IMATINIB MESYLATE- imatinib tablet, film coated


의약품 제조업체: Amneal Pharmaceuticals LLC     (Updated: 2023-11-22)

처방 정보 요약

이 하이라이트에는 IMATINIB MESYLATE 정제를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. IMATINIB MESYLATE 정제에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

IMATINIB MESYLATE 정제, 경구 사용
최초 미국 승인: 2001년

적응증 및 용법

Imatinib mesylate 정제는 다음의 치료를 위한 키나제 억제제입니다:

  • 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 만성기의 새로 진단된 성인 및 소아 환자. (1.1)
  • 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 급성기(BC), 가속기(AP) 또는 인터페론-알파 요법 실패 후 만성기(CP) 환자. (1.2)
  • 재발 또는 불응성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자. (1.3)
  • 화학요법과 병용하는 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 소아 환자. (1.4)
  • 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 유전자 재배열과 관련된 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD) 성인 환자. (1.5)
  • D816V c-Kit 변이가 없거나 c-Kit 변이 상태를 알 수 없는 공격적 전신 비만세포증(ASM) 성인 환자. (1.6)
  • FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제(변이 분석 또는 형광 제자리 하이브리드화[FISH] CHIC2 대립유전자 결실 입증)를 가진 하이퍼호산구증(HES) 및/또는 만성 호산구성 백혈병(CEL) 성인 환자, 그리고 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제 음성 또는 알 수 없는 HES 및/또는 CEL 환자. (1.7)
  • 절제 불가능하고 재발성 및/또는 전이성 피부섬유육종 돌기(DFSP) 성인 환자. (1.8)
  • Kit(CD117) 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 위장관 간질종(GIST) 환자. (1.9)
  • Kit(CD117) 양성 GIST 절제 후 성인 환자의 보조 요법. (1.10)

투여 및 투여량

  • Ph+ CML CP 성인 (2.2): 1일 400mg
  • Ph+ CML AP 또는 BC 성인 (2.2): 1일 600mg
  • Ph+ CML CP 소아 (2.3): 1일 340mg/m2
  • Ph+ ALL 성인 (2.4): 1일 600mg
  • Ph+ ALL 소아 (2.5): 1일 340mg/m2
  • MDS/MPD 성인 (2.6): 1일 400mg
  • ASM 성인 (2.7): 1일 100mg 또는 400mg
  • HES/CEL 성인 (2.8): 1일 100mg 또는 400mg
  • DFSP 성인 (2.9): 1일 800mg
  • 전이성 및/또는 절제 불가능 GIST 성인 (2.10): 1일 400mg
  • GIST 성인 보조 요법 (2.11): 1일 400mg
  • 경증 내지 중등증 간장애 환자 (2.12): 1일 400mg
  • 중증 간장애 환자 (2.12): 1일 300mg

Imatinib mesylate 정제의 모든 용량은 식사와 함께 물 한 큰 잔과 함께 복용해야 합니다. 400mg 또는 600mg 용량은 1일 1회 투여하고, 800mg 용량은 400mg를 1일 2회 투여합니다. Imatinib mesylate 정제를 물 또는 사과 주스에 녹여 삼키기 어려운 환자에게 투여할 수 있습니다. 1일 800mg 이상 용량은 철에 대한 노출을 줄이기 위해 400mg 정제를 사용해야 합니다.

제형 및 강도

정제(할선): 100mg 및 400mg (3)

금기 사항

없음. (4)

경고 및 주의사항

  • 부종 및 심각한 체액 저류가 발생할 수 있습니다. 환자의 체중을 정기적으로 측정하고, 예기치 않은 급격한 체중 증가 시 약물 중단 및 이뇨제를 투여하십시오. (5.1, 6.1)
  • 특히 빈혈, 중성구 감소증, 혈소판 감소증 등의 혈구 감소증이 발생할 수 있습니다. 용량 감량, 용량 중단 또는 투여 중단으로 관리하십시오. 첫 달에는 매주, 둘째 달에는 격주로, 그 후에는 주기적으로 전체 혈구 수를 검사하십시오. (5.2)
  • 특히 동반 질환과 위험 요인이 있는 환자에서 심각한 울혈성 심부전 및 좌심실 기능 장애가 보고되었습니다. 심장 질환이나 심부전 위험인자가 있는 환자를 모니터링하고 치료하십시오. (5.3)
  • 치명적일 수 있는 심각한 간독성이 발생할 수 있습니다. 치료 시작 전과 그 후 매달 또는 임상적으로 지시된 대로 간기능을 평가하십시오. 간기능 장애와 관련이 있는 것으로 알려진 화학요법제와 병용 시 간기능을 모니터링하십시오. (5.4)
  • 신규 CML 및 GIST(위장관기질종양) 환자의 임상시험에서 3/4등급 출혈이 보고되었습니다. GIST의 경우 위장관 종양 부위가 출혈의 원인일 수 있습니다. (5.5)
  • 일부 치명적인 위장관 천공이 보고되었습니다. (5.6)
  • 고호산구증후군, 골수증식성질환/골수증식성질환, 혈관신경성부종 등 높은 호산구 수치와 관련된 질환에서 이 약 투여 시작 시 심장성 쇽/좌심실 기능 장애가 발생할 수 있습니다. (5.7)
  • 다형홍반, 스티븐스-존슨 증후군 등의 수포성 피부 반응이 이 약 사용 시 보고되었습니다. (5.8)
  • 갑상선 절제술을 받은 환자에서 레보치록신 대체 요법 중 갑상선기능저하증이 보고되었습니다. 이러한 환자에서 TSH 수치를 주의 깊게 모니터링하십시오. (5.9)
  • 임신 중 이 약을 복용하면 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 환자들에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 효과적인 피임법을 사용하도록 하십시오. (5.10, 8.1)
  • 이 약을 복용하는 아동 및 청소년에서 성장 지연이 보고되었습니다. 이 약 치료 중인 아동의 성장을 주의 깊게 모니터링하는 것이 권장됩니다. (5.11, 6.2)
  • 종양 용해 증후군에 주의하십시오. 주의 깊게 모니터링하는 것이 권장됩니다. (5.12)
  • 이 약 복용 시 운전 및 기계 조작 사고가 보고되었습니다. 환자에게 주의를 주십시오. (5.13)
  • 신독성이 발생할 수 있습니다. 기저치와 치료 중 신기능을 평가하고, 신기능 장애 위험 인자에 유의하십시오. (5.14)

이상반응

가장 흔히 보고된 이상반응(30% 이상)은 부종, 구역질, 구토, 근육 경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로 및 복통입니다. (6.1)

의심되는 이상반응은 Amneal Pharmaceuticals 1-877-835-5472 또는 FDA 1-800-FDA-1088, www.fda.gov/medwatch로 보고하십시오.

약물상호작용

  • CYP3A4 유도제는 이 약의 최고혈중농도(Cmax) 및 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)을 감소시킬 수 있습니다. (2.12, 7.1, 12.3)
  • CYP3A4 억제제는 이 약의 최고혈중농도 및 혈중농도-시간곡선하면적을 증가시킬 수 있습니다. (7.2, 12.3)
  • 이 약은 CYP3A4 및 CYP2D6의 억제제로, 다른 약물의 최고혈중농도 및 혈중농도-시간곡선하면적을 증가시킬 수 있습니다. (7.3, 7.4, 12.3)
  • 항응고제가 필요한 환자는 저분자량 헤파린 또는 표준 헤파린을 사용하고 와파린은 사용하지 마십시오. (7.3)

환자 상담 정보는 17항을 참조하십시오.

개정: 2023년 11월

목차

처방 정보 전문: 목차*


1 적응증 및 용법

1.1 새로 진단된 Philadelphia 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)

1.2 Interferon-alpha(IFN) 치료 후 Blast Crisis(BC), Accelerated Phase(AP) 또는 Chronic Phase(CP)의 Ph+ CML

1.3 성인 Ph+ 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자

1.4 소아
Ph+ 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자

1.5 골수형성이상/골수증식성 질환(MDS/MPD)

1.6 공격적 전신성 Mastocytosis(ASM)

1.7 과호산구증후군(HES) 및/또는 만성 호산구성 백혈병(CEL)

1.8 Dermatofibrosarcoma Protuberans(DFSP)

1.9 Kit+ 위장관 기질종양(GIST)

1.10 GIST의
수술 후 보조요법

2 용법 및 투여방법

2.1 약물 투여

2.2 Ph+ CML CP, AP 또는 BC 성인 환자

2.3 Ph+ CML CP
소아 환자

2.4 Ph+ ALL 성인 환자

2.5
Ph+ ALL 소아 환자

2.6 MDS/MPD 성인 환자

2.7 ASM 성인 환자

2.8 HES/CEL 성인 환자

2.9 DFSP 성인 환자

2.10 전이성 및/또는 절제 불가능한 GIST 성인 환자

2.11 수술 후 보조요법 GIST 성인 환자

2.12 용량 조절 지침

2.13 간독성 및 비혈액학적 부작용에 대한 용량 조절

2.14 혈액학적 부작용에 대한 용량 조절

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 체액 저류 및 부종

5.2 혈액학적 독성

5.3 울혈성 심부전 및 좌심실 기능장애

5.4 간독성

5.5 출혈

5.6 위장관계 장애

5.7 과호산구성 심장 독성

5.8 피부 독성

5.9 갑상선기능저하증

5.10 태아 독성

5.11 소아 및 청소년의 성장 지연

5.12 종양 용해 증후군

5.13 운전 및 기계 사용 능력 저하

5.14 신장 독성

6 부작용

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A 대사를 유도하는 약물

7.2 CYP3A 대사를 억제하는 약물

7.3 CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호작용

7.4 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호작용

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간장애 환자

8.7 신장애 환자

10 과량투여

11 설명

12 임상약리

12.1 작용기전

12.3 약동학

13 비임상 독성

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

13.2 동물 독성 및/또는 약리

14 임상시험

14.1 만성 골수성 백혈병

14.2 소아 CML

14.3 급성 림프구성 백혈병

14.4 소아 ALL

14.5 골수형성이상/골수증식성 질환

14.6 공격적 전신성 Mastocytosis

14.7 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병

14.8 Dermatofibrosarcoma Protuberans

14.9 위장관 기질종양

15 참고문헌

16 공급/보관 및 취급방법

17 환자 상담 정보

*
처방 정보 전문에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않았습니다.

1 적응증 및 사용법

1.1 새로 진단된 Philadelphia Positive Chronic Myeloid Leukemia (Ph+ CML)

새로 진단된 성인 및 소아 환자의 만성기 Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML).

1.2 Interferon-alpha (IFN) 치료 후 Blast Crisis (BC), Accelerated Phase (AP) 또는 Chronic Phase (CP)의 Ph+ CML

Blast crisis, accelerated phase 또는 interferon-alpha 치료 실패 후 만성기의 Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia 환자.

1.3 Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)의 성인 환자

재발성 또는 불응성 Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)의 성인 환자.

1.4 Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)의 소아 환자

항암 화학요법과 병용한 새로 진단된 Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)의 소아 환자.

1.5 Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases (MDS/MPD)

Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) 유전자 재배열이 있는 myelodysplastic/myeloproliferative diseases의 성인 환자.

1.6 Aggressive Systemic Mastocytosis (ASM)

D816V c-Kit 변이가 없거나 c-Kit 변이 상태가 알려지지 않은 aggressive systemic mastocytosis의 성인 환자.

1.7 Hypereosinophilic Syndrome (HES) 및/또는 Chronic Eosinophilic Leukemia (CEL)

FIP1L1-PDGFRα fusion kinase 양성(변이 분석 또는 CHIC2 allele 결실의 FISH 증명)인 hypereosinophilic syndrome 및/또는 chronic eosinophilic leukemia의 성인 환자 및 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase 음성이거나 알려지지 않은 HES 및/또는 CEL 환자.

1.8 Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP)

절제 불가능, 재발성 및/또는 전이성 dermatofibrosarcoma protuberans의 성인 환자.

1.9 Kit+ Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)

절제 불가능 및/또는 전이성 악성 gastrointestinal stromal tumors에서 Kit (CD117) 양성인 환자.

1.10 GIST의 수술후 보조요법

Kit (CD117) 양성 GIST의 완전한 육안적 절제술 후 성인 환자의 수술후 보조요법.

2 용량 및 투여

2.1 약물 투여

처방된 용량은 식사와 함께 큰 양의 물과 함께 경구로 투여되어야 합니다. 400 mg 또는 600 mg의 용량은 하루에 한 번 투여되어야 하며, 800 mg의 용량은 하루에 400 mg를 두 번 투여해야 합니다.

필름 코팅된 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우, 정제를 물이나 사과 주스에 분산시킬 수 있습니다. 필요한 정제의 개수는 음료의 적절한 용량(100 mg 정제의 경우 약 50 mL, 400 mg 정제의 경우 약 200 mL)에 넣고 숟가락으로 저어야 합니다. 정제가 완전히 분해된 후에 즉시 액상을 투여해야 합니다.

800 mg 이상의 일일 투여량의 경우, 철분에 노출되지 않도록 400 mg 정제를 사용하여 투여해야 합니다.

진행성 질환이나 용인할 수 없는 독성이 없는 한 치료는 계속할 수 있습니다.

2.2 만성 기간 CML CP, AP 또는 BC를 가진 성인 환자

만성 기간 CML의 성인 환자에게는 imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 하루에 400 mg이며, 가속 기간 또는 블라스트 위기의 성인 환자에게는 하루에 600 mg입니다.

CML에서 만성 기간 질환을 가진 성인 환자의 경우 400 mg에서 600 mg로 용량을 증가시킬 수 있으며, 가속 기간 또는 블라스트 위기의 성인 환자의 경우 심각한 약물 반응 및 중성구 감소증이 없는 경우 다음과 같은 상황에서 고려할 수 있습니다: 질환 진행(언제든지), 치료 후 최소 3개월 동안 만족스러운 혈액학적 반응을 얻지 못한 경우, 치료 후 6~12개월 동안 세포유전학적 반응을 얻지 못한 경우, 이전에 얻은 혈액학적 또는 세포유전학적 반응을 상실한 경우.

2.3 만성 기간 CML을 가진 소아 환자

신규 진단을 받은 만성 기간 CML을 가진 소아에게는 imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 340 mg/m2/day(600 mg를 초과하지 않음)입니다. imatinib mesylate 정제 치료는 하루에 한 번 투여하거나 하루 용량을 두 번으로 나누어 아침에 한 부분을 투여하고 저녁에 한 부분을 투여할 수 있습니다. 1세 미만의 소아에서는 imatinib mesylate 정제 치료에 대한 경험이 없습니다.

2.4 재발/저항성 Ph+ ALL을 가진 성인 환자

재발/저항성 Ph+ ALL을 가진 성인 환자에게는 imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 하루에 600 mg입니다.

2.5 신규 진단을 받은 Ph+ ALL을 가진 소아 환자

신규 진단을 받은 Ph+ ALL을 가진 소아에게는 화학 요법과 병용하여 imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 340 mg/m2/day(600 mg를 초과하지 않음)입니다. imatinib mesylate 정제 치료는 하루에 한 번 투여될 수 있습니다.

2.6 MDS/MPD를 가진 성인 환자

치료를 시작하기 전에 PDGFRb 유전자 재배열 상태를 확인하십시오.

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 MDS/MPD를 가진 성인 환자에게 하루에 400 mg입니다.

2.7 ASM을 가진 성인 환자

치료를 시작하기 전에 D816V c-Kit 돌연변이 상태를 확인하십시오.

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 D816V c-Kit 돌연변이가 없는 ASM을 가진 성인 환자에게 하루에 400 mg입니다. c-Kit 돌연변이 상태가 알려지지 않거나 알 수 없는 경우, 다른 치료에 만족스럽게 반응하지 않는 ASM 환자에게 imatinib mesylate 정제 400 mg/day 치료를 고려할 수 있습니다. 과립구증과 관련된 클론 혈액학적 질환인 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제와 관련된 ASM 환자의 경우, 100 mg/day의 시작 용량이 권장됩니다. 이러한 환자의 경우 치료에 대한 충분한 반응이 없는 것으로 평가되면 약물 반응이 없는 경우 100 mg에서 400 mg로 용량을 증가시킬 수 있습니다.

2.8 HES/CEL을 가진 성인 환자

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 HES/CEL을 가진 성인 환자에게 하루에 400 mg입니다. FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제가 확인된 HES/CEL 환자의 경우, 100 mg/day의 시작 용량이 권장됩니다. 이러한 환자의 경우 치료에 대한 충분한 반응이 없는 것으로 평가되면 약물 반응이 없는 경우 100 mg에서 400 mg로 용량을 증가시킬 수 있습니다.

2.9 DFSP를 가진 성인 환자

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 DFSP를 가진 성인 환자에게 하루에 800 mg입니다.

2.10 전이성 및/또는 절제 불가능한 GIST를 가진 성인 환자

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 전이성 및/또는 절제 불가능한 악성 GIST를 가진 성인 환자에게 하루에 400 mg입니다. 낮은 용량에서 질병 진행의 명확한 증상이나 징후가 나타나는 환자에서는 필요에 따라 최대 800 mg까지 용량을 증가시킬 수 있습니다. 이 경우 심각한 약물 반응이 없는 경우에만 증량해야 합니다.

2.11 GIST의 보조 치료를 받는 성인 환자

imatinib mesylate 정제의 권장 용량은 GIST의 전적인 총 절제 후 성인 환자의 보조 치료를 위해 하루에 400 mg입니다. 임상 시험에서는 imatinib mesylate 정제 1년과 imatinib mesylate 정제 3년이 연구되었습니다. 연구 2에서 정의된 환자 인구에서는 imatinib mesylate 정제 3년이 권장됩니다 [자세한 내용은 임상 연구 (14.8) 참조]. imatinib mesylate 정제의 최적 치료 기간은 알려져 있지 않습니다.

2.12 용량 변경 가이드라인

강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여: 강력한 CYP3A4 유도제(예, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifampacin, phenobarbital)와의 병용 투여는 피해야 한다. 환자가 반드시 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여해야 하는 경우, 약동학 연구에 근거하여 imatinib mesylate 정제의 용량을 최소 50% 증량해야 하며, 임상 반응을 주의 깊게 모니터링해야 한다 [Drug Interactions (7.1) 참조].

간 장애: 경증 및 중등도의 간 장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않으며 권장 용량으로 치료해야 한다. 중증의 간 장애 환자의 경우 권장 용량의 25%를 감량해야 한다 [Use in Specific Populations (8.6) 참조].

신장 장애: 중등도의 신장 장애(creatinine clearance [CrCL] = 20 to 39 mL/min) 환자는 권장 초기 용량을 50% 감량해야 하며 이후 용량은 내약성에 따라 증량할 수 있다. 경증의 신장 장애(CrCL = 40 to 59 mL/min) 환자에게는 600 mg을 초과하는 용량이 권장되지 않는다. 중등도의 신장 장애 환자의 경우 400 mg을 초과하는 용량은 권장되지 않는다.

중증의 신장 장애 환자에서는 주의해서 imatinib을 사용해야 한다. 중증의 신장 장애 환자 2명에서 100 mg/day 용량이 내약성을 보였다 [Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.7) 참조].

2.13 간독성 및 비혈액학적 이상반응에 대한 용량 조절

빌리루빈이 기관 정상 상한치(IULN)의 3배를 초과하거나 간 transaminase가 IULN의 5배를 초과하는 상승이 발생하면, 빌리루빈 수치가 IULN의 1.5배 미만으로 회복되고 transaminase 수치가 IULN의 2.5배 미만으로 회복될 때까지 imatinib mesylate 정제를 중단해야 한다. 성인의 경우, imatinib mesylate 정제를 감량된 일일 용량(예, 400 mg에서 300 mg으로, 600 mg에서 400 mg으로 또는 800 mg에서 600 mg으로)으로 치료를 지속할 수 있다. 소아에서는 340 mg/m2/day에서 260 mg/m2/day로 같은 상황에서 일일 용량을 감량할 수 있다.

중증의 비혈액학적 이상반응(예, 중증 간독성 또는 중증 체액 저류)이 발생하는 경우, 이상반응이 해결될 때까지 imatinib mesylate 정제를 중단해야 한다. 이후, 이상반응의 초기 중증도에 따라 적절하게 치료를 재개할 수 있다.

2.14 혈액학적 이상반응에 대한 용량 조절

중증 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대해서는 Table 1에 제시된 대로 용량 감량 또는 치료 중단이 권장된다.

표 1: 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 조절

호산구증을 동반한 ASM
(초기 용량 100 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이 되고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 imatinib mesylate 정제 투여를 중단한다

2. 이전 용량(즉, 중증 이상반응 발생 전 용량)으로 imatinib mesylate 정제 치료를 재개한다

FIP1L1-PDGFRα fusion kinase를 동반한 HES/CEL(초기 용량 100 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이 되고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 imatinib mesylate 정제 투여를 중단한다

2. 이전 용량(즉, 중증 이상반응 발생 전 용량)으로 imatinib mesylate 정제 치료를 재개한다

만성기 CML(초기 용량 400 mg)

MDS/MPD, ASM 및 HES/CEL
(초기 용량 400 mg)

GIST(초기 용량 400 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이 되고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 imatinib mesylate 정제 투여를 중단한다

2. 초기 시작 용량인 400 mg으로 imatinib mesylate 정제 치료를 재개한다

3. ANC 1.0 x 109/L 미만 및/또는 혈소판 50 x 109/L 미만이 재발하면, 1단계를 반복하고 imatinib mesylate 정제를 300 mg으로 감량하여 재개한다

Ph+ CML: 가속기 및
급성기(초기 용량 600 mg)
Ph+ ALL

(초기 용량 600 mg)

ANC 0.5 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 10 x 109/L 미만

1. 혈구 감소증이 백혈병과 관련이 있는지 확인한다(골수 흡인 또는 생검)

2. 혈구 감소증이 백혈병과 무관한 경우, imatinib mesylate 정제 용량을 400 mg으로 감량한다

3. 혈구 감소증이 2주 지속되면 300 mg으로 추가 감량한다

4. 혈구 감소증이 4주 지속되고 여전히 백혈병과 무관한 경우, ANC가 1 x 109/L 이상이 되고 혈소판이 20 x 109/L 이상이 될 때까지 imatinib mesylate 정제 투여를 중단하고 300 mg으로 치료를 재개한다

DFSP
(초기 용량 800 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이 되고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 imatinib mesylate 정제 투여를 중단한다

2. 600 mg으로 imatinib mesylate 정제 치료를 재개한다

3. 절대 호중구 수가 1.0 x 109/L 미만이고/또는 혈소판 수치가 50 x 109/L 미만으로 재발한 경우, 1단계를 반복하고 이마티닙 메실레이트 정제를 400mg의 감량된 용량으로 재투여합니다.

소아 신규 만성기
만성골수성백혈병
(초기 투여량 340mg/m2)

절대 호중구 수 1.0 x 109/L 미만
그리고/또는
혈소판 수 50 x 109/L 미만

1. 절대 호중구 수가 1.5 x 109/L 이상, 혈소판 수가 75 x 109/L 이상이 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정제 투여를 중단합니다.

2. 이전 용량(즉, 중증 이상반응 전 용량)으로 이마티닙 메실레이트 정제 투여를 재개합니다.

3. 절대 호중구 수가 1.0 x 109/L 미만이고/또는 혈소판 수치가 50 x 109/L 미만으로 재발한 경우, 1단계를 반복하고 이마티닙 메실레이트 정제를 260mg/m2의 감량된 용량으로 재투여합니다.

약어: ANC, 절대 호중구 수; ASM, 공격적 전신성 비만세포증; CEL, 만성 호산구성 백혈병; CML, 만성 골수성 백혈병; DFSP, 피부 섬유육종 돌출종; HES, 과잉 호산구 증후군; MDS/MPD, 골수증식성질환/골수이형성질환; PDGFR, 혈소판 유래 성장인자 수용체; Ph+ CML, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병; Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병.

3 제형 및 함량

100 mg 필름코팅정:

갈색, 원형, 분할선이 있는 필름코팅정으로, 분할선 측면에는 “AN”이, 반대 측면에는 “794”가 각인되어 있습니다.

400 mg 필름코팅정:

갈색, 타원형, 분할선이 있는 필름코팅정으로, 분할선 측면에는 “AN”이, 반대 측면에는 “795”가 각인되어 있습니다.

4 금기사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 체액 저장 및 부종

이마티닙 메실레이트는 종종 부종과 가끔 심각한 체액 저장과 관련이 있습니다 [자세한 내용은 부작용 (6.1)을 참조하세요]. 체액 저장의 징후와 증상을 정기적으로 체중을 측정하고 모니터링하세요. 예기치 않은 급격한 체중 증가를 주의 깊게 조사하고 적절한 치료를 제공하세요. CML 연구에서 이마티닙 메실레이트 용량이 높고 65세 이상의 연령에서 부종의 가능성이 증가했습니다. 신규 진단 CML 환자 중 1.5%가 이마티닙 메실레이트를 복용하고 있을 때 심한 표피 부종이 보고되었으며, 다른 성인 CML 환자 중 2%에서 6%가 이마티닙 메실레이트를 복용하고 있을 때 심한 체액 저장(예: 흉막 삼출, 심낭 삼출, 폐부종 및 복수) 반응이 보고되었습니다. GIST를 위해 이마티닙 메실레이트를 복용하는 환자 중 9%에서 13.1%가 심한 체액 저장이 보고되었습니다 [자세한 내용은 부작용 (6.1)을 참조하세요]. 만성 위암상 CML 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험에서 이마티닙 메실레이트와 니로티닙을 비교한 결과, 심한(3 또는 4급) 체액 저장이 이마티닙 메실레이트를 복용한 환자 중 2.5%에서 발생하였으며, 니로티닙 300mg를 하루에 두 번 복용한 환자 중 3.9%에서 발생하였습니다. 이마티닙 메실레이트 그룹에서는 2.1%의 환자(3 또는 4급은 없음)에서 삼출(흉막 삼출, 심낭 삼출, 복수) 또는 폐부종이 관찰되었으며, 니로티닙 300mg를 하루에 두 번 복용한 그룹에서는 2.2%의 환자(0.7%가 3 또는 4급)에서 관찰되었습니다.

5.2 혈액 독성

이마티닙 메실레이트 치료는 빈혈, 중성구 감소 및 혈소판 감소와 관련이 있습니다. 처음 한 달 동안은 매주 완전한 혈액 검사를 하고, 두 번째 달에는 2주마다, 그 후에는 임상적으로 필요한 경우(예: 2~3개월마다) 주기적으로 혈액 검사를 수행하세요. CML에서 이러한 세포 감소는 질병의 단계에 따라 다르며, 만성 위암상 CML 환자보다 가속 위암상 CML 또는 블라스트 위기 환자에서 더 빈번하게 발생합니다. 소아 CML 환자에서 가장 빈번하게 관찰되는 독성은 중성구 감소, 혈소판 감소 및 빈혈을 포함한 3 또는 4급의 세포 감소입니다. 이러한 증상은 일반적으로 치료 시작 후 처음 몇 개월 내에 발생합니다 [자세한 내용은 용량 및 투여 방법 (2.14)을 참조하세요].

5.3 심부전 및 좌심실 기능 장애

이마티닙 메실레이트를 복용하는 환자들에서 심부전 및 좌심실 기능 장애가 보고되었습니다. 심장 부작용은 고령자나 과거 심장 질환의 의료 기록을 가진 환자에서 더 빈번하게 발생합니다. 만성 위암상 CML 환자를 대상으로 한 국제적인 무작위 임상 3상 연구에서 이마티닙 메실레이트를 복용한 환자 중 0.7%에서 심한 심장 부전 및 좌심실 기능 장애가 관찰되었으며, IFN + Ara-C를 복용한 환자 중 0.9%에서 관찰되었습니다. 이마티닙 메실레이트와 니로티닙을 비교한 다른 임상시험에서도 만성 위암상 CML 환자를 대상으로 한 신규 진단 연구에서 심부전이 이마티닙 메실레이트를 복용한 환자 중 1.1%에서 관찰되었으며, 니로티닙 300mg를 하루에 두 번 복용한 환자 중 2.2%에서 관찰되었으며, 심한(3 또는 4급) 심부전은 양쪽 그룹에서 각각 0.7%의 환자에서 발생하였습니다. 심장 질환 또는 심장 질환 위험 요인 또는 신장 부전의 병력이 있는 환자를 주의 깊게 모니터링하세요. 심장 또는 신장 부전과 일치하는 증상이나 징후가 있는 환자를 평가하고 치료하세요.

5.4 간독성

이마티닙 메실레이트 복용 시 간독성이 가끔 심각할 수 있습니다 [자세한 내용은 부작용 (6.1)을 참조하세요]. 단기 또는 장기간 이마티닙 메실레이트 사용 시 치명적인 간부전 및 심한 간손상으로 이어질 수 있습니다. 치료 시작 전과 월간 또는 임상적으로 필요한 경우 간 기능 검사(전이아미나제, 빌리루빈 및 알칼리성 인산효소)를 모니터링하세요. 이마티닙 메실레이트 중단 및/또는 용량 감소로 실험실 이상을 관리하세요 [자세한 내용은 용량 및 투여 방법 (2.13)을 참조하세요]. 이마티닙 메실레이트와 화학요법을 병용한 경우, 아미노전이효소 상승 및 고빌리루빈혈증 형태로 간 독성이 관찰되었습니다. 또한 급성 간부전의 보고가 있었습니다. 간 기능 모니터링이 권장됩니다.

5.5 출혈

신규 진단 CML 환자를 대상으로 한 이마티닙 메실레이트 대 IFN+Ara-C 임상시험에서 1.8%의 환자가 3/4급 출혈을 경험했습니다. 3상 불수술적 또는 전이성 GIST 연구에서 211명의 환자(12.9%)가 어떤 부위에서든 3/4급 출혈을 보고했습니다. 2상 불수술적 또는 전이성 GIST 연구에서 7명의 환자(5%)가 총 8건의 CTC 3/4급 출혈을 경험했습니다. 위장관(3명), 종양 내(3명) 또는 둘 다(1명) 출혈이 있었습니다. 위장관 종양 부위가 위장관 출혈의 원인이 될 수 있습니다. 만성 위암상 CML 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험에서 이마티닙 메실레이트 그룹에서 위장관 출혈이 1.4%의 환자에서 관찰되었으며, 니로티닙 300mg를 하루에 두 번 복용한 그룹에서는 2.9%의 환자에서 관찰되었습니다. 이마티닙 메실레이트 그룹에서는 이러한 사건 중 3/4급은 없었으며, 니로티닙 300mg를 하루에 두 번 복용한 그룹에서는 0.7%가 3/4급이었습니다. 또한 시판 후 경험에서 위의 혈관 이형성증이 보고되었습니다.

5.6 위장 장애

이마티닙 메실레이트는 때로 위장관 자극과 관련이 있습니다. 이마티닙 메실레이트는 음식과 함께 큰 양의 물과 함께 복용하여 이 문제를 최소화해야 합니다. 위장관 천공을 포함한 드문 보고가 있었습니다.

5.7 과다한 호산구 심장 독성

심근 내 HES 세포의 잠복 침윤을 가진 과다한 호산구증후군 환자에서 이마티닙 메실레이트 치료 시작 시 HES 세포의 변성에 따른 심근성 쇼크/좌심실 기능 장애가 관찰되었습니다. 이 상태는 전신 스테로이드 투여, 순환 지원 조치 및 일시적으로 이마티닙 메실레이트를 중단함으로써 회복되었습니다.

고백형성장장애/혈구증가성질환 및 전신마스토세토시스는 고이소구증과 관련될 수 있습니다. HES/CEL 환자와 고이소구증과 관련된 MDS/MPD 또는 ASM 환자에게 심장초음파 및 혈청트로포닌 검사를 고려하십시오. 어느 하나라도 비정상적인 경우, 치료 시작 시 imatinib mesylate와 동시에 1~2mg/kg의 시스테믹 스테로이드를 1~2주간 예방적으로 사용하는 것을 고려하십시오.

5.8 피부독성

imatinib mesylate 사용과 관련하여 홍반성 다양한 피부반응 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 불루스 피부반응이 보고되었습니다. 홍반성 다양한 피부반응, 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 불루스 피부반응의 경우, 후처치 중 재발하는 피부반응이 관찰되었습니다. 해외 후처치 보고서에서는 반응이 해결되거나 개선된 후 imatinib mesylate 치료를 다시 시작한 환자들이 있었습니다. 이러한 경우, imatinib mesylate는 반응이 발생한 용량보다 낮은 용량으로 재개되었으며 일부 환자는 스테로이드나 항히스타민제와 함께 병용 치료를 받았습니다.

5.9 갑상선기능저하증

갑상선절제술을 받은 환자에서 imatinib mesylate 치료 중 갑상선기능저하증의 임상적 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자들의 TSH 수치를 모니터링하십시오.

5.10 태아-배아 독성

임신한 여성에게 imatinib mesylate를 투여할 경우 태아에 유해를 일으킬 수 있습니다. imatinib mesylate는 장기형성기에 쥐에서 태아기에 투여할 경우 최대 인간용량인 800mg/일에 해당하는 용량에서 기형을 유발했습니다. 쥐에게 최대 인간용량의 절반에 해당하는 용량으로 imatinib mesylate를 투여한 경우, 중대한 이식 후 손실이 관찰되었습니다. 생식력이 있는 여성 환자에게 imatinib mesylate를 사용할 때 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 권장하고, imatinib mesylate 사용 후 14일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 안내하십시오. 이 약물을 임신 중에 사용하거나 환자가 이 약물을 복용하는 동안 임신할 경우 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 환자에게 알리십시오 [자세한 내용은 특정 인구에서의 사용 (8.1) 참조].

5.11 소아 및 청소년의 성장지연

imatinib mesylate를 복용하는 소아 및 사전 청소년기 아동에서 성장지연이 보고되었습니다. 소아에서 imatinib mesylate를 장기간 투여하는 것이 성장에 미치는 장기적인 영향은 알려지지 않았습니다. 따라서 imatinib mesylate 치료 중인 소아의 성장을 모니터링하십시오 [부작용 (6.1) 참조].

5.12 종양용해증후군

CML, GIST, ALL 및 고이소구증 환자에서 imatinib mesylate를 복용하는 동안 종양용해증후군(TLS) 사례, 치명적인 사례를 포함하여 보고되었습니다. TLS 위험을 가진 환자는 치료 전 종양의 고증식률 또는 고종양부하를 가진 환자입니다. 이러한 환자들을 밀접하게 모니터링하고 적절한 예방 조치를 취하십시오. TLS의 가능성으로 인해, 임박한 임상적으로 중요한 탈수와 높은 요산 수치를 치료하기 전에 imatinib mesylate 치료를 시작하십시오.

5.13 운전 및 기계 사용과 관련된 장애

imatinib mesylate를 복용하는 환자들에서 자동차 사고가 보고되었습니다. 환자들에게 어지러움, 시야 흐림 또는 졸음 등의 부작용이 발생할 수 있으므로 imatinib mesylate 치료 중에는 운전 및 기계 작동 시 주의를 요하도록 권고하십시오.

5.14 신장 독성

imatinib mesylate를 복용하는 환자들에서 신장 기능 저하가 발생할 수 있습니다. 새로 진단받은 CML 환자(4개의 무작위화 임상시험) 및 악성 GIST 환자(1개의 단일암 임상시험)에서 imatinib mesylate 400mg를 매일 복용한 환자들의 중앙 추정 사구체 여과율(eGFR) 값은 기준치인 85 mL/min/1.73m2(N=1,190)에서 12개월 후 75 mL/min/1.73m2(N=1,082)로 감소하였으며 60개월 후 69 mL/min/1.73m2(N=549)로 감소하였습니다. imatinib mesylate 치료 시작 전에 신장 기능을 평가하고, 신장 기능에 대한 위험 요소(기존 신장 손상, 당뇨병, 고혈압 및 심부전 등)에 주의하여 치료 중에 신장 기능을 모니터링하십시오.

6 ADVERSE REACTIONS

다음의 중대한 이상반응은 라벨의 다른 부분에서 설명되어 있습니다.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 환자에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

만성 골수성 백혈병

이마티닙메실레이트로 치료받은 대부분의 환자들은 언젠가 이상반응을 경험했습니다. Ph+ CML 만성기 신규 진단 환자를 대상으로 이마티닙메실레이트 대 IFN+Ara-C를 비교한 무작위 배정 임상시험에서 이마티닙메실레이트로 인한 이상반응으로 투여를 중단한 경우는 2.4%였고, Ph+ CML 만성기 신규 진단 환자를 대상으로 이마티닙메실레이트와 닐로티닙을 비교한 무작위 배정 임상시험에서는 12.5%였습니다. 인터페론-알파 치료에 실패한 만성기 환자에서 약물 관련 이상반응으로 투여를 중단한 경우는 4%, 가속기에서는 4%, 급성기에서는 5%였습니다.

가장 빈번하게 보고된 약물 관련 이상반응은 부종, 구역 및 구토, 근육 경련, 근골격계 통증, 설사 및 발진이었습니다(표 2 및 표 3은 신규 진단 CML, 표 4는 기타 CML 환자). 부종은 주로 안와 주위 또는 하지에서 발생했으며, 이뇨제, 기타 보조 요법 또는 이마티닙메실레이트의 용량 감량으로 관리되었습니다[투여량 및 투여방법(2.13) 참조]. 중증 표재성 부종의 발생 빈도는 1.5% ~ 6%였습니다.

다양한 이상반응은 국소 또는 전신 체액 저류를 나타냅니다. 여기에는 흉막 삼출, 복수, 폐부종 및 표재성 부종이 있거나 없는 급격한 체중 증가가 포함됩니다. 이러한 반응은 용량 의존적인 것으로 보이며, 급성기 및 가속기 연구(용량이 600 mg/일이었음)에서 더 흔했고, 고령자에서 더 흔한 것으로 나타났습니다. 이러한 반응은 일반적으로 이마티닙메실레이트 투여를 중단하고 이뇨제 또는 기타 적절한 보조 처치를 사용하여 관리되었습니다. 이러한 반응은 중대하거나 생명을 위협할 수 있습니다.

시험 약물과 관계없이 이마티닙메실레이트로 치료받은 환자에서 10% 이상 보고된 이상반응은 표 2, 3 및 4에 나와 있습니다.

표 2: IFN+Ara-C 대비 이마티닙메실레이트 신규 진단 CML 임상시험에서 보고된 시험약물과의 관련성 여부에 관계없이 10% 이상 발생한 이상반응(1)

전체 등급

CTC 등급* 3/4

선호 용어

이마티닙메실레이트

N=551 (%)

IFN+Ara−C
N=533 (%)

이마티닙메실레이트

N=551 (%)

IFN+Ara−C
N=533 (%)

체액 저류

61.7

11.1

2.5

0.9

− 표재성 부종

59.9

9.6

1.5

0.4

− 기타 체액 저류 반응2

6.9

1.9

1.3

0.6

구역

49.5

61.5

1.3

5.1

근육 경련

49.2

11.8

2.2

0.2

근골격 통증

47.0

44.8

5.4

8.6

설사

45.4

43.3

3.3

3.2

발진 및 관련 용어

40.1

26.1

2.9

2.4

피로

38.8

67.0

1.8

25.1

두통

37.0

43.3

0.5

3.8

관절 통증

31.4

38.1

2.5

7.7

복통

36.5

25.9

4.2

3.9

비인두염

30.5

8.8

0

0.4

출혈

28.9

21.2

1.8

1.7

– 위장출혈

1.6

1.1

0.5

0.2

– 중추신경계 출혈

0.2

0.4

0

0.4

근통

24.1

38.8

1.5

8.3

구토

22.5

27.8

2.0

3.4

소화불량

18.9

8.3

0

0.8

기침

20.0

23.1

0.2

0.6

인두통

18.1

11.4

0.2

0

상부 호흡기 감염

21.2

8.4

0.2

0.4

어지러움

19.4

24.4

0.9

3.8

17.8

42.6

0.9

3.0

체중 증가

15.6

2.6

2.0

14.7

18.6

0

2.3

우울증

14.9

35.8

0.5

13.1

독감

13.8

6.2

0.2

0.2

뼈 통증

11.3

15.6

1.6

3.4

변비

11.4

14.4

0.7

0.2

부비동염

11.4

6.0

0.2

0.2

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; CNS, 중추신경계; CTC, 일반용어기준; GI, 위장관; IFN, 인터페론-알파.

* NCI 일반용어기준 이상반응, 버전 3.0.

(1)이마티닙메실레이트 치료 환자의 10% 이상에서 발생한 모든 이상반응은 치료와의 의심되는 관련성에 관계없이 나열되었습니다.

(2)기타 체액 저류 반응에는 흉막 삼출, 복수, 폐부종, 심낭 삼출, 전신부종, 악화된 부종 및 달리 명시되지 않은 체액 저류가 포함됩니다.

표 3: 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자에서 이마티닙메실레이트 대 닐로티닙 연구의 60개월 분석에서 가장 흔히 보고된 비혈액학적 이상반응(이마티닙메실레이트 400 mg 1일 1회 또는 닐로티닙 300 mg 1일 2회 그룹에서 10% 이상)a

새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자

이마티닙메실레이트

400 mg

1일 1회

N=280

닐로티닙

300 mg

1일 2회

N=279

이마티닙메실레이트

400 mg

1일 1회

N=280

닐로티닙

300 mg

1일 2회

N=279

신체 부위 및 선호 용어

모든 등급 (%)

CTC 등급b 3/4 (%)

피부 및 피하 조직 장애

발진

19

38

2

<1

가려움증

7

21

0

<1

탈모증

7

13

0

0

건조한 피부

6

12

0

0

위장관 장애

구역질

41

22

2

2

변비

8

6 부작용

20

0

<1

설사

46

19

4

1

구토

27

15

<1

<1

상복부 통증

14

18

<1

1

복통

12

15

0

2

소화불량

12

10

0

0

신경계 장애

두통

23

32

<1

3

현기증

11

12

<1

<1

전신 장애 및 투여 부위 상태

피로

20

23

1

1

발열

13

14

0

<1

권태감

12

14

0

<1

말초 부종

20

9

0

<1

안면 부종

14

<1

<1

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

19

19

<1

<1

관절통

17

22

<1

<1

근육 경련

34

12

1

0

사지 통증

16

15

<1

<1

요통

17

19

1

1

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침

13

17

6 이상반응

0

0

구인두 통증

6

12

0

0

호흡곤란

6

11

<1

2

감염 및 기생충 감염

비인두염

21

27

0

0

상기도 감염

14

17

0

<1

인플루엔자

9

13

0

0

위장염

10

7

<1

0

눈 장애

안검 부종

19

1

<1

0

안와주위 부종

15

<1

0

0

정신 장애

불면증

9

11

0

0

혈관 장애

고혈압

4

10

<1

1

약어: Ph+ CML-CP, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병-만성기.

a실험실 검사치 이상은 제외함.

bNCI 일반 독성 기준, 버전 3.0.

표 4: 다른 CML 임상시험에서 보고된 약물 관련 여부와 관계없는 이상반응(모든 시험에서 10% 이상 발생)(1)

골수모세포성 백혈병
(n=260)
%

급성전환기
(n=235)
%

만성기, IFN 실패
(n=532)
%

이상반응 용어

모든 등급

3/4 등급

모든 등급

3/4 등급

모든 등급

3/4 등급

체액 저류

72

11

76

6

69

4

– 표층 부종

66

6

74

3

67

2

– 기타 체액 저류

6번 부작용

반응(2)

22

6

15

4

7

2

구역질

71

5

73

5

63

3

근육 경련

28

1

47

0.4

62

2

구토

54

4

58

3

36

2

설사

43

4

57

5

48

3

출혈

53

19

49

11

30

2

– 중추신경계 출혈

9

7

3

3

2

1

– 위장관 출혈

8

4

6

5

2

0.4

근골격계 통증

42

9

49

9

38

2

피로

30

4

46

4

48

1

피부 발진

36

5

47

5

47

3

발열

41

7

41

8

21

2

관절통

25

5

34

6

40

1

두통

27

5

32

2

36

0.6

복통

30

6

33

4

32

몸무게 증가

5

1

17

5

32

7

기침

14

0.8

27

0.9

20

0

소화불량

12

0

22

0

27

0

근육통

9

0

24

2

27

0.2

코인두염

10

0

17

0

22

0.2

권태감

18

5

21

5

15

0.2

호흡곤란

15

4

21

7

12

0.9

상기도 감염

식욕부진

14

2

17

2

7

0

야간 발한

13

0.8

17

1

14

0.2

변비

16

2

16

0.9

9

0.4

현기증

12

0.4

13

0

16

0.2

인후염

10

0

12

0

15

0

불면증

10

0

14

0

14

0.2

가려움증

8

1

14

6번 부작용

0.9

14

0.8

저칼륨혈증

13

4

9

2

6

0.8

폐렴

13

7

10

7

4

1

불안

8

0.8

12

0

8

0.4

간 독성

10

5

12

6

6

3

Rigors

10

0

12

0.4

10

0

가슴 통증

7

2

10

0.4

11

0.8

독감

0.8

0.4

6

0

11

0.2

부비동염

4

0.4

11

0.4

9

0.4

약어: CML, 만성골수성백혈병; IFN, 인터페론-알파.

(1) 발생 비율이 10% 이상인 모든 부작용을 치료와의 관련성에 관계없이 나열하였습니다.

(2) 기타 체액 저류 반응에는 흉막삼출, 복수, 폐부종, 심낭삼출, 전신부종, 악화된 부종, 체액저류(별도로 명시되지 않음) 등이 포함됩니다.

혈액 및 생화학 검사 이상

특히 호중구감소증 및 혈소판감소증 등의 혈구감소증은 모든 연구에서 일관되게 나타났으며, 750mg 이상 용량에서 더 높은 빈도로 발생했습니다(1상 연구 결과). CML 환자에서의 혈구감소증 발생은 질병 단계에도 의존적이었습니다.

새로 진단된 CML 환자에서는 다른 CML 환자군에 비해 혈구감소증이 덜 자주 발생했습니다(표 5, 6, 7 참조). 3 또는 4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증의 빈도는 급성기 및 가속기 단계에서 만성기보다 2~3배 더 높았습니다(표 4, 5 참조). 호중구감소증 및 혈소판감소증의 중간 지속 기간은 각각 2~3주, 2~4주 정도였습니다.

이러한 반응은 대개 용량 감소 또는 이맃틴메실레이트 투여 중단으로 관리할 수 있지만, 영구적으로 투여를 중단해야 할 수도 있습니다.

표 5: 새로 진단된 CML 임상시험에서의 검사실 이상 (이맃틴메실레이트 vs IFN+Ara-C)

이맃틴메실레이트
N=551
%

IFN+Ara-C
N=533
%

CTC 등급

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학적 지표*

– 호중구감소증*

13.1

3.6

20.8

4.5

− 혈소판 감소증* 8.5 0.4 15.9 0.6
− 빈혈 3.3 1.1 4.1 0.2
생화학 매개변수
− 크레아티닌 상승 0 0 0.4 0
− 빌리루빈 상승 0.9 0.2 0.2 0
− 알칼리성 인산 분해 효소 상승 0.2 0 0.8 0
− SGOT (AST)/SGPT (ALT) 상승 4.7 0.5 7.1 0.4

약자: CML, 만성 골수성 백혈병; IFN, 인터페론-알파; SGOT, 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나아제(현재 AST로 지칭); SGPT, 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나아제(현재 ALT로 지칭).

*p 0.001 미만(두 치료 그룹 간 3등급 또는 4등급 이상반응의 차이)

표 6: 새로 진단된 CML 임상시험에서 임상적으로 관련 있는 3/4 등급* 실험실 검사 이상반응 발생률(이매티닙 메실레이트 대 닐로티닙)

이매티닙 메실레이트

400 mg

1일 1회 복용

N=280

(%)

닐로티닙 300 mg

1일 2회 복용

N=279

(%)

혈액학적 매개변수
혈소판 감소증 9 10
호중구 감소증 22 12
빈혈 6 4
생화학 매개변수
리파아제 상승 4 9
고혈당증 <1 7
저인산혈증 10 8
총 빌리루빈 상승 <1 4
SGPT (ALT) 상승 3 4
고칼륨혈증 1 2
저나트륨혈증 <1 1
저칼륨혈증 2 <1
SGOT (AST) 상승 1 1
알부민 감소 <1 0
저칼슘혈증 <1 <1

알칼리 인산 분해 효소 상승

<1

0

크레아티닌 상승

<1

0

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; SGOT, 청 글루탐산 옥살로 아세트산 아미노전이효소는 이제 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)로 불림; SGPT, 청 글루탐산 피루브산 아미노전이효소는 이제 알라닌 아미노전이효소(ALT)로 불림.

*NCI 일반 독성 용어 기준, 버전 3.0.

표 7: 다른 CML 임상시험에서의 실험실 이상

골수모세포증 급성기
(n=260)
600 mg n=223
400 mg n=37
%

가속기
(n=235)
600 mg n=158
400 mg n=77
%

만성기, IFN 실패
(n=532)

400 mg
%

CTC 등급(1)

3등급

4등급

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학 파라미터

– 중성구 감소증

16

48

23

36

27

9

– 혈소판 감소증

30

33

31

13

21

<1

– 빈혈

42

11

34

7

6

1

생화학 파라미터

– 크레아티닌 상승

1.5

0

1.3

0

0.2

0

– 빌리루빈 상승

3.8

0

2.1

0

0.6

0

– 알칼리성 인산 분해 효소 상승

4.6

0

5.5

0.4

0.2

0

– SGOT(AST) 상승

1.9

0

3.0

0

2.3

0

– SGPT(ALT) 상승

2.3

0.4

4.3

0

2.1

0

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; CTC, 일반 용어 평가 기준; IFN, 인터페론-알파; SGOT는 이제 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)로 불립니다; SGPT는 이제 알라닌 아미노전이효소(ALT)로 불립니다.

(1)CTC 등급: 중성구감소증(등급 3 0.5~1.0×109/L 이상, 등급 4 0.5×109/L 미만), 혈소판감소증(등급 3 10~50×109/L 이상, 등급 4 10×109/L 미만), 빈혈(혈색소 65~80g/L 이상, 등급 4 65g/L 미만), 크레아티닌 상승(등급 3 정상 상한치의 3~6배 이상, 등급 4 정상 상한치의 6배 이상), 빌리루빈 상승(등급 3 정상 상한치의 3~10배 이상, 등급 4 정상 상한치의 10배 이상), 알칼리성 인산분해효소 상승(등급 3 정상 상한치의 5~20배 이상, 등급 4 정상 상한치의 20배 이상), SGOT 또는 SGPT 상승(등급 3 정상 상한치의 5~20배 이상, 등급 4 정상 상한치의 20배 이상).

간 독성

CML 환자의 약 5%에서 중증 아미노전이효소 또는 빌리루빈 상승이 발생했으며(표 6 및 7 참조), 이는 대개 용량 감소 또는 투약 중단(해당 에피소드의 중간 기간은 약 1주일)으로 관리했습니다. 간 검사 수치 이상 때문에 1% 미만의 CML 환자에서 투약을 영구 중단했습니다. 편두통으로 아세트아미노펜을 정기적으로 복용했던 한 환자는 급성 간부전으로 사망했습니다. GIST 2상 시험에서 등급 3 또는 4 SGPT(ALT) 상승이 6.8%의 환자에서, 등급 3 또는 4 SGOT(AST) 상승이 4.8%의 환자에서 관찰되었습니다. 빌리루빈 상승은 2.7%의 환자에서 관찰되었습니다.

소아 집단에서의 이상 반응

단독 요법

연구된 93명의 소아 환자에게 이맘티닙메실레이트를 투여했을 때의 전반적인 안전성 프로파일은 성인 환자에서의 결과와 유사했으나, 근골격계 통증은 더 드물었고(20.5%) 말초부종은 보고되지 않았습니다. 구역과 구토는 성인 환자에서와 비슷한 발생 빈도로 가장 흔하게 보고된 개별 이상 반응이었습니다. 대부분 환자가 언젠가는 이상 반응을 경험했습니다. 모든 이상 반응 유형에 걸쳐 등급 3/4 사례의 발생률은 75%였으며, CML 소아 환자에서 가장 높은 등급 3/4 발생률을 보인 사례는 주로 골수억제와 관련된 것이었습니다.

복합 화학요법과 병용

예상 5년 무사건 생존율(EFS)이 45% 미만으로 매우 높은 위험도를 가진 소아 및 젊은 성인 ALL 환자들이 유도 요법 이후 다기관 비무작위 임상시험에 등록되었습니다. 연구 대상군에는 중간 연령 10세(1~21세)의 환자가 포함되었으며, 그 중 61%는 남성, 75%는 백인, 7%는 흑인, 6%는 아시아/태평양 섬 출신이었습니다. Ph+ ALL 환자(n = 92)는 이맘티닙메실레이트 투여 대상으로 배정되어 5개 연속 코호트에서 치료를 받았습니다. 이맘티닙메실레이트 노출 정도는 연속 코호트마다 체계적으로 증가되었습니다(더 이른 시기 투여 개시 및 더 오랜 기간 투여).

집중 화학요법과 병용한 이맘티닙메실레이트의 안전성은 Ph+ ALL 환자 92명에서 등급 3 및 4 이상 반응(중성구감소증 [750/mcL 미만] 및 혈소판감소증 [75,000/mcL 미만])의 발생률과, 이맘티닙메실레이트를 투여하지 않은 Ph- ALL 환자 65명에서의 발생률을 비교하여 평가했습니다. 또한 이맘티닙메실레이트 투여군과 비투여군의 요법 주기 간 이상 반응 발생률을 비교하여 안전성을 평가했습니다. 이 프로토콜에는 최대 18주기의 요법이 포함되었습니다. 환자들은 총 누적 1,425 주기의 요법을 노출되었으며, 그 중 778 주기는 이맘티닙메실레이트 투여군, 647 주기는 비투여군이었습니다. Ph+ ALL 환자에 비해 Ph- ALL 환자에서 5% 이상 높은 발생률을 보인 이상 반응, 또는 이맘티닙메실레이트 투여 주기에서 1% 이상 더 높은 발생률을 보인 이상 반응은 표 8에 제시되어 있습니다.

표 8: 연구 약물 투여 환자 또는 연구 약물 투여 주기에서 더 자주 보고된 이상 반응(5% 이상 또는 1% 이상)

이상 반응

등급 3 및 4 이상 반응

환자별 발생률

이맘티닙메실레이트 투여 Ph+ ALL

환자별 발생률

이맘티닙메실레이트 비투여 Ph- ALL

환자별/주기별 발생률

이맘티닙메실레이트 투여군*

환자별/주기별 발생률

이맘티닙메실레이트 비투여군**

N = 92

n (%)

N = 65

n (%)

N = 778

n (%)

N = 647

n (%)

구역 및/또는 구토

15 (16)

6 (9)

28 (4)

8 (1)

저칼륨혈증

31 (34)

16 (25)

72 (9)

32 (5)

폐렴

7 (8)

1 (1)

7 (1)

1 (< 1)

흉수

6 (7)

0

6 (1)

복통

8 (9)

2 (3)

9 (1)

3 (< 1)

식욕부진

10 (11)

3 (5)

19 (2)

4 (1)

출혈

11 (12)

4 (6)

17 (2)

8 (1)

저산소증

8 (9)

2 (3)

12 (2)

2 (< 1)

근육통

5 (5)

0

4 (1)

1 (< 1)

구내염

15 (16)

8 (12)

22 (3)

14 (2)

설사

8 (9)

3 (5)

12 (2)

3 (< 1)

발진/피부장애

4 (4)

0

5 (1)

0

감염

49 (53)

32 (49)

131 (17)

92 (14)

간(트랜스아미나제 및/또는 빌리루빈)

52 (57)

38 (58)

172 (22)

113 (17)

저혈압

10 (11)

5 (8)

16 (2)

6 (1)

골수억제

호중구감소증 (< 750/mcL)

92 (100)

63 (97)

556 (71)

218 (34)

혈소판감소증 (< 75,000/mcL)

90 (92)

63 (97)

431 (55)

329 (51)

약어: Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병; Ph- ALL, 필라델피아 염색체 음성 급성 림프구성 백혈병.

*이마티닙 메실레이트를 포함한 치료 주기당 환자당 이상반응(AE) 발생 빈도로 정의(Ph+ ALL 환자 중 이마티닙 메실레이트가 포함된 주기를 받은 환자 포함).

**이마티닙 메실레이트를 포함하지 않은 치료 주기당 환자당 이상반응 발생 빈도로 정의(이마티닙 메실레이트가 포함되지 않은 주기를 받은 Ph+ ALL 환자와 이마티닙 메실레이트를 전혀 투여받지 않은 모든 Ph- ALL 환자 포함).

다른 하위집단에서의 이상반응

65세 이상의 고령 환자에서 부종을 제외하고는 이상반응 발생률이나 중증도가 증가하지 않았다. 여성에서는 호중구감소증, 1/2도 표재성 부종, 두통, 구역질, 발열, 구토, 발진 및 피로의 빈도가 증가하였다. 인종과 관련된 차이는 발견되지 않았으나 하위집단이 너무 작아 적절한 평가가 어려웠다.

급성 림프구성 백혈병

Ph+ ALL에서의 이상반응은 Ph+ CML과 유사하였다. Ph+ ALL 연구에서 가장 빈번히 보고된 약물 관련 이상반응은 경증 구역질, 구토, 설사, 근육통, 근육 경련 및 발진이었다. 표재성 부종은 모든 연구에서 공통적으로 나타났으며, 주로 안와주위 또는 하지 부종으로 기술되었다. 이러한 부종은 환자의 6.3%에서 3/4도로 보고되었으며, 이뇨제, 기타 보조 조치 또는 일부 환자에서는 이마티닙 메실레이트 용량을 낮추어 치료할 수 있다.

골수형성이상/골수증식성 질환

2상 연구에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 MDS/MPD 환자에게서 최소 10% 이상 보고된 약물 관련 여부와 상관없는 이상반응은 표 9에 나타나 있다.

표 9: 2상 연구에서 MPD 환자에게 보고된 약물 관련 여부와 상관없는 이상반응(최소 한 명 이상의 환자) 전체 등급 (>= 10% 전체 환자)

선호 용어

N=7
n (%)

구역질

4 (57.1)

설사

3 (42.9)

빈혈

2 (28.6)

피로

2 (28.6)

근육 경련

3 (42.9)

Arthralgia

2 (28.6)

Periorbital Edema

2 (28.6)

약어: MPD, 골수증식성 질환.

공격적 전신 비만세포증

모든 공격적 전신 비만세포증(ASM) 환자는 적어도 한 가지 이상의 이상반응을 경험했습니다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사, 구역질, 복수, 근육 경련, 호흡곤란, 피로, 말초부종, 빈혈, 가려움증, 발진 및 하기도 감염이었습니다. 2상 연구에 참여한 ASM 환자 5명 중 이 약물과 관련된 이상반응이나 비정상적인 검사실 수치로 인해 이 약을 중단한 사람은 없었습니다.

과호산구증후군 및 만성 호산구성 백혈병

과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병 환자군의 안전성 프로파일은 Ph+ CML과 같은 다른 혈액 악성 종양 환자군에서 관찰된 이 약의 안전성 프로파일과 다르지 않은 것으로 보입니다. 모든 환자들은 적어도 한 가지 이상의 이상반응을 경험했으며, 가장 흔한 것은 위장관, 피부 및 근골격계 장애였습니다. 혈액학적 이상 역시 빈번했으며 CTC 등급 3의 백혈구감소증, 호중구감소증, 림프구감소증 및 빈혈 사례가 있었습니다.

진피 육종종괴

2상 연구에서 진피육종종괴 환자 12명을 이 약으로 치료했을 때 약물과의 관련 여부와 상관없이 10% 이상에서 보고된 이상반응은 표 10과 같습니다.

표 10: 2상 연구에서 진피육종종괴 환자들에게 보고된 모든 등급의 약물 관련 여부와 상관없는 이상반응(10% 이상 전체 환자)

선호 용어

N=12
n (%)

구역질

5 (41.7)

설사

3 (25.0)

구토

3 (25.0)

Periorbital Edema

4 (33.3)

안면 부종

2 (16.7)

발진

3 (25.0)

피로

5 (41.7)

말초부종

4 (33.3)

발열

2 (16.7)

안구 부종

4 (33.3)

눈물 과다 분비

3 (25.0)

운동성 호흡곤란

2 (16.7)

빈혈

3 (25.0)

비염

2 (16.7)

식욕 부진

2 (16.7)

약어: DFSP, 진피육종종괴.

2상 연구에서 진피육종종괴 환자 12명 중 임상적으로 유의하거나 중증의 실험실 이상 수치는 표 11과 같습니다.

표 11: 2상 연구에서 진피육종종괴 환자들에게 보고된 실험실 이상

N=12

CTC 등급(1)

3등급

%

4등급

%

혈액학적 수치

– 빈혈

17

0

– 혈소판 감소증

17

0

– 호중구 감소증

0

8

생화학 매개변수

– 크레아티닌 상승

0

8

약어: CTC, 일반 용어 기준.

(1)CTC 등급: 호중구 감소증(3등급 ≥0.5~1.0×109/L, 4등급 <0.5×109/L), 혈소판 감소증(3등급 ≥10~50×109/L, 4등급 <10×109/L), 빈혈(3등급 ≥65~80g/L, 4등급 <65g/L), 크레아티닌 상승(3등급 >3~6x정상 상한치[ULN], 4등급 >6xULN).

위장관 기질 종양

절제 불가능하고/또는 전이성 악성 GIST

3상 시험에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 대부분의 환자가 언젠가 부작용을 경험했다. 가장 자주 보고된 부작용은 부종, 피로, 구역질, 복통, 설사, 발진, 구토, 근육통, 빈혈, 그리고 식욕부진이었다. 부작용으로 인해 총 89명의 환자(5.4%)에서 투약이 중단되었다. 천안와 부종이나 하지 부종 등의 표재성 부종은 이뇨제, 다른 보조 치료 또는 이마티닙 메실레이트 용량 감소로 관리되었다[용법ㆍ용량 2.13 참조]. 중증(CTC 3/4등급) 부종은 182명의 환자(11.1%)에서 관찰되었다.

시험약과의 관련 여부에 관계없이 이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 10% 이상에서 보고된 부작용은 표 12에 나와 있다.

전반적으로 모든 등급의 부작용 발생률과 중증 부작용(CTC 3등급 이상)의 발생률은 두 치료군 사이에서 유사했지만 부종은 800mg군에서 더 자주 보고되었다.

표 12: 3상 절제 불가능하고/또는 전이성 악성 GIST 임상시험에서 두 군 중 하나에서 빈도가 10% 이상인 시험약과 무관한 부작용 환자 수(%)(전체 분석군)

이마티닙 400mg

N = 818

이마티닙 800mg

N = 822

보고 또는 지정된 용어

전체 등급

%

3/4/5등급

%

전체 등급

%

3/4/5등급

%

부종

76.7

9.0

86.1

13.1

피로/권태감, 나른함, 무기력증

69.3

11.7

74.9

12.2

구역질

58.1

9.0

64.5

7.8

복통/경련

57.2

13.8

55.2

11.8

설사

56.2

8.1

58.2

8.6

발진/피부박리

38.1

7.6

49.8

8.9

구토

37.4

9.2

40.6

7.5

근육통

32.2

5.6

30.2

3.8

빈혈

32.0

4.9

34.8

6.4

편식증(식욕부진)

31.1

6.6

35.8

4.7

기타 위장관 독성

25.2

8.1

28.1

6.6

두통

22.0

5.7

19.7

3.6

기타 통증(종양 관련 통증 제외)

20.4

5.9

20.8

5.0

기타 피부/피부 독성

17.6

5.9

20.1

5.7

백혈구감소증

17.0

0.7

19.6

1.6

기타 전신 증상

16.7

6.4

15.2

4.4

기침

16.1

4.5

14.5

3.2

감염(호중구감소증 없음)

15.5

6.6

16.5

5.6

가려움증

15.4

5.4

18.9

4.3

기타 신경 독성

15.0

6.4

15.2

4.9

기침

16.1

4.5

14.5

3.2

감염(호중구감소증 없음)

15.5

6.6

16.5

5.6

가려움증

15.4

5.4

18.9

4.3

기타 신경 독성

15.0

6.4

15.2

4.9

변비

14.8

5.1

14.4

4.1

기타 신장/비뇨기 독성

14.2

6.5

13.6

5.2

관절통(관절 통증)

13.6

4.8

12.3

3.0

호흡곤란(숨가쁨)

13.6

6.8

14.2

5.6

호중구감소증(ANC < 1.0 x 109/L) 없이 발열

13.2

4.9

12.9

3.4

발한(식은땀)

12.7

4.6

8.5

2.8

기타 출혈

12.3

6.7

13.3

6.1

체중증가

12.0

1.0

10.6

0.6

탈모증

11.9

4.3

14.8

3.2

소화불량/heartburn

11.5

0.6

10.9

0.5

호중구감소증/과립구감소증

11.5

3.1

16.1

4.1

오한/발열

11.0

4.6

10.2

3.0

현기증/빛멀미

11.0

4.8

10.0

2.8

크레아티닌 증가

10.8

0.4

10.1

0.6

복부팽만

10.0

0.2

10.1

0.1

구내염/인후염(구강/인두 점막염)

9.2

5.4

10.0

4.3

림프구감소증

6.0

0.7

10.1

1.9

약어: ANC, 절대 호중구 수; GI, 위장관; GIST, 위장관 기질종양.

3상 GIST 시험에서 임상적으로 관련성이 있거나 중증의 일상적인 혈액학적 또는 생화학적 검사값의 이상은 보고되거나 평가되지 않았습니다. 2상 GIST 시험에서 보고된 중증의 이상 실험실 값은 표 13에 제시되어 있습니다.

표 13: 2상 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST 시험에서의 실험실 이상

400 mg

(n = 73)

%

600 mg

(n = 74)

%

CTC 등급1

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학적 지표

− 빈혈

3

0

8

1

− 혈소판감소증

0

0

1

0

− 호중구감소증

7

3

8

3

생화학적 지표

− 크레아티닌 상승

0

0

3

6 부작용

0

– 알부민 감소

3

0

4

0

– 빌리루빈 증가

1

0

1

3

– 알칼리성 인산분해효소 증가

0

0

3

0

– SGOT (AST) 증가

4

0

3

3

– SGPT (ALT) 증가

6

0

7

1

약어: CTC, 일반 용어 기준; GIST, 위장관 기질 종양; SGOT, 혈청 글루타믹-옥살로아세트산 트랜스아미나아제는 현재 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)로 불림; SGPT, 혈청 글루타믹-피루빈산 트랜스아미나아제는 현재 알라닌 아미노전이효소(ALT)로 불림.

1CTC 등급: 호중구감소증(3등급 0.5 × 109/L 이상, 1.0 × 109/L 미만, 4등급 0.5 × 109/L 미만), 혈소판감소증(3등급 10 × 109/L 이상, 50 × 109/L 미만, 4등급 10 × 109/L 미만), 빈혈(3등급 65g/L 이상, 80g/L 미만, 4등급 65g/L 미만), 크레아티닌 증가(3등급 정상 상한치의 3배 초과 6배 이하, 4등급 정상 상한치의 6배 초과), 빌리루빈 증가(3등급 정상 상한치의 3배 초과 10배 이하, 4등급 정상 상한치의 10배 초과), 알칼리성 인산분해효소, SGOT 또는 SGPT 증가(3등급 정상 상한치의 5배 초과 20배 이하, 4등급 정상 상한치의 20배 초과), 알부민(3등급 20g/L 미만).

GIST 보조 치료

연구 1에서 이마티닙 메실레이트 및 위약 치료 환자 대부분은 적어도 한 번 이상 부작용을 경험했습니다. 가장 빈번히 보고된 부작용은 다른 임상 연구에서 다른 환자군에서 보고된 것과 유사한데, 설사, 피로, 구역, 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 구토 및 복통이 포함됩니다. 이전에 다른 환자군(절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST 환자 포함)에서 보고되지 않은 새로운 부작용은 GIST 보조 치료 환경에서 보고되지 않았습니다. 부작용으로 인해 이마티닙 메실레이트 투여군 57명(17%)과 위약 투여군 11명(3%)에서 약물 투여가 중단되었습니다. 중단 시점에서 가장 빈번히 보고된 부작용은 부종, 소화기계 장애(구역, 구토, 복부 팽만 및 설사), 피로, 헤모글로빈 저하, 발진이었습니다.

연구 2에서 부작용으로 인한 투약 중단은 이마티닙 메실레이트 12개월 치료군 15명(8%)과 36개월 치료군 27명(14%)에서 발생했습니다. 이전 시험과 마찬가지로 가장 흔한 부작용은 설사, 피로, 구역, 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 구토, 복통이었습니다.

연구 약물과 관계없이 이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 5% 이상에서 보고된 부작용은 표 14(연구 1)와 표 15(연구 2)에 나와 있습니다. 두 시험 모두에서 이마티닙 메실레이트 치료와 관련된 사망 사례는 없었습니다.

표 14. 연구 1에서 보고된 이마티닙 메실레이트 치료군 5% 이상에서 발생한 연구 약물과 관계없는 부작용(1)

바람직하지 않은 용어

모든 CTC 등급

CTC 3* 등급 이상

이마티닙 메실레이트

(n = 337)

위약

(n = 345)

이마티닙 메실레이트

(n = 337)

위약

(n = 345)

%

%

%

%

설사

59.3

29.3

3.0

1.4

피로

57.0

40.9

2.1

1.2

구역

53.1

27.8

2.4

1.2

안와주위 부종

47.2

14.5

1.2

0

헤모글로빈 감소

46.9

27.0

0.6

0

말초부종

26.7

14.8

0.3

0

발진 (박리성)

26.1

12.8

2.7

0

구토

25.5

13.9

2.4

0.6

복통

21.1

22.3

3.0

1.4

두통

19.3

20.3

0.6

0

소화불량

17.2

13.0

0.9

0

식욕부진

16.9

8.7

0.3

0

체중증가

16.9

11.6

0.3

0

ALT 증가

16.6

13.0

2.7

0

근육경련

16.3

3.3

0

0

호중구 감소

16.0

6.1

3.3

0.9

관절통

15.1

14.5

0

0.3

백혈구 감소

14.5

4.3

0.6

0.3

변비

12.8

17.7

0

0.3

현기증

12.5

10.7

0

0.3

AST 증가

12.2

7.5

2.1

0

근육통

12.2

11.6

0

0.3

혈중 크레아티닌 증가

11.6

5.8

0

0.3

기침

11.0

11.3

0

0

가려움증

11.0

7.8

0.9

0

체중 감소

10.1

5.2

0

0

고혈당증

9.8

11.3

0.6

1.7

불면증

9.8

7.2

0.9

0

눈물 분비 증가

9.8

3.8

0

0

탈모

9.5

6.7

0

0

복통

8.9

9.6

0

0

발진

8.9

5.2

0.9

0

복부 팽만감

7.4

6.4

0.3

0.3

등 통증

7.4

8.1

0.6

0

근육 통증

7.4

7.2

0.3

0

저칼륨혈증

7.1

2.0

0.9

0.6

우울증

6.8

6.4

0.9

0.6

얼굴 부종

6.8

1.2

0.3

0

혈알칼리성 인산효소 증가

6.5

7.5

0

0

건조한 피부

6.5

5.2

0

0

미각 이상

6.5

2.9

0

0

상복부 통증

6.2

6.4

0.3

0

말초 신경병증

5.9

6.4

0

0

저칼슘혈증

5.6

1.7

0.3

0

백혈구 감소

5.0

2.6

0.3

0

혈소판 감소

5.0

3.5

0

0

구내염

5.0

1.7

0.6

0

상기도 감염

5.0

3.5

0

0

시력 흐림

5.0

2.3

0

0

약어: CTC, 일반 용어 기준; GIST, 위장관 기질종양; SGOT, 혈청 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제는 이제 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)로 지칭됩니다; SGPT, 혈청 글루탐산-피루빈산 트랜스아미나제는 이제 알라닌 아미노전이효소(ALT)로 불립니다.

*NCI 일반 용어 기준 부작용, 버전 3.0.

(1)치료와 관련 여부와 상관없이 환자의 5% 이상에서 발생한 모든 부작용이 나열되었습니다.

동일한 부작용이 반복하여 발생한 환자는 해당 부작용 범주에서 한 번만 계산됩니다.

표 15: 치료 약물 관계 없이 선호 용어별 등급 및 3/4등급 부작용(이매티닙 메실레이트 치료 환자 5% 이상) 연구 2(1)

선호 용어

전체 CTC 등급

CTC 3등급 및 상위

이매티닙 메실레이트

12개월

(N = 194)

이매티닙 메실레이트

36개월

(N = 198)

이매티닙 메실레이트

12개월

(N = 194)

이매티닙 메실레이트

36개월

(N = 198)

%

%

%

%

1건 이상의 이상반응이 있는 환자

99.0

100.0

20.1

32.8

헤모글로빈 감소

72.2

80.3

0.5

0.5

안구주위부종

59.3

74.2

0.5

1.0

혈중 젖산 탈수소효소 증가

43.3

60.1

0

0

설사

43.8

54.0

0.5

2.0

구역질

44.8

51.0

1.5

0.5

근육 경련

30.9

49.0

0.5

1.0

피로

48.5

48.5

1.0

0.5

백혈구 수 감소

34.5

47.0

2.1

3.0

통증

25.8

45.5

1.0

3.0

혈중 크레아티닌 증가

30.4

44.4

6. 부작용

말초부종

33.0

40.9

0.5

1.0

피부염

29.4

38.9

2.1

1.5

아스파르테이트 아미노전이효소 증가

30.9

37.9

1.5

3.0

알라닌 아미노전이효소 증가

28.9

34.3

2.1

3.0

호중구 감소

24.2

33.3

4.6

5.1

저단백혈증

23.7

31.8

0

0

감염

13.9

27.8

1.5

2.5

체중 증가

13.4

26.8

0

0.5

가려움증

12.9

25.8

0

0

복부팽만

19.1

24.7

1.0

0.5

구토

10.8

22.2

0.5

1.0

소화불량

17.5

21.7

0.5

1.0

저알부민혈증

11.9

21.2

0

0

부종

10.8

19.7

0

0.5

복부팽만

11.9

19.2

0.5

0

두통

8.2

18.2

0

0

눈물증가

18.0

17.7

0

0

관절통

8.8

17.2

0

1.0

알칼라인 인산분해효소 증가

10.8

16.7

0

0.5

호흡곤란

6.2

16.2

0.5

1.5

근육통

9.3

15.2

0

1.0

혈소판 수치 감소

11.3

14.1

0

0

혈중 빌리루빈 증가

11.3

13.1

0

0

Dysgeusia

9.3

12.6

0

0

Paresthesia

5.2

12.1

0

0.5

시력 흐림

10.8

11.1

1.0

0.5

탈모

11.3

10.6

0

0

식욕 감퇴

9.8

10.1

0

0

변비

8.8

9.6

0

0

발열

6.2

9.6

0

0

우울증

3.1

8.1

0

0

복통

2.6

7.6

0

0

결막염

5.2

7.6

0

0

광과민 반응

3.6

7.1

0

0

어지러움

4.6

6.6

0.5

0

출혈

3.1

6.6

0

0

건조한 피부

6.7

6.1

0.5

0

Nasopharyngitis

1.0

6.1

0

0.5

Palpitations

5.2

5.1

0

0

약어: AE, 부작용; CTC, 공통 용어 기준.
(1)5% 이상의 환자에게서 발생한 모든 부작용은 치료와의 의심 관계에 관계없이 나열되어 있습니다.

부작용이 여러 번 발생한 환자는 해당 부작용 범주에서 한 번만 계산됩니다.

여러 임상시험에서의 부작용

심장 장애:

추정 1%~10%: 심계항진, 심낭 삼출

추정 0.1%~1%: 울혈성 심부전, 빈맥, 폐부종

추정 0.01%~0.1%: 부정맥, 심방 세동, 심장 정지, 심근경색, 협심증

혈관 장애:

추정 1%~10%: 홍조, 출혈

추정 0.1%에서 1%: 고혈압, 저혈압, 말초 부분의 냉기, 레이노 현상, 혈종, 경막하 혈종

조사:

추정 1%에서 10%: 혈중 크레아틴 인산키나제 (CPK) 증가, 혈중 아밀라제 증가

추정 0.1%에서 1%: 혈중 락테이트 탈수소효소 (LDH) 증가

피부 및 피하 조직 장애:

추정 1%에서 10%: 건조한 피부, 탈모, 얼굴 부종, 홍반, 빛에 민감한 반응, 손톱 이상, 자색반점

추정 0.1%에서 1%: 각질박리성 피부염, 물집성 발진, 건선, 농포성 발진, 멍, 땀 증가, 두드러기, 멍에 민감한 경향 증가, 탈모, 피부 색소 결핍, 피부 색소 과다, 손톱 파열, 모낭염, 점막출혈, 다발성 홍반, 지방층염(홍색 결절 포함)

추정 0.01%에서 0.1%: 수포성 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 급성 일반화성 농포성 발진, 급성 열성 중성구성 피부병증 (수위트 증후군), 손톱 변색, 혈관신경성 부종, 백혈구파괴성 혈관염

위장관 장애:

추정 1%에서 10%: 복부 팽만, 위식도 역류, 입마름, 위염

추정 0.1%에서 1%: 위궤양, 구내염, 구내궤양, 트림, 검은 변, 식도염, 복수, 헤메토메시스, 입술 염증, 삼키기 곤란, 췌장염

추정 0.01%에서 0.1%: 대장염, 장폐색, 염증성 장질환

일반 장애 및 투여 부위 조건:

추정 1%에서 10%: 약해짐, 부종, 오한

추정 0.1%에서 1%: 피로감

혈액 및 림프계 장애:

추정 1%에서 10%: 전혈소판감소증, 열성 중성구감소증, 림프구감소증, 과민증

추정 0.1%에서 1%: 혈소판증가증, 골수억제, 림프절염

추정 0.01%에서 0.1%: 용혈성 빈혈, 혈소판감소증

간담도 장애:

추정 0.1%에서 1%: 간염, 황달

추정 0.01%에서 0.1%: 간기능부전 및 간괴사1

면역계 장애:

추정 0.01%에서 0.1%: 혈관부종

감염 및 기생충 감염:

추정 0.1%에서 1%: 패혈증, 단순 헤르페스, 대상포진, 세균성 경피염, 요로감염, 위장염

추정 0.01%에서 0.1%: 곰팡이 감염

대사 및 영양 장애:

추정 1%에서 10%: 체중 감소, 식욕 감소

추정 0.1%에서 1%: 탈수, 통풍, 식욕 증가, 고요산혈증, 고칼슘혈증, 고혈당증, 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증

근골격 및 결합 조직 장애:

추정 1%에서 10%: 관절 부종

추정 0.1%에서 1%: 관절 및 근육 경직, 근력 약화, 관절염

신경계/정신 장애:

추정 1%에서 10%: 저림, 감각 저하

추정 0.1%에서 1%: 실신, 말초 신경병증, 졸음, 편두통, 기억력 저하, 성욕 감소, 싸이어티카, 긴장 다리 증후군, 떨림

추정 0.01%에서 0.1%: 뇌압 증가1, 혼동 상태, 경련, 시신경염

신장 및 비뇨기 장애:

추정 0.1%에서 1%: 급성 신부전, 배뇨 빈도 증가, 혈뇨, 신장 통증

생식기 및 유방 장애:

추정 0.1%에서 1%: 유방 확대, 과다월경, 성기능 장애, 남성 유방증, 발기 부전, 월경 불규칙, 유두 통증, 고환 부종

호흡기, 흉부 및 매개재 장애:

추정 1%에서 10%: 코피

추정 0.1%에서 1%: 흉막 삼출

추정 0.01%에서 0.1%: 조직간 폐렴, 폐섬유증, 흉막 통증, 폐고혈압, 폐출혈

내분비 장애:

추정 0.1%–1%: 갑상선 기능 저하, 갑상선 기능 증가

눈, 귀 및 전정 장애:

추정 1%에서 10%: 결막염, 시력 흐림, 안와 부종, 결막 출혈, 건조한 눈

추정 0.1%에서 1%: 어지러움, 이명, 눈 자극, 눈 통증, 공막 출혈, 망막 출혈, 눈꺼풀 염증, 맥락막 부종, 청력 손실, 백내장

추정 0.01%에서 0.1%: 시신경부종1, 녹내장

1일부 사망 사례 포함.

6.2 사후 경험

이마티닙 메실레이트의 사후 승인 사용 중 식약처에 신고된 추가적인 부작용이 있습니다. 이러한 반응은 불확실한 인구에서 자발적으로 보고되었기 때문에 그 빈도를 신뢰할 수 없거나 약물 노출과 인과 관계를 확립하기 어렵습니다.

혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세혈관병증

심장 장애: 심낭염, 심낭액

눈 장애: 유리체 출혈

위장관 장애: 폐쇄성 장폐색, 종양 출혈/종양 괴사, 위 고름/위 천공1[자세한 내용은 경고 및 주의사항 (5.6) 참조], 게실염, 위 점막 혈관 이형성

감염: B형 간염 바이러스 재활성화1

근골격 및 결합 조직 장애: 골사망, 근육병/근육통, 성장 지연 (어린이), 치료 중단 시 근골격 통증 (근육통, 말단 통증, 관절통, 골통)

신경계 장애: 뇌부종1

생식 장애: 출혈성 황체/출혈성 난소 낭종

호흡기, 흉부 및 매개재 장애: 급성 호흡부전1, 조직간 폐질환

피부 및 피하 조직 장애: 이카노이드 각화증, 이카노이드 계획, 독성 표피괴사, 손발바닥 홍반증후군, 약물에 의한 발진과 골수성 증상 (DRESS), 가짜 포르피리아, 펨피귀스

혈관 장애: 혈전/색전, 아나필락틱 쇼크

1일부 사망 사례 포함.

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A 대사를 유도하는 약제

Imatinib mesylate와 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여하면 imatinib의 총 노출이 감소할 수 있습니다. 대체 약제를 고려하십시오 [임상약리학(12.3) 참조].

7.2 CYP3A 대사를 억제하는 약제

Imatinib mesylate와 강력한 CYP3A4 억제제를 병용 투여하면 imatinib 노출이 상당히 증가할 수 있습니다. 자몽 주스도 imatinib의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 자몽 주스를 피하십시오 [임상약리학(12.3) 참조].

7.3 CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호작용

Imatinib mesylate는 CYP3A4에 의해 대사되는 약물(예: triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, 특정 HMG-CoA reductase inhibitors 등)의 혈장 농도를 증가시킵니다. 치료 지수가 좁은 CYP3A4 기질과 함께 imatinib mesylate를 투여할 때는 주의하십시오.

Warfarin은 CYP2C9와 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고제가 필요한 환자에게는 warfarin 대신 저분자량 또는 표준 heparin을 사용하십시오 [임상약리학(12.3) 참조].

7.4 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호작용

치료 지수가 좁은 CYP2D6 기질과 imatinib mesylate를 투여할 때는 주의하십시오.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

임이티닙 메실레이트는 인간 및 동물 자료에 기초하여 임신한 여성에게 태아에 유해할 수 있습니다. 임신한 여성에서 임이티닙 메실레이트 사용에 관한 임상 연구는 없습니다. 임신 중 임이티닙 메실레이트에 노출된 여성들로부터 자발적 유산 및 선천성 기형에 대한 사후 시장 보고가 있습니다. 쥐에서의 생식 연구에서 임이티닙 메실레이트가 태아 기형을 유발하고 임이티닙 메실레이트에 태아 기형에 대한 태교적 노출 후 선천성 이상의 발생률이 증가하는 것을 보여주었습니다. 이는 BSA에 기초한 최고 권장 인간용 용량인 800mg/일에 해당하는 용량으로 임이티닙 메실레이트에 태교적 노출을 받은 경우입니다. 임이티닙 메실레이트를 복용하는 동안 임신을 피하도록 여성에게 권장하십시오. 이 약물을 임신 중 사용하거나 환자가 이 약물을 복용하는 동안 임신하게 되면 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알리십시오.

지정된 인구군에서 주요 태아 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 그러나 미국 일반 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 태아 기형 위험은 임상적으로 확인된 임신의 배경 위험의 2%에서 4%이고 유산의 위험은 15%에서 20%입니다.

자료

동물 자료

쥐와 토끼의 배아-태아 발달 연구에서 임신 동물들은 장기형성 기간 동안 임이티닙 메실레이트를 최대 100mg/kg/일 및 60mg/kg/일의 경구용량으로 투여받았습니다.

쥐에서 임이티닙 메실레이트는 100mg/kg/일에서 태아 기형을 유발했습니다(인체용 최대 용량인 800mg/일에 해당하는 용량과 거의 동일). 뇌하수체뇌증 및 뇌외뇌증을 가진 태아의 수는 역사적 통제 값보다 높았으며 이러한 소견은 빠진 또는 미발달된 두개골 뼈와 관련이 있었습니다. 낮은 평균 태아 체중은 미발달된 골격의 고정화와 관련되었습니다.

토끼에서는 인체용 최대 용량인 800mg/일에 비해 1.5배 높은 용량에서 임신 매개 변수에 대한 영향이 관찰되지 않았으며, 임신된 태아의 수, 생존 태아의 수, 성비 또는 태아 체중에 대한 검사에서 어떠한 약물 관련 형태학적 변화도 나타나지 않았습니다.

쥐에서의 임신(장기형성) 및 수유기 동안 임이티닙 메실레이트 경구용량을 투여받은 임신 쥐들은 최대 45mg/kg/일의 붉은 질분비를 발생시켰습니다. 이러한 의미는 알려져 있지 않으며 모든 암컷은 생존 가능한 새끼를 낳았으며 임식 후 0일부터 4일 사이에는 새끼의 죽음이 증가하지 않았습니다. 45mg/kg/일의 용량에서만 관찰된 기타 모성 효과에는 새끼의 사산 및 새끼의 사망 수가 포함되었습니다. 이와 동일한 용량에서 F1 자손에서는 출생부터 최종 희생까지 평균 체중이 감소되었으며, 전희분리 기준을 충족하는 새끼의 수도 약간 감소했습니다. 발달 매개 변수 또는 행동 검사에서 다른 중요한 영향은 없었습니다. F1 생식력은 영향을 받지 않았지만 45mg/kg/일에서 생식 효과가 나타났으며, 임신 소실의 증가 및 생존 태아의 감소가 포함되었습니다. 모성 동물 및 F1 세대에 대한 관찰되지 않은 효과 수준(NOEL)은 15mg/kg/일이었습니다.

8.2 수유

위험 요약

임이티닙과 그 활성 대사물질은 인간의 모유로 배설됩니다. 임이티닙 메실레이트로부터 수유 중인 유아에게 심각한 부작용이 발생할 수 있으므로 치료 중 및 마지막 투약 후 1개월 동안 수유를 하지 않도록 수유 중인 여성에게 권장하십시오.

인간 자료

임이티닙 메실레이트를 복용하는 3명의 수유 중인 여성으로부터 얻은 자료에 따르면, 모유:혈장 비율은 임이티닙에 대해 약 0.5이고 활성 대사물질에 대해 약 0.9입니다. 임이티닙과 활성 대사물질의 결합 농도를 고려하면, 수유 중인 유아는 체중에 기초한 모체 치료용 용량의 최대 10%를 받을 수 있습니다.

8.3 생식력이 있는 여성 및 남성

인간 사후 시장 보고서 및 동물 연구에서 임이티닙 메실레이트가 태아 발달에 유해하다는 것이 입증되었습니다[특정 인구군에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 검사

임이티닙 메실레이트 치료 시작 전에 생식력이 있는 여성의 임신 상태를 검사하십시오.

피임

여성

임이티닙 메실레이트 사용 중 및 임이티닙 메실레이트 치료 중단 후 14일 동안 생식력이 있는 여성 환자에게 효과적인 피임(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 권장하십시오 [특정 인구군에서의 사용 (8.1) 참조].

불임

생식력이 있는 여성 또는 남성의 불임 위험은 인간에서 연구되지 않았습니다. 쥐 연구에서는 남성과 여성의 생식력에 영향을 미치지 않았습니다 [비임상 독성학 (13) 참조].

8.4 소아 사용

임이티닙 메실레이트의 안전성과 효과는 신규 진단 Ph+ 만성 위축성 CML 및 Ph+ ALL 환자에서 소아 환자들에서 입증되었습니다 [임상 연구 (14.2, 14.4)]. 1세 미만의 어린이에 대한 데이터는 없습니다.

8.5 노인 사용

CML 임상 연구에서 환자의 약 20%가 65세 이상이었습니다. 신규 진단 CML 환자 연구에서 6%의 환자가 65세 이상이었습니다. 부종의 빈도는 65세 이상의 환자에서 젊은 환자보다 높았으며, 안전성 프로파일에서 다른 차이점은 관찰되지 않았습니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조]. 임이티닙 메실레이트의 효능은 노인과 젊은 환자에서 유사했습니다.

제거할 수 없거나 전이성 GIST 연구에서 환자의 16%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상의 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 효능 프로파일에서 명백한 차이점은 없었지만, 환자 수가 적어 형식적인 분석을 할 수 없었습니다.

8 특정 인구 집단에서의 사용

GIST 보조요법 연구에서 221명(31%)의 환자가 65세 이상이었습니다. 부종의 발생 빈도가 더 높았던 것을 제외하고는 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 사이에 안전성 프로파일의 차이는 관찰되지 않았습니다. 이마티닙메실레이트의 유효성은 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 유사했습니다.

8.6 간장애

다양한 정도의 간장애를 가진 84명의 암환자를 대상으로 100mg에서 800mg의 이마티닙 용량 범위에서 이마티닙과 주요 대사체인 CGP74588의 약동학에 대한 간장애의 영향을 평가하였습니다.

경증 및 중등증 간장애는 이마티닙과 CGP74588의 노출에 영향을 미치지 않습니다. 중증 간장애 환자에서 이마티닙 Cmax 및 AUC(Area Under the Curve)는 각각 63%, 45% 증가하였고 CGP74588의 Cmax와 AUC는 56%, 55% 증가하였습니다. [임상 약리학 (12.3)항 참조] 중증 간장애 환자의 경우 용량을 25% 감량하십시오. [투여용량 및 투여방법 (2.12)항 참조]

표 16: 간기능 분류

간기능 검사

정상

(n=14)

경증

(n=30)

중등증

(n=20)

중증

(n=20)

총 빌리루빈

정상 상한치 이하

정상 상한치의 1.0~1.5배

정상 상한치의 1.5~3배

정상 상한치의 3~10배

SGOT

정상 상한치 이하

정상 상한치보다 높음 (총 빌리루빈 > 정상 상한치이면 정상일 수 있음)

모든 수치

모든 수치

약어: SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase(현재는 aspartate aminotransferase(AST)로 지칭), ULN, 해당 기관의 정상 상한치

8.7 신장애

다양한 정도의 신장애가 있는 59명의 암환자를 대상으로 100~800mg/일의 단일 및 정상상태 이마티닙 용량에서 이마티닙의 약동학에 대한 신장애의 영향을 평가하였습니다. 경증 및 중등증 신장애 환자의 이마티닙(용량 보정 AUC) 평균 노출량은 정상 신기능 환자에 비해 각각 1.5~2배 증가하였습니다. 중증 신장애 환자에 대한 자료가 충분하지 않습니다. [임상 약리학 (12.3)항 참조] 중등증 및 중증 신장애 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다. [투여용량 및 투여방법 (2.12)항 참조]

표 17: 신기능 분류

신기능 장애

신기능 검사

경증

CrCL = 40~59 mL/min

중등증

CrCL = 20~39 mL/min

중증

CrCL = 20 mL/min 미만

약어: CrCL, 크레아티닌 청소율

10 과량 투여

800 mg 이상의 용량에 대한 경험은 제한적입니다. Imatinib mesylate 과량 투여의 단독 사례가 보고되었습니다. 과량 투여 시 환자를 관찰하고 적절한 지지요법을 제공하십시오.

성인 과량 투여

1,200에서 1,600 mg (1일에서 10일 동안 지속): 구역, 구토, 설사, 발진 홍반, 부종, 피로, 근육 경련, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 복통, 두통, 식욕 감소.

1,800에서 3,200 mg (6일 동안 최대 3,200 mg까지): 무력증, 근육통, CPK 증가, bilirubin 증가, 위장관 통증.

6,400 mg (단일 용량): 문헌에 보고된 한 환자는 구역, 구토, 복통, 발열, 안면 부종, 호중구 수 감소, transaminase 증가를 경험했습니다.

8에서 10 g (단일 용량): 구토와 위장관 통증이 보고되었습니다.

골수모구 발증 환자가 실수로 6일 동안 imatinib mesylate 1,200 mg을 매일 복용한 후 Grade 1 혈청 creatinine 상승, Grade 2 복수 및 간 transaminase 수치 상승, Grade 3 bilirubin 상승이 발생했습니다. 치료를 일시적으로 중단하고 1주 이내에 모든 이상이 완전히 회복되었습니다. 치료는 하루 400 mg 용량으로 재개되었으며 이상반응의 재발은 없었습니다. 다른 환자는 6일 동안 imatinib mesylate 1,600 mg을 복용한 후 심한 근육 경련이 발생했습니다. 치료 중단 후 근육 경련이 완전히 해결되었고 이후 치료가 재개되었습니다. 하루 400 mg이 처방된 또 다른 환자는 1일째 imatinib mesylate 800 mg을, 2일째 1,200 mg을 복용했습니다. 치료가 중단되었고, 이상반응은 발생하지 않았으며 환자는 치료를 재개했습니다.

소아 과량 투여

단일 용량 400 mg에 노출된 3세 남아는 구토, 설사 및 식욕부진을 경험했고, 단일 용량 980 mg에 노출된 또 다른 3세 남아는 백혈구(WBC) 수 감소 및 설사를 경험했습니다.

11 제품 설명

Imatinib은 소분자 kinase 억제제입니다. Imatinib mesylate 필름코팅정은 경구 투여용 100 mg 및 400 mg 정제로 제공됩니다. 100 mg 정제 1정에는 imatinib free base 100 mg에 해당하는 imatinib mesylate 119.5 mg이 함유되어 있습니다. 400 mg 정제 1정에는 imatinib free base 400 mg에 해당하는 imatinib mesylate 478 mg이 함유되어 있습니다. Imatinib mesylate는 화학적으로 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate로 명명되며 그 구조식은 다음과 같습니다:

stru

Imatinib mesylate는 백색에서 미백색 내지 갈색 또는 황색을 띤 결정성 분말입니다. 그 분자식은 C29H31N7O • CH4SO3이며, 그 분자량은 589.7 g/mol입니다. Imatinib mesylate는 pH 5.5 이하의 수용성 완충액에서 용해되지만 중성/알칼리성 수용성 완충액에서는 매우 약간 용해되거나 용해되지 않습니다. 비수용성 용매에서는 dimethyl sulfoxide, methanol 및 ethanol에 자유롭게 용해되지만, n-octanol, acetone 및 acetonitrile에는 용해되지 않습니다.

비활성 성분: colloidal silicon dioxide, crospovidone, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, povidone. 정제 코팅: ferric oxide red, ferric oxide yellow, hypromellose, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide.

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

이마티닙 메실레이트는 CML에서 필라델피아 염색체 이상으로 생성된 BCR-ABL 이상 티로신 키나제를 억제하는 단백질 티로신 키나제 억제제입니다. 이마티닙은 BCR-ABL 양성 세포주 및 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병에서 신선한 백혈병 세포뿐만 아니라 외부에서 채취한 말초혈액 및 골수 샘플에서의 콜로니 형성을 억제하며 세포증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다. 이마티닙은 CML 환자의 말초혈액 및 골수 샘플을 사용한 시험에서도 콜로니 형성을 억제합니다.

체내에서, 이마티닙은 BCR-ABL 전사된 마우스 골수세포 및 CML 환자에서 유래한 BCR-ABL 양성 백혈병 세포주의 종양 성장을 억제합니다.

이마티닙은 또한 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 및 줄기 세포 인자 (SCF), c-Kit의 수용체 티로신 키나제 억제제이며, PDGF 및 SCF 매개 세포 이벤트를 억제합니다. 체외에서는 활성화된 c-Kit 돌연변이를 발현하는 GIST 세포에서 세포증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다.

12.3 약동학

이마티닙 메실레이트의 약동학은 건강한 대상자에서의 연구 및 900명 이상의 환자를 대상으로 한 인구 약동학 연구에서 평가되었습니다. CML 및 GIST 환자에서 이마티닙 메실레이트의 약동학은 유사합니다.

흡수 및 분포

이마티닙은 경구 투여 후에 잘 흡수되며, 투약 후 2~4시간 이내에 Cmax에 도달합니다. 평균 절대 생체이용도는 98%입니다. 이마티닙의 AUC는 25mg에서 1,000mg까지 용량 증가에 비례하여 증가합니다. 이마티닙의 약동학은 반복 투약에 따라 큰 변화가 없으며, 이마티닙 메실레이트를 일일 투여할 때 안정 상태에서의 축적은 1.5배에서 2.5배입니다. 이마티닙의 임상적으로 중요한 농도에서 체외 실험에서 혈장 단백질에 대한 결합은 약 95%로, 대부분 알부민 및 α1-액체 단백질에 결합합니다.

소실

대사

이마티닙의 대사는 CYP3A4 효소가 주로 책임지고 있습니다. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19과 같은 다른 cytochrome P450 효소들은 그 대사에 미미한 역할을 합니다. 인간에서 주요한 순환 활성 대사체는 CYP3A4에 의해 주로 생성되는 N-디메틸화 피페라진 유도체입니다. 이것은 부모 이마티닙과 유사한 체외 효능을 보입니다. 이 대사체의 혈장 AUC는 이마티닙의 AUC의 약 15%입니다. N-디메틸화 된 대사체 CGP74588의 혈장 단백질 결합은 부모 화합물과 유사합니다. 인간 간 미세체 연구에서 이마티닙 메실레이트가 CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4/5의 강력한 경쟁적 억제제임을 보여주었으며, 이의 Ki 값은 각각 27, 7.5 및 8 μM입니다.

배설

이마티닙의 배설은 대부분 대변으로 이루어지며, 주로 대사체로 배설됩니다. 이마티닙의 14C 표지 투여 후 화합물의 회수에 따르면, 약 81%의 용량이 7일 이내에 대변(용량의 68%) 및 소변(용량의 13%)로 배설되었습니다. 변하지 않은 이마티닙은 용량의 25%를 차지했습니다(소변 5%, 대변 20%), 나머지는 대사체였습니다.

건강한 자원자에 경구 투여한 후, 이마티닙 및 주요 활성 대사체인 N-디메틸 유도체(CGP74588)의 소실 반감기는 각각 약 18시간 및 40시간입니다.

일반적으로, 50kg의 50세 환자에서 이마티닙의 클리어런스는 8 L/h로 예상되며, 100kg의 50세 환자에서는 클리어런스가 14 L/h로 증가합니다. 클리어런스의 환자간 가변성은 체중 및/또는 연령에 기초한 초기 용량 조정을 요구하지 않지만, 치료 관련 독성에 대한 밀접한 모니터링이 필요함을 나타냅니다.

특정 인구

간 기능 장애

간 기능 장애가 이마티닙 및 주요 대사체인 CGP74588의 약동학에 미치는 영향은 각각 100mg에서 800mg의 이마티닙 용량으로 다양한 정도의 간 기능 장애를 가진 암 환자 84명을 대상으로 평가되었습니다. 중증 간 기능 장애 환자는 정상 간 기능을 가진 환자보다 이마티닙 및 그 대사체에 대한 노출이 높은 경향이 있습니다. 안정 상태에서 중증 간 기능 장애 환자에서 이마티닙의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 정상 간 기능을 가진 환자와 비교하여 각각 약 63% 및 45% 증가했습니다. 중증 간 기능 장애 환자에서 CGP74588의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 정상 간 기능을 가진 환자와 비교하여 각각 약 56% 및 55% 증가했습니다. 중증 간 기능 장애 환자에는 용량 감소가 필요합니다.

신 기능 장애

신 기능 장애가 이마티닙의 약동학에 미치는 영향은 다양한 정도의 신 기능 장애를 가진 59명의 암 환자를 대상으로 평가되었습니다. 경구 투여 및 안정 상태에서 100mg에서 800mg/일의 이마티닙 용량에 대한 평균 노출도 (용량 정규화된 AUC)는 경도 및 중등도 신 기능 장애 환자에서 정상 신 기능을 가진 환자와 비교하여 1.5배에서 2배 증가했습니다. 경도 신 기능 장애 환자에서는 용량이 600mg보다 큰 경우 AUC가 증가하지 않았습니다. 중등도 신 기능 장애 환자에서는 용량이 400mg보다 큰 경우 AUC가 증가하지 않았습니다. 중증 신 기능 장애 환자 2명은 100mg/일로 투여되었으며, 그들의 노출도는 정상 신 기능을 가진 환자가 400mg/일을 받는 것과 유사했습니다. 중등도 및 중증 신 기능 장애 환자에는 용량 감소가 필요합니다.

소아 사용

성인 환자와 마찬가지로, 소아 환자에서도 이마티닙은 경구 투여 후에 빠르게 흡수되며, Cmax는 2~4시간입니다. 표면적인 경구 클리어런스는 성인 값과 유사합니다(어린이에서 11.0 L/hr/m2 대 성인에서 10.0 L/hr/m2). 반감기도 유사합니다(어린이에서 14.8시간 대 성인에서 17.1시간). 어린이에서 260 mg/m2 및 340 mg/m2 용량에서 투여한 경우 성인의 400 mg 용량과 유사한 AUC를 달성했습니다. 260 mg/m2 및 340 mg/m2 용량에서의 8일차 대 1일차 AUC 비교에서 반복 일일 투여 후 약물 축적이 각각 1.5배 및 2.2배였습니다. 평균 이마티닙 AUC는 용량 증가에 비례하여 증가하지 않았습니다.

혈액 장애(CML, Ph+ ALL 또는 임아티닙으로 치료된 다른 혈액 장애)를 가진 소아 환자를 대상으로 한 풀드 인구 약동학 분석에 따르면, 임아티닙의 청소율은 체표면적(BSA)이 증가함에 따라 증가합니다. BSA 효과를 보정한 후 나이, 체중 및 체질량 지수와 같은 다른 인구 통계학적 요소는 임아티닙의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다. 이 분석은 260 mg/m2 1일 1회(400 mg 1일 1회를 초과하지 않음) 또는 340 mg/m2 1일 1회(600 mg 1일 1회를 초과하지 않음)를 받은 소아 환자의 임아티닙 노출이 임아티닙 400 mg 또는 600 mg 1일 1회를 받은 성인 환자와 유사하다는 것을 확인했습니다.

약물 상호작용

CYP3A 대사를 유도하는 약제

건강한 자원자들에게 rifampin의 다량 투여 후 임아티닙 메실레이트의 단일 투여량에 따른 임아티닙 메실레이트 경구용량 청소율이 3.8배 증가하여 Cmax와 AUC를 유의하게 감소시켰습니다(p<0.05).

카르바마제핀, 옥시카르바마제인, 페니토인, 포스페니토인, 페노바르비탈 및 프리미돈과 같은 효소 유도성 항간질제(EIAED)와 동시에 400~1,200 mg/일의 임아티닙 메실레이트를 투여받은 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. EIAED를 투여받은 환자에서 임아티닙의 평균 용량 정규화 AUC는 EIAED를 투여받지 않은 환자에 비해 73% 감소했습니다.

임아티닙 메실레이트와 세인트 존스 워트를 동시에 투여하면 임아티닙의 AUC가 30% 감소합니다.

리팜핀이나 기타 CYP3A4 유도제가 필요한 환자에게는 효소 유도 가능성이 적은 대체 치료제를 고려하십시오. 임아티닙 메실레이트 용량은 강한 CYP3A4 유도제를 동시에 투여받는 환자에게 최대 1,200 mg/일(1일 2회 600 mg)까지 투여될 수 있습니다 [자세한 내용은 용량 및 투여법 (2.12) 참조].

CYP3A 대사를 억제하는 약제

임아티닙 메실레이트와 단일 투여량의 케토코나졸(한 CYP3A4 억제제)를 동시에 투여한 건강한 대상자들에서 임아티닙에 노출이 유의하게 증가했습니다(평균 Cmax와 AUC가 각각 26%와 40% 증가). 임아티닙 메실레이트를 강한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리스로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리스로마이신 및 보리코나졸)와 동시에 투여할 때 주의가 필요합니다. 자몽 주스도 임아티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 합니다.

CYP3A4로 대사되는 약물과의 상호작용

임아티닙 메실레이트는 시빈바스타틴(CYP3A4 기질)의 평균 Cmax와 AUC를 각각 2배와 3.5배 증가시켜 임아티닙 메실레이트에 의한 CYP3A4의 억제를 시사합니다. 임아티닙 메실레이트를 CYP3A4 기질이며 치료 창의성이 좁은 약물(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스 또는 타크로리무스)과 동시에 투여할 때 특별한 주의가 필요합니다.

임아티닙 메실레이트는 트리아졸로-벤조디아제핀, 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제 등 다른 CYP3A4로 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시킵니다.

와파린은 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고 요법이 필요한 환자는 와파린 대신 저분자량 또는 표준 헤파린을 투여해야 합니다.

CYP2D6로 대사되는 약물과의 상호작용

임아티닙 메실레이트는 메토프롤롤의 평균 Cmax와 AUC를 약 23% 증가시켜 임아티닙 메실레이트가 CYP2D6 매개 대사에 약한 억제 효과를 가지고 있음을 시사합니다. 용량 조정은 필요하지 않지만, 임아티닙 메실레이트를 치료 창의성이 좁은 CYP2D6 기질과 동시에 투여할 때 주의가 필요합니다.

아세트아미노펜과의 상호작용

체외에서, 임아티닙 메실레이트는 아세트아미노펜 O-글루쿠로니데이트 경로를 억제합니다(Ki 58.5 μM). CML 환자에서 임아티닙 메실레이트(400 mg/일, 8일간)와 아세트아미노펜(8일차 1,000 mg 단일 투여량)을 동시에 투여한 경우 아세트아미노펜의 약동학에는 어떠한 변화도 없었습니다. 임아티닙 메실레이트의 약동학은 단일 투여 아세트아미노펜의 존재에서도 변하지 않았습니다. 400 mg/일 이상의 임아티닙 메실레이트 또는 장기간의 동시 투여 아세트아미노펜과 임아티닙 메실레이트의 약동학 또는 안전성 데이터는 없습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

2년 랫트 발암성 연구에서 15, 30, 60 mg/kg/day의 imatinib 투여는 60 mg/kg/day 용량의 수컷과 30 mg/kg/day 이상 용량의 암컷에서 수명을 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 종양성 변화의 표적 장기는 신장(renal tubule 및 renal pelvis), 방광, 요도, preputial gland 및 clitoral gland, 소장, 부갑상선, 부신 및 비선위(non-glandular stomach)였다. 신장, 방광, 요도, 소장, 부갑상선, 부신, 비선위에서는 30 mg/kg/day에서, preputial gland 및 clitoral gland에서는 15 mg/kg/day에서 종양성 병변이 관찰되지 않았다. Preputial/clitoral gland의 유두종/암종은 30 및 60 mg/kg/day에서 각각 400 mg/day 또는 800 mg/day 용량(AUC 기준)의 인체 1일 노출량의 약 0.5~4배 또는 0.3~2.4배에 해당하며, 소아(AUC 기준)의 340 mg/m2 용량에서의 1일 노출량의 0.4~3.0배였다. Renal tubule 선종/암종, renal pelvis 이행상피 종양, 방광 및 요도 이행상피 유두종, 소장 선암종, 부갑상선 선종, 부신의 양성 및 악성 수질종양, 비선위 유두종/암종은 60 mg/kg/day에서 관찰되었다. 랫트 발암성 연구의 이러한 결과가 인체에 대해 갖는 연관성은 알려져 있지 않다. Imatinib은 대사 활성화 상태에서 염색체 이상에 대한 in vitro 포유동물 세포(Chinese hamster ovary) 분석에서 양성 유전독성 효과를 나타냈다. 최종 생성물에도 존재하는 제조 공정의 2개 중간체가 Ames 분석에서 돌연변이 유발성에 양성을 나타냈다. 이들 중간체 중 하나는 mouse lymphoma 분석에서도 양성이었다. Imatinib은 in vitro 세균 세포 분석(Ames test), in vitro 포유동물 세포 분석(mouse lymphoma) 및 in vivo 랫트 소핵 분석에서 유전독성을 나타내지 않았다.

생식능력 연구에서 수컷 랫트는 교배 전 70일간, 암컷 랫트는 교배 전 14일부터 임신 6일까지 투여했다. 고환 및 부고환 무게와 운동성 정자 비율은 BSA 기준 최대 임상용량 800 mg/day의 약 3/4에 해당하는 60 mg/kg에서 감소했다. 이는 20 mg/kg 이하(최대 인체용량 800 mg의 1/4) 용량에서는 관찰되지 않았다. 수컷 및 암컷 랫트의 생식능력은 영향을 받지 않았다.

비임상 생식능력 및 초기배 발생 연구에서 고용량 수컷 랫트에서 고환 및 부고환 무게 감소와 운동성 정자 수 감소가 관찰되었으나 생식능력은 영향을 받지 않았다. 랫트에 대한 비임상 출생 전후 연구에서 imatinib mesylate는 첫 세대 자손의 생식능력에도 영향을 미치지 않았다.

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

장기 사용에 따른 독성

동물 연구에서 시사된 잠재적 독성, 특히 간, 신장, 심장 독성 및 면역억제를 고려하는 것이 중요하다. 2주간 치료한 개에서 간 효소 상승, 간세포 괴사, 담관 괴사 및 담관 과형성을 동반한 중증 간 독성이 관찰되었다. 2주간 치료한 원숭이에서 신세뇨관의 국소 무기질 침착 및 확장, 세뇨관 신증과 함께 신장 독성이 관찰되었다. 이들 동물 중 몇 마리에서 BUN 및 크레아티닌 상승이 관찰되었다. 실험실 동물 연구에서 만성 imatinib 치료 시 기회감염 발생률이 증가했다. 39주 원숭이 연구에서 imatinib 치료는 이들 동물에서 보통 억제되는 말라리아 감염을 악화시켰다. 림프구 감소증은 동물(인체와 마찬가지로)에서 관찰되었다. 2년 랫트 연구에서 추가적인 장기 독성이 확인되었다. 연구 중 사망한 치료 랫트의 조직병리학적 검사 결과, 심근병증(양성), 만성 진행성 신장병증(암컷), preputial gland 유두종이 주요 사망 원인 또는 안락사 사유로 밝혀졌다. 이전 비임상 연구에서 확인되지 않았으나 이 2년 연구에서 관찰된 비종양성 병변은 심혈관계, 췌장, 내분비기관 및 치아였다. 가장 중요한 변화로는 일부 동물에서 심부전 징후로 이어지는 심장 비대 및 확장이 포함되었다.

14 CLINICAL STUDIES

14.1 만성 골수성 백혈병

만성기, 새로 진단된 경우:

새로 진단된 Philadelphia 염색체 양성(Ph+) 만성기 만성 골수성 백혈병(CML) 환자를 대상으로 공개 다기관, 국제 무작위 3상 연구(이마티닙 메실레이트 대 IFN+Ara-C)가 수행되었습니다. 이 연구에서는 단일제 이마티닙 메실레이트 또는 인터페론-알파(IFN) 및 사이타라빈(Ara-C) 병용 투여를 비교했습니다. 6개월 시점에서 완전 혈액학적 반응(CHR)을 보이지 않거나, 12개월 시점에서 주요 세포유전학적 반응(MCyR)을 보이지 않거나, CHR 또는 MCyR을 상실한 경우 환자들은 대체 치료군으로 교차할 수 있었습니다. 백혈구 증가 또는 치료에 대한 심각한 내약성 부작용이 있는 환자들도 연구 모니터링 위원회(SMC)의 승인을 받아 대체 치료군으로 교차할 수 있었습니다. 이마티닙 메실레이트군에서 환자들은 초기에 1일 400mg으로 치료받았습니다. 1일 400mg에서 600mg으로, 그리고 1일 600mg에서 800mg으로 용량을 증량할 수 있었습니다. IFN군에서는 환자들이 피하 주사로 표적 IFN 용량 5 MIU/m2/일과 함께 피하 주사 Ara-C 20 mg/m2/일을 한 달에 10일간 투여받았습니다.

총 1,106명의 환자들이 16개국 177개 센터에서 무작위 배정되었으며, 각 군에 553명씩 배정되었습니다. 기저 특성은 두 군 간에 잘 균형을 이루었습니다. 중앙값 나이는 51세(범위 18~70세)였고, 21.9%의 환자가 60세 이상이었습니다. 남성 59%, 여성 41%였으며, 백인이 89.9%, 흑인이 4.7%였습니다. 이 분석의 절단 시점(마지막 환자 등록 후 7년)에서 1차 치료의 중앙값 기간은 이마티닙 메실레이트군에서 82개월, IFN군에서 8개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트 2차 치료의 중앙값 기간은 64개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트군에 무작위 배정된 환자의 60%가 여전히 1차 치료를 받고 있었습니다. 이들 환자에서 이마티닙 메실레이트의 평균 용량은 403 ± 57mg이었습니다. 전반적으로 1차 이마티닙 메실레이트 치료 중인 환자들에서 평균 1일 투여 용량은 406 ± 76mg이었습니다. 중단 및 교차로 인해 IFN군에서는 단 2%의 환자만이 1차 치료를 계속하고 있었습니다. IFN군에서는 동의 철회(14%)가 1차 치료 중단의 가장 흔한 이유였고, 이마티닙 메실레이트군으로의 가장 흔한 교차 이유는 치료에 대한 심각한 내약성(26%) 및 진행(14%)이었습니다.

본 연구의 주요 평가 변수는 무진행 생존기간(PFS)이었습니다. 진행은 다음 중 하나에 해당하는 사건으로 정의되었습니다: 급성기 또는 급성 전이(AP/BC)로의 진행, 사망, CHR 또는 MCyR 상실, 또는 CHR에 도달하지 않고 적절한 치료에도 불구하고 백혈구 증가가 있는 경우. 프로토콜에 따르면 진행 분석은 의도 치료(ITT) 대상자 군을 비교하여 수행해야 했습니다. 즉, 이마티닙 메실레이트군으로 무작위 배정된 환자들과 IFN군으로 무작위 배정된 환자들이 비교되었습니다. 진행 전에 교차한 환자들은 교차 시점에서 중단된 것으로 간주되지 않았고, 이들 환자에게서 교차 후 발생한 모든 사건은 원래 무작위 배정된 치료군에 귀속되었습니다. ITT 환자군에서 84개월 시점의 무진행 생존기간 추정치는 이마티닙 메실레이트군에서 81.2% [95% CI: 78, 85], IFN군에서 60.6% [56, 65]였습니다(p < 0.0001, 로그-순위 검정) (그림 1). 7년 추적 관찰 기간 동안 이마티닙 메실레이트군에서 93건(16.8%)의 진행 사건이 발생했습니다. 급성기/급성 전이로의 진행 37건(6.7%), MCyR 상실 31건(5.6%), CHR 상실 또는 백혈구 증가 15건(2.7%), CML과 무관한 사망 10건(1.8%)이었습니다. 대조적으로 IFN+Ara-C군에서는 165건(29.8%)의 사건이 있었는데, 그 중 130건이 IFN-Ara-C 1차 치료 중에 발생했습니다. 급성기(AP) 또는 급성 전이(BC)로 진행하지 않은 환자의 84개월 시점 추정치는 이마티닙 메실레이트군에서 92.5% [90, 95], IFN군에서 85.1% [82, 89]였습니다(p ≤ 0.001) (그림 2). 치료 기간이 길어질수록 모든 종류의 진행 사건 발생률이 감소했습니다. 12개월 시점에서 완전 세포유전학적 반응(CCyR)과 주요 분자 반응(정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응으로 측정한 BCR-ABL 전사체 ≥ 3 log 감소)을 보인 환자들의 60개월 무진행 생존 확률은 95%인 반면, CCyR은 있지만 주요 분자 반응이 없는 환자들은 89%, 이 시점에서 CCyR도 없었던 환자들은 70%였습니다(p < 0.001).

그림 1: 무진행 생존기간(ITT 원칙)

4

그림 2: AP 또는 BC로 진행하기까지의 기간(ITT 원칙)

1

이마티닙 메실레이트군과 IFN+Ara-C군에서 각각 71명(12.8%)과 85명(15.4%)의 환자가 사망했습니다. 84개월 시점에서 전체 생존율 추정치는 무작위 배정된 이마티닙 메실레이트군에서 86.4% (83, 90), IFN+Ara-C군에서 83.3% (80, 87)였습니다(p = 0.073, 로그-순위 검정). 위험비는 0.750(95% CI 0.547 ~ 1.028)입니다. 이 시간에 따른 사건 종료 지표는 IFN+Ara-C에서 이마티닙 메실레이트로의 높은 교차율에 영향을 받았을 수 있습니다. 주요 세포유전학적 반응, 혈액학적 반응, 최소 잔류 질환(분자 반응) 평가, 급성기 또는 급성 전이로 진행하기까지의 기간, 생존율이 주요 2차 평가 변수였습니다. 반응 데이터를 표 18에 나타내었습니다. 완전 혈액학적 반응, 주요 세포유전학적 반응, CCyR 비율 또한 이마티닙 메실레이트군이 IFN+Ara-C군에 비해 통계적으로 유의하게 높았습니다(반응 평가 시 교차 데이터는 고려하지 않음). 454명의 반응자에서 CCyR에 이르는 중앙값 기간은 6개월(범위 2~64개월, 25~75 백분위수 = 3~11개월)이었고, 22개월 이후에야 10%의 반응이 관찰되었습니다.

표 18: 새로 진단된 CML 연구에서의 반응(84개월 데이터)

최상의 반응률

이마티닙 메실레이트

IFN+Ara−C

n = 553

n = 553

혈액학적 반응1

CHR 비율 n (%)

534 (96.6%)*

313 (56.6%)*

[95% 신뢰구간]

[94.7%, 97.9%]

[52.4%, 60.8%]

세포유전학적 반응2

주요 세포유전학적 반응 n (%)

472 (85.4%)*

93 (16.8%)*

[95% 신뢰구간]

[82.1%, 88.2%]

[13.8%, 20.2%]

미확인3

88.6%*

23.3%*

완전 세포유전학적 반응 n (%)

413 (74.7%)*

36 (6.5%)*

[95% 신뢰구간]

[70.8, 78.3]

[4.6, 8.9]

미확인3

82.5%*

11.6%*

*p값 0.001 미만, Fisher의 정확 검정.

1혈액학적 반응 기준 (모든 반응은 4주 이상 지속되어야 함):

백혈구 10 x 109/L 미만, 혈소판 450 x 109/L 미만, 골수구+후골수구 5% 미만, 혈액에 반식세포 및 전골수구 없음, 골수 외 침범 없음.

2세포유전학적 반응 기준 (4주 이상 지속되어야 확인): 완전 (0% Ph+ 분염소체) 또는 부분 (1% ~ 35%). 주요 반응 (0% ~ 35%)은 완전 반응과 부분 반응을 모두 포함.

3미확인 세포유전학적 반응은 단일 골수 세포유전학 평가에 근거하므로, 미확인 완전 또는 부분 세포유전학적 반응은 후속 골수 평가에서 더 낮은 세포유전학적 반응을 보일 수 있음.

분자 반응은 다음과 같이 정의되었습니다: 치료 12개월 후 말초 혈액에서 표준 기준선 대비 BCR-ABL 전사체의 양이 3 로그 이상 감소(실시간 정량 역전사 중합효소 연쇄반응 검사로 측정). 분자 반응은 CCyR가 있는 환자 일부(N = 333)에서만 평가되었습니다. 이마티닙 메실레이트 투여군에서 CCyR가 있는 환자의 분자 반응률은 12개월째 59%, 24개월째 72%였습니다.

만성골수성백혈병 만성기 환자 1,067명을 대상으로 FACT-BRM(Functional Assessment of Cancer Therapy – Biologic Response Modifier) 도구의 신체적, 기능적, 치료 특이적 생물학적 반응 수정 척도를 사용하여 인터페론 독성에 대한 환자 보고 일반 영향을 평가했습니다. 치료 1개월 ~ 6개월 후 인터페론 투여군 환자에서 기준선 대비 중앙값 지수가 13% ~ 21% 감소하여 인터페론 독성 증상이 증가한 것으로 나타났습니다. 이마티닙 메실레이트 투여군 환자에서는 기준선 대비 중앙값 지수의 변화가 관찰되지 않았습니다.

개방 표지 다기관 무작위 배정 시험(이마티닙 메실레이트 vs. 닐로티닙)이 진행되어 새로 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙의 효과를 비교 평가했습니다. 환자들은 진단 6개월 이내였고, 하이드록시유레아 및/또는 아나그렐리드를 제외하고는 CML-CP에 대한 치료 병력이 없었습니다.

총 846명의 환자 데이터를 바탕으로 효과를 평가했습니다: 이마티닙 메실레이트 400밀리그램 1일 1회 투여군 283명, 닐로티닙 300밀리그램 1일 2회 투여군 282명, 닐로티닙 400밀리그램 1일 2회 투여군 281명.

이마티닙 메실레이트군의 중앙 연령은 46세, 닐로티닙군은 47세였으며, 이마티닙 메실레이트 400밀리그램 1일 1회, 닐로티닙 300밀리그램 1일 2회, 닐로티닙 400밀리그램 1일 2회 투여군에서 각각 12%, 13%, 10%가 65세 이상이었습니다. 모든 군에서 남성 환자 비율이 여성보다 약간 높았습니다(각각 56%, 56%, 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고 25%가 아시아인이었습니다.

1차 데이터 분석은 846명의 환자 전원이 12개월 치료를 완료하거나 조기 중단한 시점에 이루어졌습니다. 후속 분석은 환자들이 24, 36, 48, 60개월 치료를 완료하거나 조기 중단한 시점에 이루어졌습니다. 3개 투여군 모두에서 치료 기간 중앙값은 약 61개월이었습니다.

1차 유효성 평가 변수는 치료 시작 12개월 후 주요 분자 반응(MMR)이었습니다. MMR은 국제 단위로 BCR-ABL/ABL % ≤ 0.1%(표준 기준선 대비 BCR-ABL 전사체가 ≥ 3 로그 감소)로 정의되었고, RQ-PCR로 측정했습니다. 유효성 평가 변수를 표 19에 요약했습니다.

이마티닙 메실레이트 그룹에서 12명의 환자가 가속기간이나 블라스트 위기로 진행되었습니다 (첫 6개월 내에 7명, 6개월에서 12개월 내에 2명, 12개월에서 18개월 내에 2명, 18개월에서 24개월 내에 1명). 니로티닙 그룹에서는 2명의 환자가 가속기간이나 블라스트 위기로 진행되었습니다 (치료 시작 후 첫 6개월 내에 모두 진행).

표 19: 신진 대식세포 억제율 (MMR 및 CCyR) 이마티닙 메실레이트 대 니로티닙, 신규 진단 Ph+ CML-CP 환자 비교

   

이마티닙 메실레이트

400 mg

일일 1회

 

니로티닙

300 mg

일일 2회

   

N = 283

 

N = 282

12개월 시 MMR (95% CI)

22% (17.6, 27.6)

44% (38.4, 50.3)

P-Valuea

<0.0001

12개월 시 CCyRb (95% CI)

65% (59.2, 70.6)

80% (75.0, 84.6)

24개월 시 MMR (95% CI)

38% (31.8, 43.4)

62% (55.8, 67.4)

24개월 시 CCyRb (95% CI)

77% (71.7, 81.8)

87% (82.4, 90.6)

약어: CCyR, 완전한 세포유전학적 반응; MMR, 주요 분자 반응; Ph+ CML-CP, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병-만성기.

a Sokal 위험군에 따라 CMH 검사로 분류되었습니다.

b CCyR: 0% Ph+ 중간상. 세포유전학적 반응은 각 골수 샘플의 20개 이상의 중간상 세포 중 Ph 양성 중간상의 백분율을 기준으로 합니다.

60개월까지 이마티닙 메실레이트 그룹의 환자 중 60%가 MMR을 달성하였고, 니로티닙 그룹의 환자 중 77%가 MMR을 달성하였습니다.

중위 생존 기간은 양쪽 그룹 모두 도달되지 않았습니다. 60개월 최종 분석 시점에서, 이마티닙 메실레이트 그룹의 추정 생존율은 91.7%이고, 니로티닙 그룹의 추정 생존율은 93.7%입니다.

지연된 만성기 CML 및 진행된 단계 CML: 국제적으로 개최된 3개의 오픈 라벨 단일군 Phase 2 연구에서 이마티닙 메실레이트의 안전성과 효능을 평가하기 위해 Ph+ CML 환자를 대상으로 하였습니다: 1) IFN 치료 실패 후 만성기, 2) 가속기간 질환, 또는 3) 골수성 블라스트 위기. 환자 중 약 45%가 여성이었으며 6%가 흑인이었습니다. 임상 연구에서는 60세 이상 환자가 38%에서 40%를 차지하였으며, 70세 이상 환자가 10%에서 12%를 차지하였습니다.

만성기, 이전 인터페론-알파 치료: 532명의 환자가 400 mg의 시작용량으로 치료되었으며, 600 mg로 용량 증가가 허용되었습니다. 환자들은 이전 인터페론에 대한 반응에 따라 3개의 주요 범주로 분류되었습니다: 완전한 혈액학적 반응을 달성하지 못하거나 상실한 경우 (6개월 이내), 주요 세포유전학적 반응을 달성하지 못하거나 상실한 경우 (1년 이내), 또는 인터페론에 대한 내성이 있는 경우. 환자들은 이전 IFN 치료를 25 x 106 units/week 이상의 용량으로 중간 14개월 동안 받았으며, 모두 지연된 만성기에 있었으며, 진단 후 중간 32개월의 시간이 경과되었습니다. 효과는 혈액학적 반응률 및 골수 검사를 통해 평가되었으며, 주요 세포유전학적 반응률 (Ph+ 중간상 35% 이상) 또는 CCyR (0% Ph+ 중간상)의 비율을 평가하였습니다. 치료 기간의 중위는 29개월이었으며, 환자의 81%가 24개월 이상 치료를 받았습니다 (최대치 = 31.5개월). 효능 결과는 표 20에 보고되었습니다. 확인된 주요 세포유전학적 반응률은 IFN 내성 환자 (66%) 및 세포유전학적 실패 환자 (64%)에서 더 높았으며, 혈액학적 반응은 세포유전학적 실패 환자의 98%, 혈액학적 실패 환자의 94%, IFN 내성 환자의 92%에서 달성되었습니다.

가속기간: 가속기간 질환을 가진 235명의 환자가 참여하였습니다. 이러한 환자들은 다음 중 하나 이상의 기준을 충족하였습니다: PB 또는 BM에서 15% 이상 30% 미만의 블라스트; PB 또는 BM에서 30% 이상의 블라스트 + 프로미엘로세포; PB에서 20% 이상의 바소필; 및 100 x 109/L 미만의 혈소판. 처음 77명의 환자는 400 mg로 시작하였으며, 나머지 158명의 환자는 600 mg로 시작하였습니다.

효과는 주로 혈액학적 반응률을 기준으로 평가되었으며, 완전한 혈액학적 반응, 백혈병의 증거 없음 (즉, 골수 및 혈액에서 블라스트 제거, 그러나 완전한 외주혈의 회복은 없음) 또는 만성기 CML로의 회귀로 보고되었습니다. 세포유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료 기간의 중위는 18개월이었으며, 환자의 45%가 24개월 이상 치료를 받았습니다 (최대치 = 35개월). 효능 결과는 표 20에 보고되었습니다. 가속기간 CML에서의 반응률은 600 mg 용량 그룹이 400 mg 그룹보다 높았습니다: 혈액학적 반응 (75% 대 64%), 확인된 및 확인되지 않은 주요 세포유전학적 반응 (31% 대 19%).

골수성 블라스트 위기: 골수성 블라스트 위기를 가진 260명의 환자가 참여하였습니다. 이러한 환자들은 PB 또는 BM에서 30% 이상의 블라스트 및/또는 비장 또는 간 외의 골수 외부 침범을 가지고 있었습니다. 95명 (37%)은 가속기간 또는 블라스트 위기 치료를 위해 이전 화학요법을 받았으며, 165명 (63%)은 이전 화학요법을 받지 않았습니다. 처음 37명의 환자는 400 mg로 시작하였으며, 나머지 223명의 환자는 600 mg로 시작하였습니다.

14 임상 연구

효능은 주로 완전 혈액학적 반응률, 백혈병 증거 없음 또는 만성기 CML로 회복하는 가속기 연구와 동일한 기준에 따라 보고된 혈액학적 반응률을 기반으로 평가되었습니다. 세포유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료 기간의 중앙값은 4개월이었고, 21%의 환자는 12개월 이상, 10%의 환자는 24개월 이상(최대 35개월) 치료받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 혈액학적 반응률은 치료받지 않은 환자보다 치료받은 환자에서 더 높았으며(36% vs 22%), 초기 용량이 600mg인 군에서 400mg 군보다 더 높았습니다(33% vs 16%). 확인되고 확인되지 않은 주요 세포유전학적 반응률도 600mg 군에서 400mg 군보다 더 높았습니다(17% vs 8%).

표 20: 만성 골수성 백혈병 연구에서의 반응

IFN 실패에 대한 만성기

(n=532)

400mg

가속기

(n=235)

600mg n=158

400mg n=77

% 환자 [CI 95%]

골수모구증식성 위기

(n=260)

600mg n=223

400mg n=37

혈액학적 반응1

95% [92.3 – 96.3]

71% [64.8 – 76.8]

31% [25.2 – 36.8]

완전 혈액학적 반응 (CHR)

95%

38%

7%

백혈병 증거 없음 (NEL)

해당 없음

13%

5%

만성기로 회복 (RTC)

해당 없음

20%

18%

주요 세포유전학적 반응2

60% [55.3 – 63.8]

21% [16.2 – 27.1]

7% [4.5 – 11.2]

(미확인3)

(65%)

(27%)

(15%)

완전4 (미확인3)

39% (47%)

16% (20%)

2% (7%)

약자: BM=골수, PB=말초혈액

1혈액학적 반응 기준 (모든 반응은 4주 이상 확인되어야 함):

CHR: 만성기 연구 [WBC < 10 x 109/L, 혈소판 < 450 x 109/L, 혈액 내 골수모구+후골수모구 < 5%, 혈액 내 모구아세포 및 전모구아세포 없음, 호염구 < 20%, 골수외 침범 없음] 및 가속기 및 골수모구증식성 위기 연구 [절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 혈액 내 모구아세포 없음, 골수 모구아세포 < 5% 및 골수외 질환 없음].

NEL: CHR과 동일한 기준이지만 ANC ≥ 1 x 109/L 및 혈소판 ≥ 20 x 109/L (가속기 및 골수모구증식성 위기 연구).

RTC: 골수 및 말초혈액 내 모구아세포 < 15%, 골수 및 말초혈액 내 모구아세포+전모구아세포 < 30%, 말초혈액 내 호염구 < 20%, 비장 및 간을 제외한 골수외 질환 없음 (가속기 및 골수모구증식성 위기 연구).

2세포유전학적 반응 기준 (4주 이상 확인 후): 완전 (0% Ph+ 중기) 또는 부분 (1% – 35%). 주요 반응(0% – 35%)은 완전 및 부분 반응을 모두 포함합니다.

3미확인 세포유전학적 반응은 단일 골수 세포유전학 평가를 기반으로 하므로, 미확인 완전 또는 부분 세포유전학적 반응은 후속 골수 평가에서 더 낮은 세포유전학적 반응을 보일 수 있습니다.

4완전 세포유전학적 반응은 초기 골수 연구 후 최소 1개월 후에 수행된 두 번째 골수 세포유전학 평가에 의해 확인되어야 합니다.

혈액학적 반응에 대한 중간 시간은 1개월이었습니다. 만성기 CML에서는 진단 후 중간 시간이 32개월이었으며, MCyR을 달성한 환자 중 약 87.8%가 초기 반응 달성 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 치료 2년 후에는 약 85.4%의 환자가 AP 또는 BC로의 진행 없이 생존했으며, 추정 전체 생존율은 90.8% [88.3, 93.2]였습니다. 가속기 CML에서 초기 용량 600 mg (400 mg의 경우 16.5개월)를 받은 환자의 혈액학적 반응의 중간 지속 기간은 28.8개월이었습니다. MCyR을 달성한 환자 중 약 63.8%가 초기 반응 달성 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 400 mg 그룹의 중간 생존 기간은 20.9 [13.1, 34.4]개월이었으며, 600 mg 그룹의 경우 아직 도달하지 않았습니다 (p = 0.0097). 400 mg 대비 600 mg 용량 그룹에서는 각각 약 46.2% [34.7, 57.7] 대 65.8% [58.4, 73.3]의 환자가 치료 2년 후에도 생존했습니다. 블라스트 위기에서의 추정 중간 혈액학적 반응 기간은 10개월이었습니다. 초기 반응 달성 후 2년 동안 혈액학적 반응을 유지한 환자는 약 27.2% [16.8, 37.7]였습니다. 중간 생존 기간은 6.9 [5.8, 8.6]개월이었으며, 블라스트 위기 환자 중 약 18.3% [13.4, 23.3]가 연구 시작 후 2년 동안 생존했습니다.

효능 결과는 남성과 여성, 65세 이상과 이하의 환자에서 유사했습니다. 흑인 환자에서도 반응이 관찰되었지만, 흑인 환자 수가 너무 적어 양적 비교를 할 수 없었습니다.

14.2 소아 CML

만성기 CML을 가진 51명의 소아 환자가 개방 라벨, 다기관, 단일암 상태 2상 임상시험에 참여했습니다. 환자들은 독성 제한용량이 없을 경우 imatinib mesylate 340 mg/m2/day로 치료되었습니다. 완전한 혈액학적 반응 (CHR)은 치료 8주 후에 환자의 78%에서 관찰되었습니다. 완전한 세포유전학적 반응률 (CCyR)은 65%로 성인에서 관찰된 결과와 유사했습니다. 또한, 부분적인 세포유전학적 반응률 (PCyR)은 16%였습니다. CCyR을 달성한 대부분의 환자들은 치료 시작 후 3개월에서 10개월 사이에 CCyR을 개발했으며, Kaplan-Meier 추정에 따른 반응까지의 중간 시간은 6.74개월이었습니다. 화이트혈구 조혈기관 이식을 포함한 대체 치료를 위해 프로토콜 치료에서 제거되는 것이 허용되었습니다. 31명의 어린이가 조혈기관 이식을 받았습니다. 이 중 31명 중 5명은 연구 진행 중 질병 진행 후 이식을 받았으며, 1명은 처음 1주 치료 중 연구에서 철수한 후 약 4개월 후 이식을 받았습니다. 25명의 어린이는 프로토콜 치료 종료 후 조혈기관 이식을 받기 위해 프로토콜 치료에서 철회되었습니다. 25명 중 13명 (52%)은 CCyR을 가지고 있었으며, 5명 (20%)은 PCyR을 가지고 있었습니다.

Ph+ 만성기 CML에서 조혈기관 이식 후 재발 또는 interferon-알파 치료에 저항성을 가진 14명의 소아 환자를 대상으로 한 개방 라벨, 단일암 상태 연구가 있었습니다. 이러한 환자들은 이전에 imatinib mesylate를 받지 않았으며, 3세에서 20세까지의 연령대를 가지고 있었습니다. 3명은 3세에서 11세, 9명은 12세에서 18세, 2명은 18세 이상이었습니다. 환자들은 260 mg/m2/day (n = 3), 340 mg/m2/day (n = 4), 440 mg/m2/day (n = 5) 및 570 mg/m2/day (n = 2)의 용량으로 치료되었습니다. 세포유전학적 데이터가 있는 13명의 환자 중 4명이 주요 세포유전학적 반응을 달성했으며, 7명이 CCyR을 달성했으며, 2명이 최소한의 세포유전학적 반응을 보였습니다.

두 번째 연구에서는 interferon-알파 치료에 저항성을 가진 Ph+ 만성기 CML 환자 3명 중 2명이 242 mg/m2/day 및 257 mg/m2/day의 용량에서 CCyR을 달성했습니다.

14.3 급성 림프구성 백혈병

재발/저항성 질환을 가진 Philadelphia 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 환자 48명이 연구되었으며, 이 중 43명이 권장 용량인 imatinib mesylate 600 mg/day를 받았습니다. 또한, 재발/저항성 Ph+ ALL 환자 2명이 Phase 1 연구에서 imatinib mesylate 600 mg/day를 받았습니다.

재발/저항성 Ph+ ALL Phase 2 연구 환자 43명과 Phase 1 환자 2명의 확인된 및 미확인된 혈액학적 및 세포유전학적 반응률은 Table 21에 표시되어 있습니다. 혈액학적 반응의 중간 지속 기간은 3.4개월이었으며, MCyR의 중간 지속 기간은 2.3개월이었습니다.

Table 21: 재발/저항성 Ph+ ALL에 대한 Imatinib Mesylate의 효과

2상 연구

(N = 43)

n(%)

1상 연구

(N = 2)

n(%)

CHR

8 (19)

2 (100)

NEL

5 (12)

RTC/PHR

11 (26)

MCyR

15 (35)

CCyR

9 (21)

PCyR

6 (14)

 약어: CCyR, 완전한 세포유전학적 반응; CHR, 완전한 혈액학적 반응; MCyR, 주요 세포유전학적 반응; NEL, 백혈병 없음; PCyR, 부분 세포유전학적 반응; Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병; PHR, 부분 혈액학적 반응; RTC, 만성 단계로 돌아감.

14.4 소아용 ALL

예상 5년 생존율 (EFS)이 45% 미만인 매우 높은 위험의 ALL을 가진 소아 및 젊은 성인 환자들은 다기관, 비무작위적 협력 그룹 시험에서 유도요법 이후에 등록되었습니다.

Ph+ ALL을 가진 환자들의 하위 그룹에서 imatinib mesylate (340 mg/m2/day)와 강력한 화학요법의 조합의 안전성과 효과가 평가되었습니다. 이 프로토콜에는 적합한 HLA 일치 가족 기증자를 가진 환자들을 위해 화학요법과 조혈모세포 이식을 포함하였습니다. Ph+ ALL로 등록된 92명의 환자가 있었습니다. 중위 연령은 9.5세 (1세에서 21세: 1세 미만에서 2세 미만 2.2%, 2세 이상 12세 미만 56.5%, 12세 이상 18세 미만 34.8%, 18세 이상 21세 미만 6.5%)이었습니다. 64%가 남성이었고, 75%가 백인이었으며, 9%가 아시아/태평양 섬민, 5%가 흑인이었습니다. 환자들은 imatinib mesylate 노출을 이전에 도입하고 지속 기간을 늘려서 5개의 연속 환자군으로 시스템적으로 증가시켰습니다. 1번째 환자군은 imatinib mesylate 노출의 가장 낮은 강도를 받았고, 5번째 환자군은 imatinib mesylate 노출의 가장 높은 강도를 받았습니다.

5번째 환자군에는 imatinib mesylate와 화학요법을 병행한 Ph+ ALL 환자 50명이 할당되었으며, 그 중 30명은 화학요법과 imatinib mesylate만을 치료받았고, 20명은 화학요법과 imatinib mesylate를 병행한 후 조혈모세포 이식을 받고, 이후 imatinib mesylate 치료를 계속했습니다. 화학요법으로 치료받은 5번째 환자군의 환자들은 유지 치료 주기 1부터 4까지의 화학요법을 통해 imatinib mesylate에 대한 지속적인 매일 노출을 받았습니다. 유지 치료 주기 5부터 12까지, imatinib mesylate는 56일 주기 중 28일 동안 투여되었습니다. 조혈모세포 이식을 받은 환자들은 HSCT 전에 42일 동안 imatinib mesylate를 투여받았으며, 즉시 이식 후 28주 (196일) 동안 imatinib mesylate를 투여받았습니다. 5번째 환자군의 환자들의 4년 생존율은 70% (95% CI: 54, 81)였습니다. 5번째 환자군에서 EFS의 중위 추적 시간은 40.5개월이었습니다.

14.5 골수이형성증/골수증식성질환

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나제와 관련된 생명을 위협하는 질환을 앓고 있는 다양한 환자군을 대상으로 한 개방 라벨, 다기관, 2상 임상시험이 진행되었습니다. 이 연구에는 MDS/MPD를 가진 7명의 환자가 포함되었습니다. 이러한 환자들은 imatinib mesylate 400 mg를 매일 투여받았습니다. 등록된 환자들의 연령은 20세에서 86세까지 범위였습니다. 2세에서 79세까지의 MDS/MPD를 가진 24명의 환자들이 12개의 게재된 케이스 보고서와 임상 연구에서 보고되었습니다. 이러한 환자들도 400 mg의 imatinib mesylate를 투여받았으며, 예외적으로 세 명의 환자들은 더 낮은 용량을 투여받았습니다. MDS/MPD를 치료받은 총 환자군 중 14명 (45%)이 완전한 혈액학적 반응을 달성하였으며, 12명 (39%)이 주요 세포유전학적 반응을 달성하였습니다 (CCyR를 포함한 10명). 16명의 환자들은 PDGFR 유전자 재배열을 일으키는 염색체 5q33 또는 4q12의 전치를 가지고 있었습니다. 이러한 환자들 중 모든 환자들이 혈액학적으로 반응했습니다 (13명 완전한 반응). 14명의 환자 중 12명에서 세포유전학적 반응이 평가되었으며, 모든 환자들이 반응했습니다 (10명 완전한 반응). PDGFR 유전자 재배열과 관련되지 않은 전치를 가진 14명의 환자 중 1명 (7%)이 완전한 혈액학적 반응을 달성하였으며, 주요 세포유전학적 반응은 어느 환자도 달성하지 못했습니다. 골수 이식 후 분자적 재발을 가진 한 명의 환자가 분자적으로 반응했습니다. 치료 기간의 중위는 2상 연구에서 12.9개월 (0.8에서 26.7)이었으며, 게재된 문헌에서 반응한 환자들의 치료 기간은 1주에서 18개월 이상까지 다양했습니다. 결과는 표 22에 제공되었습니다. 2상 연구 환자들의 반응 기간은 141+일에서 457+일까지 범위였습니다.

표 22: MDS/MPD에서의 반응

환자

N

완전한 혈액학적

반응

N (%)

주요 세포유전학적

반응

N (%)

전체 환자군

31

14 (45)

12 (39)

염색체 5 전치

14

11 (79)

11 (79)

염색체 4 전치

2

2 (100)

1 (50)

기타 / 전치 없음

14

1 (7)

0

분자적 재발

1

NE

NE

약어: NE, 평가 불가; MDS/MPD, 골수이형성증/골수증식성질환.

14.6 공격적 전신 비만 세포증

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나제와 관련된 생명을 위협하는 질병을 가진 다양한 환자군을 대상으로 이매티닙 메실레이트를 시험한 하나의 공개 라벨, 다기관, 제2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 하루 100mg에서 400mg의 이매티닙 메실레이트를 투여받은 5명의 ASM 환자가 포함되었습니다. 이들 5명의 환자는 49세에서 74세 사이의 연령이었습니다. 이들 5명의 환자 외에도 10건의 출판된 사례 보고와 사례군 연구에서 26세에서 85세 사이의 연령인 23명의 추가 ASM 환자에게 하루 100mg에서 400mg의 이매티닙 메실레이트가 투여되었습니다.

출판된 보고서들과 제2상 연구에서 이매티닙 메실레이트를 투여받은 28명의 ASM 환자 중 20명에 대한 세포 유전학적 이상이 평가되었습니다. 이들 20명 중 7명이 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(또는 CHIC2 결실)를 가지고 있었습니다. 이 세포 유전학적 이상을 지닌 환자들은 대부분 남성이었고, 전신 비만 세포 질환과 관련된 호산구증이 있었습니다. 2명의 환자는 세포막 인접 영역에 Kit 돌연변이(하나는 Phe522Cys, 다른 하나는 K509I)가 있었고, 4명의 환자는 D816V c-Kit 돌연변이(이매티닙 메실레이트에 민감하지 않음)가 있었으며, 그 중 1명은 동시에 CML이 있었습니다.

ASM으로 치료받은 28명의 환자 중 8명(29%)에서 완전 혈액학적 반응이 있었고, 9명(32%)에서 부분 혈액학적 반응(PHR)이 있었습니다(전체 반응률 61%). 제2상 연구의 5명의 ASM 환자에 대한 이매티닙 메실레이트 치료 중앙값 기간은 13개월(범위, 1.4 – 22.3개월)이었으며, 의학 문헌에 기술된 반응 환자의 경우 1개월부터 30개월 이상이었습니다. ASM에 대한 이매티닙 메실레이트의 반응률 요약은 표 23에 제시되어 있습니다. 문헌 환자의 반응 기간은 1+개월에서 30+개월 범위였습니다.

표 23: ASM에서의 반응

세포 유전학적 이상

환자 수

N

완전 혈액학적

반응

N (%)

부분 혈액학적

반응

N (%)

FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(또는 CHIC2 결실)

7

7 (100)

0

세포막 인접 돌연변이

2

0

2 (100)

알려지지 않았거나 세포 유전학적 이상 발견 안됨

15

0

7 (44)

D816V 돌연변이

4

1* (25)

0

총계

28

8 (29)

9 (32)

약어: ASM, 공격적 전신 비만 세포증; PDGFR, 혈소판 유래 성장 인자 수용체.

* 환자는 동시에 만성 골수성 백혈병(CML) 및 ASM이 있었습니다.

이매티닙 메실레이트는 전신 비만 세포증의 덜 공격적인 형태에서는 효과가 입증되지 않았습니다. 따라서 이매티닙 메실레이트는 피부 비만 세포증, 불현성 전신 비만 세포증(smoldering SM 또는 골수 단일 비만 세포증), 비만 세포 비혈액계 종양 세포주와 관련된 SM, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종 또는 체외 비만 세포종 환자에서의 사용이 권장되지 않습니다. D816V c-Kit 돌연변이를 가진 환자는 이매티닙 메실레이트에 민감하지 않으므로 이매티닙 메실레이트를 투여받지 않아야 합니다.

14.7 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나제와 관련된 생명을 위협하는 질병을 가진 다양한 환자군을 대상으로 이매티닙 메실레이트를 시험한 하나의 공개 라벨, 다기관, 제2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병(HES/CEL) 환자 14명이 포함되었습니다. HES 환자는 하루 100mg에서 1,000mg의 이매티닙 메실레이트를 투여받았습니다. 이들 환자의 연령 범위는 16세에서 64세였습니다. 또한 35건의 출판된 사례 보고와 사례군 연구에서 11세에서 78세 사이의 연령인 162명의 추가 HES/CEL 환자가 보고되었습니다. 이들 환자들은 75mg에서 800mg의 이매티닙 메실레이트를 하루 투여량으로 투여받았습니다. 혈액학적 반응률은 표 24에 요약되어 있습니다. 문헌 환자의 반응 기간은 6+주에서 44개월 범위였습니다.

표 24: HES/CEL에서의 반응

세포 유전학적 이상

환자 수

완전 혈액학적

반응

N (%)

부분 혈액학적

반응

N (%)

양성 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제

61

61 (100)

0

음성 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제

56

<입력_제목>14 임상 시험

<입력_내용>

12 (21)

9 (16)

Unknown Cytogenetic Abnormality

59

34 (58)

7 (12)

Total

176

107 (61)

23 (13)

약어: CEL, 만성 호산구성 백혈병; HES, 과호산구증후군; PDGFR, 혈소판유래성장인자 수용체.

14.8 진피섬유육종

진피섬유육종(DFSP)은 피부 연조직 육종입니다. 17번 염색체와 22번 염색체의 전위로 인해 제1형 교원단백질 알파1 유전자와 PDGF B 유전자의 융합이 특징입니다.

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 타이로신 키나제와 관련된 생명을 위협하는 질병이 있는 다양한 환자군을 대상으로 이마티닙 메실레이트를 시험한 공개 라벨, 다기관 제2상 시험이 실시되었습니다. 이 연구에는 매일 800mg의 이마티닙 메실레이트로 치료받은 12명의 DFSP 환자(연령 범위 23~75세)가 포함되었습니다. DFSP는 전이성이거나 초기 수술 절제 후 국소 재발되었고 연구 시작 시점에서 추가 수술이 불가능한 상태였습니다. 이마티닙 메실레이트로 치료한 추가 6명의 DFSP 환자가 5건의 출판 사례 보고에 기술되어 있으며, 이들의 연령 범위는 18개월에서 49세였습니다. 따라서 DFSP로 치료받은 총 환자 수는 18명이며 이 중 8명이 전이성 질환 환자였습니다. 출판된 문헌에 보고된 성인 환자는 매일 400mg(4례) 또는 800mg(1례) 이마티닙 메실레이트로 치료받았습니다. 1명의 소아 환자는 400mg/m2/일로 치료를 시작하여 520mg/m2/일로 증량되었습니다. 10명의 환자는 PDGF B 유전자 재배열을 가지고 있었고, 5명은 세포 유전체 검사가 이루어지지 않았으며 3명은 복잡한 세포 유전체 이상을 가지고 있었습니다. 치료 반응은 표 25에 기술되어 있습니다.

표 25: DFSP에서 반응

환자수 (n = 18)

%

완전 관해

7

39

부분 관해*

8

44

반응한 환자 총합

15

83

* 5명의 환자가 수술로 완전 관해를 달성했습니다.

이 18명의 환자 중 12명이 완전 관해(7명)를 달성하거나 부분 관해 후 수술로 완전 관해(5명, 소아 환자 1명 포함)를 달성해 전체 완전 관해율은 67%였습니다. 또 다른 3명의 환자가 부분 관해를 달성하여 전체 반응률은 83%였습니다. 전이성 질환 8명 중 5명(62%)이 반응하였고 그 중 3명(37%)이 완전 관해를 달성했습니다. PDGF B 유전자 재배열을 가진 10명의 연구 환자 중에는 4건의 완전 관해와 6건의 부분 관해가 관찰되었습니다. 제2상 연구에서 반응 기간 중앙값은 6.2개월이었고 최대 반응 기간은 24.3개월이었으며, 출판된 문헌에서는 4주에서 20개월 이상으로 다양했습니다.

14.9 위장관기질종양

절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST

절제 불가능 또는 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 공개 라벨, 무작위 배정, 다국가 제3상 시험 2건이 실시되었습니다. 두 시험의 디자인은 유사하여 안전성과 유효성에 대한 사전 정의된 통합 분석이 가능했습니다. 총 1,640명의 환자가 두 시험에 등록되어 1:1로 무작위 배정되어 400mg 또는 800mg을 매일 복용하였으며, 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성 발현 시까지 지속하였습니다. 400mg 군에서 질병 진행이 있었던 환자에게는 800mg 투여로 교차 이행이 허용되었습니다. 두 시험의 목적은 용량군 간에 반응률, 무진행 생존기간, 전체 생존기간을 비교하는 것이었습니다. 환자의 중앙 연령은 60세였으며 남성이 58%를 차지했습니다. 모든 환자에서 CD117 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST의 병리 진단이 있었습니다.

이 두 시험의 주요 목적은 한 시험에서는 무진행 생존기간(PFS)을 평가하고 전체 생존기간(OS)을 이차 목적으로 하거나 다른 하나에서는 전체 생존기간을 평가하고 무진행 생존기간을 이차 목적으로 하는 것이었습니다. 이 두 시험에서 통합한 데이터로부터 OS와 PFS에 대한 계획된 분석이 실시되었으며, 그 결과가 표 26에 제시되어 있습니다.

표 26: 제3상 GIST 시험에서 전체 생존기간, 무진행 생존기간, 종양 반응률

이마티닙 메실레이트 400mg

N = 818

이마티닙 메실레이트 800mg

N = 822

무진행 생존기간 (개월)

중앙값

18.9

23.2

95% CI

17.4 to 21.2

20.8 to 24.9

전체 생존기간 (개월)

중간 수축 및 용량 조절

중간 수축 기간, 개월

400 mg

800 mg

전체 생존율

생존률(%)

49.0

48.7

95% 신뢰구간

45.3 ~ 60.0

45.3 ~ 51.6

전체 종양 반응 최고치

완전 반응

43 (5.3%)

41 (5.0%)

부분 반응

377 (46.1%)

402 (48.9%)

약어: GIST, 위장관기질종양.

두 연구의 중간 추적 기간은 37.5개월이었습니다. 치료 군 간에 전체 생존율에 차이가 관찰되지 않았습니다(p = 0.98). 400mg/일 치료군에서 병이 진행되어 800mg/일 치료군으로 교차한 환자(n = 347)는 교차 후 이매티닙메실레이트에 3.4개월 중간 노출기간과 7.7개월 평균 노출기간이 있었습니다.

Kit(CD117) 양성인 절제 불가능하거나 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 하는 하나의 공개 라벨 다국가 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서 147명의 환자가 등록되어 최대 36개월 동안 하루에 400mg 또는 600mg을 경구 투여하도록 무작위 배정되었습니다. 연구의 주요 평가변수는 객관적 반응률이었습니다. 종양은 최소 한 부위의 질병에서 기저시점에 측정 가능해야 했고, 반응 특성화는 남서부 종양학 그룹(SWOG) 기준에 따라 이루어졌습니다. 두 용량군 간에 반응률 차이는 없었습니다. 400mg군의 반응률은 68.5%, 600mg군의 반응률은 67.6%였습니다. 반응 시간의 중간값은 12주(범위 3 ~ 98주)였고, 반응 지속기간의 추정 중간값은 118주(95% CI: 86, 도달하지 않음)였습니다.

GIST의 보조 요법

보조 요법 설정에서 이매티닙메실레이트는 713명의 환자를 포함하는 다기관, 이중맹검, 위약대조, 무작위 시험(연구 1)에서 조사되었습니다. 환자는 12개월 동안 하루에 400mg의 이매티닙메실레이트 또는 위약으로 1:1 무작위 배정되었습니다. 이들 환자의 연령 범위는 18~91세였습니다. 면역화학염색법에 의해 KIT 단백질을 발현하고 최대 직경이 3cm 이상인 원발성 GIST의 조직학적 진단을 받은 환자로서, 등록 전 14~70일 이내에 원발성 GIST가 완전히 육안적으로 절제된 환자가 포함되었습니다.

무재발 생존기간(RFS)은 무작위 배정일부터 재발 또는 원인에 상관없는 사망일까지의 기간으로 정의되었습니다. 계획된 중간 분석에서 RFS 사건이 없었던 환자의 중간 추적 기간은 15개월이었고, 12개월 이매티닙메실레이트군에서 30건의 RFS 사건이, 위약군에서 70건의 RFS 사건이 발생하여 위험비가 0.398(95% CI: 0.259, 0.610), p값이 0.0001 미만이었습니다. RFS에 대한 중간 분석 후, 최초 위약군에 무작위 배정되었던 354명 중 79명의 환자가 12개월 이매티닙메실레이트군으로 교차하는 것이 가능했습니다. 이 중 72명의 환자가 이후 이매티닙메실레이트 요법으로 교차하였습니다. 추가 분석에서 RFS 사건이 없었던 환자의 중간 추적 기간은 50개월이었습니다. 12개월 이매티닙메실레이트군에서 74건(21%)의 RFS 사건이, 위약군에서 98건(28%)의 사건이 발생했으며 위험비는 0.718(95% CI: 0.531 ~ 0.971)이었습니다(그림 3). 생존 환자에서 전체 생존을 위한 중간 추적 기간은 61개월이었습니다. 12개월 이매티닙메실레이트군과 위약군에서 각각 26건(7%), 33건(9%)의 사망이 발생했으며, 위험비는 0.816(95% CI: 0.488 ~ 1.365)이었습니다.

1

보조 요법 설정에서 이루어진 두 번째 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨 3상 시험(연구 2)은 성인 GIST 환자에서 하루 400mg의 12개월 이매티닙메실레이트 치료와 36개월 이매티닙메실레이트 치료를 비교하였습니다. 이들은 수술 절제 후 다음 중 하나에 해당되었습니다: 직경 5cm 초과, 유사분열수 5/50 고배율현미경시야(HPF) 초과, 직경 10cm 초과, 유사분열수상관없음, 어떤 크기의 종양이나 유사분열수 10/50 HPF 초과, 또는 복막강 내로 파열된 종양. 이 시험에는 총 397명의 환자가 무작위 배정되었고 199명은 12개월 치료군, 198명은 36개월 치료군이었습니다. 중간 연령은 61세(범위 22~84세)였습니다.

RFS는 무작위 배정일부터 재발 또는 원인에 상관없는 사망일까지의 기간으로 정의되었습니다. RFS 사건이 없었던 환자의 중간 추적 기간은 42개월이었습니다. 12개월 치료군에서 84건(42%)의 RFS 사건이, 36개월 치료군에서 50건(25%)의 RFS 사건이 있었습니다. 36개월의 이매티닙메실레이트 치료는 12개월 치료와 비교하여 위험비 0.46(95% CI: 0.32, 0.65), p값 0.0001 미만으로 RFS를 유의하게 연장시켰습니다(그림 4).

생존 환자의 전체 생존에 대한 중간 추적 기간은 48개월이었습니다. 12개월 치료군에서 25건(13%), 36개월 치료군에서 12건(6%)의 사망이 있었습니다. 36개월의 이매티닙메실레이트 치료는 12개월 치료와 비교하여 위험비 0.45(95% CI: 0.22, 0.89), p = 0.0187로 전체 생존을 유의하게 연장시켰습니다(그림 5).

1
1

15 참고문헌

OSHA 유해 의약품. OSHA. [2013년 9월 20일 접속, http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

16 제공/보관 및 취급 방법

각 필름코팅정에는 imatinib mesylate가 imatinib free base 100 mg 또는 400 mg에 해당하는 양으로 함유되어 있습니다.

Imatinib mesylate 정제, 100 mg은 갈색의 원형 할선 필름코팅 베블링 정제로 공급되며 할선면에는 “AN”, 반대면에는 “794”가 각인되어 있습니다.

30정 들이 병 NDC 65162-794-03
90정 들이 병 NDC 65162-794-09

Imatinib mesylate 정제, 400 mg은 갈색의 타원형 할선 필름코팅 베블링 정제로 공급되며 할선면에는 “AN”, 반대면에는 “795”가 각인되어 있습니다.

30정 들이 병 NDC 65162-795-03
90정 들이 병 NDC 65162-795-09

보관 및 취급

20°~25°C(68°~77°F)에서 보관하며, 15°~30°C(59°~86°F) 사이의 일시적 온도 변화는 허용됩니다[USP Controlled Room Temperature 참조]. 습기로부터 보호하십시오.

USP에 정의된 대로 밀폐용기에 분배하십시오.

Imatinib mesylate 정제를 부수지 마십시오. 부순 정제가 피부나 점막에 직접 접촉하지 않도록 하십시오. 만약 접촉이 발생하면 지침에 명시된 대로 철저히 씻어내십시오. 부순 정제에 노출되지 않도록 하십시오.

17 환자 상담 정보

용법 및 투여

의사가 지시하지 않는 한 처방된 대로 정확히 imatinib mesylate를 복용하고, 용량을 변경하거나 imatinib mesylate 복용을 중단하지 않도록 환자에게 권고합니다. 환자가 imatinib mesylate 복용을 놓친 경우, 다음 예정된 용량을 정해진 시간에 복용해야 합니다. 환자는 한 번에 두 용량을 복용해서는 안 됩니다. 식사와 함께 물을 충분히 마시면서 imatinib mesylate를 복용하도록 환자에게 권고합니다[용법 및 투여(2.1) 참조].

체액 저류 및 부종

부종 및 체액 저류가 발생할 가능성에 대해 환자에게 알립니다. 예상치 못한 급격한 체중 증가가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다[경고 및 주의사항(5.1) 참조].

간독성

간 기능 이상 및 심각한 간독성이 발생할 가능성에 대해 환자에게 알립니다. 황달, 식욕부진, 출혈 또는 타박상 등 간부전의 징후가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다[경고 및 주의사항(5.4) 참조].

임신 및 모유 수유

임신했거나 임신했다고 생각되면 의사에게 알리도록 환자에게 권고합니다. 가임기 여성은 imatinib mesylate를 복용하는 동안 임신을 피하도록 권고합니다. Imatinib mesylate를 복용하는 가임기 여성 환자는 치료 기간 및 imatinib mesylate 복용을 중단한 후 14일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다[특정 집단에서의 사용(8.3) 참조]. 치료 기간 및 마지막 투여 후 1개월 동안 모유 수유를 피하십시오[특정 집단에서의 사용(8.2) 참조].

약물 상호 작용

Imatinib mesylate와 warfarin, erythromycin, phenytoin 등 특정 다른 약물(한약재 등 일반의약품 포함)은 서로 상호 작용할 수 있습니다. 철분 보충제를 복용 중이거나 복용할 계획이 있는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 권고합니다. Imatinib mesylate를 복용하는 동안 자몽주스 및 CYP3A4을 억제하는 것으로 알려진 기타 식품을 피하십시오[약물 상호 작용(7) 참조].

소아

Imatinib mesylate를 투여받은 어린이와 사춘기 전 청소년에서 성장 지연이 보고되었음을 환자에게 알립니다. 어린이에서 imatinib mesylate로 장기 치료 시 성장에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 imatinib mesylate 치료를 받는 어린이의 성장을 면밀히 모니터링하십시오[경고 및 주의사항(5.11) 참조].

운전 및 기계 사용

Imatinib mesylate 치료 중 어지러움, 흐린 시야 또는 졸음 등의 부작용이 나타날 수 있음을 환자에게 알립니다. 따라서 imatinib mesylate를 복용하는 동안 자동차 운전이나 기계 조작 시 주의를 기울일 것을 환자에게 권고합니다[경고 및 주의사항(5.13) 참조].

배포:
Amneal Pharmaceuticals LLC
Bridgewater, NJ 08807

Rev. 11-2023-05

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NDC 65162-794-03

Imatinib Mesylate 정제, 100 mg

Rx only

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Amneal Pharmaceuticals LLC

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Imatinib Mesylate 정제, 400 mg

Rx only

30 정

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