OFEV- nintedanib capsule


의약품 제조업체: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.     (Updated: 2024-07-01)

처방 정보의 주요 내용

본 요약에는 OFEV를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. OFEV의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

OFEV® (nintedanib capsules), 경구 투여
미국 최초 승인: 2014

적응증 및 사용법

OFEV는 다음과 같은 성인 환자의 치료에 사용되는 키나아제 억제제입니다.

  • 특발성 폐섬유증(IPF) 치료 (1.1)
  • 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환(ILD) 치료 (1.2)
  • 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환(SSc-ILD) 환자의 폐 기능 저하 속도 감소 (1.3)

투여량 및 투여 방법

  • 권장 용량: 음식과 함께 하루 2회, 약 12시간 간격으로 경구 투여 150mg. (2.2)
  • 경증 간 기능 장애(Child Pugh A) 환자의 권장 용량: 음식과 함께 하루 2회, 약 12시간 간격으로 경구 투여 100mg. (2.3, 8.6)
  • 부작용 관리를 위해 100mg으로 일시적인 용량 감소, 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오. (2.4, 5.2, 5.3, 6)
  • 치료 시작 전에 모든 환자에게 간 기능 검사를 실시하고 생식 가능 여성에게 임신 검사를 실시하십시오. (2.1, 5.2, 5.4)

투여 형태 및 강도

캡슐: 150mg 및 100mg (3)

금기 사항

없음 (4)

경고 및 주의 사항

  • 간 기능 장애: OFEV는 중등도 또는 중증 간 기능 장애 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다. 경증 간 기능 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 권장 용량은 음식과 함께 하루 2회, 약 12시간 간격으로 경구 투여 100mg입니다. 이러한 환자의 경우 부작용 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오. (2.3, 2.4, 5.1, 8.6, 12.3)
  • 간 효소 상승 및 약물 유발성 간 손상: OFEV를 사용하면 ALT, AST 및 빌리루빈 수치가 상승할 수 있으며, 약물 유발성 간 손상 사례도 보고되었습니다. 시판 후 조사에서 약물 유발성 간 손상 사례가 보고되었으며, 이 중 일부는 치명적인 결과를 초래하는 심각한 간 손상이었습니다. 간 관련 사건의 대부분은 치료 시작 후 3개월 이내에 발생합니다. 대부분의 경우 용량 조절 또는 중단으로 간 효소 및 빌리루빈 수치가 회복되었습니다. 치료 시작 전, 치료 시작 후 3개월 동안 정기적으로, 그리고 그 이후로는 임상적으로 필요에 따라 ALT, AST 및 빌리루빈 수치를 모니터링하십시오. 일시적인 용량 감소 또는 중단이 필요할 수 있습니다. (2.1, 2.4, 5.2)
  • 위장관 장애: OFEV를 사용하면 설사, 메스꺼움 및 구토가 발생할 수 있습니다. 적절한 수분 공급과 설사 치료제(예: 로페라미드) 또는 구토 방지제로 첫 증상이 나타나면 환자를 치료하십시오. 증상 치료에도 불구하고 심한 설사, 메스꺼움 또는 구토가 지속되면 OFEV를 중단하십시오. (5.3)
  • 태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 생식 가능 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 고효율 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 구토, 설사 또는 약물 흡수가 감소될 수 있는 다른 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임제를 복용하는 여성은 대체 고효율 피임법을 사용하도록 조언하십시오. (5.4, 8.1, 8.3)
  • 동맥색전증 사례가 보고되었습니다. 알려진 관상 동맥 질환을 포함하여 심혈관 위험이 높은 환자를 치료할 때는 주의하십시오. (5.5)
  • 출혈 사례가 보고되었습니다. 알려진 출혈 위험이 있는 환자의 경우 예상되는 이점이 잠재적 위험보다 큰 경우에만 OFEV를 사용하십시오. (5.6)
  • 위장관 천공 사례가 보고되었습니다. 최근 복부 수술을 받았거나 이전에 憩室 질환 병력이 있거나 동시에 코르티코스테로이드 또는 NSAID를 복용하는 환자를 치료할 때는 OFEV를 주의하여 사용하십시오. 위장관 천공이 발생하는 환자는 OFEV를 중단하십시오. 알려진 위장관 천공 위험이 있는 환자의 경우 예상되는 이점이 잠재적 위험보다 큰 경우에만 OFEV를 사용하십시오. (5.7)
  • 신증후군 범위 단백뇨가 보고되었습니다. 새롭게 발생하거나 악화되는 단백뇨가 발생하는 환자의 경우 치료 중단을 고려하십시오. (5.8)

부작용

가장 흔한 부작용(≥5%)은 설사, 메스꺼움, 복통, 구토, 간 효소 상승, 식욕 감소, 두통, 체중 감소 및 고혈압입니다. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.에 (800) 542-6257 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

DRUG INTERACTIONS

  • P-gp 및 CYP3A4 억제제와의 병용 투여는 닌테다닙 노출을 증가시킬 수 있습니다. OFEV의 내약성에 대해 환자를 면밀히 모니터링하십시오. (7.1)

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

  • 수유: 모유 수유는 권장되지 않습니다. (8.2)
  • 신장애: OFEV의 안전성 및 유효성은 중증 신장애 및 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았습니다. (8.7, 12.3)
  • 흡연자: 흡연자에서 노출 감소가 관찰되었으며 이는 OFEV의 유효성 프로필을 변경할 수 있습니다. (8.8)

환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자 라벨은 17을 참조하십시오.

개정: 6/2024

목차

전문 정보: 목차*

1 적응증 및 사용법

1.1 특발성 폐섬유증

1.2 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

1.3 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

2 용법 및 용량

2.1 OFEV 투여 전 검사

2.2 권장 용량

2.3 간 기능 장애 환자의 권장 용량

2.4 유해 반응으로 인한 용량 조절

3 제형 및 강도

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.1 간 기능 장애

5.2 상승된 간 효소 및 약물 유발성 간 손상

5.3 위장관 장애

5.4 배아-태아 독성

5.5 동맥색전증

5.6 출혈 위험

5.7 위장관 천공

5.8 신증후군 범위 단백뇨

6 유해 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 P-glycoprotein (P-gp) 및 CYP3A4 억제제 및 유도제

7.2 항응고제

7.3 피르페니돈

7.4 보센탄

8 특정 환자군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간 기능 장애

8.7 신장 기능 장애

8.8 흡연자

10 과량 투여

11 설명

12 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

14 임상 연구

14.1 특발성 폐섬유증

14.2 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

14.3 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

16 포장 단위/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 특발성 폐섬유증

OFEV는 특발성 폐섬유증(IPF) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

1.2 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

OFEV는 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환(ILDs) 성인 환자의 치료에 사용됩니다 [임상 연구 (14.2) 참조].

1.3 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

OFEV는 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환(SSc-ILD) 성인 환자의 폐 기능 저하 속도를 늦추는 데 사용됩니다.

2 투여 및 관리

2.1 OFEV 투여 전 검사

OFEV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 간 기능 검사를 수행하고 가임기 여성의 경우 임신 검사를 수행하십시오. [경고 및 주의사항 (5.2, 5.4) 참조].

2.2 권장 복용량

OFEV의 권장 복용량은 150mg을 1일 2회, 약 12시간 간격으로 경구 투여하는 것입니다.

투여 정보

OFEV 캡슐은 음식과 함께 복용해야 하며 [임상 약리학 (12.3) 참조] 액체와 함께 통째로 삼켜야 합니다. OFEV 캡슐은 쓴맛이 나기 때문에 씹어서는 안 됩니다.

OFEV 캡슐은 개봉하거나 으깨서는 안 됩니다. 캡슐 내용물과 접촉한 경우 즉시 손을 깨끗이 씻으십시오. 캡슐을 씹거나 으깨는 것이 니테다닙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

복용량 누락에 대한 정보

OFEV 복용을 잊은 경우, 다음 예정된 시간에 다음 복용량을 복용해야 합니다. 놓친 복용량을 보충하기 위해 복용량을 늘리지 마십시오. 1일 최대 권장 복용량인 300mg을 초과하지 마십시오.

2.3 간 장애 환자에 대한 권장 복용량

경증 간 장애

경증 간 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 OFEV의 권장 복용량은 100mg을 1일 2회, 약 12시간 간격으로 음식과 함께 경구 투여하는 것입니다. [특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

중등증 또는 중증 간 장애

OFEV 치료는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.1)특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

2.4 이상 반응으로 인한 복용량 수정

증상 치료 외에도 해당되는 경우 OFEV의 이상 반응을 관리하기 위해 특정 이상 반응이 치료를 계속할 수 있는 수준으로 해결될 때까지 복용량을 줄이거나 일시적으로 중단해야 할 수 있습니다. OFEV 치료는 전체 복용량(150mg 1일 2회) 또는 감량된 복용량(100mg 1일 2회)으로 다시 시작할 수 있으며, 이후 전체 복용량으로 늘릴 수 있습니다. 환자가 100mg 1일 2회를 용인하지 못하는 경우 OFEV 치료를 중단하십시오. [경고 및 주의사항 (5.2, 5.3, 5.5, 5.7)이상 반응 (6.1) 참조].

간 효소 수치 상승

간 효소 수치 상승의 경우 복용량 수정 또는 중단이 필요할 수 있습니다. OFEV 치료를 시작하기 전, 치료 첫 3개월 동안 정기적으로, 그리고 그 이후에는 정기적으로 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능 검사(AST, ALT, 빌리루빈)를 수행하십시오. 피로, 식욕 부진, 우상복부 불편감, 짙은 소변 또는 황달을 포함하여 간 손상을 나타낼 수 있는 증상을 보고하는 환자의 경우 즉시 간 기능 검사를 수행하십시오. AST 또는 ALT가 정상 상한치(ULN)의 3배를 초과하고 간 손상의 징후 또는 증상이 있는 환자와 AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배를 초과하는 환자의 경우 OFEV를 중단하십시오. 간 손상의 징후 없이 AST 또는 ALT가 ULN의 3배를 초과하고 5배 미만인 경우 치료를 중단하거나 OFEV를 100mg 1일 2회로 줄이십시오. 간 효소가 기준치로 돌아오면 OFEV 치료를 감량된 복용량(100mg 1일 2회)으로 다시 시작할 수 있으며, 이후 전체 복용량(150mg 1일 2회)으로 늘릴 수 있습니다. [경고 및 주의사항 (5.2)이상 반응 (6.1) 참조].

경증 간 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 이상 반응 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오.

3 제형 및 함량

캡슐:

  • 150 mg, 갈색, 불투명, 장방형, 연질 캡슐, Boehringer Ingelheim 회사 기호와 “150”이 검은색으로 각인되어 있습니다.
  • 100 mg, 복숭아색, 불투명, 장방형, 연질 캡슐, Boehringer Ingelheim 회사 기호와 “100”이 검은색으로 각인되어 있습니다.

4 금기사항

없음

5 경고 및 주의사항

5.1 간 기능 저하

중등도 (Child Pugh B) 또는 중증 (Child Pugh C) 간 기능 저하 환자의 경우 OFEV 치료를 권장하지 않습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6)임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증 간 기능 저하 (Child Pugh A) 환자는 OFEV 용량을 줄여 치료할 수 있습니다 [용법 및 용량 (2.3) 참조].

5.2 간 효소 상승 및 약물 유발성 간 손상

OFEV 치료와 관련하여 약물 유발성 간 손상 (DILI) 사례가 관찰되었습니다. 임상 시험 및 시판 후 기간 동안 DILI의 중증도가 아닌 사례와 중증 사례가 보고되었습니다. 시판 후 기간 동안 치명적인 결과를 초래하는 중증 간 손상 사례가 보고되었습니다. 간 관련 사건의 대부분은 치료 시작 후 처음 3개월 이내에 발생합니다. 임상 시험에서 OFEV 투여는 간 효소 (ALT, AST, ALKP, GGT) 및 빌리루빈 수치 상승과 관련이 있었습니다. 대부분의 경우 간 효소 및 빌리루빈 수치 상승은 용량 조절 또는 중단으로 회복되었습니다. IPF 연구 (연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서 ALT 및/또는 AST 수치 상승을 보인 환자의 대부분 (94%)은 ULN의 5배 미만으로 상승했으며 빌리루빈 수치 상승을 보인 환자의 대부분 (95%)은 ULN의 2배 미만으로 상승했습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구 (연구 5)에서 ALT 및/또는 AST 수치 상승을 보인 환자의 대부분 (95%)은 ULN의 5배 미만으로 상승했으며 빌리루빈 수치 상승을 보인 환자의 대부분 (94%)은 ULN의 2배 미만으로 상승했습니다. SSc-ILD 연구 (연구 4)에서 OFEV 그룹 환자의 4.9%와 위약 그룹 환자의 0.7%에서 ULN의 3배 이상인 최대 ALT 및/또는 AST 수치가 관찰되었습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6)임상 약리학 (12.3) 참조]. 체중이 적은 (65kg 미만), 아시아인 및 여성 환자는 간 효소 수치 상승 위험이 더 높을 수 있습니다. 닌테다닙 노출은 환자의 나이가 들수록 증가했으며, 이는 간 효소 수치 상승 위험이 더 높아질 수도 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

OFEV 치료를 시작하기 전에 간 기능 검사 (ALT, AST 및 빌리루빈)를 실시하고, 치료 시작 후 처음 3개월 동안은 정기적으로, 그 이후에는 임상적으로 필요에 따라 주기적으로 검사를 실시하십시오. 피로, 식욕 부진, 우측 상복부 불편감, 짙은 소변 또는 황달과 같은 간 손상을 나타낼 수 있는 증상을 호소하는 환자의 경우 즉시 간 기능 검사를 실시하십시오. 간 효소 수치가 상승하면 용량 조절 또는 중단이 필요할 수 있습니다 [용법 및 용량 (2.1), 2.4) 참조].

5.3 위장관 장애

설사

임상 시험에서 설사는 보고된 가장 흔한 위장관 사건이었습니다. 대부분의 환자에서 사건은 경증에서 중등도였으며 치료 시작 후 처음 3개월 이내에 발생했습니다. IPF 연구 (연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 62%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 18%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 11%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 0%에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 5%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구 (연구 5)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 67%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 24%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 16%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 6%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. SSc-ILD 연구 (연구 4)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 76%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 32%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 22%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1%에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 7%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 0.3%에서 이어졌습니다.

설사와 같은 유해 반응이 있는 환자의 경우 용량 조절 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다. 설사가 처음 나타나면 충분한 수분 공급과 지사제 (예: 로페라미드)로 치료하고, 설사가 지속되면 용량 감소 또는 치료 중단을 고려하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. OFEV 치료는 전체 용량 (1일 2회 150mg) 또는 감소된 용량 (1일 2회 100mg)으로 재개할 수 있으며, 이후 전체 용량으로 증가시킬 수 있습니다. 증상 치료에도 불구하고 심한 설사가 지속되면 OFEV 치료를 중단하십시오.

메스꺼움 및 구토

IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 오심은 OFEV 치료군의 24%에서 보고되었고 위약군의 7%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 12%에서 보고되었고 위약군의 3%에서 보고되었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 오심은 OFEV 치료군의 29%에서 보고되었고 위약군의 9%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 18%에서 보고되었고 위약군의 5%에서 보고되었습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 오심은 OFEV 치료군의 32%에서 보고되었고 위약군의 14%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 25%에서 보고되었고 위약군의 10%에서 보고되었습니다 [부작용 (6.1) 참조]. 대부분의 환자에서 이러한 사건은 경증에서 중등도의 강도를 보였습니다. IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 오심으로 인해 2%의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 오심으로 인해 1% 미만의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 오심으로 인해 2%의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다.

항구토제 치료를 포함한 적절한 지지 치료에도 불구하고 지속되는 오심 또는 구토의 경우, 용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. OFEV 치료는 전체 용량(1일 2회 150mg) 또는 감소된 용량(1일 2회 100mg)으로 재개할 수 있으며, 이후 전체 용량으로 증량할 수 있습니다. 심한 오심 또는 구토가 해결되지 않으면 OFEV 치료를 중단하십시오.

5.4 태아 독성

동물 연구 결과 및 작용 기전을 바탕으로, OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 닌테다닙은 기관 형성 과정 중에 성인의 최대 권장 용량(MRHD)보다 낮은(쥐) 및 약 5배(토끼)의 용량으로 투여되었을 때 쥐와 토끼에서 태아 사망 및 구조적 기형을 유발했습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 임신 가능성이 있는 여성에게는 OFEV 치료를 받는 동안 임신을 피하고 OFEV의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 고효율 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 닌테다닙은 SSc-ILD 환자에서 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐을 함유한 경구 피임약의 노출을 변화시키지 않습니다. 그러나 경구 호르몬 피임약의 효능은 구토 및/또는 설사 또는 약물 흡수가 감소될 수 있는 다른 상태로 인해 저해될 수 있습니다. 이러한 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임약을 복용하는 여성에게는 대체 고효율 피임법을 사용하도록 조언하십시오. OFEV 치료 전 및 치료 중에 적절하게 임신 여부를 확인하십시오 [특정 환자군에서의 사용 (8.1, 8.3)임상 약리학 (12.1, 12.3) 참조].

5.5 동맥색전증

OFEV를 복용하는 환자에서 동맥색전증이 보고되었습니다. IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 동맥색전증은 OFEV 치료군의 2.5%에서 보고되었고 위약군의 1% 미만에서 보고되었습니다. 심근 경색은 동맥색전증 하에서 가장 흔한 부작용으로, OFEV 치료군의 1.5%에서 발생한 반면 위약군의 1% 미만에서 발생했습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 동맥색전증은 두 치료군 모두에서 1% 미만의 환자에게서 보고되었습니다. 심근 경색은 두 치료군 모두에서 1% 미만의 환자에게서 관찰되었습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 동맥색전증은 두 치료군 모두에서 0.7%의 환자에게서 보고되었습니다. OFEV 치료군에서는 심근 경색이 0건이었던 반면 위약군에서는 0.7%의 환자에게서 발생했습니다.

알려진 관상 동맥 질환을 포함하여 심혈관 위험이 높은 환자를 치료할 때는 주의하십시오. 급성 심근 허혈의 징후 또는 증상이 나타나는 환자는 치료 중단을 고려하십시오.

5.6 출혈 위험

작용 기전(VEGFR 억제)을 바탕으로, OFEV는 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 출혈 사건은 OFEV 치료군의 10%에서 보고되었고 위약군의 7%에서 보고되었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 출혈 사건은 OFEV 치료군의 11%에서 보고되었고 위약군의 13%에서 보고되었습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 출혈 사건은 OFEV 치료군의 11%에서 보고되었고 위약군의 8%에서 보고되었습니다. 임상 시험에서, 코피가 가장 흔하게 보고된 출혈 사건이었습니다.

시판 후, 치명적인 경우도 포함하여 중증도가 아닌 출혈 사건과 중증 출혈 사건이 관찰되었습니다.

알려진 출혈 위험이 있는 환자에게는 예상되는 이점이 잠재적 위험보다 큰 경우에만 OFEV를 사용하십시오.

5.7 위장 천공

작용 기전을 바탕으로, OFEV는 위장 천공 위험을 증가시킬 수 있습니다. IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 위장 천공은 OFEV 치료군의 1% 미만에서 보고되었고 위약군에서는 0건이었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 위장 천공은 어떤 치료군에서도 어떤 환자에게서도 보고되지 않았습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, OFEV 치료군 또는 위약군 환자에서 위장 천공 사례가 보고되지 않았습니다.

시판 후, 치명적인 경우도 포함하여 위장 천공 사례가 보고되었습니다.

최근 복부 수술을 받았거나, 이전에 憩室 질환의 병력이 있거나, 동시에 코르티코스테로이드 또는 NSAID를 복용하는 환자를 치료할 때는 주의하십시오. 위장 천공이 발생하는 환자는 OFEV 치료를 중단하십시오. 알려진 위장 천공 위험이 있는 환자에게는 예상되는 이점이 잠재적 위험보다 큰 경우에만 OFEV를 사용하십시오.

5.8 신증후군 범위 단백뇨

시판 후 단백뇨가 신증후군 범위 내에서 보고되었습니다. 조직학적 소견은 가능한 경우, 신장 혈관 내 미세 혈관 병증과 신장 혈전 유무와 일치했습니다. OFEV 중단 후 단백뇨가 개선되었지만, 일부 경우에는 잔여 단백뇨가 지속되었습니다. 새롭게 발생하거나 악화된 단백뇨가 나타나는 환자의 경우 치료 중단을 고려하십시오.

6 부작용

다음 임상적으로 중요한 유해 반응은 라벨링의 다른 섹션에서 자세히 설명됩니다.

  • 간 효소 상승 및 약물 유발성 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조 ]
  • 위장 장애 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조 ]
  • 태아 독성 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조 ]
  • 동맥색전증 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조 ]
  • 출혈 위험 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조 ]
  • 위장관 천공 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조 ]
  • 신증후군 범위 단백뇨 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조 ]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

OFEV의 안전성은 1,000명 이상의 IPF 환자, 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 환자 332명, SSc-ILD 환자 280명 이상에서 평가되었습니다. 200명 이상의 IPF 환자가 임상 시험에서 2년 이상 OFEV에 노출되었습니다.

특발성 폐 섬유증

OFEV는 3개의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 52주 임상 시험에서 연구되었습니다. 2상(연구 1) 및 3상(연구 2 및 연구 3) 임상 시험에서 IPF 환자 723명은 OFEV 150mg을 1일 2회 투여받았고, 환자 508명은 위약을 투여받았습니다. OFEV로 치료받은 환자의 중간 노출 기간은 10개월이었고, 위약으로 치료받은 환자의 중간 노출 기간은 11개월이었습니다. 피험자의 연령은 42세에서 89세(중간 연령 67세)였습니다. 대부분의 환자는 남성(79%)이었고 백인(60%)이었습니다.

OFEV로 치료받은 환자에서 위약보다 더 많이 보고된 가장 흔한 심각한 유해 반응은 기관지염(1.2% 대 0.8%)과 심근 경색(1.5% 대 0.4%)이었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 위약보다 더 많이 보고된 사망으로 이어진 가장 흔한 유해 사건은 폐렴(0.7% 대 0.6%), 악성 폐 종양(0.3% 대 0%), 심근 경색(0.3% 대 0.2%)이었습니다. MI를 포함한 주요 심혈관 사건(MACE)의 사전 정의된 범주에서 사망 사건은 OFEV로 치료받은 환자의 0.6%와 위약으로 치료받은 환자의 1.8%에서 보고되었습니다.

영구적인 용량 감소로 이어진 유해 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 16%와 위약으로 치료받은 환자의 1%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 영구적인 용량 감소로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 설사(11%)였습니다.

투약 중단으로 이어진 유해 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 21%와 위약으로 치료받은 환자의 15%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 투약 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 설사(5%), 메스꺼움(2%), 식욕 감소(2%)였습니다.

OFEV보다 위약 치료군에서 발생률이 5% 이상이고 더 흔한 가장 흔한 유해 반응은 표 1에 나와 있습니다.

표 1 특발성 폐 섬유증 환자에서 OFEV로 치료받은 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약보다 더 흔하게 발생한 유해 반응(연구 1, 연구 2 및 연구 3)
유해 반응 OFEV, 150mg
n=723
위약
n=508
a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 위장 통증 및 복부 압통 포함.
b 감마-글루타밀 전이효소 증가, 간 효소 증가, 알라닌 아미노 전이효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소 증가, 간 기능 이상, 간 기능 검사 이상, 트랜스아미나제 증가, 혈액 알칼리성 포스파타제 증가, 알라닌 아미노 전이효소 이상, 아스파르트산 아미노 전이효소 이상 및 감마-글루타밀 전이효소 이상 포함.
c 고혈압, 혈압 상승, 고혈압 위기 및 고혈압성 심근병증 포함.
위장 장애
  설사 62% 18%
  메스꺼움 24% 7%
  복통a 15% 6%
  구토 12% 3%
간담도계 장애
  간 효소 상승b 14% 3%
대사 및 영양 장애
  식욕 감소 11% 5%
신경계 장애
  두통 8% 5%
검사
  체중 감소 10% 3%
혈관 장애
  고혈압c 5% 4%

또한, OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 더 많이 갑상선 기능 저하증이 보고되었습니다(1.1% 대 0.6%). 탈모도 OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 더 많이 보고되었습니다(0.8% 대 0.4%).

피르페니돈과의 병용

닌테다닙과 피르페니돈의 병용 치료는 105명의 무작위 배정 환자를 대상으로 12주 동안 닌테다닙 150mg 1일 2회 투여에 피르페니돈 추가(1일 3회 801mg까지 적정)를 비교한 닌테다닙 150mg 1일 2회 단독 투여에 대한 탐색적 개방표지 무작위 배정(1:1) 시험에서 조사되었습니다. 일차 평가변수는 기준선에서 12주까지 위장관 이상 반응을 보인 환자의 비율이었습니다. 위장관 이상 반응은 각 성분의 확립된 안전성 프로필과 일치했으며, 닌테다닙에 피르페니돈을 추가한 37명(70%)의 환자에서 닌테다닙 단독 투여를 받은 27명(53%)의 환자에 비해 경험되었습니다.

설사, 메스꺼움, 구토 및 복통(상복부 통증, 복부 불편함 및 복통 포함)은 닌테다닙에 피르페니돈을 추가한 20명(38%) 대 닌테다닙 단독 투여를 받은 16명(31%), 22명(42%) 대 6명(12%), 15명(28%) 대 6명(12%), 15명(28%) 대 7명(14%)의 환자에서 각각 가장 흔하게 보고된 이상 반응이었습니다. 닌테다닙 단독 투여(n=0)에 비해 닌테다닙과 병용하여 피르페니돈을 사용할 때 AST 또는 ALT 상승(정상 상한치의 3배 이상)을 보고한 피험자가 더 많았습니다(n=3(6%)) [경고 및 주의 사항(5.2, 5.3) 참조].

진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

OFEV는 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 ILD 환자 663명을 대상으로 한 3상, 이중맹검, 위약 대조 시험(연구 5)에서 연구되었으며, 이 환자들은 OFEV 150mg 1일 2회(n=332) 또는 위약(n=331)을 최소 52주 동안 무작위 배정받았습니다. 52주 시점에서 두 치료군 모두 환자의 노출 기간 중앙값은 12개월이었습니다. 피험자의 연령은 27세에서 87세(중앙값 67세)였습니다. 환자의 대부분은 백인(74%) 또는 아시아인(25%)이었습니다. 환자의 대부분은 남성(54%)이었습니다.

OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 더 많이 보고된 가장 흔한 중대한 이상 반응은 폐렴이었습니다(4% 대 3%). OFEV로 치료받은 환자의 3%와 위약군 환자의 5%에서 사망으로 이어지는 이상 반응이 보고되었습니다. 사망으로 이어지는 이상 반응에서 어떤 패턴도 확인되지 않았습니다.

영구적인 용량 감소로 이어지는 이상 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 33%와 위약군 환자의 4%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 영구적인 용량 감소로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 설사였습니다(16%).

치료 중단으로 이어지는 이상 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 20%와 위약군 환자의 10%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 설사였습니다(6%).

OFEV로 치료받은 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 ILD 환자의 안전성 프로필은 IPF 환자에서 관찰된 프로필과 일치했습니다. 또한, 다음 이상 반응은 만성 진행성 섬유화 ILD에서 OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 더 많이 보고되었습니다. 비인두염(13% 대 12%), 상기도 감염(7% 대 6%), 요로 감염(6% 대 4%), 피로(10% 대 6%), 요통(6% 대 5%).

전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

OFEV는 SSc-ILD 환자 576명을 대상으로 한 3상, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(연구 4)에서 연구되었으며, 이 환자들은 OFEV 150mg 1일 2회(n=288) 또는 위약(n=288)을 무작위 배정받았습니다. 환자들은 최소 52주 동안 치료를 받아야 했으며, 개별 환자는 최대 100주 동안 치료를 받았습니다. OFEV로 치료받은 환자의 노출 기간 중앙값은 15개월이었고, 위약군 환자의 노출 기간 중앙값은 16개월이었습니다. 피험자의 연령은 20세에서 79세(중앙값 55세)였습니다. 환자의 대부분은 여성(75%)이었습니다. 환자의 대부분은 백인(67%), 아시아인(25%) 또는 흑인(6%)이었습니다. 기준선에서 환자의 49%는 미코페놀레이트로 안정적인 치료를 받고 있었습니다.

OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 더 많이 보고된 가장 흔한 중대한 이상 반응은 간질성 폐 질환(닌테다닙 2.4% 대 위약 1.7%)과 폐렴(닌테다닙 2.8% 대 위약 0.3%)이었습니다. 52주 이내에 OFEV로 치료받은 환자 5명(1.7%)과 위약군 환자 4명(1.4%)이 사망했습니다. 두 치료군 모두 사망으로 이어지는 이상 반응에서 어떤 패턴도 확인되지 않았습니다.

영구적인 용량 감소로 이어지는 이상 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 34%와 위약군 환자의 4%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 영구적인 용량 감소로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 설사였습니다(22%).

치료 중단으로 이어지는 이상 반응은 OFEV로 치료받은 환자의 16%와 위약군 환자의 9%에서 보고되었습니다. OFEV로 치료받은 환자에서 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 설사(7%), 메스꺼움(2%), 구토(1%), 복통(1%) 및 간질성 폐 질환(1%)이었습니다.

기준선에서 미코페놀레이트를 사용하거나 사용하지 않고 OFEV로 치료받은 환자의 안전성 프로필은 비슷했습니다.

OFEV로 치료받은 환자에서 발생 빈도가 5% 이상이고 위약군보다 더 흔하게 발생한 가장 흔한 이상 반응은 표 2에 나와 있습니다.

표 2 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환 환자에서 OFEV로 치료받은 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약군보다 더 흔하게 발생한 이상 반응(연구 4)
이상 반응 OFEV, 150mg
n=288
위약
n=288
a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증 및 식도 통증 포함.
b Includes alanine aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, aspartate aminotransferase increased, hepatic enzyme increased, blood alkaline phosphatase increased, transaminase increased, and hepatic function abnormal.
c Includes hypertension, blood pressure increased, and hypertensive crisis.
설사 76% 32%
메스꺼움 32% 14%
구토 25% 10%
피부 궤양 18% 17%
복통a 18% 11%
간 효소 상승b 13% 3%
체중 감소 12% 4%
피로 11% 7%
식욕 감소 9% 4%
두통 9% 8%
발열 6% 5%
요통 6% 4%
현기증 6% 4%
고혈압c 5% 2%

또한, OFEV로 치료받은 환자에서 위약군보다 탈모가 더 많이 보고되었습니다(1.4% 대 1.0%).

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 OFEV의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다. 다음 부작용은 OFEV의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다: 약물 유발성 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조], 중증도가 아닌 출혈 및 중증 출혈 사건, 일부는 치명적 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조], 단백뇨 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조], 췌장염, 혈소판 감소증, 발진, 가려움증.

7 약물 상호작용

7.1 P-glycoprotein (P-gp) 및 CYP3A4 억제제 및 유도제

Nintedanib는 P-gp의 기질이며, CYP3A4의 기질이기도 합니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 경구 P-gp 및 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 병용 투여 시 nintedanib에 대한 노출이 60% 증가했습니다. OFEV를 P-gp 및 CYP3A4 억제제(예: 에리스로마이신)와 병용 투여하면 nintedanib에 대한 노출이 증가할 수 있습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 이러한 경우 OFEV에 대한 내약성을 면밀히 모니터링해야 합니다. 이상 반응 관리를 위해 OFEV의 투여를 중단하거나, 감량하거나, 중단해야 할 수 있습니다 [복용량 및 투여 방법 (2.4) 참조].

경구 P-gp 및 CYP3A4 유도제인 리팜피신을 병용 투여 시 nintedanib에 대한 노출이 50% 감소했습니다. P-gp 및 CYP3A4 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인 및 세인트존스워트)는 nintedanib에 대한 노출을 감소시킬 수 있으므로 OFEV와 병용 투여해서는 안 됩니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.2 항응고제

Nintedanib는 VEGFR 억제제이며 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 전체 항응고 요법을 받는 환자의 출혈 여부를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 항응고 치료를 조정하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]

7.3 피르페니돈

Nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여 시 약동학적 효과를 평가하기 위해 수행된 다회 투여 연구에서 nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여는 두 약물 중 어느 것의 노출에도 영향을 미치지 않았습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 따라서 nintedanib와 피르페니돈을 병용 투여하는 동안 용량 조절이 필요하지 않습니다.

7.4 보센탄

Nintedanib와 보센탄의 병용 투여는 nintedanib의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 결과 및 작용 기전 [임상 약리학 (12.1) 참조]에 따르면, OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 중 OFEV 사용에 대한 데이터는 없습니다. 기관 형성 과정 동안 임신 쥐와 토끼에게 투여한 동물 연구에서, 닌테다닙은 최대 권장 인체 용량의 (쥐의 경우) 미만 및 (토끼의 경우) 약 5배에서 태아 사망 및 구조적 기형을 유발했습니다 [데이터 참조]. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 모집단에서 주요 선천적 기형의 추정 배경 위험은 2%에서 4%이며, 임상적으로 인지된 임신에서 유산은 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

동물 생식 독성 연구에서, 닌테다닙은 성인의 최대 권장 인체 용량(MRHD)의 미만 및 약 5배에서 쥐와 토끼에게 태아 사망 및 구조적 기형을 유발했습니다(각각 쥐의 경우 2.5 mg/kg/일, 토끼의 경우 15 mg/kg/일의 모체 경구 용량에서 플라즈마 AUC 기준). 기형에는 혈관, 비뇨생식기 및 골격계의 기형이 포함되었습니다. 혈관 기형에는 주요 혈관이 없거나 추가된 것이 포함되었습니다. 골격 기형에는 흉추, 요추 및 미골 척추(예: 반추골, 결손 또는 비대칭 골화), 갈비뼈(갈라짐 또는 융합) 및 흉골(융합, 분리 또는 일측 골화)의 기형이 포함되었습니다. 일부 태아의 경우 비뇨생식기계의 기관이 없었습니다. 토끼의 경우, 성인의 MRHD의 약 15배에서 태아의 성별 비율에 유의미한 변화가 관찰되었습니다(모체 경구 용량 60 mg/kg/일에서 AUC 기준으로 약 71%:29%의 암컷:수컷 비율). 닌테다닙은 모체가 MRHD 미만에 노출되었을 때(모체 경구 용량 10 mg/kg/일에서 AUC 기준으로) 출생 후 첫 4일 동안 쥐 새끼의 출생 후 생존율을 감소시켰습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유 중 닌테다닙의 존재 여부, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 닌테다닙 및/또는 그 대사산물은 수유 쥐의 모유에 존재합니다 [데이터 참조]. OFEV로 인해 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게 OFEV 치료 중에는 모유 수유를 권장하지 않는다고 알려야 합니다.

데이터

수유 쥐의 모유와 혈장에는 닌테다닙 및 그 대사산물의 농도가 유사합니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

동물 연구 결과 및 작용 기전에 따르면, OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있으며, 생식 능력이 있는 여성의 생식력을 감소시킬 수 있습니다 [특정 모집단에서의 사용 (8.1), 임상 약리학 (12.1), 12.3)비임상 독성학 (13.1) 참조]. 환자에게 임신 예방 및 계획에 대해 상담해야 합니다.

임신 검사

OFEV 치료 전 및 치료 중 적절한 시기에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 확인해야 합니다 [투여량 및 투여 방법 (2.1), 경고 및 주의 사항 (5.4)특정 모집단에서의 사용 (8.1) 참조].

피임

OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 생식 능력이 있는 여성에게 OFEV 치료를 받는 동안 임신을 피하도록 조언해야 합니다. 생식 능력이 있는 여성에게 OFEV의 마지막 복용 후 최소 3개월 동안 OFEV 치료 시작 시, 치료 중 및 치료 후 최소 3개월 동안 고효율 피임법을 사용하도록 조언해야 합니다. 닌테다닙은 SSc-ILD 환자에서 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐을 함유한 경구 피임약의 노출을 변화시키지 않습니다. 그러나 구토 및/또는 설사 또는 약물 흡수가 감소될 수 있는 다른 상태로 인해 경구 호르몬 피임약의 효능이 저하될 수 있습니다. 이러한 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임약을 복용하는 여성에게는 대체 고효율 피임법을 사용하도록 조언해야 합니다.

불임

동물 데이터에 따르면, OFEV는 생식 능력이 있는 여성의 생식력을 감소시킬 수 있습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

섬유화 간질성 폐 질환 치료를 위한 소아 환자에서 OFEV의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 체중에 따라 OFEV를 투여받은 섬유화 간질성 폐 질환이 있는 6세에서 17세 사이의 OFEV 치료를 받은 26명의 소아 환자를 대상으로 실시한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 유효성이 입증되지 않았습니다.

동물 독성 데이터

반복 투여 독성 연구에서, 닌테다닙을 투여받은 어린 동물(쥐, 랫트, 원숭이)은 뼈와 빠르게 자라는 치아에서 변화를 보였습니다. 뼈 변화에는 모든 종에서 성장판 두꺼워짐이 포함됩니다. 이러한 변화는 랫트와 원숭이에서 완전히 또는 적어도 부분적으로 회복되었으며, 쥐에서의 회복 가능성은 연구되지 않았습니다.

치아 변화에는 설치류에서 절치부 파손 및 변색이 포함됩니다. 이러한 변화는 닌테다닙 치료 중단 후에도 회복되지 않았습니다.

8.5 노인 환자

IPF에 대한 OFEV의 2상 및 3상 임상 연구에 참여한 총 대상자 중 61%가 65세 이상이었고, 16%가 75세 이상이었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 임상 연구(연구 5)에서 61%가 65세 이상이었고, 19%가 75세 이상이었습니다. SSc-ILD(연구 4)에서 21.4%가 65세 이상이었고, 1.9%가 75세 이상이었습니다. 3상 연구에서 65세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. 65세 이상 또는 75세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 안전성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았지만, 일부 노인의 민감성이 더 높을 가능성을 배제할 수 없습니다.

8.6 간 기능 저하

닌테다닙은 주로 담즙/대변 배설(90% 이상)을 통해 배설됩니다. 간 기능 저하 환자(Child Pugh A, Child Pugh B)를 대상으로 실시한 PK 연구에서 닌테다닙에 대한 노출이 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증 간 기능 저하(Child Pugh A) 환자의 경우 OFEV 권장 용량은 1일 2회 100mg입니다 [용법 및 용량 (2.3) 참조]. 이러한 환자에서 이상 반응을 모니터링하고 이상 반응 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. 중등도(Child Pugh B) 및 중증(Child Pugh C) 간 기능 저하 환자에 대한 OFEV 치료는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

8.7 신장 기능 저하

단일 투여 연구에 따르면 닌테다닙 총 투여량의 1% 미만이 신장을 통해 배설됩니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증에서 중등도 신장 기능 저하 환자의 경우 초기 용량 조절이 필요하지 않습니다. 닌테다닙의 안전성, 효능 및 약동학은 중증 신장 기능 저하(CrCl 30mL/min 미만) 및 말기 신부전 환자에서 연구되지 않았습니다.

8.8 흡연자

흡연은 OFEV에 대한 노출 감소와 관련이 있었으며 [임상 약리학 (12.3) 참조], 이는 OFEV의 효능 프로필을 변경할 수 있습니다. 환자에게 OFEV 치료 전에 금연을 권장하고 OFEV 사용 시 금연을 유지하도록 권장하십시오.

10 과다 복용

IPF 임상 시험에서 한 환자는 실수로 21일 동안 총 600mg을 매일 복용했습니다. 심각하지 않은 이상 반응(비인두염)이 발생했고, 잘못된 복용 기간 동안 해결되었으며, 다른 보고된 사건은 발생하지 않았습니다. 과량 복용은 또한 최대 8일 동안 최대 600mg을 하루 두 번 복용한 종양학 연구의 두 환자에게서 보고되었습니다. 보고된 이상 반응은 OFEV의 기존 안전성 프로필과 일치했습니다. 두 환자 모두 회복되었습니다. 과량 복용의 경우, 치료를 중단하고 적절한 일반적인 지지 치료를 시작하십시오.

11 설명

OFEV 캡슐에는 키나제 억제제인 닌테다닙이 들어 있습니다. [참조: 작용 기전 (12.1)] 니네다닙은 에탄설포네이트 염(에실레이트)으로 제시되며 화학명은 1H-인돌-6-카르복실산, 2,3-디하이드로-3-[[[4-[메틸[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노]페닐]아미노]페닐메틸렌]-2-옥소-, 메틸 에스테르, (3Z)-, 에탄설포네이트 (1:1)입니다.

그 구조식은 다음과 같습니다:

화학구조

니네다닙 에실레이트는 명황색 분말로 실험식은 C31H33N5O4∙C2H6O3S이며 분자량은 649.76 g/mol입니다.

경구 투여용 OFEV 캡슐은 100mg 또는 150mg의 닌테다닙(각각 120.40mg 또는 180.60mg의 닌테다닙 에탄설포네이트에 해당)을 함유하는 2가지 약물 농도로 제공됩니다. OFEV의 비활성 성분은 다음과 같습니다. 충전 물질: 트리글리세라이드, 하드 지방, 레시틴. 캡슐 껍질: 젤라틴, 글리세롤, 이산화티타늄, 적색 산화철, 황색 산화철, 블랙 잉크.

12 임상약리학

12.1 작용 기전

니텐다닙은 다중 수용체 티로신 키나아제(RTKs)와 비수용체 티로신 키나아제(nRTKs)를 억제하는 소분자입니다. 니텐다닙은 다음 RTKs를 억제합니다: 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및 β, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1-3, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 1-3, 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R) 및 Fms 유사 티로신 키나아제-3(FLT-3). FLT-3를 제외한 이러한 키나아제는 간질성 폐 질환(ILD)의 병인에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 니텐다닙은 이러한 키나아제의 아데노신 삼인산(ATP) 결합 포켓에 경쟁적으로 결합하여 ILD에서 섬유화 조직 재형성의 병인에 관여하는 것으로 입증된 세포 내 신호 전달 캐스케이드를 차단합니다. 니텐다닙은 또한 다음 nRTKs를 억제합니다: Lck, Lyn 및 Src 키나아제. FLT-3 및 nRTK 억제가 ILD에서 니텐다닙 효능에 기여하는지는 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

심장 전기 생리학

신장 세포 암 환자를 대상으로 한 연구에서 QT/QTc 측정을 기록한 결과, 200mg 니텐다닙을 단회 경구 투여한 경우와 200mg 니텐다닙을 1일 2회 15일 동안 다회 경구 투여한 경우 모두 QTcF 간격이 연장되지 않았습니다.

12.3 약동학

니텐다닙의 PK 특성은 건강한 자원봉사자, IPF 환자, 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 환자, SSc-ILD 환자 및 암 환자에서 유사했습니다. 니텐다닙의 PK는 선형입니다. 니텐다닙 노출은 투여량 증가에 따라 증가하여 투여량 비례성이 입증되었습니다(투여량 범위 1일 1회 50~450mg 및 1일 2회 150~300mg). IPF 환자에서 다회 투여 시 AUC에 대한 축적은 1.76배였습니다. 정상 상태 혈장 농도는 투여 후 1주일 이내에 달성되었습니다. 니텐다닙 골 농도는 1년 이상 안정적으로 유지되었습니다. 니텐다닙 PK의 개인 간 변동성은 중간에서 높았고(표준 PK 매개변수의 변동 계수 범위 30%~70%), 개인 내 변동성은 낮음에서 중간이었습니다(변동 계수 40% 미만).

흡수

니텐다닙은 식사 후 연질 캡슐로 경구 투여한 후 약 2~4시간 후에 최대 혈장 농도에 도달했습니다. 건강한 자원봉사자에서 100mg 투여량의 절대 생체 이용률은 4.7%(90% CI: 3.62~6.08)였습니다. 흡수 및 생체 이용률은 수송체 효과 및 상당한 1차 통과 대사에 의해 감소합니다.

식사 후 니텐다닙 노출은 공복 상태에서 투여한 경우에 비해 약 20% 증가했고(90% CI: 95.3%~152.5%), 흡수가 지연되었습니다(중간 tmax 공복: 2.00시간; 식사 후: 3.98시간). 식품 유형에 관계없이.

분포

니텐다닙은 이중 상 배출 운동학을 따릅니다. 정맥 주입 후 총 신체 부피보다 큰 높은 분포 부피(Vss: 1050 L)가 관찰되었습니다.

인간 혈장에서 니텐다닙의 in vitro 단백질 결합은 높았으며, 결합 분율은 97.8%였습니다. 혈청 알부민이 주요 결합 단백질로 간주됩니다. 니텐다닙은 혈액 대 혈장 비율이 0.87인 혈장에 우선적으로 분포됩니다.

배설

IPF 환자에서 니텐다닙의 유효 반감기는 9.5시간(gCV 31.9%)이었습니다. 정맥 주입 후 총 혈장 청소율은 높았습니다(CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). 경구 투여 후 48시간 이내에 변하지 않은 약물의 요로 배설은 투여량의 약 0.05%였고, 정맥 투여 후에는 투여량의 약 1.4%였습니다. 신장 청소율은 20 mL/min이었습니다.

대사

니텐다닙의 주요 대사 반응은 에스터라아제에 의한 가수 분해로 인해 유리산 모이어티 BIBF 1202가 생성됩니다. BIBF 1202는 그 후 UGT 효소, 즉 UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 및 UGT 1A10에 의해 BIBF 1202 글루쿠로나이드로 글루쿠로나이드화됩니다. 니텐다닙의 생체 전환은 CYP 경로로 구성된 비율이 적었으며, CYP3A4가 관여하는 주요 효소였습니다. 주요 CYP 의존성 대사체는 인간 흡수, 분포, 대사 및 배설 연구에서 혈장에서 검출되지 않았습니다. In vitro에서 CYP 의존성 대사는 에스터 절단의 약 25%에 비해 약 5%를 차지했습니다.

배설

[14C] 니텐다닙을 경구 투여한 후 약물 관련 방사능의 주요 배설 경로는 대변/담즙 배설(투여량의 93.4%)이었으며, OFEV의 대부분은 BIBF 1202로 배설되었습니다. 신장 배설이 총 청소율에 기여하는 비율은 낮았습니다(투여량의 0.65%). 전체 회수율은 투여 후 4일 이내에 완료된 것으로 간주되었습니다(90% 이상).

특정 인구 집단

연령, 체중 및 성별

인구 PK 분석에 따르면 연령과 체중은 니텐다닙 노출과 상관관계가 있었습니다. 그러나 노출에 미치는 영향은 투여량 조정을 정당화할 만큼 충분하지 않습니다. 성별은 니텐다닙 노출에 영향을 미치지 않았습니다.

신장 기능 장애 환자

933명의 IPF 환자를 대상으로 한 모집단 PK 분석에 따르면, 경증 (CrCl: 60~90 mL/min; n=399) 또는 중등도 (CrCl: 30~60 mL/min; n=116) 신장애 환자에서 닌테다닙에 대한 노출은 영향을 받지 않았습니다. 중증 신장애 (CrCl 30 mL/min 미만) 환자에 대한 데이터는 제한적이었습니다.

간 기능 장애 환자

OFEV에 대한 전용 단일 용량 1상 약동학 연구에서 경증 간 기능 장애 (Child Pugh A) 환자 8명과 중등도 간 기능 장애 (Child Pugh B) 환자 8명을 정상 간 기능 환자 17명과 비교했습니다. 경증 간 기능 장애 환자에서 닌테다닙에 대한 평균 노출은 Cmax 기준으로 2.4배 높았고 (90% CI: 1.6~3.6), AUC0-inf 기준으로 2.2배 높았습니다 (90% CI: 1.4~3.5). 중등도 간 기능 장애 환자에서 노출은 Cmax 기준으로 6.9배 높았고 (90% CI: 4.4~11.0), AUC0-inf 기준으로 7.6배 높았습니다 (90% CI: 5.1~11.3). 중증 간 기능 장애 (Child Pugh C) 환자는 연구 대상에 포함되지 않았습니다.

흡연자

모집단 PK 분석에서 닌테다닙의 노출은 현재 흡연자에서 과거 흡연자 및 비흡연자에 비해 21% 낮았습니다. 이 효과는 용량 조절을 정당화할 만큼 충분하지 않습니다.

약물 상호 작용 연구

닌테다닙이 다른 약물에 미치는 영향

다중 용량 연구에서 닌테다닙 병용 투여가 피르페니돈 AUC 및 Cmax에 미치는 영향을 평가했습니다. 닌테다닙은 피르페니돈의 노출에 영향을 미치지 않았습니다.

SSc-ILD 환자 15명에게 닌테다닙 150mg을 1일 2회 최소 10일 동안 투여하기 전후로 에티닐에스트라디올 30mcg와 레보노르게스트렐 150mcg의 조합을 단일 용량으로 투여했습니다. 닌테다닙 병용 투여는 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 노출을 변화시키지 않았습니다 [경고 및 주의 사항 (5.4)특정 환자군에서의 사용 (8.3) 참조].

in vitro 연구에서 닌테다닙은 OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 또는 MRP-2의 억제제가 아닌 것으로 나타났습니다. In vitro 연구에서 닌테다닙은 OCT-1, BCRP 및 P-gp에 대한 약한 억제 가능성을 보였지만, 이러한 결과는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다. 닌테다닙과 그 대사체인 BIBF 1202 및 BIBF 1202 글루쿠로나이드는 in vitro에서 CYP 효소를 억제하거나 유도하지 않았습니다.

다른 약물이 닌테다닙에 미치는 영향

닌테다닙은 P-gp의 기질이며, 미미한 수준으로 CYP3A4의 기질이기도 합니다. 전용 약물 상호 작용 연구에서 P-gp 및 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과 병용 투여하면 AUC 기준으로 닌테다닙 노출이 1.61배 증가하고 Cmax 기준으로 1.83배 증가했습니다. P-gp 및 CYP3A4 유도제인 리팜핀과의 약물 상호 작용 연구에서 닌테다닙 단독 투여와 비교하여 리팜핀과 병용 투여하면 AUC 기준으로 닌테다닙 노출이 50.3% 감소하고 Cmax 기준으로 60.3% 감소했습니다.

다중 용량 약물 상호 작용 연구에서 피르페니돈 병용 투여가 닌테다닙 AUC 및 Cmax에 미치는 영향을 평가했습니다. 피르페니돈은 닌테다닙의 노출에 영향을 미치지 않았습니다. 닌테다닙과 피르페니돈의 병용 치료는 별도의 시험에서도 조사되었으며, 이 시험은 105명의 무작위 배정 환자를 대상으로 12주 동안 닌테다닙 150mg을 1일 2회 투여하는 그룹과 닌테다닙 150mg을 1일 2회 투여하고 피르페니돈을 추가로 투여하는 그룹 (801mg을 1일 3회로 적정)을 비교하는 탐색적 개방형 무작위 배정 (1:1) 시험이었습니다. 닌테다닙 단독 투여 환자와 닌테다닙에 피르페니돈을 추가로 투여한 환자를 비교했을 때 유사한 닌테다닙 골 혈장 농도가 관찰되었습니다.

건강한 자원봉사자에게 보센탄 125mg을 1일 2회로 안정 상태에 도달할 때까지 다중 투여하기 전후로 닌테다닙 150mg을 단일 용량으로 투여했습니다. 닌테다닙과 보센탄의 병용 투여는 닌테다닙의 약동학을 변화시키지 않았습니다.

닌테다닙은 pH 의존적 용해도 프로파일을 나타내며, pH 3 미만의 산성 조건에서 용해도가 증가합니다. 그러나 임상 시험에서 프로톤 펌프 억제제 또는 히스타민 H2 길항제와 병용 투여하면 닌테다닙의 노출 (골 농도)에 영향을 미치지 않았습니다.

in vitro 연구에서 닌테다닙은 OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2 또는 BCRP의 기질이 아닌 것으로 나타났습니다. In vitro 연구에서 닌테다닙은 OCT-1의 기질인 것으로 나타났지만, 이러한 결과는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

랫트와 마우스에서 닌테다닙의 2년 경구 발암성 연구에서 발암 가능성을 나타내는 증거는 발견되지 않았습니다. 닌테다닙은 랫트와 마우스에서 각각 최대 10mg/kg/일 및 30mg/kg/일까지 투여되었습니다. 이러한 용량은 플라즈마 약물 AUC 기준으로 MRHD보다 낮았고 약 4배였습니다.

닌테다닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이 분석, 마우스 림프종 세포 순방향 돌연변이 분석 및 in vivo 랫트 소핵 분석에서 유전독성이 음성이었습니다.

랫트에서 닌테다닙은 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 암컷 생식력을 감소시켰습니다. 영향에는 흡수 증가 및 착상 후 손실 증가, 임신 지수 감소가 포함되었습니다. 랫트와 마우스에서 만성 독성 연구에서 난소의 황체 수와 크기의 변화가 관찰되었습니다. MRHD와 거의 같은 노출(경구 용량 20mg/kg/일에서 AUC 기준)에서 흡수만 있는 암컷 수의 증가가 관찰되었습니다. 닌테다닙은 랫트에서 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 수컷 생식력에 영향을 미치지 않았습니다.

14 임상 연구

14.1 특발성 폐섬유증

OFEV의 임상적 유효성은 한 건의 2상(연구 1 [NCT00514683]) 및 두 건의 3상 연구(연구 2 [NCT01335464] 및 연구 3 [NCT01335477])에서 IPF 환자 1231명을 대상으로 연구되었습니다. 이 연구들은 52주 동안 OFEV 150mg을 1일 2회 투여하는 치료를 위약과 비교한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였습니다.

연구 2와 연구 3은 설계가 동일했습니다. 연구 1은 설계가 매우 유사했습니다. 환자는 52주 동안 OFEV 150mg 또는 위약을 1일 2회 투여하는 그룹에 3:2 비율(연구 1의 경우 1:1)로 무작위 배정되었습니다. 연구 1에는 다른 치료군(1일 50mg, 1일 2회 50mg, 1일 2회 100mg)도 포함되었지만, 여기서는 더 이상 논의하지 않습니다. 일차 평가변수는 강제 폐활량(FVC)의 연간 감소율이었습니다. 연구 2와 연구 3에서는 최초의 급성 IPF 악화까지의 시간이 주요 이차 평가변수였고, 연구 1에서는 이차 평가변수였습니다. 모든 연구에서 기준선 대비 FVC 예측치 백분율 변화와 생존율이 추가적인 이차 평가변수였습니다.

환자는 IPF 진단(ATS/ERS/JRS/ALAT 기준)을 받은 지 5년 미만이어야 했습니다. 진단은 방사선학적 및 해당되는 경우 조직병리학적 확인을 기반으로 중앙에서 심사했습니다. 환자는 40세 이상이고 FVC가 예측치의 50% 이상이며 일산화탄소 확산 용량(DLCO, 헤모글로빈으로 보정)이 예측치의 30%에서 79% 사이여야 했습니다. 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만)가 있는 환자 또는 연구자의 판단에 따라 연구 기간 동안 폐 이식을 받을 가능성이 높은 환자는 제외되었습니다(폐 이식 대기자 목록에 등록된 경우 포함 가능). ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과하는 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 또한, 이 임상시험에 참여하기 8주 이내에 다른 연구 약물, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드 또는 사이클로스포린 A를 투여받은 환자, 또는 2주 이내에 N-아세틸시스테인과 프레드니손(1일 15mg 또는 그에 상응하는 용량)을 투여받은 환자도 제외되었습니다. 환자의 대부분은 백인(60%) 또는 아시아인(30%)이었고 남성(79%)이었습니다. 환자의 평균 연령은 67세였고 평균 FVC 예측치 백분율은 80%였습니다.

FVC의 연간 감소율

성별, 키, 나이를 보정한 무작위 계수 회귀 모델을 기반으로 OFEV를 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 FVC(mL)의 연간 감소율이 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다. FVC에 대한 치료 효과는 3개 연구 모두에서 일관되었습니다. 개별 연구 결과는 표 3을 참조하십시오.

표 3 연구 1, 연구 2 및 연구 3에서 FVC의 연간 감소율(mL)a
연구 1 연구 2 연구 3
OFEV
150mg
1일 2회
위약 OFEV
150mg
1일 2회
위약 OFEV
150mg
1일 2회
위약
a연구 1에서 무작위 배정된 집단; 연구 2와 연구 3에서 치료받은 집단
b무작위 계수 회귀 모델을 기반으로 추정
분석된 환자 수 84 83 309 204 329 219
52주 동안 감소율a -60 -191 -115 -240 -114 -207
위약과의 비교
  차이b 131 125 94
  95% CI (27, 235) (78, 173) (45, 143)

그림 1은 연구 2의 두 치료 그룹에 대한 기준선 대비 시간 경과에 따른 변화를 보여줍니다. 기준선 대비 관찰된 FVC 변화의 평균을 시간 경과에 따라 플롯팅했을 때, 곡선은 52주까지 모든 시간 지점에서 갈라졌습니다. 연구 1과 연구 3에서도 유사한 플롯이 관찰되었습니다.

그림 1 연구 2에서 기준선 대비 시간 경과에 따른 관찰된 FVC 변화의 평균(SEM) (mL)

그림 1

bid = 1일 2회

예측된 강제 폐활량의 백분율에서 기준선 대비 변화

그림 2는 연구 2에서 52주 시점의 FVC 예측 백분율에서 기준선 대비 변화에 대한 모든 절단값에 대한 누적 분포를 보여줍니다. 폐 기능의 모든 범주적 감소에 대해, 환자의 감소 비율은 OFEV에서 위약보다 낮았습니다. 연구 3에서도 유사한 결과가 나타났습니다.

*
52주 시점의 예측된 FVC 백분율에서 기준선 대비 변화에 대한 누락된 데이터(사망, 추적 관찰에서 이탈 또는 52주 전에 검열된 경우)는 사용 가능한 데이터가 있는 모든 환자에서 관찰된 52주 시점의 기준선 대비 최악의 감소를 사용하여 대입했습니다. 치료와 관계없이.
bid = 1일 2회
그림 2 기준선에서 52주까지 예측된 FVC 백분율의 변화에 따른 환자의 누적 분포(연구 2).* 수직선은 ≥0% 감소 또는 ≥10% 감소를 나타냅니다.

그림 2

최초 급성 IPF 악화까지의 시간

급성 IPF 악화는 30일 이내에 설명할 수 없는 호흡곤란 악화 또는 발생, 흉부 X선에서 새로운 확산성 폐 침윤, 또는 새로운 고해상도 CT 실질 이상(기흉 또는 흉막 삼출 제외) 및 대체 원인 배제로 정의되었습니다. 급성 IPF 악화는 연구 2 및 연구 3에서 판정되었습니다. 연구 1(연구자 보고) 및 연구 3(판정)에서 52주 동안 최초 급성 IPF 악화 위험은 OFEV를 투여받은 환자에서 위약군에 비해 유의하게 감소했습니다(위험 비율 [HR]: 0.16, 95% CI: 0.04, 0.71) 및 (HR: 0.20, 95% CI: 0.07, 0.56). 연구 2(판정)에서 치료군 간에 차이가 없었습니다(HR: 0.55, 95% CI: 0.20, 1.54).

생존

연구 2 및 연구 3에서 OFEV와 위약을 비교하여 생존을 평가했으며, 이는 일차 평가 변수(FVC)를 뒷받침하기 위한 탐색적 분석입니다. 모든 원인 사망은 연구 기간 및 이용 가능한 추적 기간 동안 사망 원인에 관계없이, 환자가 치료를 계속했는지 여부에 관계없이 평가되었습니다. 모든 원인 사망은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(그림 3 참조).

그림 3 생존 상태 – 연구 종료 시 모든 원인 사망에 대한 Kaplan-Meier 추정치: 연구 2 및 연구 3

그림 3

bid = 1일 2회

14.2 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

OFEV의 임상적 효능은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험(연구 5 [NCT02999178])에서 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 ILD 환자를 대상으로 연구되었습니다. 총 663명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 최소 52주 동안 OFEV 150mg 1일 2회 또는 일치하는 위약을 투여받았습니다. 무작위 배정은 중앙 판독기가 평가한 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT) 섬유화 패턴을 기반으로 계층화되었습니다. UIP 유사 HRCT 패턴을 가진 환자 412명과 다른 HRCT 섬유화 패턴을 가진 환자 251명이 무작위 배정되었습니다. 이 시험에서 분석을 위해 정의된 2개의 공동 일차 모집단이 있었습니다. 모든 환자(전체 모집단)와 HRCT에서 UIP 유사 HRCT 섬유화 패턴을 가진 환자입니다.

일차 평가 변수는 52주 동안 FVC(mL)의 연간 감소율이었습니다. 다른 평가 변수에는 최초 급성 ILD 악화까지의 시간과 사망까지의 시간이 포함되었습니다.

만성 섬유화 ILD의 임상적 진단을 받은 환자는 HRCT에서 관련 섬유화(섬유화 특징이 10% 이상)가 있고 진행의 임상적 징후(스크리닝 전 24개월 동안 FVC 감소 ≥10%, FVC 감소 ≥5% 및 <10%와 증상 또는 영상 악화, 또는 증상 악화 및 영상 악화 모두)를 보이는 경우 선택되었습니다. 환자는 예측치의 45% 이상의 FVC와 예측치의 30%에서 80% 미만의 DLCO를 가져야 했습니다. 환자는 연구자에 의해 환자의 관련 ILD에 대해 임상 실무에서 적절하다고 판단되는 관리에도 불구하고 진행되어야 했습니다.

IPF, 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만), 또는 심각한 폐 고혈압이 있는 환자는 시험에서 제외되었습니다. ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상인 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자는 또한 다른 연구 치료, 아자티오프린, 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스, 경구 코르티코스테로이드(1일 20mg 이상), 또는 경구 코르티코스테로이드 + 아자티오프린 + N-아세틸시스테인을 무작위 배정 4주 이내에, 사이클로포스파마이드를 무작위 배정 8주 이전에, 리툭시맙을 6개월 이내에, 또는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈으로 치료받은 경우 제외되었습니다.

환자의 대부분은 백인(74%) 또는 아시아인(25%)이었습니다. 환자는 대부분 남성(54%)이었고 평균 연령은 66세, 평균 FVC 예측치는 69%였으며, 49%는 비흡연자였습니다. 시험에서 나타난 그룹의 기저 임상 ILD 진단은 과민성 폐렴(26%), 자가 면역 ILD(26%), 특발성 비특이적 간질성 폐렴(19%), 분류할 수 없는 특발성 간질성 폐렴(17%), 및 기타 ILD(12%)였습니다.

FVC의 연간 감소율

OFEV를 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자에 비해 52주 동안 FVC(mL)의 연간 감소율이 통계적으로 유의하게 감소했습니다. 52주 동안 FVC(mL)의 연간 감소율은 OFEV를 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자에 비해 107mL 유의하게 감소했습니다. HRCT에서 UIP 유사 섬유화 패턴을 가진 환자와 다른 섬유화 패턴(기타 HRCT)을 가진 환자의 하위 모집단 결과는 표 4의 전체 모집단에 포함되어 있습니다.

표 4 연구 5에서 FVC(mL)의 연간 감소율
전체 UIP 유사 하위 모집단 기타 HRCT 하위 모집단
OFEV 위약 OFEV 위약 OFEV 위약
a치료, HRCT 패턴의 고정된 범주적 효과, 시간의 고정된 연속적 효과, 기준 FVC(mL)를 포함하고 치료와 시간 및 기준과 시간의 상호 작용을 포함한 무작위 계수 회귀 모델 기반
분석된 환자 수 331 331 206 206 125 125
52주 동안 조정된 연간 감소율 -81 -188 -83 -211 -79 -154
위약과의 비교 차이a 107 128 75*
  95% CI (65, 148) (71, 186) (16, 135)*
*다중 검정 절차에 다른 HRCT 하위 집단의 비교가 포함되지 않았습니다. 여기에 표시된 값은 설명 목적으로만 사용됩니다.

ILD 진단에 따른 사후 분석이 수행되었으며 그림 4에 표시되어 있습니다. ILD 진단 전반에 걸쳐 FVC에 대한 치료 반응은 일관되었습니다.

그림 4 연구 5에서 기저 ILD 진단에 따른 52주 동안 FVC 감소율(mL)

그림 4

ILD = 간질성 폐 질환; 자가 면역 ILD: 류마티스 관절염 관련 ILD, 혼합 결합 조직 질환, 전신 경화증 관련 ILD 및 기타 용어 포함; 기타 ILD: 자가 면역 ILD에 분류되지 않은 섬유화성 ILD, 과민성 폐렴, 특발성 비특이적 간질성 폐렴 또는 분류할 수 없는 특발성 간질성 폐렴 포함. 이 범주의 가장 흔한 세 가지 ILD는 노출 관련 ILD, 사르코이드증 및 흉막 폐 실질 섬유 탄성증입니다.
*이러한 결과는 사후 탐색적 분석에서 얻은 것입니다. 여기에 표시된 값은 설명 목적으로만 사용됩니다.

그림 5는 치료 그룹에서 시간 경과에 따른 기준선에서 FVC의 변화를 보여줍니다. 기준선에서 관찰된 평균 FVC 변화를 시간 경과에 따라 플롯팅했을 때, 곡선은 52주까지 모든 시간 지점에서 갈라졌습니다.

그림 5 연구 5에서 52주 동안 기준선에서 평균(SEM) 관찰된 FVC 변화(mL)

그림 5

bid = 하루 두 번

강제 폐활량 기준선에서의 백분율 변화

그림 6은 연구 5에서 52주차에 mL 단위로 FVC 기준선에서의 백분율 변화를 보여줍니다. 대부분의 환자의 경우 폐 기능 저하가 위약보다 OFEV에서 더 적었습니다.

그림 6 치료 및 5% 증가 또는 감소에 따른 기준선에서 52주차까지 FVC(mL)의 백분율 변화 히스토그램(연구 5)a

그림 6

a 52주차에 FVC 데이터가 누락된 것으로 분류된 환자는 310일과 373일 사이에 FVC 평가를 받지 않은 환자입니다.
bid = 하루 두 번

첫 번째 급성 ILD 악화까지의 시간

급성 ILD 악화는 30일 이내에 설명할 수 없는 호흡 곤란 악화 또는 발생, 흉부 X선에서 새로운 확산성 폐 침윤, 또는 흉부 고해상도 CT에서 새로운 실질 이상이 있고 기흉이나 흉막 삼출이 없으며 대체 원인이 배제된 경우로 정의되었습니다. 급성 ILD 악화는 심사를 받지 않았습니다.

첫 번째 급성 ILD 악화 위험은 OFEV 그룹과 위약 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(52주 치료 기간: HR 0.72, (95% CI: 0.38, 1.37); 전체 시험: HR 0.63 (95% CI: 0.37, 1.07)).

생존

연구 5에서 OFEV와 위약을 비교하여 생존율을 평가하여 일차 종료점(FVC)을 뒷받침했습니다. 모든 원인 사망률은 환자가 치료를 계속했는지 여부와 사망 원인에 관계없이 연구 기간 및 이용 가능한 추적 기간 동안 평가되었습니다. 모든 원인 사망률은 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(52주 치료 기간: HR 0.94 (95% CI: 0.47, 1.86); 전체 시험: HR 0.78 (95% CI: 0.50, 1.21)).

14.3 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

닌테다닙의 임상적 효능은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험(연구 4 [NCT02597933])에서 SSc-ILD 환자를 대상으로 연구되었습니다. 총 580명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 OFEV 150mg을 하루 두 번 또는 일치하는 위약을 최소 52주 동안 투여받았으며, 그 중 576명의 환자가 치료를 받았습니다. 무작위 배정은 항-토포이소머라제 항체(ATA) 상태에 따라 계층화되었습니다. 개별 환자는 최대 100주 동안 맹검 시험 치료를 받았습니다. 일차 종료점은 52주 동안 FVC의 연간 감소율이었습니다. 52주차에 수정된 로드난 피부 점수(mRSS)의 기준선에서 절대 변화는 주요 이차 종료점이었습니다. 전체 시험 기간 동안 사망률은 추가적인 이차 종료점이었습니다.

환자는 2013년 미국 류마티스학회/유럽 류마티스학회 전신 경화증 분류 기준에 따라 질병 발병(첫 번째 레이노 증상 이외의 증상)이 7년 미만이고 이전 12개월 이내에 시행된 흉부 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)에서 섬유화가 10% 이상인 경우 SSc-ILD로 진단되었습니다. 환자는 예측된 FVC가 40% 이상이고 예측된 DLCO가 30-89%인 경우가 필요했습니다. 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만) 또는 이전 또는 계획된 조혈모세포 이식을 받은 환자는 시험에서 제외되었습니다. ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상인 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 환자는 심각한 폐 고혈압, 손가락 끝 궤양이 3개 이상, 입원이 필요한 심각한 손가락 끝 괴사 병력, 또는 전신 경화증 신장 위기 병력이 있는 경우 제외되었습니다. 환자는 다른 연구 치료, 무작위 배정 전 8주 이내에 아자티오프린, 무작위 배정 전 6개월 이내에 시클로포스파마이드 또는 시클로스포린 A, 또는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈으로 치료를 받은 경우에도 제외되었습니다.

대부분의 환자는 여성(75%)이었습니다. 환자는 대부분 백인(67%), 아시아인(25%) 또는 흑인(6%)이었습니다. 평균 연령은 54세였습니다. 전반적으로 환자의 52%가 확산성 피부 전신 경화증(SSc)을 가졌고 48%가 국소 피부 SSc를 가졌습니다. 레이노 증상 이외의 첫 번째 증상 발병 이후 평균 시간은 3.49년이었습니다. 기준선에서 환자의 49%가 미코페놀레이트로 안정적인 치료를 받고 있었습니다.

FVC의 연간 감소율

52주 동안 FVC의 연간 감소율(mL)은 위약군에 비해 OFEV를 투여받은 환자에서 41mL만큼 유의하게 감소했으며, 이는 상대적 치료 효과 44%에 해당합니다. 표 5 참조.

표 5 연구 4에서 FVC(mL)의 연간 감소율
OFEV
150mg
1일 2회
위약
a성별, 키, 나이, ATA 상태, 기준선 FVC, 기준선 FVC-시간에 대한 조정을 적용한 무작위 계수 회귀 모델 기반
분석된 환자 수 287 288
52주 동안 조정된 감소율 -52 -93
위약 대비 비교
  차이a 41
  95% CI (3, 79)

그림 7은 두 치료군에서 기준선 대비 시간 경과에 따른 변화를 보여줍니다. 기준선 대비 평균 관찰된 FVC 변화를 시간 경과에 따라 플롯팅했을 때, 곡선은 52주까지 모든 시점에서 갈라졌습니다. 평균 값의 분리는 치료 12주 후에 나타납니다.

그림 7 연구 4에서 시간 경과에 따른 기준선 대비 평균(SEM) 관찰된 FVC 변화(mL)

그림 7

bid = 1일 2회

사전에 지정된 두 개의 하위 그룹 효능 분석에서, 지역 및 마이코페놀레이트 사용에 따른 52주 시점 환자의 FVC 감소에 대한 평균 치료 차이를 조사했습니다(그림 8).

그림 8 지역 및 마이코페놀레이트 사용에 따른 52주 시점 FVC(mL) 감소에 대한 평균 치료 차이의 하위 그룹 분석(연구 4)

그림 8

강제 폐활량의 기준선 대비 백분율 변화

그림 9는 연구 4에서 52주 시점 FVC의 기준선 대비 백분율 변화(mL)를 보여줍니다. 대부분의 환자에서 폐 기능 감소는 위약보다 OFEV에서 더 적었습니다.

a 52주 시점에 FVC 데이터가 누락된 것으로 분류된 환자는 310일부터 373일 사이에 FVC 평가를 받지 않은 환자입니다.
bid = 1일 2회
그림 9 치료 및 5% 증가 또는 감소 단위에 따른 기준선 대비 52주 시점 FVC(mL) 변화 백분율 히스토그램(연구 4)a

그림 9

수정된 로드난 피부 점수

OFEV를 투여받은 환자에서 mRSS의 유익한 효과는 관찰되지 않았습니다. 52주 시점 mRSS의 기준선 대비 조정된 평균 절대 변화는 OFEV군(-2.17(95% CI: -2.69, -1.65))과 위약군(-1.96(95% CI: -2.48, -1.45)) 사이에서 유사했습니다. 치료군 간의 조정된 평균 차이는 -0.21(95% CI: -0.94, 0.53)이었습니다.

생존

전체 시험 기간 동안 사망률에 대한 탐색적 분석에서 생존율의 차이는 관찰되지 않았습니다(OFEV: n=10(3.5%) 대 위약: n=9(3.1%)). 전체 시험 기간 동안 사망 시점 분석 결과 HR은 1.16(95% CI: 0.47, 2.84)이었습니다.

16 제공/보관 및 취급 방법

150 mg: 갈색, 불투명, 장방형, 연질 캡슐로 Boehringer Ingelheim 회사 기호와 “150”이 검은색으로 각인되어 있습니다. 어린이 안전 마개가 있는 HDPE 병에 포장되어 있으며 다음과 같이 제공됩니다.

60개들이 병 NDC: 0597-0145-60

100 mg: 복숭아색, 불투명, 장방형, 연질 캡슐로 Boehringer Ingelheim 회사 기호와 “100”이 검은색으로 각인되어 있습니다. 어린이 안전 마개가 있는 HDPE 병에 포장되어 있으며 다음과 같이 제공됩니다.

60개들이 병 NDC: 0597-0143-60

보관

20°C~25°C(68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)까지의 온도 변화는 허용됩니다. [USP 제어 실온 참조]. 고습에 노출되지 않도록 하고 과도한 열을 피하십시오. 재포장하는 경우 USP 기밀 용기를 사용하십시오.

17 환자 상담 정보

FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 환자에게 알려주십시오.

상승된 간 효소 및 약물 유발성 간 손상

환자에게 정기적으로 간 기능 검사를 받아야 한다고 알려주십시오. 환자에게 간 문제의 증상(예: 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함, 소변이 어둡거나 갈색(차색)으로 변함, 오른쪽 복부 통증, 평소보다 쉽게 출혈 또는 멍이 듦, 무기력, 식욕 부진)이 나타나면 즉시 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

위장관 장애

환자에게 OFEV를 투여받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 위장관 사건인 설사, 메스꺼움 및 구토와 같은 위장관 장애에 대해 알려주십시오. 환자에게 의료 서비스 제공자가 이러한 부작용을 치료하기 위해 수분 공급, 설사 치료제(예: 로페라마이드) 또는 구토 방지제를 권장할 수 있다고 알려주십시오. 일시적인 용량 감소 또는 중단이 필요할 수 있습니다. 환자에게 설사의 첫 징후가 나타나거나 심하거나 지속적인 설사, 메스꺼움 또는 구토가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.3)부작용 (6.1) 참조].

태아-태아 독성

임신 예방 및 계획에 대해 환자에게 상담하십시오. 임신 가능 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주고 OFEV 치료를 받는 동안 임신을 피하도록 알려주십시오. 임신 가능 여성에게 OFEV의 마지막 복용 후 최소 3개월 동안 OFEV 치료를 시작할 때, 치료 중 및 치료 후 최소 3개월 동안 고효율 피임법을 사용하도록 알려주십시오. 구토 및/또는 설사 또는 약물 흡수가 감소될 수 있는 다른 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임약을 복용하는 여성에게는 고효율 피임법의 대안에 대해 논의하기 위해 의사에게 연락하도록 알려주십시오. 여성 환자에게 OFEV 치료 중 임신이 되거나 임신이 의심되면 의사에게 알리도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4)특정 인구에 대한 사용 (8.1, 8.3) 참조].

동맥색전증

환자에게 급성 심근 허혈 및 기타 동맥색전증의 징후와 증상 및 이러한 상태에 대한 즉각적인 의료 치료를 받아야 할 긴급성에 대해 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

출혈 위험

출혈 사건이 보고되었습니다. 환자에게 비정상적인 출혈을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

위장관 천공

심각한 위장관 천공 사건이 보고되었습니다. 환자에게 위장관 천공의 징후와 증상을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7)].

신증후군 범위 단백뇨

신증후군 범위 단백뇨가 보고되었습니다. 환자에게 단백뇨의 징후와 증상(예: 체액 저류, 거품뇨)을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.8)].

수유

환자에게 OFEV를 복용하는 동안 모유 수유를 권장하지 않는다고 알려주십시오. [특정 인구에 대한 사용 (8.2) 참조].

흡연자

환자에게 OFEV 치료를 받기 전에 금연하고 OFEV를 사용할 때는 금연하도록 권장하십시오. [임상 약리학 (12.3) 참조].

투여

환자에게 OFEV를 음식과 함께 복용하고, OFEV 캡슐을 액체와 함께 통째로 삼키고, 쓴맛 때문에 캡슐을 씹지 말라고 지시하십시오. . 환자 또는 보호자에게 OFEV 캡슐을 열거나 부수지 말고 캡슐 내용물과 접촉할 경우 즉시 손을 깨끗이 씻도록 알려주십시오. 환자에게 놓친 복용량을 보충하지 말라고 알려주십시오. [용량 및 투여 (2.2) 참조].

SPL 미분류 섹션

판매원:
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Ridgefield, CT 06877 USA

라이선스 제공:
Boehringer Ingelheim International GmbH

OFEV는 Boehringer Ingelheim International GmbH의 등록 상표이며 라이선스 하에 사용됩니다.

Copyright © 2024 Boehringer Ingelheim International GmbH
모든 권리 보유

COL9114HF262024
SPL9116G

환자 안내문

This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: June 2024              
Patient Information
OFEV
® (OH-fev)
(nintedanib capsules)
OFEV 복용 시 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

  • OFEV는 태아에게 선천적 기형이나 사망을 유발할 수 있습니다. 여성은 OFEV 복용 중 임신해서는 안 됩니다. 임신 가능성이 있는 여성은 OFEV 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 받아야 합니다.
  • 임신 가능성이 있는 여성은 치료 시작 시, 치료 중 및 치료 후 최소 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 이 기간 동안 어떤 피임법이 적합한지 의사와 상담하십시오.
  • 구토, 설사 또는 약물 흡수를 감소시키는 기타 문제가 있는 여성의 경우 피임약이 효과가 없을 수 있습니다. 이러한 문제가 있는 경우 의사와 상담하여 어떤 매우 효과적인 피임법이 적합한지 결정하십시오.
  • OFEV 복용 중 임신을 했거나 임신 가능성이 있는 경우 즉시 의사에게 알리십시오.
OFEV는 무엇입니까?

  • OFEV는 다음과 같은 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.
    • 특발성 폐섬유증(IPF)이라는 폐 질환
    • 폐섬유증이 지속적으로 악화(진행)되는 만성 간질성 폐 질환
    • 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환(SSc-ILD)(경피증 관련 ILD라고도 함)이 있는 성인의 폐 기능 저하 속도를 늦추는 데 도움
  • OFEV가 소ediatric 환자에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.
OFEV를 복용하기 전에 의사에게 무엇을 알려야 합니까?
OFEV를 복용하기 전에 다음을 포함한 모든 의료 상태를 의사에게 알리십시오.

  • 간 문제가 있는 경우
  • 심장 질환이 있는 경우
  • 혈전 병력이 있는 경우
  • 출혈 문제 또는 출혈 문제의 가족력이 있는 경우
  • 최근에 위(복부) 부위 수술을 받은 경우
  • 흡연자인 경우
  • 임신 중이거나 임신을 계획 중인 경우. OFEV는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. OFEV는 태아에게 선천적 기형이나 사망을 유발할 수 있습니다. OFEV 복용 시 가장 중요한 정보는 무엇입니까?를 참조하십시오.
  • 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획 중인 경우. OFEV가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않습니다. OFEV를 복용하는 동안에는 모유 수유를 해서는 안 됩니다.

처방전 및 일반 의약품, 비타민, 세인트 존스 워트와 같은 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약에 대해 의사에게 알리십시오. 복용하는 약 목록을 보관하고 새 약을 받을 때 의사와 약사에게 보여주십시오.

OFEV는 어떻게 복용해야 합니까?

  • 의사의 지시에 정확히 따라 OFEV를 복용하십시오.
  • 의사가 OFEV 복용량과 복용 시기를 알려줄 것입니다.
  • OFEV는 음식과 함께 복용하십시오. OFEV 캡슐을 액체와 함께 통째로 삼키십시오.
  • OFEV 캡슐을 씹거나, 부수거나, 열지 마십시오. 귀하 또는 귀하의 간병인이 실수로 캡슐 내용물에 접촉한 경우 즉시 손을 깨끗이 씻으십시오.
  • OFEV 복용을 잊은 경우 다음 복용 시간에 복용하십시오. 잊은 복용량을 복용하지 마십시오.
  • 하루에 300mg을 초과하여 OFEV를 복용하지 마십시오.
  • OFEV를 너무 많이 복용한 경우 즉시 의사에게 전화하거나 가장 가까운 병원 응급실로 가십시오.
  • 의사는 OFEV 복용을 시작하기 전에 특정 혈액 검사를 해야 합니다.
OFEV의 가능한 부작용은 무엇입니까?
OFEV는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

  • OFEV에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?를 참조하십시오.
  • 간 문제. 피부나 눈의 흰자위가 노랗게 변하는 것(황달), 짙거나 갈색(차색) 소변, 상복부 통증, 평소보다 쉽게 출혈하거나 멍이 드는 것, 피로감, 식욕 부진과 같은 설명할 수 없는 증상이 나타나면 즉시 의사에게 연락하십시오. 의사는 OFEV 치료를 시작하기 전과 치료 중에 혈액 검사를 통해 간 기능이 얼마나 잘 작동하는지 확인할 것입니다.
  • 설사, 메스꺼움, 구토. OFEV를 복용하는 동안 의사는 이러한 부작용을 치료하기 위해 수분을 섭취하거나 약을 복용할 것을 권장할 수 있습니다. 설사, 메스꺼움 또는 구토가 있거나 이러한 증상이 사라지지 않거나 악화되는 경우 의사에게 알리십시오. 처방전 없이 구입할 수 있는 완하제, 변비약, 기타 설사를 유발할 수 있는 약물이나 식이 보충제를 복용하는 경우 의사에게 알리십시오.
  • 심장마비. 심장 질환의 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오. 이러한 증상에는 흉통이나 압박감, 팔, 등, 목 또는 턱의 통증, 숨가쁨 등이 있습니다.
  • 뇌졸중. 뇌졸중의 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오. 이러한 증상에는 신체 한쪽의 무감각이나 쇠약, 언어 장애, 두통 또는 현기증 등이 있습니다.
  • 출혈 문제. OFEV는 출혈 문제의 가능성을 높일 수 있습니다. 비정상적인 출혈, 멍 또는 치유되지 않는 상처가 있는 경우 의사에게 알리십시오. 처방 혈액 희석제와 처방전 없이 구입할 수 있는 아스피린을 포함하여 혈액 희석제를 복용하는 경우 의사에게 알리십시오.
  • 위 또는 장벽 파열(천공). OFEV는 위 또는 장벽이 파열될 가능성을 높일 수 있습니다. 위 부위에 통증이나 부기가 있는 경우 의사에게 알리십시오.
  • 소변의 단백질 증가(단백뇨). OFEV는 소변의 단백질 양을 증가시킬 수 있습니다. 거품뇨, 손, 팔, 다리 또는 발의 부기, 갑작스러운 체중 증가와 같은 단백뇨의 징후와 증상이 나타나면 의사에게 알리십시오.

OFEV의 가장 흔한 부작용은 설사, 메스꺼움, 복통, 구토, 간 문제, 식욕 감소, 두통, 체중 감소, 고혈압입니다.
이것이 OFEV의 가능한 모든 부작용은 아닙니다. 자세한 내용은 의사나 약사에게 문의하십시오.
부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.

OFEV는 어떻게 보관해야 합니까?

  • OFEV는 실온에서 68°F~77°F(20°C~25°C) 사이에 보관하십시오.
  • OFEV는 건조한 상태로 보관하고 고온에 노출되지 않도록 하십시오.

OFEV와 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

OFEV의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

의약품은 때때로 환자 정보 전단지에 나열된 것 이외의 목적으로 처방되기도 합니다. 처방되지 않은 질환에 OFEV를 사용하지 마십시오. 다른 사람에게 OFEV를 주지 마십시오. 같은 증상이 있더라도 해로울 수 있습니다. 이 환자 정보 전단지는 OFEV에 대한 가장 중요한 정보를 요약한 것입니다. 자세한 내용은 의사와 상담하십시오. 약사나 의사에게 의료 전문가를 위해 작성된 OFEV에 대한 정보를 요청할 수 있습니다.
현재 처방 정보 및 환자 지원을 포함한 OFEV에 대한 자세한 내용은 www.ofev.com/support를 방문하거나 1-800-542-6257로 베링거 인겔하임 제약에 전화하거나 코드를 스캔하여 www.ofev.com/support로 이동하십시오.

Image

OFEV의 성분은 무엇입니까?
활성 성분:
nintedanib
비활성 성분: 충전재: 트리글리세리드, 경질 지방, 레시틴. 캡슐 껍질: 젤라틴, 글리세롤, 이산화티타늄, 적색 산화철, 황색 산화철, 검은색 잉크
유통: 베링거 인겔하임 제약, 미국 코네티컷주 리지필드 06877
라이선스: 베링거 인겔하임 인터내셔널 GmbH
OFEV는 베링거 인겔하임 인터내셔널 GmbH의 등록 상표이며 라이선스 하에 사용됩니다.
저작권 © 2024 베링거 인겔하임 인터내셔널 GmbH, 판권 소유
COL9114HF262024

주요 표시 패널 – 150mg 캡슐 병 상자

NDC 0597-0145-60

Ofev®

(nintedanib
capsules)

150 mg

처방전만

60 캡슐

Boehringer
Ingelheim

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 150 mg Capsule Bottle Carton

주요 표시 패널 – 100mg 캡슐 병 상자

NDC 0597-0143-60

Ofev®

(닌테다닙 캡슐)

100mg

처방전 요구(Rx only)

60 캡슐

보ehringer
Ingelheim

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg Capsule Bottle Carton

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