무스 정제를 물과 함께 통째로 삼키십시오. 에버로리무스 정제를 으깨거나 씹지 마십시오.
• 에버로리무스 정제는 식사와 함께 또는 식사 없이 복용할 수 있습니다. 에버로리무스 정제를 식사와 함께 복용하는 경우 항상 식사와 함께 복용하십시오. 에버로리무스 정제를 식사 없이 복용하는 경우 항상 식사 없이 복용하십시오.
• 의사는 에버로리무스 정제를 복용하는 동안 신장 기능을 확인하기 위해 정기적인 혈액 검사를 할 것입니다. 의사가 지시할 때 이러한 검사를 받는 것이 중요합니다. 혈액 검사는 신장이 어떻게 작동하는지 모니터링하고 에버로리무스 정제 및 기타 이식 약물(cyclosporine 및 tacrolimus)의 적절한 용량을 받고 있는지 확인합니다.
• 에버로리무스 정제를 과다 복용한 경우 즉시 의사에게 연락하거나 가까운 병원 응급실로 가십시오.
에버로리무스 정제를 복용하는 동안 피해야 할 사항은 무엇입니까?

• 에버로리무스 정제를 복용하는 동안 살아있는 백신 접종을 받는 것을 피하십시오. 에버로리무스 정제를 복용하는 동안 일부 백신은 효과가 없을 수 있습니다.
• 에버로리무스 정제를 복용하는 동안 자몽을 먹거나 자몽 주스를 마시지 마십시오. 자몽은 에버로리무스 정제의 혈중 농도를 높일 수 있습니다.
• 햇빛에 노출되는 시간을 제한하십시오. 태닝 베드나 선램프 사용을 피하십시오. 에버로리무스 정제를 복용하는 사람은 피부암에 걸릴 위험이 더 높습니다. “에버로리무스 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?” 섹션을 참조하십시오. 햇빛에 있을 때는 보호복을 착용하고 높은 보호 계수(SPF 30 이상)의 선크림을 사용하십시오. 이는 피부가 연하거나 피부암 가족력이 있는 경우 특히 중요합니다.
• 임신하는 것을 피하십시오. “에버로리무스 정제를 복용하기 전에 의사에게 무엇을 알려야 합니까?” 섹션을 참조하십시오.

에버로리무스 정제의 발생 가능한 부작용은 무엇입니까?

에버로리무스 정제는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:

• “everolimus 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.

입, 눈, 목 주변의 피부 밑 부종(angioedema). 특히 다른 특정 약물과 함께 everolimus 정제를 복용하면 피부 밑 부종이 생길 가능성이 더 높습니다. 다음과 같은 angioedema 증상이 있는 경우 즉시 의사에게 알리거나 가까운 응급실로 가십시오:
• 얼굴, 입, 목, 혀 또는 손의 갑작스러운 부종
• 두드러기 또는 팽진
• 가려움증 또는 통증이 있는 부은 피부
• 호흡 곤란
상처 치유 지연. Everolimus 정제는 절개 부위가 천천히 아물거나 제대로 아물지 않을 수 있습니다. 다음과 같은 증상이 있는 경우 즉시 의사에게 연락하십시오:
• 절개 부위가 붉거나 따뜻하거나 아픈 경우
• 절개 부위에 혈액, 체액 또는 고름이 있는 경우
• 절개 부위가 벌어지는 경우
• 절개 부위의 부종
폐 또는 호흡 문제. 새로운 기침이나 악화된 기침, 숨가쁨, 호흡 곤란 또는 천명음이 있는 경우 즉시 의사에게 알리십시오. 일부 환자에서는 폐 또는 호흡 문제가 심각할 수 있으며, 심지어 사망에 이를 수도 있습니다. 의사는 everolimus 정제 복용을 중단하거나 용량을 줄여야 할 수 있습니다.
콜레스테롤 및 중성지방(혈중 지방) 증가. 콜레스테롤과 중성지방 수치가 높은 경우 의사는 식단, 운동 및 특정 약물로 이를 낮추고 싶어 할 수 있습니다.
소변의 단백질(proteinuria).

신장 기능의 변화. Everolimus 정제는 저용량 대신 표준 용량의 cyclosporine 약물과 함께 복용할 때 신장 문제를 일으킬 수 있습니다.
의사는 콜레스테롤, 중성지방 및 신장 기능을 모니터링하기 위해 혈액 및 소변 검사를 해야 합니다.

바이러스 감염. 면역 체계가 약할 때 특정 바이러스는 체내에서 활성 감염을 일으킬 수 있습니다. Everolimus 정제로 발생할 수 있는 바이러스 감염에는 BK 바이러스 관련 신장병이 포함됩니다. BK 바이러스는 신장 기능에 영향을 미칠 수 있으며 이식 신장의 기능 상실을 유발할 수 있습니다.
혈액 응고 문제.

당뇨병. 잦은 배뇨, 갈증 또는 식욕 증가가 있는 경우 의사에게 알리십시오.
남성 불임. Everolimus 정제는 남성의 생식 능력에 영향을 미칠 수 있으며 아이를 가질 수 있는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다. 이것이 귀하에게 우려되는 사항이라면 의사와 상담하십시오.
여성 불임. Everolimus 정제는 여성의 생식 능력에 영향을 미칠 수 있으며 임신할 수 있는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다. 이것이 귀하에게 우려되는 사항이라면 의사와 상담하십시오.
신장 또는 간 이식을 받은 사람들에게 everolimus 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

신장과 간 이식 환자 모두에서 보고된 이러한 흔한 부작용은 다음과 같습니다:
• 메스꺼움
• 다리 아래쪽, 발목, 발의 부종
• 고혈압
신장 이식을 받은 사람들에게 everolimus 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:
• 변비
• 낮은 적혈구 수치(빈혈)
• 요로 감염
• 혈중 지방(콜레스테롤 및 중성지방) 증가
간 이식을 받은 사람들에게 everolimus 정제의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:
• 설사
• 두통
• 발열
• 복통
• 낮은 백혈구 수치
이것들이 everolimus 정제의 가능한 모든 부작용은 아닙니다.
부작용에 대해 의학적인 조언이 필요하면 의사에게 전화하십시오. FDA에 1-800-FDA-1088로 부작용을 보고할 수 있습니다.
Everolimus 정제는 어떻게 보관해야 합니까?

• Everolimus 정제는 59°F – 86°F(15°C – 30°C) 사이에 보관하십시오.
• Everolimus 정제를 빛으로부터 멀리 보관하십시오.
• Everolimus 정제를 건조한 상태로 유지하십시오.
Everolimus 정제와 모든 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
Everolimus 정제의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.


약물은 때때로 medication guide에 나열된 것 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 상태에 대해 everolimus 정제를 사용하지 마십시오. 다른 사람에게 everolimus 정제를 주지 마십시오. 그들이 귀하와 동일한 증상을 가지고 있더라도 해를 끼칠 수 있습니다.
의료 전문가를 위해 작성된 everolimus 정제에 대한 정보를 의사나 약사에게 요청할 수 있습니다.

Everolimus 정제의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: everolimus
비활성 성분: butylated hydroxytoluene, crospovidone type A, hypromellose, lactose anhydrous, lactose monohydrate, magnesium stearate.

제조사:

Alkem Laboratories Ltd.,
INDIA.

판매사:

Ascend Laboratories, LLC
Parsippany, NJ 07054

이 Medication Guide는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

개정일: 2021년 12월

PT9077-01

패키지 라벨.주요 디스플레이 패널

NDC 67877-721-60
Everolimus Tablets 1 mg
Rx only
60정
evero-1mg-60tab
NDC 67877-718-31
Everolimus Tablets 0.25 mg
Rx only
10정씩 6 blister cards
evero-0-25mg-60tab-cart
NDC 67877-719-31
Everolimus Tablets 0.5 mg
Rx only
10정씩 6 blister cards
evero-0-5mg-60tab-cart
NDC 67877-720-31
Everolimus Tablets 0.75 mg
Rx only
10정씩 6 blister cards
evero-0-75mg-60tab-cart
NDC 67877-721-31
Everolimus Tablets 1 mg
Rx only
10정씩 6 blister cards

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