IMATINIB MESYLATE- imatinib tablet, film coated


의약품 제조업체: Amneal Pharmaceuticals LLC     (Updated: 2023-11-25)

처방 정보의 주요 내용

These highlights do not include all the information needed to use IMATINIB MESYLATE TABLETS safely and effectively. See full prescribing information for IMATINIB MESYLATE TABLETS.

IMATINIB MESYLATE tablets, for oral use
Initial U.S. Approval: 2001

적응증 및 용법

Imatinib mesylate tablets는 다음을 치료하기 위해 사용되는 키나아제 억제제입니다.

  • 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)이 새롭게 진단된 성인 및 소아 환자. (1.1)
  • 인터페론-알파 치료 실패 후 급성기(BC), 가속기(AP) 또는 만성기(CP)의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 환자. (1.2)
  • 재발성 또는 불응성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자. (1.3)
  • 화학 요법과 병행하여 새롭게 진단된 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 소아 환자. (1.4)
  • 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 유전자 재배열과 관련된 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD) 성인 환자. (1.5)
  • D816V c-Kit 돌연변이가 없거나 c-Kit 돌연변이 상태를 알 수 없는 공격적 전신 비만 세포증(ASM) 성인 환자. (1.6)
  • FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(돌연변이 분석 또는 FISH[형광 동소 교잡법]로 CHIC2 대립유전자 결실 증명)가 있는 과호산구 증후군(HES) 및/또는 만성 호산구 백혈병(CEL) 성인 환자, 그리고 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제 음성이거나 알 수 없는 HES 및/또는 CEL 환자. (1.7)
  • 절제 불가능하고 재발성 및/또는 전이성 dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) 성인 환자. (1.8)
  • Kit (CD117) 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 위장관 기질 종양(GIST) 환자. (1.9)
  • Kit (CD117) 양성 GIST 절제술을 받은 성인 환자의 보조 요법. (1.10)

용량 및 투여

  • Ph+ CML CP 성인 (2.2): 400mg/일
  • Ph+ CML AP 또는 BC 성인 (2.2): 600mg/일
  • Ph+ CML CP 소아 (2.3): 340mg/m2/일
  • Ph+ ALL 성인 (2.4): 600mg/일
  • Ph+ ALL 소아 (2.5): 340mg/m2/일
  • MDS/MPD 성인 (2.6): 400mg/일
  • ASM 성인 (2.7): 100mg/일 또는 400mg/일
  • HES/CEL 성인 (2.8): 100mg/일 또는 400mg/일
  • DFSP 성인 (2.9): 800mg/일
  • 전이성 및/또는 절제 불가능한 GIST 성인 (2.10): 400mg/일
  • GIST 성인의 보조 요법 (2.11): 400mg/일
  • 경도 내지 중등도 간 장애 환자 (2.12): 400mg/일
  • 중증 간 장애 환자 (2.12): 300mg/일

Imatinib mesylate tablets는 식사와 함께 많은 양의 물과 함께 복용해야 합니다. 400mg 또는 600mg 용량은 1일 1회 투여해야 하며, 800mg 용량은 400mg을 1일 2회 투여해야 합니다. Imatinib mesylate tablets는 삼키는 데 어려움이 있는 환자의 경우 물이나 사과 주스에 녹여서 복용할 수 있습니다. 철분 노출을 줄이기 위해 800mg 이상의 1일 용량은 400mg 정제를 사용하여 투여해야 합니다.

제형 및 함량

 정제(분할선 있음): 100mg 및 400mg (3) 

금기

없음. (4) 

경고 및 주의사항

  • 부종 및 심각한 체액 저류가 발생했습니다. 환자의 체중을 정기적으로 측정하고 예상치 못한 급격한 체중 증가는 약물 중단 및 이뇨제로 관리하십시오. (5.1, 6.1) 
  • 특히 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증과 같은 혈구 감소증이 발생했습니다. 용량 감량, 용량 중단 또는 치료 중단으로 관리하십시오. 첫 달에는 매주, 두 번째 달에는 격주로, 그 이후에는 정기적으로 전체 혈구 수를 확인하십시오. (5.2) 
  • 특히 동반 질환 및 위험 인자가 있는 환자에서 심각한 울혈성 심부전 및 좌심실 기능 부전이 보고되었습니다. 심장 질환이 있거나 심부전 위험 인자가 있는 환자를 모니터링하고 치료하십시오. (5.3) 
  • 사망을 포함한 심각한 간독성이 발생할 수 있습니다. 치료 시작 전과 그 이후에는 매월 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능을 평가하십시오. 간 기능 부전과 관련된 것으로 알려진 화학 요법과 병용할 때는 간 기능을 모니터링하십시오. (5.4) 
  • 새롭게 진단된 CML 및 GIST 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 3/4등급 출혈이 보고되었습니다. GIST에서 위장관 종양 부위가 위장관 출혈의 원인일 수 있습니다. (5.5) 
  • 일부 치명적인 위장관(GI) 천공이 보고되었습니다. (5.6) 
  • 심인성 쇼크/좌심실 기능 부전은 호산구 수치가 높은 질환(예: HES, MDS/MPD 및 ASM)이 있는 환자에서 메실산 이매티닙 시작과 관련이 있습니다. (5.7) 
  • 메실산 이매티닙 사용으로 수포성 피부 반응(예: 다형 홍반 및 스티븐스-존슨 증후군)이 보고되었습니다. (5.8) 
  • 갑상선 절제술을 받은 환자에서 레보티록신 대체 요법 중에 갑상선 기능 저하증이 보고되었습니다. 이러한 환자의 TSH 수치를 면밀히 모니터링하십시오. (5.9) 
  • 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 여성에게 태아에게 미칠 수 있는 잠재적 위험에 대해 알리고 효과적인 피임법을 사용하도록 하십시오. (5.10, 8.1) 
  • 메실산 이매티닙을 투여받은 어린이와 청소년에서 성장 지연이 보고되었습니다. 메실산 이매티닙 치료를 받는 어린이의 성장을 면밀히 모니터링하는 것이 좋습니다. (5.11, 6.2) 
  • 종양 용해 증후군. 면밀한 모니터링이 권장됩니다. (5.12) 
  • 메실산 이매티닙을 투여받은 환자에서 자동차 사고 보고가 접수되었습니다. 환자에게 자동차 운전이나 기계 조작에 대한 주의를 주십시오. (5.13) 
  • 신독성. 메실산 이매티닙을 투여받는 환자에서 신기능 저하가 발생할 수 있습니다. 신기능 부전의 위험 인자에 주의하면서 기준치 및 치료 중에 신기능을 평가하십시오. (5.14)

이상 반응

가장 자주 보고된 이상 반응(30% 이상)은 부종, 메스꺼움, 구토, 근육 경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로 및 복통입니다. (6.1)

의심되는 이상 반응을 보고하려면 Amneal Pharmaceuticals(1-877-835-5472) 또는 FDA(1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch)에 문의하십시오.

약물 상호 작용

  • CYP3A4 유도제는 메실산 이매티닙 Cmax 및 곡선 아래 면적(AUC)을 감소시킬 수 있습니다. (2.12, 7.1, 12.3) 
  • CYP3A4 억제제는 메실산 이매티닙 Cmax 및 AUC를 증가시킬 수 있습니다. (7.2, 12.3) 
  • 메실산 이매티닙은 다른 약물의 Cmax 및 AUC를 증가시킬 수 있는 CYP3A4 및 CYP2D6의 억제제입니다. (7.3, 7.4, 12.3) 
  • 항응고제가 필요한 환자는 와파린이 아닌 저분자량 또는 표준 헤파린을 투여받아야 합니다. (7.3) 

환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.

개정일: 2023년 11월

목차

전문 정보: 목차*


1 적응증 및 사용법

1.1 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML)

1.2 인터페론-알파 (IFN) 치료 후 폭발기 (BC), 가속기 (AP) 또는 만성기 (CP)의 Ph+ CML

1.3 Ph+ 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 성인 환자

1.4 소아 Ph+ 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 환자

1.5 골수이형성/골수증식성 질환 (MDS/MPD)

1.6 공격적인 전신 비만세포증 (ASM)

1.7 호산구 증가증성 심근병증 (HES) 및/또는 만성 호산구성 백혈병 (CEL)

1.8 피부섬유육종 돌출 (DFSP)

1.9 Kit+ 위장관 기질 종양 (GIST)

1.10 GIST의 보조 치료

2 용법 및 용량

2.1 약물 투여

2.2 Ph+ CML CP, AP 또는 BC 성인 환자

2.3 Ph+ CML CP 소아 환자

2.4 Ph+ ALL 성인 환자

2.5 Ph+ ALL 소아 환자

2.6 MDS/MPD 성인 환자

2.7 ASM 성인 환자

2.8 HES/CEL 성인 환자

2.9 DFSP 성인 환자

2.10 전이성 및/또는 절제 불가능한 GIST 성인 환자

2.11 보조 GIST 성인 환자

2.12 용량 조절 지침

2.13 간 독성 및 비혈액학적 이상 반응에 대한 용량 조절

2.14 혈액학적 이상 반응에 대한 용량 조절

3 용법 및 용량

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.1 체액 저류 및 부종

5.2 혈액학적 독성

5.3 심부전 및 좌심실 기능 저하

5.4 간 독성

5.5 출혈

5.6 위장관 장애

5.7 호산구 증가증성 심장 독성

5.8 피부 독성

5.9 저갑상선증

5.10 태아 독성

5.11 소아 및 청소년의 성장 지연

5.12 종양 용해 증후군

5.13 운전 및 기계 조작과 관련된 장애

5.14 신장 독성

6 이상 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 CYP3A 대사를 유도하는 약물

7.2 CYP3A 대사를 억제하는 약물

7.3 CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

7.4 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

8 특정 환자군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간 기능 장애

8.7 신장 기능 장애

10 과량 투여

11 설명

12 약리 작용

12.1 작용 기전

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 만성 골수성 백혈병

14.2 소아 CML

14.3 급성 림프구성 백혈병

14.4 소아 ALL

14.5 골수이형성/골수증식성 질환

14.6 공격적인 전신 비만세포증

14.7 호산구 증가증성 심근병증/만성 호산구성 백혈병

14.8 피부섬유육종 돌출

14.9 위장관 기질 종양

15 참고 문헌

16 포장 단위/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 새롭게 진단된 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML)

만성기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML)을 새롭게 진단받은 성인 및 소아 환자.

1.2 인터페론-알파(IFN) 요법 후 분화 blast 위기(BC), 가속기(AP) 또는 만성기(CP)의 Ph+ CML

인터페론-알파 요법 실패 후 분화 blast 위기, 가속기 또는 만성기의 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 환자.

1.3 Philadelphia 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 성인 환자

재발성 또는 불응성 Philadelphia 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자.

1.4 Philadelphia 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 소아 환자

화학 요법과 병행하여 새롭게 Philadelphia 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)으로 진단받은 소아 환자.

1.5 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD)

혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 유전자 재배열과 관련된 골수이형성/골수증식성 질환 성인 환자.

1.6 공격성 전신 비만 세포증(ASM)

D816V c-Kit 돌연변이가 없거나 c-Kit 돌연변이 상태를 알 수 없는 공격성 전신 비만 세포증 성인 환자.

1.7 호산구 증가 증후군(HES) 및/또는 만성 호산구 백혈병(CEL)

FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제(돌연변이 분석 또는 형광 제자리 부합법[FISH]으로 CHIC2 대립유전자 결실 증명)가 있는 호산구 증가 증후군 및/또는 만성 호산구 백혈병 성인 환자, 그리고 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제 음성이거나 알 수 없는 HES 및/또는 CEL 환자.

1.8 피부섬유육종돌기(DFSP)

절제 불가능, 재발성 및/또는 전이성 피부섬유육종돌기 성인 환자.

1.9 Kit+ 위장관 기질 종양(GIST)

Kit (CD117) 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 위장관 기질 종양 환자.

1.10 GIST의 보조 요법

Kit (CD117) 양성 GIST의 완전한 총 절제술 후 성인 환자의 보조 요법.

2 투여 및 관리

2.1 투약

처방된 용량은 식사와 함께 물 한 잔과 함께 경구로 투여해야 합니다. 400mg 또는 600mg 용량은 하루에 한 번 투여해야 하며, 800mg 용량은 하루에 두 번 400mg씩 투여해야 합니다.

필름 코팅 정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우, 정제를 물이나 사과 주스 한 잔에 풀어서 투여할 수 있습니다. 필요한 수의 정제를 적절한 양의 음료(100mg 정제의 경우 약 50mL, 400mg 정제의 경우 약 200mL)에 넣고 숟가락으로 저어줍니다. 정제가 완전히 분해된 후 즉시 투여해야 합니다.

하루 800mg 이상 투여하는 경우, 철에 대한 노출을 줄이기 위해 400mg 정제를 사용하여 투여해야 합니다.

질병의 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타나지 않는 한 치료를 계속할 수 있습니다.

2.2 Ph+ CML CP, AP 또는 BC가 있는 성인 환자

만성기 CML 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 400mg이며, 가속기 또는 폭발기 성인 환자의 경우 하루 600mg입니다.

CML의 경우, 만성기 질환이 있는 성인 환자의 경우 400mg에서 600mg으로 용량을 증가시키거나, 가속기 또는 폭발기 성인 환자의 경우 600mg에서 800mg(하루에 두 번 400mg씩)으로 용량을 증가시키는 것을 고려할 수 있습니다. 심각한 약물 부작용 및 심각한 비 백혈병 관련 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이 없는 경우 다음과 같은 경우에 고려할 수 있습니다. 질병 진행(언제든지), 최소 3개월의 치료 후 만족스러운 혈액학적 반응을 얻지 못한 경우, 6~12개월의 치료 후 염색체 반응을 얻지 못한 경우, 또는 이전에 얻었던 혈액학적 또는 염색체 반응이 사라진 경우.

2.3 Ph+ CML CP가 있는 소아 환자

새로 진단된 Ph+ CML이 있는 어린이의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 340mg/m2(600mg을 초과하지 않음)입니다. 이마티닙 메실레이트 정제 치료는 하루에 한 번 투여하거나, 하루 용량을 두 번으로 나누어 아침에 한 번, 저녁에 한 번 투여할 수 있습니다. 1세 미만 어린이의 경우 이마티닙 메실레이트 정제 치료에 대한 경험이 없습니다.

2.4 Ph+ ALL이 있는 성인 환자

재발/불응성 Ph+ ALL이 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 600mg입니다.

2.5 Ph+ ALL이 있는 소아 환자

새로 진단된 Ph+ ALL이 있는 어린이에게 화학 요법과 함께 투여하는 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 340mg/m2(600mg을 초과하지 않음)입니다. 이마티닙 메실레이트 정제 치료는 하루에 한 번 투여할 수 있습니다.

2.6 MDS/MPD가 있는 성인 환자

치료를 시작하기 전에 PDGFRb 유전자 재배열 상태를 확인하십시오.

MDS/MPD가 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 400mg입니다.

2.7 ASM이 있는 성인 환자

치료를 시작하기 전에 D816V c-Kit 돌연변이 상태를 확인하십시오.

D816V c-Kit 돌연변이가 없는 ASM이 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 400mg입니다. c-Kit 돌연변이 상태를 알 수 없거나 이용할 수 없는 경우, 다른 치료에 만족스럽게 반응하지 않는 ASM 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제 400mg/일로 치료하는 것을 고려할 수 있습니다. 호산구 증가증과 관련된 ASM, 융합 키나아제 FIP1L1-PDGFRα와 관련된 클론성 혈액 질환이 있는 환자의 경우, 초기 용량은 하루 100mg을 권장합니다. 이러한 환자의 경우, 평가 결과 치료에 대한 반응이 충분하지 않은 경우, 약물 부작용이 없는 경우 100mg에서 400mg으로 용량을 증가시키는 것을 고려할 수 있습니다.

2.8 HES/CEL이 있는 성인 환자

HES/CEL이 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 400mg입니다. FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제가 확인된 HES/CEL 환자의 경우, 초기 용량은 하루 100mg을 권장합니다. 이러한 환자의 경우, 평가 결과 치료에 대한 반응이 충분하지 않은 경우, 약물 부작용이 없는 경우 100mg에서 400mg으로 용량을 증가시키는 것을 고려할 수 있습니다.

2.9 DFSP가 있는 성인 환자

DFSP가 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 800mg입니다.

2.10 전이성 및/또는 절제 불가능한 GIST가 있는 성인 환자

절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST가 있는 성인 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 하루 400mg입니다. 더 낮은 용량에서 질병 진행의 명확한 징후 또는 증상을 보이는 환자의 경우, 심각한 약물 부작용이 없는 경우, 임상적으로 적절한 경우 하루 800mg(하루에 두 번 400mg씩)까지 용량을 증가시키는 것을 고려할 수 있습니다.

2.11 성인 보조 GIST 환자

이마티닙 메실레이트 정제의 권장 용량은 GIST의 완전한 거시적 절제술 후 성인 환자의 보조 치료를 위해 1일 400mg입니다. 임상 시험에서 이마티닙 메실레이트 정제 1년과 이마티닙 메실레이트 정제 3년을 연구했습니다. 연구 2에서 정의된 환자 집단에서 이마티닙 메실레이트 정제 3년을 권장합니다 [임상 연구 (14.8) 참조]. 이마티닙 메실레이트 정제로 최적의 치료 기간은 알려져 있지 않습니다.

2.12 용량 조절 지침

동반 강력한 CYP3A4 유도제: 동반 강력한 CYP3A4 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리팜파신, 페노바르비탈)의 사용은 피해야 합니다. 환자에게 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여해야 하는 경우 약동학 연구에 따라 이마티닙 메실레이트 정제의 용량을 최소 50% 증가시켜야 하며 임상 반응을 주의 깊게 모니터링해야 합니다 [약물 상호 작용 (7.1) 참조].

간 기능 장애: 경증 및 중등도 간 기능 장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않으며 권장 용량에 따라 치료해야 합니다. 중증 간 기능 장애 환자는 권장 용량의 25% 감소를 사용해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

신장 기능 장애: 중등도 신장 기능 장애(크레아티닌 청소율 [CrCL] = 20~39mL/분) 환자는 권장 시작 용량의 50% 감소를 받아야 하며 내약성이 허용되는 한 향후 용량을 증가시킬 수 있습니다. 경증 신장 기능 장애(CrCL= 40~59mL/분) 환자의 경우 600mg 이상의 용량은 권장하지 않습니다. 중등도 신장 기능 장애 환자의 경우 400mg 이상의 용량은 권장하지 않습니다.

이마티닙은 중증 신장 기능 장애 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 중증 신장 기능 장애가 있는 두 환자에서 1일 100mg의 용량이 내약성이 있었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.3), 특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

2.13 간 독성 및 비혈액학적 이상 반응에 대한 용량 조절

빌리루빈 수치가 기관 상한치(IULN)의 3배를 초과하거나 간 트랜스아미나제 수치가 IULN의 5배를 초과하는 경우 이마티닙 메실레이트 정제를 빌리루빈 수치가 IULN의 1.5배 미만으로 돌아오고 트랜스아미나제 수치가 IULN의 2.5배 미만으로 돌아올 때까지 중단해야 합니다. 성인의 경우 이마티닙 메실레이트 정제로 치료를 계속할 수 있으며, 감소된 일일 용량(즉, 400mg에서 300mg, 600mg에서 400mg 또는 800mg에서 600mg)으로 치료를 계속할 수 있습니다. 소아의 경우 동일한 상황에서 일일 용량을 340mg/m2/일에서 260mg/m2/일로 줄일 수 있습니다.

심각한 비혈액학적 이상 반응(예: 심각한 간 독성 또는 심각한 체액 저류)이 발생하면 이마티닙 메실레이트 정제를 해당 사건이 해결될 때까지 중단해야 합니다. 그 후, 해당 사건의 초기 심각도에 따라 적절히 치료를 재개할 수 있습니다.

2.14 혈액학적 이상 반응에 대한 용량 조절

표 1에 표시된 대로 심각한 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 감소 또는 치료 중단을 권장합니다.

표 1: 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 조절

호산구 증가증과 관련된 ASM
(시작 용량 100mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정제를 중단합니다.

2. 이마티닙 메실레이트 정제를 이전 용량(즉, 심각한 이상 반응 이전 용량)으로 재개합니다.

FIP1L1-PDGFRα
융합 키나아제가 있는 HES/CEL
(시작 용량 100mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이고 혈소판이 75 x 109/L 이상이 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정제를 중단합니다.

2. 이마티닙 메실레이트 정제를 이전 용량(즉, 심각한 이상 반응 이전 용량)으로 재개합니다.

만성기 CML (시작 용량
400 mg)

MDS/MPD, ASM 및 HES/CEL
(시작 용량 400 mg)

GIST (시작 용량 400 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이고 혈소판이 75 x 109/L 이상 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정을 중단합니다.

2. 이마티닙 메실레이트 정을 원래 시작 용량인 400 mg으로 재개합니다.

3. ANC가 1.0 x 109/L 미만 및/또는 혈소판이 50 x 109/L 미만으로 재발하는 경우 1단계를 반복하고 이마티닙 메실레이트 정을 300 mg으로 감량하여 재개합니다.

Ph+ CML : 가속기 및
폭발 위기 (시작 용량 600 mg)
Ph+ ALL

(시작 용량 600 mg)

ANC 0.5 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 10 x 109/L 미만

1. 빈혈이 백혈병과 관련이 있는지 확인합니다(골수 천자 또는 생검).

2. 빈혈이 백혈병과 관련이 없는 경우 이마티닙 메실레이트 정 용량을 400 mg으로 감소시킵니다.

3. 빈혈이 2주 동안 지속되면 300 mg으로 추가 감소시킵니다.

4. 빈혈이 4주 동안 지속되고 백혈병과 관련이 없는 경우 ANC가 1 x 109/L 이상이고 혈소판이 20 x 109/L 이상 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정을 중단하고 300 mg으로 치료를 재개합니다.

DFSP
(시작 용량 800 mg)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이고 혈소판이 75 x 109/L 이상 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정을 중단합니다.

2. 이마티닙 메실레이트 정을 600 mg으로 재개합니다.

3. ANC가 1.0 x 109/L 미만 및/또는 혈소판이 50 x 109/L 미만으로 재발하는 경우 1단계를 반복하고 이마티닙 메실레이트 정을 400 mg으로 감량하여 재개합니다.

소아 신규 진단 만성
기 CML
(시작 용량 340 mg/m2)

ANC 1.0 x 109/L 미만
및/또는
혈소판 50 x 109/L 미만

1. ANC가 1.5 x 109/L 이상이고 혈소판이 75 x 109/L 이상 될 때까지 이마티닙 메실레이트 정을 중단합니다.

2. 이마티닙 메실레이트 정을 이전 용량(즉, 심각한 부작용 이전 용량)으로 재개합니다.

3. ANC가 1.0 x 109/L 미만 및/또는 혈소판이 50 x 109/L 미만으로 재발하는 경우 1단계를 반복하고 이마티닙 메실레이트 정을 260 mg/m2으로 감량하여 재개합니다.

약어: ANC, 절대 호중구 수; ASM, 공격적인 전신 비만세포증; CEL, 만성 호산구성 백혈병; CML, 만성 골수성 백혈병; DFSP, 피부 섬유육종; HES, 과호산구증후군; MDS/MPD, 골수 이형성/골수 증식성 질환; PDGFR, 혈소판 유래 성장 인자 수용체; Ph+ CML, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병; Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병.

3 제형 및 함량

100 mg 필름 코팅 정:

갈색, 둥근 모양, 쪼개짐, 필름 코팅, 경사면 가장자리 정제, 쪼개짐 면에는 “AN”, 반대쪽에는 “794” 각인.

400 mg 필름 코팅 정:

갈색, 타원형, 쪼개짐, 필름 코팅, 경사면 가장자리 정제, 쪼개짐 면에는 “AN”, 반대쪽에는 “795” 각인.

4 금기사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 체액 저류 및 부종

이마티닙 메실레이트는 종종 부종과 때때로 심각한 체액 저류와 관련이 있습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 체액 저류의 징후와 증상에 대해 환자의 체중을 측정하고 정기적으로 모니터링하십시오. 예상치 못한 빠른 체중 증가를 주의 깊게 조사하고 적절한 치료를 제공하십시오. CML 연구에서 부종의 가능성은 이마티닙 메실레이트 용량이 높고 65세 이상인 경우 증가했습니다. 이마티닙 메실레이트를 복용하는 새로 진단된 CML 환자의 1.5%에서 심각한 표재성 부종이 보고되었으며, 이마티닙 메실레이트를 복용하는 다른 성인 CML 환자의 2%에서 6%에서 보고되었습니다. 또한, 이마티닙 메실레이트를 복용하는 새로 진단된 CML 환자의 1.3%에서, 그리고 이마티닙 메실레이트를 복용하는 다른 성인 CML 환자의 2%에서 6%에서 다른 심각한 체액 저류(예: 흉막 삼출, 심낭 삼출, 폐 부종 및 복수) 반응이 보고되었습니다. GIST에 대해 이마티닙 메실레이트를 복용하는 환자의 9%에서 13.1%에서 심각한 체액 저류가 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 만성기의 새로 진단된 Ph+CML 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙을 비교한 무작위 배정 임상 시험에서, 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 2.5%와 닐로티닙 300mg을 1일 2회 투여받은 환자의 3.9%에서 심각한(3등급 또는 4등급) 체액 저류가 발생했습니다. 삼출(흉막 삼출, 심낭 삼출, 복수 포함) 또는 폐 부종은 이마티닙 메실레이트 군의 2.1%(3등급 또는 4등급 없음)에서 관찰되었고, 닐로티닙 300mg을 1일 2회 투여받은 군의 2.2%(0.7% 3등급 또는 4등급)에서 관찰되었습니다.

5.2 혈액학적 독성

이마티닙 메실레이트로 치료하면 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증이 발생할 수 있습니다. 첫 달에는 매주, 두 번째 달에는 격주로, 그 이후에는 임상적으로 필요에 따라(예: 2~3개월마다) 완전 혈구 수를 실시하십시오. CML에서 이러한 혈구 감소증의 발생은 질병 단계에 따라 달라지며, 만성기 CML 환자보다 가속기 CML 또는 폭발기 CML 환자에서 더 빈번합니다. 소아 CML 환자에서 가장 흔하게 관찰되는 독성은 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈을 포함한 3등급 또는 4등급 혈구 감소증이었습니다. 이러한 독성은 일반적으로 치료 시작 후 처음 몇 달 안에 발생합니다 [용법 및 용량 (2.14) 참조].

5.3 심부전 및 좌심실 기능 장애

이마티닙 메실레이트를 복용하는 환자에서 심부전 및 좌심실 기능 장애가 보고되었습니다. 심장계 유해 반응은 고령 또는 심장 질환의 과거력을 포함한 동반 질환이 있는 환자에서 더 빈번했습니다. 새로 진단된 Ph+ CML 만성기 환자 1,106명을 대상으로 한 국제적 무작위 배정 3상 연구에서, 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 0.7%에서 심각한 심부전 및 좌심실 기능 장애가 관찰된 반면, IFN + Ara-C를 투여받은 환자의 0.9%에서 관찰되었습니다. 새로 진단된 Ph+ CML 만성기 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙을 비교한 또 다른 무작위 배정 임상 시험에서, 이마티닙 메실레이트 군의 1.1%와 닐로티닙 300mg을 1일 2회 투여받은 군의 2.2%에서 심부전이 관찰되었으며, 각 군의 0.7%에서 심각한(3등급 또는 4등급) 심부전이 발생했습니다. 심장 질환 또는 심장 질환 위험 요인이 있거나 신부전의 과거력이 있는 환자를 주의 깊게 모니터링하십시오. 심장 또는 신부전과 일치하는 징후 또는 증상이 있는 환자는 평가하고 치료하십시오.

5.4 간 독성

이마티닙 메실레이트로 치료하면 때때로 심각한 간 독성이 발생할 수 있습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 이마티닙 메실레이트를 단기간 또는 장기간 사용한 경우 치명적인 간부전 및 간 이식이 필요한 심각한 간 손상 사례가 보고되었습니다. 치료 시작 전과 매월 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능(아미노트랜스퍼라제, 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제)을 모니터링하십시오. 이마티닙 메실레이트 중단 및/또는 용량 감소로 실험실 이상을 관리하십시오 [용법 및 용량 (2.13) 참조]. 이마티닙 메실레이트를 화학 요법과 병용하면 아미노트랜스퍼라제 상승 및 고빌리루빈혈증 형태의 간 독성이 관찰되었습니다. 또한 급성 간부전 보고가 있었습니다. 간 기능 모니터링을 권장합니다.

5.5 출혈

새로 진단된 CML 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 IFN+Ara-C를 비교한 임상 시험에서, 환자의 1.8%에서 3/4등급 출혈이 발생했습니다. 3상 불수술 가능 또는 전이성 GIST 연구에서, 211명의 환자(12.9%)가 모든 부위에서 3/4등급 출혈을 보고했습니다. 2상 불수술 가능 또는 전이성 GIST 연구에서, 7명의 환자(5%)가 총 8건의 CTC 3/4등급 출혈(위장관(3명), 종양 내(3명) 또는 둘 다(1명))을 경험했습니다. 위장관 종양 부위가 위장관 출혈의 원인이었을 수 있습니다. 만성기의 새로 진단된 Ph+ CML 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙을 비교한 무작위 배정 임상 시험에서, 이마티닙 메실레이트 군의 1.4%와 닐로티닙 300mg을 1일 2회 투여받은 군의 2.9%에서 위장관 출혈이 발생했습니다. 이러한 사건 중 어느 것도 이마티닙 메실레이트 군에서는 3등급 또는 4등급이 아니었으며, 닐로티닙 300mg을 1일 2회 투여받은 군에서는 0.7%가 3등급 또는 4등급이었습니다. 또한, 시판 후 경험에서 위 전정맥 확장증이 보고되었습니다.

5.6 위장관 장애

이마티닙 메실레이트는 때때로 위장 자극과 관련이 있습니다. 이 문제를 최소화하기 위해 이마티닙 메실레이트는 음식과 함께 많은 양의 물과 함께 복용해야 합니다. 위장 천공에 대한 드문 보고, 사망 사례를 포함하여 보고되었습니다.

5.7 호산구성 심장 독성

심근 내 HES 세포의 잠재적 침윤이 있는 호산구 증가증 환자의 경우, 이마티닙 메실레이트 치료 시작 시 HES 세포 과립화와 관련하여 심인성 쇼크/좌심실 기능 장애가 발생했습니다. 이 상태는 전신 스테로이드 투여, 순환 지지 치료 및 이마티닙 메실레이트 일시 중단으로 회복 가능한 것으로 보고되었습니다.

골수 이형성/골수 증식성 질환 및 전신 비만 세포증은 높은 호산구 수치와 관련이 있을 수 있습니다. HES/CEL 환자와 MDS/MPD 또는 ASM과 관련하여 높은 호산구 수치를 보이는 환자의 경우 심장 초음파 검사를 실시하고 혈청 트로포닌을 측정하는 것을 고려하십시오. 둘 중 하나라도 비정상인 경우, 치료 시작 시 이마티닙 메실레이트와 함께 전신 스테로이드(1~2mg/kg)를 1~2주 동안 예방적으로 사용하는 것을 고려하십시오.

5.8 피부 독성

이마티닙 메실레이트 사용과 관련하여 다형 홍반 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 수포성 피부 반응이 보고되었습니다. 시판 후 조사 중 보고된 다형 홍반 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 수포성 피부 반응의 일부 사례에서 재투여 시 재발성 피부 반응이 관찰되었습니다. 여러 해외 시판 후 보고서에서 수포성 반응이 해결되거나 호전된 후 이마티닙 메실레이트 치료를 재개한 환자의 사례를 설명했습니다. 이러한 경우, 이마티닙 메실레이트는 반응이 발생한 용량보다 낮은 용량으로 재개되었으며 일부 환자는 코르티코스테로이드 또는 항히스타민제와 함께 치료를 받았습니다.

5.9 저갑상선증

이마티닙 메실레이트 치료 중 레보티록신 대체 요법을 받는 갑상선 절제술 환자에서 저갑상선증의 임상 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자의 경우 TSH 수치를 모니터링하십시오.

5.10 태아 독성

이마티닙 메실레이트는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 이마티닙 메실레이트는 기관 형성 과정 중에 체표면적(BSA) 기준으로 최대 인간 용량인 800mg/일과 거의 동일한 용량으로 투여했을 때 랫드에서 기형 유발성이 있었습니다. 이마티닙 메실레이트를 BSA 기준으로 최대 인간 용량인 800mg/일의 약 절반 용량으로 투여한 암컷 랫드에서 상당한 착상 후 손실이 관찰되었습니다. 생식 가능성이 있는 성적으로 활동적인 여성 환자에게 이마티닙 메실레이트를 사용하는 동안과 이마티닙 메실레이트 중단 후 14일 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 조언하십시오. 이 약물을 임신 중에 사용하거나 이 약물을 복용하는 동안 임신이 발생하면 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알리십시오 [특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

5.11 소아 및 청소년의 성장 지연

이마티닙 메실레이트를 투여받은 소아 및 사춘기 이전 아동에서 성장 지연이 보고되었습니다. 이마티닙 메실레이트를 장기간 투여한 경우 소아의 성장에 미치는 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 이마티닙 메실레이트 치료를 받는 소아의 성장을 모니터링하십시오 [유해 반응(6.1) 참조].

5.12 종양 용해 증후군

이마티닙 메실레이트를 투여받은 CML, GIST, ALL 및 호산구성 백혈병 환자에서 치명적인 경우를 포함하여 종양 용해 증후군(TLS) 사례가 보고되었습니다. TLS 위험이 있는 환자는 치료 전에 높은 증식 속도 또는 높은 종양 부담을 가진 종양이 있는 환자입니다. 이러한 환자를 면밀히 모니터링하고 적절한 예방 조치를 취하십시오. TLS가 발생할 수 있으므로 이마티닙 메실레이트 투여를 시작하기 전에 임상적으로 유의미한 탈수증을 교정하고 높은 요산 수치를 치료하십시오.

5.13 운전 및 기계 조작과 관련된 장애

이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자에서 자동차 사고가 보고되었습니다. 환자에게 이마티닙 메실레이트 치료 중 현기증, 시력 흐림 또는 졸음과 같은 부작용이 발생할 수 있음을 알리십시오. 자동차 운전이나 기계 조작 시 주의를 기울이도록 권장하십시오.

5.14 신장 독성

이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자에서 신장 기능 저하가 발생할 수 있습니다. 새로 진단된 CML(4개의 무작위 배정 임상 시험) 및 악성 GIST(1개의 단일군 임상 시험) 환자에서 이마티닙 메실레이트 400mg을 매일 투여한 경우 중앙값 추정 사구체 여과율(eGFR)은 기준값 85mL/min/1.73m2(N=1,190)에서 12개월 후 75mL/min/1.73m2(N=1,082) 및 60개월 후 69mL/min/1.73m2(N=549)로 감소했습니다. 이마티닙 메실레이트 투여를 시작하기 전에 신장 기능을 평가하고 치료 중에 기존 신장 장애, 당뇨병, 고혈압 및 울혈성 심부전과 같은 신장 기능 장애 위험 요인에 주의를 기울여 모니터링하십시오.

6 부작용

다음 심각한 이상 반응은 라벨링의 다른 부분에서 설명되어 있습니다:

  • 체액 저류 및 부종 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
  • 혈액학적 독성 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
  • 울혈성 심부전 및 좌심실 기능 장애 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
  • 간 독성 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
  • 출혈 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
  • 위장관 장애 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
  • 호산구성 심장 독성 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]
  • 피부 독성 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조]
  • 저갑상선증 [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]
  • 소아 및 청소년의 성장 지연 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조]
  • 종양 용해 증후군 [경고 및 주의 사항 (5.12) 참조]
  • 운전 및 기계 조작과 관련된 장애 [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조]
  •  신장 독성 [경고 및 주의 사항 (5.14) 참조]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

만성 골수성 백혈병

이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 대부분은 어느 시점에 이상 반응을 경험했습니다. 이마티닙 메실레이트는 새로 진단된 Ph+ CML 만성기 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 IFN+Ara-C를 비교한 무작위 배정 시험에서 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 2.4%에서, 새로 진단된 Ph+ CML 만성기 환자를 대상으로 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙을 비교한 무작위 배정 시험에서 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 12.5%에서 약물 관련 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. 이마티닙 메실레이트는 인터페론-알파 치료 실패 후 만성기 환자의 4%, 가속기 환자의 4%, 폭발기 환자의 5%에서 약물 관련 이상 반응으로 인해 중단되었습니다.

가장 흔하게 보고된 약물 관련 이상 반응은 부종, 메스꺼움 및 구토, 근육 경련, 근골격계 통증, 설사 및 발진이었습니다(새로 진단된 CML의 경우 표 2 및 표 3, 다른 CML 환자의 경우 표 4). 부종은 가장 흔하게 안와 주위 또는 하지에 나타났으며, 이뇨제, 기타 지지 요법 또는 이마티닙 메실레이트 용량 감소로 관리되었습니다 [용량 및 투여 (2.13) 참조]. 심한 표재성 부종의 빈도는 1.5%에서 6%였습니다.

다양한 이상 반응은 흉막 삼출, 복수, 폐 부종 및 표재성 부종 유무에 관계없이 급격한 체중 증가를 포함하여 국소 또는 전신 체액 저류를 나타냅니다. 이러한 반응은 용량 의존적인 것으로 보이며, 폭발기 및 가속기 연구(용량이 600mg/일이었던 경우)에서 더 흔했으며, 노인에서 더 흔했습니다. 이러한 반응은 일반적으로 이마티닙 메실레이트 치료를 중단하고 이뇨제 또는 기타 적절한 지지 요법을 사용하여 관리되었습니다. 이러한 반응은 심각하거나 생명을 위협할 수 있습니다.

이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 10% 이상에서 보고된 이상 반응(연구 약물과의 관계 여부와 관계없이)은 표 2, 3 및 4에 나와 있습니다.

표 2: 이마티닙 메실레이트 대 IFN+Ara-C 연구에서 새로 진단된 CML 임상 시험에서 보고된 연구 약물과의 관계 여부와 관계없이 이상 반응(이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 10% 이상)

(이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 10% 이상)
(1)

모든 등급

CTC 등급* 3/4

선호 용어

이마티닙 메실레이트

N=551 (%)

IFN+Ara−C
N=533 (%)

이마티닙 메실레이트

N=551 (%)

IFN+Ara−C
N=533 (%)

체액 저류

61.7

11.1

2.5

0.9

− 표재성 부종

59.9

9.6

1.5

0.4

− 기타 체액 저류 반응2

6.9

1.9

1.3

0.6

오심

49.5

61.5

1.3

5.1

근육 경련

49.2

11.8

2.2

0.2

근골격계 통증

47.0

44.8

5.4

8.6

설사

45.4

43.3

3.3

3.2

발진 및 관련 용어

40.1

26.1

2.9

2.4

피로

38.8

67.0

1.8

25.1

두통

37.0

43.3

0.5

3.8

관절통

31.4

38.1

2.5

7.7

복통

36.5

25.9

4.2

3.9

비인두염

30.5

8.8

0

0.4

출혈

28.9

21.2

1.8

1.7

– 위장관 출혈

1.6

1.1

0.5

0.2

– 중추신경계 출혈

0.2

0.4

0

0.4

근육통

24.1

38.8

1.5

8.3

구토

22.5

27.8

2.0

3.4

소화불량

18.9

8.3

0

0.8

기침

20.0

23.1

0.2

0.6

인두후두통

18.1

11.4

0.2

0

상기도 감염

21.2

8.4

0.2

0.4

현기증

19.4

24.4

0.9

3.8

발열

17.8

42.6

0.9

3.0

체중 증가

15.6

2.6

2.0

0.4

불면증

14.7

18.6

0

2.3

우울증

14.9

35.8

0.5

13.1

독감

13.8

6.2

0.2

0.2

뼈 통증

11.3

15.6

1.6

3.4

변비

11.4

14.4

0.7

0.2

축농증

11.4

6.0

0.2

0.2

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; CNS, 중추 신경계; CTC, 일반 용어 기준; GI, 위장; IFN, 인터페론-알파.

*NCI 부작용에 대한 일반 용어 기준, 버전 3.0.

(1)이마티닙 메실레이트 치료를 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 모든 부작용은 치료와의 관련성 여부에 관계없이 나열됩니다.

(2)기타 체액 저류 반응에는 흉막 삼출, 복수, 폐 부종, 심낭 삼출, 전신 부종, 악화된 부종 및 기타 특정되지 않은 체액 저류가 포함됩니다.

표 3: 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자에서 가장 흔하게 보고된 비혈액학적 이상 반응 (연구 약물과의 관련성에 관계없이) 이마티닙 메실레이트 대 nilotinib 연구 (이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 또는 nilotinib 300mg 1일 2회 투여군에서 10% 이상) 60개월 분석a

새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자

이마티닙 메실레이트

400mg

1일 1회

N=280

nilotinib

300mg

1일 2회

N=279

이마티닙 메실레이트

400mg

1일 1회

N=280

nilotinib

300mg

1일 2회

N=279

신체계통 및 선호 용어

모든 등급 (%)

CTC 등급b 3/4 (%)

피부 및 피하 조직 장애

발진

19

38

2

<1

가려움증

7

21

0

<1

탈모

7

13

0

0

건조한 피부

6

12

0

0

위장 장애

메스꺼움

41

22

2

2

변비

8

20

0

<1

설사

46

19

4

1

구토

27

15

<1

<1

상복부 통증

14

18

<1

1

복통

12

15

0

2

Dyspepsia

12

10

0

0

Nervous system disorders

Headache

23

32

<1

3

Dizziness

11

12

<1

<1

General disorders and administration-site conditions

Fatigue

20

23

1

1

Pyrexia

13

14

0

<1

Asthenia

12

14

0

<1

Peripheral edema

20

9

0

<1

Face edema

14

<1

<1

0

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Myalgia

19

19

<1

<1

Arthralgia

17

22

<1

<1

Muscle spasms

34

12

1

0

Pain in extremity

16

15

<1

<1

Back pain

17

19

1

1

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Cough

13

17

0

0

Oropharyngeal pain

6

12

0

0

Dyspnea

6

11

<1

2

감염 및 기생충 감염

비인두염

21

27

0

0

상기도 감염

14

17

0

<1

인플루엔자

9

13

0

0

위장염

10

7

<1

0

안과 질환

안검 부종

19

1

<1

0

안와 부종

15

<1

0

0

정신 질환

불면증

9

11

0

0

혈관 질환

고혈압

4

10

<1

1

약어: Ph+ CML-CP, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병-만성기.

a실험실 이상 제외.

bNCI 일반 용어 기준, 부작용, 버전 3.0.

표 4: 다른 CML 임상 시험에서 보고된 연구 약물과의 관계와 무관하게 발생한 부작용 (모든 시험에서 모든 환자의 10% 이상)(1)

골수성 폭발 위기
(n=260)
%

가속기
(n=235)
%

만성기, IFN 실패
(n=532)
%

선호 용어

모든 등급

3/4 등급

모든 등급

3/4 등급

모든 등급

3/4 등급

체액 저류

72

11

76

6

69

4

– 표면 부종

66

6

74

3

67

2

– 기타 체액 저류

반응 (2)

22

6

15

4

7

2

메스꺼움

71

5

73

5

63

3

근육 경련

28

1

47

0.4

62

2

구토

54

4

58

3

36

2

설사

43

4

57

5

48

3

출혈

53

19

49

11

30

2

– CNS 출혈

9

7

3

3

2

1

– GI Hemorrhage

8

4

6

5

2

0.4

Musculoskeletal Pain

42

9

49

9

38

2

Fatigue

30

4

46

4

48

1

Skin Rash

36

5

47

5

47

3

Pyrexia

41

7

41

8

21

2

Arthralgia

25

5

34

6

40

1

Headache

27

5

32

2

36

0.6

Abdominal Pain

30

6

33

4

32

1

Weight Increased

5

1

17

5

32

7

Cough

14

0.8

27

0.9

20

0

Dyspepsia

12

0

22

0

27

0

Myalgia

9

0

24

2

27

0.2

Nasopharyngitis

10

0

17

0

22

0.2

Asthenia

18

5

21

5

15

0.2

Dyspnea

15

4

21

7

12

0.9

Upper Respiratory Tract

Infection

3

0

12

0.4

19

0

Anorexia

14

2

17

2

7

0

Night Sweats

13

0.8

17

1

14

0.2

Constipation

16

2

16

0.9

9

0.4

Dizziness

12

0.4

13

0

16

0.2

Pharyngitis

10

0

12

0

15

0

Insomnia

10

0

14

0

14

0.2

Pruritus

8

1

14

0.9

14

0.8

Hypokalemia

13

4

9

2

6

0.8

Pneumonia

13

7

10

7

4

1

불안

8

0.8

12

0

8

0.4

간 독성

10

5

12

6

6

3

오한

10

0

12

0.4

10

0

흉통

7

2

10

0.4

11

0.8

인플루엔자

0.8

0.4

6

0

11

0.2

축농증

4

0.4

11

0.4

9

0.4

Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; IFN, Interferon-alpha.

(1) 치료와의 관련성 여부와 관계없이 환자의 10% 이상에서 발생하는 모든 유해 반응이 나열되어 있습니다.

(2) 기타 체액 저류 반응에는 흉막 삼출, 복수, 폐 부종, 심낭 삼출, 전신 부종, 악화된 부종 및 기타 특정되지 않은 체액 저류가 포함됩니다.

혈액학 및 생화학 검사 이상

모든 연구에서 빈혈, 특히 호중구 감소증 및 혈소판 감소증이 일관되게 나타났으며, 750mg 이상의 용량에서 더 자주 발생했습니다(1상 연구). CML 환자에서 빈혈의 발생은 질병 단계에 따라 달랐습니다.

새로 진단된 CML 환자의 경우 다른 CML 환자보다 빈혈이 덜 흔했습니다(표 5, 6 및 7 참조). 3등급 또는 4등급 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 빈도는 만성기보다 폭발기 및 가속기에서 2~3배 더 높았습니다(표 4 및 5 참조). 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 에피소드의 중간 지속 시간은 각각 2~3주 및 2~4주였습니다.

이러한 반응은 일반적으로 이마티닙 메실레이트의 용량 감소 또는 치료 중단으로 관리할 수 있지만, 치료를 영구적으로 중단해야 할 수도 있습니다.

표 5: 새로 진단된 CML 임상 시험의 검사 이상(이마티닙 메실레이트 대 IFN+Ara-C)

이마티닙 메실레이트
N=551
%

IFN+Ara−C
N=533
%

CTC 등급

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학적 매개변수*

− 호중구 감소증*

13.1

3.6

20.8

4.5

− 혈소판 감소증*

8.5

0.4

15.9

0.6

− 빈혈

3.3

1.1

4.1

0.2

생화학적 매개변수

− 크레아티닌 상승

0

0

0.4

0

− 빌리루빈 상승

0.9

0.2

0.2

0

− 알칼리성 포스파타제 상승

0.2

0

0.8

0

− SGOT(AST)/SGPT(ALT) 상승

4.7

0.5

7.1

0.4

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; IFN, 인터페론-알파; SGOT, 혈청 글루탐산-옥살아세트산 트랜스아미나제는 현재 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)로 불립니다; SGPT, 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제는 현재 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)로 불립니다.

*p는 0.001 미만(두 치료 그룹 간 3등급 및 4등급 이상의 차이).

표 6: 새로 진단된 CML 임상 시험에서 임상적으로 관련된 등급 3/4* 실험실 이상의 발생 빈도 (이마티닙 메실레이트 대 nilotinib)

이마티닙 메실레이트

400 mg

1일 1회

N=280

(%)

nilotinib 300 mg

1일 2회

N=279

(%)

혈액학적 매개변수

혈소판 감소증

9

10

호중구 감소증

22

12

빈혈

6

4

생화학적 매개변수

리파아제 상승

4

9

고혈당

<1

7

저인산혈증

10

8

빌리루빈 (총) 상승

<1

4

SGPT (ALT) 상승

3

4

고칼륨혈증

1

2

저나트륨혈증

<1

1

저칼륨혈증

2

<1

SGOT (AST) 상승

1

1

알부민 감소

<1

0

저칼슘혈증

<1

<1

알칼리성 포스파타아제 상승

<1

0

크레아티닌 상승

<1

0

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; SGOT, 혈청 글루탐산-옥살아세트산 트랜스아미나아제는 현재 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST)로 불립니다; SGPT, 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나아제는 현재 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT)로 불립니다.

*NCI 일반 용어 기준, 부작용, 버전 3.0.

표 7: 다른 CML 임상 시험에서의 실험실 이상

골수성 폭발 위기
(n=260)
600 mg n=223
400 mg n=37
%

가속기
(n=235)
600 mg n=158
400 mg n=77
%

만성기, IFN 실패
(n=532)

400 mg
%

CTC 등급(1)

3등급

4등급

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학적 매개변수

− 호중구 감소증

16

48

23

36

27

9

− 혈소판 감소증

30

33

31

13

21

<1

− 빈혈

42

11

34

7

6

1

생화학적 매개변수

− 크레아티닌 상승

1.5

0

1.3

0

0.2

0

− 빌리루빈 상승

3.8

0

2.1

0

0.6

0

− 알칼리성 포스파타제 상승

4.6

0

5.5

0.4

0.2

0

− SGOT (AST) 상승

1.9

0

3.0

0

2.3

0

− SGPT (ALT) 상승

2.3

0.4

4.3

0

2.1

0

약어: CML, 만성 골수성 백혈병; CTC, 일반 용어 기준; IFN, 인터페론-알파; SGOT, 혈청 글루탐산-옥살아세트산 트랜스아미나아제는 현재 아스파르트산 아미노트랜스퍼라아제(AST)로 불립니다; SGPT, 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나아제는 현재 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT)로 불립니다.

(1)CTC 등급: 호중구 감소증(3등급 0.5~1.0 x 109/L 이상, 4등급 0.5 x 109/L 미만), 혈소판 감소증(3등급 10~50 x 109/L 이상, 4등급 10 x 109/L 미만), 빈혈(헤모글로빈 65~80 g/L 이상, 4등급 65 g/L 미만), 크레아티닌 상승(3등급 정상 상한 범위[ULN]의 3~6배 이상, 4등급 ULN의 6배 이상), 빌리루빈 상승(3등급 ULN의 3~10배 이상, 4등급 ULN의 10배 이상), 알칼리성 포스파타아제 상승(3등급 ULN의 5~20배 이상, 4등급 ULN의 20배 이상), SGOT 또는 SGPT 상승(3등급 ULN의 5~20배 이상, 4등급 ULN의 20배 이상).

간독성

약 5%의 CML 환자에서 아미노트랜스퍼라제 또는 빌리루빈의 심각한 상승이 발생했으며(표 6 및 7 참조), 일반적으로 용량 감소 또는 중단으로 관리되었습니다(이러한 에피소드의 중간 기간은 약 1주일이었습니다). CML 환자의 1% 미만에서 간 검사 수치 이상으로 인해 치료를 영구적으로 중단했습니다. 발열로 인해 아세트아미노펜을 정기적으로 복용한 환자 1명이 급성 간부전으로 사망했습니다. 2상 GIST 시험에서 6.8%의 환자에서 3등급 또는 4등급 SGPT(ALT) 상승이 관찰되었고 4.8%의 환자에서 3등급 또는 4등급 SGOT(AST) 상승이 관찰되었습니다. 빌리루빈 상승은 2.7%의 환자에서 관찰되었습니다.

소아 인구에서의 유해 반응

단일 요법

93명의 소아에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 소아 환자의 전반적인 안전성 프로파일은 성인 환자 연구에서 발견된 것과 유사했지만, 근골격계 통증은 덜 빈번했으며(20.5%), 말초 부종은 보고되지 않았습니다. 메스꺼움과 구토는 성인 환자에서 관찰된 것과 유사한 빈도로 가장 흔하게 보고된 개별적인 유해 반응이었습니다. 대부분의 환자는 연구 기간 동안 어느 시점에 유해 반응을 경험했습니다. 모든 유형의 유해 반응에 걸쳐 3/4등급 사건의 발생률은 75%였으며, CML 소아 환자에서 3/4등급 발생률이 가장 높은 사건은 주로 골수억압과 관련이 있었습니다.

다중 약물 화학 요법과의 병용

예상 5년 무사건 생존율(EFS)이 45% 미만인 것으로 정의된 매우 고위험 ALL을 가진 소아 및 젊은 성인 환자는 유도 요법 후 다기관, 비무작위 배정 협력 그룹 파일럿 프로토콜에 등록되었습니다. 연구 대상에는 중간 연령이 10세(1~21세)인 환자가 포함되었으며, 그 중 61%가 남성, 75%가 백인, 7%가 흑인, 6%가 아시아/태평양계 섬 주민이었습니다. Ph+ ALL 환자(n = 92)는 이마티닙 메실레이트를 투여받도록 배정되었고 5개의 연속적인 코호트에서 치료를 받았습니다. 이마티닙 메실레이트 노출은 연속적인 코호트에서 조기 도입 및 더 긴 지속 기간을 통해 체계적으로 증가했습니다.

집중적인 화학 요법과 병용하여 투여한 이마티닙 메실레이트의 안전성은 Ph+ ALL 환자 92명에서 3등급 및 4등급 유해 사건, 호중구 감소증(750/mcL 미만) 및 혈소판 감소증(75,000/mcL 미만)의 발생률을 이마티닙 메실레이트를 투여받지 않은 시험에 등록된 Ph- ALL 환자 65명과 비교하여 평가했습니다. 안전성은 또한 이마티닙 메실레이트를 사용하거나 사용하지 않고 투여된 치료 주기에서 유해 사건의 발생률을 비교하여 평가했습니다. 프로토콜에는 최대 18주기의 치료가 포함되었습니다. 환자는 총 1,425주기의 치료에 노출되었으며, 그 중 778주기는 이마티닙 메실레이트를 사용했고 647주기는 이마티닙 메실레이트를 사용하지 않았습니다. Ph+ ALL 환자에서 Ph- ALL 환자에 비해 5% 이상의 발생률로 보고되었거나 이마티닙 메실레이트를 포함한 치료 주기에서 1% 이상의 발생률로 보고된 유해 사건은 표 8에 제시되어 있습니다.

표 8: 연구 약물로 치료받은 환자에서 더 자주 보고된 유해 반응(5% 초과) 또는 연구 약물을 사용한 주기에서 더 자주 보고된 유해 반응(1% 초과)

유해 사건

3등급 및 4등급 유해 사건

환자당 발생률

이마티닙 메실레이트를 사용한 Ph+ ALL

환자당 발생률

이마티닙 메실레이트를 사용하지 않은 Ph- ALL

환자당

주기당 발생률

이마티닙 메실레이트 사용 *

환자당

주기당 발생률

이마티닙 메실레이트 미사용 **

N = 92

n (%)

N = 65

n (%)

N = 778

n (%)

N = 647

n (%)

메스꺼움 및/또는 구토

15 (16)

6 (9)

28 (4)

8 (1)

저칼륨혈증

31 (34)

16 (25)

72 (9)

32 (5)

폐렴

7 (8)

1 (1)

7 (1)

1 (< 1)

흉막 삼출

6 (7)

0

6 (1)

0

복통

8 (9)

2 (3)

9 (1)

3 (< 1)

식욕부진

10 (11)

3 (5)

19 (2)

4 (1)

출혈

11 (12)

4 (6)

17 (2)

8 (1)

저산소증

8 (9)

2 (3)

12 (2)

2 (< 1)

근육통

5 (5)

0

4 (1)

1 (< 1)

구내염

15 (16)

8 (12)

22 (3)

14 (2)

설사

8 (9)

3 (5)

12 (2)

3 (< 1)

발진/피부 장애

4 (4)

0

5 (1)

0

감염

49 (53)

32 (49)

131 (17)

92 (14)

간 (transaminase 및/또는 빌리루빈)

52 (57)

38 (58)

172 (22)

113 (17)

저혈압

10 (11)

5 (8)

16 (2)

6 (1)

골수억제

호중구 감소증 (< 750/mcL)

92 (100)

63 (97)

556 (71)

218 (34)

혈소판 감소증 (< 75,000/mcL)

90 (92)

63 (97)

431 (55)

329 (51)

약어: Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병; Ph- ALL, 필라델피아 염색체 음성 급성 림프구성 백혈병.

*이마티닙 메실레이트를 포함한 치료 주기당 환자 1명당 유해 사건(AE) 빈도로 정의됨(이마티닙 메실레이트를 포함한 주기를 받은 Ph+ ALL 환자 포함).

**이마티닙 메실레이트를 포함하지 않은 치료 주기당 환자 1명당 유해 사건(AE) 빈도로 정의됨(이마티닙 메실레이트를 포함하지 않은 주기를 받은 Ph+ ALL 환자와 이마티닙 메실레이트를 포함하지 않은 모든 Ph- ALL 환자 포함).

다른 하위 집단에서의 유해 반응

65세 이상의 노인 환자의 경우, 부종을 제외하고는 유해 반응의 발생률이나 중증도가 증가하지 않았습니다. 여성의 경우 호중구 감소증과 1/2등급 표재성 부종, 두통, 메스꺼움, 오한, 구토, 발진 및 피로의 빈도가 증가했습니다. 인종과 관련된 차이는 관찰되지 않았지만 하위 집단이 너무 작아 적절한 평가가 불가능했습니다.

급성 림프구성 백혈병

Ph+ ALL의 유해 반응은 Ph+ CML의 유해 반응과 유사했습니다. Ph+ ALL 연구에서 가장 흔하게 보고된 약물 관련 유해 반응은 경미한 메스꺼움 및 구토, 설사, 근육통, 근육 경련 및 발진이었습니다. 표재성 부종은 모든 연구에서 흔히 관찰되었으며 주로 안와 주위 또는 하지 부종으로 설명되었습니다. 이러한 부종은 환자의 6.3%에서 3/4등급 사건으로 보고되었으며 이뇨제, 기타 지지 요법 또는 일부 환자의 경우 이마티닙 메실레이트 용량 감소로 관리할 수 있습니다.

골수 이형성/골수 증식성 질환

2상 연구에서 MDS/MPD에 대한 이마티닙 메실레이트 치료를 받은 환자의 10% 이상에서 보고된 연구 약물과의 관련성에 관계없이 유해 반응은 표 9에 나와 있습니다.

표 9: 2상 연구에서 MPD 환자에게 보고된 연구 약물과의 관련성에 관계없이 보고된 유해 반응(환자 1명 이상)(모든 등급, 10% 이상)

선호 용어

N=7
n (%)

메스꺼움

4 (57.1)

설사

3 (42.9)

빈혈

2 (28.6)

피로

2 (28.6)

근육 경련

3 (42.9)

관절통

2 (28.6)

안와 주위 부종

2 (28.6)

약어: MPD, 골수 증식성 질환.

공격적 전신 비만세포증

모든 공격적 전신 비만세포증(ASM) 환자는 어느 시점에 적어도 하나의 이상 반응을 경험했습니다. 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 설사, 메스꺼움, 복수, 근육 경련, 호흡 곤란, 피로, 말초 부종, 빈혈, 가려움증, 발진 및 하부 호흡기 감염이었습니다. ASM이 있는 2상 연구의 5명의 환자 중 누구도 약물 관련 이상 반응 또는 비정상적인 실험실 값으로 인해 이마티닙 메실레이트를 중단하지 않았습니다.

과호산구성 증후군 및 만성 호산구성 백혈병

HES/CEL 환자군의 안전성 프로파일은 Ph+ CML과 같은 다른 혈액 악성 종양 환자군에서 관찰된 이마티닙 메실레이트의 안전성 프로파일과 다른 것으로 나타나지 않습니다. 모든 환자는 적어도 하나의 이상 반응을 경험했으며, 가장 흔한 것은 GI, 피부 및 근골격계 장애였습니다. 혈액학적 이상 또한 빈번했으며, CTC 등급 3 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 빈혈이 발생했습니다.

피부섬유육종 돌출

2상 연구에서 DFSP에 대한 이마티닙 메실레이트로 치료받은 12명의 환자 중 적어도 10%에서 보고된 연구 약물과의 관계 여부에 관계없이 이상 반응은 표 10에 나와 있습니다.

표 10: 2상 연구에서 DFSP 환자에게 보고된 연구 약물과의 관계 여부에 관계없이 발생한 이상 반응(모든 환자의 10% 이상) 모든 등급

선호 용어

N=12
n (%)

메스꺼움

5 (41.7)

설사

3 (25.0)

구토

3 (25.0)

안와 주위 부종

4 (33.3)

얼굴 부종

2 (16.7)

발진

3 (25.0)

피로

5 (41.7)

말초 부종

4 (33.3)

발열

2 (16.7)

눈 부종

4 (33.3)

눈물 증가

3 (25.0)

운동 시 호흡 곤란

2 (16.7)

빈혈

3 (25.0)

비염

2 (16.7)

식욕 부진

2 (16.7)

 약어: DFSP, 피부섬유육종 돌출.

2상 연구에서 이마티닙 메실레이트로 DFSP를 치료받은 12명의 환자에서 임상적으로 관련이 있거나 심각한 실험실 이상이 표 11에 제시되어 있습니다.

표 11: 2상 연구에서 DFSP 환자에게 보고된 실험실 이상

N=12

CTC 등급(1)

3등급

%

4등급

%

혈액학적 매개변수

– 빈혈

17

0

– 혈소판 감소증

17

0

– 호중구 감소증

0

8

생화학적 매개변수

– 크레아티닌 상승

0

8

약어: CTC, 일반 용어 기준.

(1)CTC 등급: 호중구 감소증(3등급 0.5~1.0 x 109/L 이상, 4등급 0.5 x 109/L 미만), 혈소판 감소증(3등급 10~50 x 109/L 이상, 4등급 10 x 109/L 미만), 빈혈(3등급 65~80 g/L 이상, 4등급 65 g/L 미만), 크레아티닌 상승(3등급 정상 상한 범위[ULN]의 3~6배 이상, 4등급 ULN의 6배 이상).

위장관 기질 종양

절제 불가능 및/또는 악성 전이성 GIST

3상 임상 시험에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자 대부분이 어느 시점에 부작용을 경험했습니다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 부종, 피로, 메스꺼움, 복통, 설사, 발진, 구토, 근육통, 빈혈 및 식욕 부진이었습니다. 총 89명(5.4%)의 환자에서 부작용으로 인해 약물 투여가 중단되었습니다. 가장 흔하게 안와 주위 또는 하지 부종인 표재성 부종은 이뇨제, 기타 지지 요법 또는 이마티닙 메실레이트 용량 감소로 관리되었습니다 [용법 및 용량 (2.13) 참조]. 182명(11.1%)의 환자에서 중증(CTC 등급 3/4) 부종이 관찰되었습니다.

이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 10% 이상에서 보고된 연구 약물과의 관련성에 관계없이 부작용은 표 12에 나와 있습니다.

전반적으로 모든 등급의 부작용 발생률과 중증 부작용(CTC 등급 3 이상) 발생률은 두 치료군 간에 유사했지만, 800mg 군에서 더 자주 보고된 부종을 제외하고는 유사했습니다.

표 12: 3상 절제 불가능 및/또는 악성 전이성 GIST 임상 시험에서 한 그룹(전체 분석 집합)에서 발생 빈도가 10% 이상인 연구 약물과의 관련성에 관계없이 부작용이 있는 환자 수(%)

이마티닙 400mg

N = 818

이마티닙 800mg

N = 822

보고된 또는 지정된 용어

모든 등급

%

등급 3/4/5

%

모든 등급

%

등급 3/4/5

%

부종

76.7

9.0

86.1

13.1

피로/무기력, 권태감, 무력증

69.3

11.7

74.9

12.2

메스꺼움

58.1

9.0

64.5

7.8

복통/경련

57.2

13.8

55.2

11.8

설사

56.2

8.1

58.2

8.6

발진/박탈

38.1

7.6

49.8

8.9

구토

37.4

9.2

40.6

7.5

근육통

32.2

5.6

30.2

3.8

빈혈

32.0

4.9

34.8

6.4

식욕 부진

31.1

6.6

35.8

4.7

Other GI toxicity

25.2

8.1

28.1

6.6

Headache

22.0

5.7

19.7

3.6

Other pain (excluding tumor related pain)

20.4

5.9

20.8

5.0

Other dermatology/skin toxicity

17.6

5.9

20.1

5.7

Leukopenia

17.0

0.7

19.6

1.6

Other constitutional symptoms

16.7

6.4

15.2

4.4

Cough

16.1

4.5

14.5

3.2

Infection (without neutropenia)

15.5

6.6

16.5

5.6

Pruritus

15.4

5.4

18.9

4.3

Other neurological toxicity

15.0

6.4

15.2

4.9

Cough

16.1

4.5

14.5

3.2

Infection (without neutropenia)

15.5

6.6

16.5

5.6

Pruritus

15.4

5.4

18.9

4.3

Other neurological toxicity

15.0

6.4

15.2

4.9

Constipation

14.8

5.1

14.4

4.1

Other renal/genitourinary toxicity

14.2

6.5

13.6

5.2

Arthralgia (joint pain)

13.6

4.8

12.3

3.0

Dyspnea (shortness of breath)

13.6

6.8

14.2

5.6

호중구 감소증이 없는 발열 (ANC < 1.0 x 109/L)

13.2

4.9

12.9

3.4

12.7

4.6

8.5

2.8

기타 출혈

12.3

6.7

13.3

6.1

체중 증가

12.0

1.0

10.6

0.6

탈모

11.9

4.3

14.8

3.2

소화불량/가슴앓이

11.5

0.6

10.9

0.5

호중구 감소증/과립구 감소증

11.5

3.1

16.1

4.1

오한/떨림

11.0

4.6

10.2

3.0

현기증/어지러움

11.0

4.8

10.0

2.8

크레아티닌 증가

10.8

0.4

10.1

0.6

방귀

10.0

0.2

10.1

0.1

구내염/인후염 (구강/인두 점막염)

9.2

5.4

10.0

4.3

림프구 감소증

6.0

0.7

10.1

1.9

약어: ANC, 절대 호중구 수; GI, 위장; GIST, 위장관 간질 종양.

3상 GIST 임상시험에서 일상적인 혈액학적 또는 생화학적 실험실 검사 값의 임상적으로 관련이 있거나 심각한 이상은 보고되거나 평가되지 않았습니다. 2상 GIST 임상시험에서 보고된 심각한 비정상적인 실험실 값은 표 13에 제시되어 있습니다.

표 13: 2상 불수술 가능 및/또는 악성 전이성 GIST 임상시험의 실험실 이상

400 mg

(n = 73)

%

600 mg

(n = 74)

%

CTC 등급1

3등급

4등급

3등급

4등급

혈액학적 매개변수

− 빈혈

3

0

8

1

− 혈소판 감소증

0

0

1

0

− 호중구 감소증

7

3

8

3

생화학적 매개변수

− 크레아티닌 상승

0

0

3

0

− 알부민 감소

3

0

4

0

− 빌리루빈 상승

1

0

1

3

− 알칼리성 포스파타제 상승

0

0

3

0

− SGOT (AST) 상승

4

0

3

3

− SGPT (ALT) 상승

6

0

7

1

약어: CTC, 일반 용어 기준; GIST, 위장관 기질 종양; SGOT, 혈청 글루탐산-옥살아세트산 트랜스아미나제는 현재 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST)로 불립니다; SGPT, 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제는 현재 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)로 불립니다.

1CTC 등급: 호중구 감소증(3등급 0.5~1.0 x 109/L 이상, 4등급 0.5 x 109/L 미만), 혈소판 감소증(3등급 10~50 x 109/L 이상, 4등급 10 x 109/L 미만), 빈혈(3등급 65~80 g/L 이상, 4등급 65 g/L 미만), 크레아티닌 상승(3등급 정상 상한 범위[ULN]의 3~6배 이상, 4등급 ULN의 6배 이상), 빌리루빈 상승(3등급 ULN의 3~10배 이상, 4등급 ULN의 10배 이상), 알칼리성 포스파타제, SGOT 또는 SGPT 상승(3등급 ULN의 5~20배 이상, 4등급 ULN의 20배 이상), 알부민(3등급 20 g/L 미만).

GIST 보조 치료

연구 1에서, 이마티닙 메실레이트와 위약 치료를 받은 환자의 대부분은 어느 시점에 적어도 하나의 이상 반응을 경험했습니다. 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 다른 환자군에서 수행된 다른 임상 연구에서 보고된 것과 유사하며 설사, 피로, 메스꺼움, 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 구토 및 복통을 포함합니다. 이전에 다른 환자군(절제 불가능하고/또는 악성 전이성 GIST 환자 포함)에서 보고되지 않았던 새로운 이상 반응은 보조 GIST 치료 환경에서 보고되지 않았습니다. 이마티닙 메실레이트와 위약 치료를 받은 환자에서 각각 57명(17%)과 11명(3%)의 환자에서 이상 반응으로 인해 약물 투여가 중단되었습니다. 부종, GI 장애(메스꺼움, 구토, 복부 팽만 및 설사), 피로, 헤모글로빈 저하 및 발진은 투여 중단 시 가장 흔하게 보고된 이상 반응이었습니다.

연구 2에서, 이마티닙 메실레이트 12개월 및 36개월 치료군에서 각각 15명(8%)과 27명(14%)의 환자에서 이상 반응으로 인해 치료가 중단되었습니다. 이전 시험과 마찬가지로 가장 흔한 이상 반응은 설사, 피로, 메스꺼움, 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 구토 및 복통이었습니다.

이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 5% 이상에서 보고된 연구 약물과의 관련성에 관계없이 발생한 이상 반응은 표 14(연구 1)와 표 15(연구 2)에 나와 있습니다. 두 시험 모두에서 이마티닙 메실레이트 치료로 인한 사망은 없었습니다.

표 14: 연구 1에서 보고된 연구 약물과의 관련성에 관계없이 발생한 이상 반응(이마티닙 메실레이트 치료를 받은 환자의 5% 이상)(1)

선호 용어

모든 CTC 등급

CTC 등급 3* 이상

이마티닙 메실레이트

(n = 337)

위약

(n = 345)

이마티닙 메실레이트

(n = 337)

위약

(n = 345)

%

%

%

%

설사

59.3

29.3

3.0

1.4

피로

57.0

40.9

2.1

1.2

메스꺼움

53.1

27.8

2.4

1.2

안와 주위 부종

47.2

14.5

1.2

0

헤모글로빈 감소

46.9

27.0

0.6

0

말초 부종

26.7

14.8

0.3

0

발진(박탈성)

26.1

12.8

2.7

0

구토

25.5

13.9

2.4

0.6

복통

21.1

22.3

3.0

1.4

두통

19.3

20.3

0.6

0

소화불량

17.2

13.0

0.9

0

식욕부진

16.9

8.7

0.3

0

체중 증가

16.9

11.6

0.3

0

간 효소 (ALT) 증가

16.6

13.0

2.7

0

근육 경련

16.3

3.3

0

0

호중구 수 감소

16.0

6.1

3.3

0.9

관절통

15.1

14.5

0

0.3

백혈구 수 감소

14.5

4.3

0.6

0.3

변비

12.8

17.7

0

0.3

현기증

12.5

10.7

0

0.3

간 효소 (AST) 증가

12.2

7.5

2.1

0

근육통

12.2

11.6

0

0.3

혈액 크레아티닌 증가

11.6

5.8

0

0.3

기침

11.0

11.3

0

0

가려움증

11.0

7.8

0.9

0

체중 감소

10.1

5.2

0

0

고혈당증

9.8

11.3

0.6

1.7

불면증

9.8

7.2

0.9

0

눈물 분비 증가

9.8

3.8

0

0

탈모

9.5

6.7

0

0

방귀

8.9

9.6

0

0

발진

8.9

5.2

0.9

0

복부 팽만

7.4

6.4

0.3

0.3

요통

7.4

8.1

0.6

0

사지 통증

7.4

7.2

0.3

0

저칼륨혈증

7.1

2.0

0.9

0.6

우울증

6.8

6.4

0.9

0.6

안면 부종

6.8

1.2

0.3

0

혈액 알칼리성 포스파타아제 증가

6.5

7.5

0

0

건조한 피부

6.5

5.2

0

0

미각 이상

6.5

2.9

0

0

상복부 통증

6.2

6.4

0.3

0

말초 신경병증

5.9

6.4

0

0

저칼슘혈증

5.6

1.7

0.3

0

백혈구 감소증

5.0

2.6

0.3

0

혈소판 수 감소

5.0

3.5

0

0

구내염

5.0

1.7

0.6

0

상기도 감염

5.0

3.5

0

0

시력 흐림

5.0

2.3

0

0

약어: CTC, 일반 용어 기준; GIST, 위장관 간질 종양; SGOT, 혈청 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나아제는 현재 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST)로 불립니다; SGPT, 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나아제는 현재 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)로 불립니다.

*NCI 일반 용어 기준, 부작용, 버전 3.0.

(1)치료와의 관련성 여부에 관계없이 환자의 5% 이상에서 발생한 모든 부작용이 나열되어 있습니다.

부작용이 여러 번 발생한 환자는 부작용 범주에서 한 번만 계산됩니다.

표 15: 연구 약물과의 관련성에 관계없이 선호되는 용어별 모든 등급 및 3/4 등급 (이마티닙 메실레이트 치료 환자의 5% 이상) 부작용 연구 2(1)

선호되는 용어

모든 CTC 등급

CTC 등급 3 이상

이마티닙 메실레이트

12개월

(N = 194)

이마티닙 메실레이트

36개월

(N = 198)

이마티닙 메실레이트

12개월

(N = 194)

이마티닙 메실레이트

36개월

(N = 198)

%

%

%

%

적어도 하나의 AE가 있는 환자

99.0

100.0

20.1

32.8

헤모글로빈 감소

72.2

80.3

0.5

0.5

안와 주위 부종

59.3

74.2

0.5

1.0

혈액 젖산 탈수소 효소 증가

43.3

60.1

0

0

설사

43.8

54.0

0.5

2.0

메스꺼움

44.8

51.0

1.5

0.5

근육 경련

30.9

49.0

0.5

1.0

피로

48.5

48.5

1.0

0.5

백혈구 수 감소

34.5

47.0

2.1

3.0

통증

25.8

45.5

1.0

3.0

혈액 크레아티닌 증가

30.4

44.4

0

0

말초 부종

33.0

40.9

0.5

1.0

Dermatitis

29.4

38.9

2.1

1.5

Aspartate aminotransferase increased

30.9

37.9

1.5

3.0

Alanine aminotransferase increased

28.9

34.3

2.1

3.0

Neutrophil count decreased

24.2

33.3

4.6

5.1

Hypoproteinemia

23.7

31.8

0

0

Infection

13.9

27.8

1.5

2.5

Weight increased

13.4

26.8

0

0.5

Pruritus

12.9

25.8

0

0

Flatulence

19.1

24.7

1.0

0.5

Vomiting

10.8

22.2

0.5

1.0

Dyspepsia

17.5

21.7

0.5

1.0

Hypoalbuminemia

11.9

21.2

0

0

Edema

10.8

19.7

0

0.5

Abdominal distension

11.9

19.2

0.5

0

Headache

8.2

18.2

0

0

Lacrimation increased

18.0

17.7

0

0

Arthralgia

8.8

17.2

0

1.0

Blood alkaline phosphatase increased

10.8

16.7

0

0.5

Dyspnea

6.2

16.2

0.5

1.5

Myalgia

9.3

15.2

0

1.0

Platelet count decreased

11.3

14.1

0

0

Blood bilirubin increased

11.3

13.1

0

0

Dysgeusia

9.3

12.6

0

0

Paresthesia

5.2

12.1

0

0.5

Vision blurred

10.8

11.1

1.0

0.5

Alopecia

11.3

10.6

0

0

Decreased appetite

9.8

10.1

0

0

Constipation

8.8

9.6

0

0

Pyrexia

6.2

9.6

0

0

Depression

3.1

8.1

0

0

Abdominal pain

2.6

7.6

0

0

Conjunctivitis

5.2

7.6

0

0

Photosensitivity reaction

3.6

7.1

0

0

Dizziness

4.6

6.6

0.5

0

Hemorrhage

3.1

6.6

0

0

Dry skin

6.7

6.1

0.5

0

비인두염

1.0

6.1

0

0.5

두근거림

5.2

5.1

0

0

약어: AE, 이상 반응; CTC, 일반 용어 기준.
(1)치료와의 관련성 여부에 관계없이 환자의 5% 이상에서 발생한 모든 이상 반응이 나열됩니다.

이상 반응이 여러 번 발생한 환자는 이상 반응 범주에서 한 번만 계산됩니다.

다발성 임상 시험에서 보고된 이상 반응

심장 질환:

추정 1%~10%: 심계항진, 심낭 삼출

추정 0.1%~1%: 울혈성 심부전, 빈맥, 폐부종

추정 0.01%~0.1%: 부정맥, 심방 세동, 심장 정지, 심근 경색, 협심증

혈관 질환:

추정 1%~10%: 홍조, 출혈

추정 0.1%~1%: 고혈압, 저혈압, 말초 냉감, 레이노 현상, 혈종, 경막하 혈종

검사:

추정 1%~10%: 혈액 크레아틴 인산화효소 (CPK) 증가, 혈액 아밀라아제 증가

추정 0.1%~1%: 혈액 젖산 탈수소효소 (LDH) 증가

피부 및 피하 조직 장애:

추정 1%~10%: 건조한 피부, 탈모, 안면 부종, 발적, 광과민 반응, 손톱 장애, 자반

추정 0.1%~1%: 박탈성 피부염, 수포성 발진, 건선, 농포성 발진, 타박상, 발한 증가, 두드러기, 멍, 멍이 잘 드는 경향 증가, 털이 적어짐, 피부 색소 침착 저하, 피부 색소 침착 증가, 손톱 분리, 모낭염, 점상 출혈, 다형 홍반, 지방층염 (결절 홍반 포함)

추정 0.01%~0.1%: 수포성 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 급성 광범위 발진성 농포증, 급성 열성 호중구성 피부염 (스위트 증후군), 손톱 변색, 혈관 부종, 백혈구 혈관염

위장관 장애:

추정 1%~10%: 복부 팽만, 위식도 역류, 구강 건조, 위염

추정 0.1%~1%: 위궤양, 구내염, 구강 궤양, 트림, 흑변, 식도염, 복수, 토혈, 구순염, 연하 곤란, 췌장염

추정 0.01%~0.1%: 대장염, 일레우스, 염증성 장 질환

일반적인 장애 및 투여 부위 상태:

추정 1%~10%: 쇠약, 전신 부종, 오한

추정 0.1%~1%: 불쾌감

혈액 및 림프계 장애:

추정 1%~10%: 범혈구 감소증, 발열성 호중구 감소증, 림프구 감소증, 호산구 증가증

추정 0.1%~1%: 혈소판 증가증, 골수 억압, 림프절 병증

추정 0.01%~0.1%: 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈

간담도계 장애:

추정 0.1%~1%: 간염, 황달

추정 0.01%~0.1%: 간부전 및 간 괴사1

면역 체계 장애:

추정 0.01%~0.1%: 혈관 부종

감염 및 기생충 감염:

추정 0.1%~1%: 패혈증, 단순 포진, 대상 포진, 봉와직염, 요로 감염, 위장염

추정 0.01%~0.1%: 진균 감염

대사 및 영양 장애:

추정 1%~10%: 체중 감소, 식욕 감소

추정 0.1%~1%: 탈수, 통풍, 식욕 증가, 고요산혈증, 고칼슘혈증, 고혈당증, 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증

근골격계 및 결합 조직 장애:

추정 1%~10%: 관절 부종

추정 0.1%~1%: 관절 및 근육 경직, 근력 저하, 관절염

신경계/정신 질환:

추정 1%~10%: 감각 이상, 감각 저하

추정 0.1%~1%: 실신, 말초 신경병증, 졸음, 편두통, 기억력 장애, 성욕 감소, 좌골 신경통, 불안한 다리 증후군, 떨림

추정 0.01%~0.1%: 두개 내압 증가1, 혼돈 상태, 경련, 시신경염

신장 및 비뇨기계 장애:

추정 0.1%~1%: 급성 신부전, 빈뇨, 혈뇨, 신장 통증

생식기 및 유방 장애:

추정 0.1%~1%: 유방 비대, 월경 과다, 성기능 장애, 여성형 유방, 발기 부전, 월경 불규칙, 유두 통증, 음낭 부종

호흡기, 흉곽 및 종격 장애:

추정 1%~10%: 코피

추정 0.1%~1%: 흉막 삼출

추정 0.01%~0.1%: 간질성 폐렴, 폐 섬유증, 흉막 통증, 폐 고혈압, 폐 출혈

내분비 장애:

추정 0.1%~1%: 저갑상선증, 갑상선 기능 항진증

눈, 귀 및 미로 장애:

추정 1%~10%: 결막염, 시력 흐림, 안와 부종, 결막 출혈, 안구 건조증

추정 0.1%~1%: 현기증, 이명, 눈 자극, 눈 통증, 공막 출혈, 망막 출혈, 눈꺼풀염, 황반 부종, 청력 상실, 백내장

추정 0.01%~0.1%: 유두 부종1, 녹내장

1일부 사망 사례 포함.

6.2 시판 후 경험

이마티닙 메실레이트의 시판 후 사용 중 다음과 같은 추가적인 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 항상 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증

심장 질환: 심낭염, 심장 탐폰1

눈 질환: 유리체 출혈

위장관 장애: 일레우스/장 폐쇄, 종양 출혈/종양 괴사, 위장관 천공1 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조], 맹장염, 위 전정부 혈관 확장증

감염: B형 간염 바이러스 재활성화1

근골격계 및 결합 조직 장애: 골괴사, 횡문근 융해증/근병증, 소아의 성장 지연, 치료 중단 시 근골격계 통증(근육통, 사지 통증, 관절통, 뼈 통증 포함)  

신경계 장애: 뇌 부종1

생식 장애: 출혈성 황체/출혈성 난소 낭종

호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 급성 호흡 부전1, 간질성 폐 질환

피부 및 피하 조직 장애: 지의상 각화증, 지의 평판, 독성 표피 괴사증, 손바닥-발바닥 홍반 각화증 증후군, 호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 가성 포르피린증, 천포창

혈관 장애: 혈전증/색전증, 아나필락시스 쇼크

1일부 사망 사례 포함.

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A 대사를 유도하는 약물

이마티닙 메실레이트와 강력한 CYP3A4 유도제를 동시에 투여하면 이마티닙의 총 노출량이 감소할 수 있습니다. 대체 약물을 고려하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.2 CYP3A 대사를 억제하는 약물

이마티닙 메실레이트와 강력한 CYP3A4 억제제를 동시에 투여하면 이마티닙 노출량이 현저히 증가할 수 있습니다. 자몽 주스는 이마티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수도 있습니다. 자몽 주스를 피하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.3 CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

이마티닙 메실레이트는 CYP3A4에 의해 대사되는 약물(예: 트리아졸로-벤조디아제핀, 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제 등)의 혈장 농도를 증가시킵니다. 좁은 치료 범위를 가진 CYP3A4 기질과 이마티닙 메실레이트를 함께 투여할 때는 주의하십시오.

와파린은 CYP2C9와 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고제가 필요한 환자에게는 와파린 대신 저분자량 또는 표준 헤파린을 사용하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.4 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

좁은 치료 범위를 가진 CYP2D6 기질과 이마티닙 메실레이트를 함께 투여할 때는 주의하십시오.

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

이마티닙 메실레이트는 사람과 동물 데이터를 기반으로 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임산부에 대한 이마티닙 메실레이트 사용에 대한 임상 연구는 없습니다. 임신 중 이마티닙 메실레이트에 노출된 여성에게서 자연 유산 및 선천적 기형에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 랫드에서의 생식 연구는 이마티닙 메실레이트가 BSA를 기준으로 한 최대 권장 인간 용량인 800mg/일과 동일한 용량으로 태아 전 노출 후 기형 유발성을 유발하고 선천적 기형 발생률을 증가시켰음을 보여주었습니다. 이마티닙 메실레이트를 복용하는 여성에게 임신을 피하도록 조언하십시오. 이 약물이 임신 중에 사용되거나, 환자가 이 약물을 복용하는 동안 임신하게 되면, 태아에 대한 잠재적인 위험을 환자에게 알려주십시오.

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 그러나 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신의 주요 선천적 기형의 추정 배경 위험은 2%에서 4%이고 유산은 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

랫드와 토끼에서의 배아-태아 발달 연구에서 임신한 동물은 각각 기관 형성 기간 동안 최대 100mg/kg/일 및 60mg/kg/일의 이마티닙 메실레이트를 경구 투여 받았습니다.

랫드에서 이마티닙 메실레이트는 100mg/kg/일(BSA를 기준으로 한 최대 인간 용량인 800mg/일과 거의 동일)에서 기형 유발성을 나타냈으며, 두개골이 없는 태아 또는 두개골이 발달되지 않은 태아의 수가 역사적 대조군 값보다 높았으며, 이러한 발견은 두개골 뼈가 없거나 발달되지 않은 것과 관련이 있었습니다. 낮은 평균 태아 체중은 지연된 골격 골화와 관련이 있었습니다.

토끼에서 BSA를 기준으로 한 최대 인간 용량인 800mg/일의 1.5배 높은 용량에서 착상 부위, 살아있는 태아 수, 성별 비율 또는 태아 체중과 관련하여 생식 매개변수에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 태아 검사에서 약물과 관련된 형태학적 변화는 발견되지 않았습니다.

랫드에서의 출산 전 및 출산 후 발달 연구에서 임신한 랫드는 임신(기관 형성) 및 수유 기간 동안 최대 45mg/kg/일의 이마티닙 메실레이트를 경구 투여 받았습니다. 5마리의 동물이 임신 14일 또는 15일에 45mg/kg/일 그룹에서 질 분비물이 붉게 나타났으며, 모든 암컷이 생존 가능한 새끼를 낳았고 착상 후 손실이 증가하지 않았기 때문에 그 의미는 알 수 없습니다. 45mg/kg/일(BSA를 기준으로 한 최대 인간 용량인 800mg/일의 약 절반) 용량에서만 관찰된 다른 모체 효과에는 사산된 새끼 수와 출산 후 0일에서 4일 사이에 죽은 새끼 수가 증가한 것이 포함되었습니다. 이와 같은 용량 수준에서 F1 자손의 경우 평균 체중이 출생부터 종말 희생까지 감소했으며, 포경 분리 기준을 달성한 새끼 수가 약간 감소했습니다. 발달 매개변수 또는 행동 검사에서 다른 유의미한 효과는 없었습니다. F1의 생식력은 영향을 받지 않았지만, 45mg/kg/일에서 재흡수 수가 증가하고 생존 가능한 태아 수가 감소하는 등 생식 효과가 관찰되었습니다. 모체 동물과 F1 세대 모두에 대한 무효과 수준(NOEL)은 15mg/kg/일이었습니다.

8.2 수유

위험 요약

이마티닙과 그 활성 대사체는 모유로 배설됩니다. 이마티닙 메실레이트로 인해 모유 수유 중인 영아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 수유 중인 여성에게는 치료 기간 동안과 마지막 투여 후 1개월 동안 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오.

인간 데이터

이마티닙 메실레이트를 복용하는 모유 수유 여성 3명의 데이터를 기반으로, 모유:혈장 비율은 이마티닙의 경우 약 0.5이고 활성 대사체의 경우 약 0.9입니다. 이마티닙과 활성 대사체의 결합된 농도를 고려할 때, 모유 수유 중인 영아는 체중을 기준으로 모체 치료 용량의 최대 10%를 받을 수 있습니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

시판 후 인간 보고 및 동물 연구에 따르면 이마티닙 메실레이트는 발달 중인 태아에게 해롭습니다[특정 모집단에서의 사용(8.1) 참조].

임신 검사

이마티닙 메실레이트 치료를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 검사하십시오.

피임

여성

생식 능력이 있는 여성 환자에게는 이마티닙 메실레이트를 사용하는 동안과 이마티닙 메실레이트 치료를 중단한 후 14일 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 조언하십시오 [특정 모집단에서의 사용(8.1) 참조].

불임

생식 능력이 있는 여성 또는 남성의 불임 위험은 사람에서 연구되지 않았습니다. 랫드 연구에서 수컷과 암컷의 생식력은 영향을 받지 않았습니다 [비임상 독성(13) 참조].

8.4 소아 사용

이마티닙 메실레이트의 안전성과 유효성은 새로 진단된 Ph+ 만성기 CML 및 Ph+ ALL이 있는 소아 환자에서 입증되었습니다 [임상 연구(14.2), (14.4) 참조]. 1세 미만의 어린이에 대한 데이터는 없습니다.

8.5 노인 환자

CML 임상 연구에서 환자의 약 20%가 65세 이상이었습니다. 새로 진단된 CML 환자 연구에서 환자의 6%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자에서 부종의 빈도가 젊은 환자에 비해 높았습니다. 안전성 프로필에서 다른 차이는 관찰되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]. 이마티닙 메실레이트의 효능은 노인 환자와 젊은 환자에서 유사했습니다.

절제 불가능하거나 전이성 GIST 연구에서 환자의 16%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자에서 안전성 또는 효능 프로필에 명확한 차이가 관찰되지 않았지만, 환자 수가 적어 공식적인 분석은 불가능합니다.

보조 GIST 연구에서 221명의 환자(31%)가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자에서 안전성 프로필에 차이가 관찰되지 않았으며, 부종의 빈도가 높은 것을 제외하고는 젊은 환자와 유사했습니다. 이마티닙 메실레이트의 효능은 65세 이상 환자와 젊은 환자에서 유사했습니다.

8.6 간 기능 장애

간 기능 장애가 이마티닙과 주요 대사체인 CGP74588의 약동학에 미치는 영향은 100mg에서 800mg까지의 이마티닙 용량으로 간 기능 장애가 있는 암 환자 84명을 대상으로 평가했습니다.

경증 및 중등도 간 기능 장애는 이마티닙과 CGP74588의 노출에 영향을 미치지 않습니다. 중증 간 기능 장애 환자의 경우 이마티닙 Cmax와 곡선 아래 면적(AUC)이 정상 간 기능 환자에 비해 각각 63%와 45% 증가했으며, CGP74588 Cmax와 AUC는 각각 56%와 55% 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중증 간 기능 장애 환자의 경우 용량을 25% 감량하십시오 [투약 및 투여 (2.12) 참조].

표 16: 간 기능 분류

간 기능 검사

정상

(n=14)

경증

(n=30)

중등도

(n=20)

중증

(n=20)

총 빌리루빈

ULN 이하

ULN의 1.0배에서 1.5배 초과

ULN의 1.5배에서 3배 초과

ULN의 3배에서 10배 초과

SGOT

ULN 이하

ULN 초과 (총 빌리루빈이 ULN 초과인 경우 정상일 수 있음)

모두

모두

약어: SGOT, 혈청 글루탐산-옥살아세트산 트랜스아미나아제는 현재 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST)로 불립니다. ULN, 기관의 정상 상한.

8.7 신장애

이마티닙의 약동학에 대한 신장애의 영향은 암 환자 59명에서 단일 및 정상 상태 이마티닙 용량 100~800mg/일 범위에서 다양한 정도의 신장애를 가진 환자에서 평가되었습니다. 경증 및 중등도 신장애 환자의 이마티닙 평균 노출(용량 정규화 AUC)은 정상 신장 기능 환자에 비해 1.5~2배 증가했습니다. 중증 신장애 환자에 대한 데이터는 충분하지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중등도 및 중증 신장애 환자의 경우 용량 감소가 필요합니다 [투약 및 투여 (2.12) 참조].

표 17: 신장 기능 분류

신장 기능 장애

신장 기능 검사

경증

CrCL = 40~59mL/분

중등도

CrCL = 20~39mL/분

중증

CrCL = 20mL/분 미만

약어: CrCL, 크레아티닌 청소율.

10 과다 복용

800mg 초과 복용에 대한 경험은 제한적입니다. 이마티닙 메실레이트 과량 복용 사례가 보고되었습니다. 과량 복용 시 환자를 관찰하고 적절한 지지 요법을 제공하십시오.

성인 과량 복용

1,200~1,600mg (1~10일 동안 복용 기간 다름): 메스꺼움, 구토, 설사, 발진 홍반, 부종, 붓기, 피로, 근육 경련, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 복통, 두통, 식욕 감소.

1,800~3,200mg (최대 6일 동안 하루 3,200mg): 쇠약, 근육통, CPK 증가, 빌리루빈 증가, 위장관 통증.

6,400mg (단일 복용량): 문헌에 따르면 한 환자가 메스꺼움, 구토, 복통, 발열, 안면 부종, 호중구 수 감소, 트랜스아미나제 증가를 경험했다고 보고되었습니다.

8~10g (단일 복용량): 구토와 위장관 통증이 보고되었습니다.

골수성 백혈병 폭발 위기를 겪은 환자는 실수로 6일 동안 하루 1,200mg의 이마티닙 메실레이트를 복용한 후 혈청 크레아티닌 1등급 상승, 복수 2등급, 간 트랜스아미나제 수치 상승, 빌리루빈 3등급 상승을 경험했습니다. 치료를 일시적으로 중단했고 모든 이상은 1주일 이내에 완전히 회복되었습니다. 치료는 하루 400mg의 복용량으로 재개되었고 부작용은 재발하지 않았습니다. 또 다른 환자는 6일 동안 하루 1,600mg의 이마티닙 메실레이트를 복용한 후 심한 근육 경련을 경험했습니다. 치료를 중단한 후 근육 경련이 완전히 해소되었고 이후 치료를 재개했습니다. 하루 400mg을 처방받은 또 다른 환자는 1일째 800mg, 2일째 1,200mg의 이마티닙 메실레이트를 복용했습니다. 치료를 중단했고 부작용은 발생하지 않았으며 환자는 치료를 재개했습니다.

소아 과량 복용

3세 남아 1명이 400mg을 단일 복용량으로 복용한 후 구토, 설사, 식욕 부진을 경험했고, 또 다른 3세 남아 1명이 980mg을 단일 복용량으로 복용한 후 백혈구 수 감소와 설사를 경험했습니다.

11 설명

이마티닙은 소분자 키나아제 억제제입니다. 이마티닙 메실레이트 필름 코팅 정제는 경구 투여를 위한 100mg 및 400mg 정제로 제공됩니다. 각 100mg 정제는 100mg의 이마티닙 유리 염기에 해당하는 119.5mg의 이마티닙 메실레이트를 함유하고 있습니다. 각 400mg 정제는 400mg의 이마티닙 유리 염기에 해당하는 478mg의 이마티닙 메실레이트를 함유하고 있습니다. 이마티닙 메실레이트는 화학적으로 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페닐]벤즈아미드 메탄설포네이트로 지정되며, 그 구조식은 다음과 같습니다.

stru

이마티닙 메실레이트는 백색에서 거의 백색, 갈색 또는 황색을 띤 결정성 분말입니다. 그 분자식은 C29H31N7O • CH4SO3이며, 분자량은 589.7 g/mol입니다. 이마티닙 메실레이트는 pH 5.5 이하의 수성 완충액에 용해되지만 중성/알칼리성 수성 완충액에는 매우 약간 용해되거나 불용성입니다. 비수성 용매에서 약물 물질은 디메틸설폭사이드, 메탄올 및 에탄올에 자유롭게 용해되거나 매우 약간 용해되지만, n-옥탄올, 아세톤 및 아세토니트릴에는 불용성입니다.

비활성 성분: 콜로이드성 실리카, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 미결정 셀룰로오스, 포비돈. 정제 코팅: 산화철 적색, 산화철 황색, 히프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 이산화티탄.

12 임상약리학

12.1 작용 기전

Imatinib mesylate는 만성 골수성 백혈병(CML)에서 Philadelphia 염색체 이상에 의해 생성되는 구성적 비정상 티로신 키나제인 BCR-ABL 티로신 키나제를 억제하는 단백질-티로신 키나제 억제제입니다. Imatinib은 BCR-ABL 양성 세포주뿐만 아니라 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 환자의 새로운 백혈병 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다. Imatinib은 CML 환자의 ex vivo 말초 혈액 및 골수 샘플을 사용한 분석에서 콜로니 형성을 억제합니다.

생체 내에서 imatinib은 BCR-ABL 형질감염된 마우스 골수성 세포뿐만 아니라 급성기 CML 환자에서 유래된 BCR-ABL 양성 백혈병 세포주의 종양 성장을 억제합니다.

Imatinib은 또한 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 줄기 세포 인자(SCF), c-Kit에 대한 수용체 티로신 키나제의 억제제이며 PDGF 및 SCF 매개 세포 사건을 억제합니다. 시험관 내에서 imatinib은 활성화 c-Kit 돌연변이를 발현하는 GIST 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다.

12.3 약동학

Imatinib mesylate의 약동학은 건강한 피험자를 대상으로 한 연구와 900명 이상의 환자를 대상으로 한 모집단 약동학 연구에서 평가되었습니다. Imatinib mesylate의 약동학은 CML 환자와 GIST 환자에서 유사합니다.

흡수 및 분포

Imatinib은 경구 투여 후 잘 흡수되며 투여 후 2~4시간 이내에 Cmax에 도달합니다. 평균 절대 생체 이용률은 98%입니다. 평균 imatinib AUC는 25mg에서 1,000mg까지의 용량 증가에 따라 비례하여 증가합니다. imatinib mesylate를 1일 1회 투여할 때 반복 투여 시 imatinib의 약동학적 변화는 크지 않으며, 축적은 정상 상태에서 1.5~2.5배입니다. 임상적으로 관련이 있는 imatinib 농도에서 시험관 내 실험에서 혈장 단백질 결합은 약 95%이며, 대부분 알부민 및 α1-산성 당단백질에 결합합니다.

제거

대사

CYP3A4는 imatinib의 대사에 관여하는 주요 효소입니다. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19와 같은 다른 사이토크롬 P450 효소는 대사에서 작은 역할을 합니다. 인체에서 주요 순환 활성 대사체는 주로 CYP3A4에 의해 형성되는 N-탈메틸화 피페라진 유도체입니다. 이는 시험관 내에서 모 약물인 imatinib과 유사한 효능을 보입니다. 이 대사체의 혈장 AUC는 imatinib AUC의 약 15%입니다. N-탈메틸화 대사체 CGP74588의 혈장 단백질 결합은 모 약물의 혈장 단백질 결합과 유사합니다. 인간 간 마이크로솜 연구에 따르면 imatinib mesylate는 Ki 값이 각각 27, 7.5, 8μM인 CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5의 강력한 경쟁적 억제제입니다.

배설

Imatinib은 주로 대사체로서 대변으로 배설됩니다. 경구 14C-표지 imatinib 용량 투여 후 화합물의 회수율을 기준으로 할 때, 용량의 약 81%가 7일 이내에 대변(용량의 68%)과 소변(용량의 13%)으로 배설되었습니다. 변하지 않은 imatinib은 용량의 25%(소변 5%, 대변 20%)를 차지했으며 나머지는 대사체였습니다.

건강한 지원자에게 경구 투여 후 imatinib과 주요 활성 대사체인 N-탈메틸 유도체(CGP74588)의 제거 반감기는 각각 약 18시간과 40시간입니다.

일반적으로 체중 50kg인 50세 환자의 imatinib 청소율은 8L/h인 것으로 예상되며, 체중 100kg인 50세 환자의 경우 청소율은 14L/h로 증가합니다. 청소율의 환자 간 변동성이 40%이므로 체중 및/또는 연령을 기준으로 초기 용량을 조 adjustment할 필요는 없지만 치료 관련 독성을 면밀히 모니터링해야 합니다.

특정 집단

간 장애

간 장애가 imatinib과 주요 대사체인 CGP74588의 약동학에 미치는 영향은 암이 있고 다 varying 한 정도의 간 장애가 있는 84명의 환자를 대상으로 평가되었습니다. [특정 집단에서의 사용(8.6) 참조] imatinib 용량은 100mg에서 800mg까지였습니다. imatinib과 CGP74588에 대한 노출은 경증 및 중등도 간 장애 그룹과 정상 그룹 간에 각각 비슷했습니다. 중증 간 장애 환자는 간 기능이 정상인 환자보다 imatinib과 대사체에 대한 노출이 더 높은 경향이 있습니다. 정상 상태에서 imatinib의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 중증 간 장애 환자에서 간 기능이 정상인 환자에 비해 각각 약 63% 및 45% 증가했습니다. CGP74588의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 중증 간 장애 환자에서 간 기능이 정상인 환자에 비해 각각 약 56% 및 55% 증가했습니다. 중증 간 장애 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다. [용량 및 투여(2.12) 참조].

신장애

신장애가 이매티닙의 약동학에 미치는 영향은 다양한 수준의 신장애를 가진 59명의 암 환자를 대상으로 평가되었습니다 [특정 집단에서의 사용(8.7) 참조] (1일 100~800mg 범위의 단회 및 항정 상태 이매티닙 용량). 경증 및 중등도의 신장애 환자에서 이매티닙에 대한 평균 노출(용량 정규화 AUC)은 정상 신기능을 가진 환자에 비해 1.5~2배 증가했습니다. 경증 신장애 환자의 경우 600mg을 초과하는 용량에서 AUC가 증가하지 않았습니다. 중등도 신장애 환자의 경우 400mg을 초과하는 용량에서 AUC가 증가하지 않았습니다. 중증 신장애 환자 2명에게 1일 100mg을 투여했으며, 이들의 노출은 400mg/일을 투여받은 정상 신기능 환자에서 나타나는 노출과 유사했습니다. 중등도 및 중증 신장애 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다 [용량 및 투여(2.12) 참조] .

소아에 대한 사용

성인 환자와 마찬가지로, 이매티닙은 소아 환자에게 경구 투여 후 2~4시간 이내에 Cmax에 도달하며 빠르게 흡수되었습니다. 명백한 경구 청소율은 성인 값과 유사했으며(소아 11.0L/hr/m2, 성인 10.0L/hr/m2), 반감기도 유사했습니다(소아 14.8시간, 성인 17.1시간). 260mg/m2 및 340mg/m2 용량으로 소아에게 투여했을 때 성인에게 400mg 용량을 투여했을 때와 유사한 AUC에 도달했습니다. 260mg/m2 및 340mg/m2 용량 수준에서 8일차 대 1일차의 AUC 비교 결과, 1일 1회 반복 투여 후 각각 1.5배 및 2.2배의 약물 축적이 나타났습니다. 평균 이매티닙 AUC는 용량 증가에 비례하여 증가하지 않았습니다.

혈액 질환(CML, Ph+ ALL 또는 이매티닙으로 치료받은 기타 혈액 질환)이 있는 소아 환자에 대한 통합 집단 약동학 분석에 따르면, 이매티닙의 청소율은 BSA가 증가함에 따라 증가합니다. BSA 효과를 보정한 후 연령, 체중, 체질량 지수와 같은 다른 인구 통계는 이매티닙 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 이 분석을 통해 1일 1회 260mg/m2(1일 1회 최대 400mg 초과하지 않음) 또는 1일 1회 340mg/m2(1일 1회 최대 600mg 초과하지 않음)을 투여받은 소아 환자의 이매티닙 노출이 1일 1회 이매티닙 400mg 또는 600mg을 투여받은 성인 환자의 노출과 유사함이 확인되었습니다.

약물 상호 작용

CYP3A 대사를 유도하는 약물

건강한 지원자에게 여러 용량의 리팜피신을 전처리한 후 이매티닙 메실레이트를 단회 투여한 결과, 이매티닙 메실레이트의 경구 용량 청소율이 3.8배 증가했으며, 이는 평균 Cmax 및 AUC를 유의미하게(p < 0.05) 감소시켰습니다.

효소 유도 항간질제(EIAED)(예: 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 포스페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈)와 함께 400~1,200mg/일의 이매티닙 메실레이트를 투여받은 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. EIAED를 투여받은 환자에서 이매티닙의 평균 용량 정규화 AUC는 EIAED를 투여받지 않은 환자에 비해 73% 감소했습니다.

이매티닙 메실레이트와 세인트존스워트를 병용 투여한 결과 이매티닙의 AUC가 30% 감소했습니다.

리팜피신 또는 기타 CYP3A4 유도제가 필요한 환자의 경우 효소 유도 가능성이 적은 다른 치료제를 고려해야 합니다. 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여받는 환자에게 최대 1,200mg/일(1일 2회 600mg)의 이매티닙 메실레이트 용량이 투여되었습니다 [용량 및 투여(2.12) 참조] .

CYP3A 대사를 억제하는 약물

건강한 피험자에게 이매티닙 메실레이트를 단회 용량의 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 병용 투여했을 때 이매티닙에 대한 노출이 유의미하게 증가했습니다(평균 Cmax 및 AUC가 각각 26% 및 40% 증가). 이매티닙 메실레이트를 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 함께 투여할 때는 주의해야 합니다. 자몽 주스도 이매티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 합니다.

CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

이매티닙 메실레이트는 심바스타틴(CYP3A4 기질)의 평균 Cmax 및 AUC를 각각 2배 및 3.5배 증가시키는데, 이는 이매티닙 메실레이트에 의한 CYP3A4의 억제를 시사합니다. 치료 범위가 좁은 CYP3A4 기질(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 키니딘, 시롤리무스 또는 타크롤리무스)과 함께 이매티닙 메실레이트를 투여할 때는 특히 주의해야 합니다.

이매티닙 메실레이트는 다른 CYP3A4 대사 약물(예: 트리아졸로벤조다이아제핀, 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제 등)의 혈장 농도를 증가시킵니다.

와파린은 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고가 필요한 환자는 와파린 대신 저분자량 또는 표준 헤파린을 투여받아야 합니다.

CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

이매티닙 메실레이트는 메토프롤롤의 평균 Cmax 및 AUC를 약 23% 증가시켰는데, 이는 이매티닙 메실레이트가 CYP2D6 매개 대사에 약한 억제 효과를 나타냄을 시사합니다. 그러나 용량 조절은 필요하지 않지만, 치료 범위가 좁은 CYP2D6 기질과 함께 이매티닙 메실레이트를 투여할 때는 주의해야 합니다.

아세트아미노펜과의 상호 작용

시험관 내에서 이매티닙 메실레이트는 아세트아미노펜 O-글루쿠로나이드 경로를 억제합니다(Ki 58.5μM). CML 환자에게 이매티닙 메실레이트(8일 동안 1일 400mg)를 아세트아미노펜(8일차에 1,000mg 단회 투여)과 병용 투여했을 때 아세트아미노펜의 약동학적 변화는 나타나지 않았습니다. 이매티닙 메실레이트의 약동학은 단회 용량의 아세트아미노펜이 존재하는 경우에도 변하지 않았습니다. 400mg/일을 초과하는 용량의 이매티닙 메실레이트 또는 아세트아미노펜과 이매티닙 메실레이트의 만성 병용 사용에 대한 약동학적 또는 안전성 데이터는 없습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

2년 랫드 발암성 연구에서 이마티닙을 15, 30, 60 mg/kg/day로 투여한 결과, 60 mg/kg/day 투여군 수컷의 수명이 통계적으로 유의하게 감소했으며, 30 mg/kg/day 이상 투여군 암컷의 수명이 통계적으로 유의하게 감소했습니다. 신생물 변화의 표적 기관은 신장(신장 세관 및 신장 골반), 방광, 요도, 포피 및 음핵샘, 소장, 부갑상선, 부신 및 비선샘 위였습니다. 신생물 병변은 다음과 같은 경우에 관찰되지 않았습니다. 신장, 방광, 요도, 소장, 부갑상선, 부신 및 비선샘 위의 경우 30 mg/kg/day, 포피 및 음핵샘의 경우 15 mg/kg/day. 포피/음핵샘의 유두종/암종은 30 및 60 mg/kg/day에서 관찰되었으며, 이는 각각 400 mg/day 또는 800 mg/day의 인간 일일 노출량(AUC 기준)의 약 0.5~4배 또는 0.3~2.4배, 그리고 340 mg/m2의 어린이의 일일 노출량(AUC 기준)의 0.4~3.0배에 해당합니다. 신장 세관 선종/암종, 신장 골반 이행 상피 신생물, 방광 및 요도 이행 상피 유두종, 소장 선암종, 부갑상선 선종, 부신의 양성 및 악성 수질 종양, 비선샘 위 유두종/암종은 60 mg/kg/day에서 관찰되었습니다. 이러한 랫드 발암성 연구 결과가 인간에게 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이마티닙은 대사 활성화가 있는 상태에서 염색체 이상(염색체 이상)에 대한 in vitro 포유류 세포 분석(중국 햄스터 난소)에서 유전 독성 효과가 양성으로 나타났습니다. 제조 공정의 중간체 2개는 최종 제품에도 존재하며, 에임스 분석에서 돌연변이 유발성이 양성으로 나타났습니다. 이러한 중간체 중 하나는 마우스 림프종 분석에서도 양성으로 나타났습니다. 이마티닙은 in vitro 박테리아 세포 분석(에임스 분석), in vitro 포유류 세포 분석(마우스 림프종) 및 in vivo 랫드 미세핵 분석에서 유전 독성이 없는 것으로 나타났습니다.

생식능력 연구에서 수컷 랫드는 교미 전 70일 동안, 암컷 랫드는 교미 전 14일 동안 그리고 임신 6일까지 투여했습니다. 고환 및 부고환 무게와 운동성 정자 비율은 60 mg/kg에서 감소했으며, 이는 BSA 기준으로 최대 임상 용량인 800 mg/day의 약 4분의 3에 해당합니다. 이는 20 mg/kg(최대 인간 용량인 800 mg의 4분의 1) 이하의 용량에서는 관찰되지 않았습니다. 수컷 및 암컷 랫드의 생식능력은 영향을 받지 않았습니다.

임상 전 생식능력 및 초기 배아 발달 연구에서 생식능력은 영향을 받지 않았지만, 고용량 수컷 랫드에서 고환 및 부고환 무게가 감소하고 운동성 정자 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 랫드에서 임상 전 출산 전 및 출산 후 연구에서 이마티닙 메실레이트는 1세대 자손의 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

장기 사용으로 인한 독성

동물 연구에서 제시된 잠재적인 독성, 특히 간, 신장 및 심장 독성과 면역 억제를 고려하는 것이 중요합니다. 2주 동안 치료받은 개에서 심각한 간 독성이 관찰되었으며, 간 효소 상승, 간세포 괴사, 담관 괴사 및 담관 증식이 나타났습니다. 2주 동안 치료받은 원숭이에서 신장 독성이 관찰되었으며, 신장 세관의 국소적인 광물화 및 확장과 세관성 신증이 나타났습니다. 이러한 동물 중 일부에서 혈중 요소 질소(BUN)와 크레아티닌이 증가했습니다. 실험 동물 연구에서 이마티닙을 장기간 투여하면 기회 감염 발생률이 증가했습니다. 39주 원숭이 연구에서 이마티닙으로 치료한 결과, 이러한 동물에서 정상적으로 억제된 말라리아 감염이 악화되었습니다. 동물(인간과 마찬가지로)에서 림프구 감소증이 관찰되었습니다. 2년 랫드 연구에서 추가적인 장기 독성이 확인되었습니다. 연구 중 사망한 치료 랫드의 조직 병리학적 검사 결과, 심근병증(양성 모두), 만성 진행성 신증(암컷) 및 포피샘 유두종이 사망의 주요 원인 또는 안락사의 이유로 밝혀졌습니다. 이 2년 연구에서 관찰된 비신생물 병변은 이전 임상 전 연구에서 확인되지 않았으며, 심혈관계, 췌장, 내분비 기관 및 치아에 나타났습니다. 가장 중요한 변화는 심장 비대 및 확장으로, 일부 동물에서 심장 기능 부전의 징후로 이어졌습니다.

14 임상 연구

14.1 만성 골수성 백혈병

만성기, 신규 진단: 

개방형, 다기관, 국제적 무작위 배정 3상 연구(이마티닙 메실레이트 대비 IFN+Ara-C)가 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML) 만성기 환자를 대상으로 진행되었습니다. 이 연구는 단일 요법 이마티닙 메실레이트 또는 인터페론-알파(IFN)와 시타라빈(Ara-C) 병용 요법을 비교했습니다. 환자는 6개월에 완전 혈액학적 반응(CHR)을 보이지 않거나 12개월에 주요 세포 유전학적 반응(MCyR)을 보이지 않거나 CHR 또는 MCyR을 상실한 경우 또는 WBC가 증가하거나 치료에 대한 심각한 내약성이 있는 경우 연구 모니터링 위원회(SMC)의 허가를 받아 대체 치료군으로 교차할 수 있었습니다. 이마티닙 메실레이트 군에서 환자는 처음에 매일 400mg으로 치료를 받았습니다. 용량은 매일 400mg에서 600mg으로, 그 다음 매일 600mg에서 800mg으로 증량할 수 있었습니다. IFN 군에서 환자는 피하 Ara-C 20mg/m2/일을 10일/월 동안 병용하여 피하 IFN을 목표 용량 5 MIU/m2/일로 치료를 받았습니다.

16개국 177개 센터에서 총 1,106명의 환자가 무작위 배정되었으며, 각 군에 553명이 배정되었습니다. 기준선 특성은 두 군 간에 균형이 잘 맞았습니다. 중간 연령은 51세(범위, 18~70세)였으며, 60세 이상 환자는 21.9%였습니다. 남성은 59%, 여성은 41%였으며, 백인은 89.9%, 흑인은 4.7%였습니다. 이 분석의 마감 시점(마지막 환자 모집 후 7년)에서 이마티닙 메실레이트 군과 IFN 군의 1차 치료 기간 중간값은 각각 82개월과 8개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트로 2차 치료를 받은 기간 중간값은 64개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트에 무작위 배정된 환자의 60%가 여전히 1차 치료를 받고 있습니다. 이러한 환자에서 이마티닙 메실레이트의 평균 용량은 403mg ± 57mg이었습니다. 전반적으로 1차 이마티닙 메실레이트를 받은 환자에서 투여된 평균 일일 용량은 406mg ± 76mg이었습니다. 중단 및 교차로 인해 IFN에 무작위 배정된 환자 중 2%만이 여전히 1차 치료를 받고 있습니다. IFN 군에서 동의 철회(14%)가 1차 치료 중단의 가장 흔한 이유였으며, 이마티닙 메실레이트 군으로 교차한 가장 흔한 이유는 치료에 대한 심각한 내약성(26%)과 진행(14%)이었습니다.

이 연구의 주요 유효성 평가 지표는 무진행 생존(PFS)이었습니다. 진행은 다음 이벤트 중 하나로 정의되었습니다. 가속기 또는 폭발기(AP/BC)로 진행, 사망, CHR 또는 MCyR 상실, 또는 CHR을 달성하지 못한 환자의 경우 적절한 치료 관리에도 불구하고 WBC 증가. 프로토콜은 진행 분석이 치료 의도(ITT) 모집단을 비교한다고 명시했습니다. 이마티닙 메실레이트를 받도록 무작위 배정된 환자는 IFN을 받도록 무작위 배정된 환자와 비교되었습니다. 진행 전에 교차한 환자는 교차 시점에 검열되지 않았으며, 교차 후 이러한 환자에게 발생한 이벤트는 원래 무작위 배정된 치료에 귀속되었습니다. ITT 모집단에서 84개월 시점의 무진행 생존율 추정치는 이마티닙 메실레이트 군에서 81.2%[95% CI: 78, 85]였고, IFN 군에서 60.6%[56, 65]였습니다(p 미만 0.0001, 로그 랭크 검정)(그림 1). 7년 추적 관찰 결과 이마티닙 메실레이트 군에서 93건(16.8%)의 진행 이벤트가 발생했습니다. AP/BC로 진행 37건(6.7%), MCyR 상실 31건(5.6%), CHR 상실 또는 WBC 증가 15건(2.7%), CML 관련 사망 10건(1.8%)이었습니다. 반면에 IFN+Ara-C 군에서는 165건(29.8%)의 이벤트가 발생했으며, 그 중 130건은 IFN-Ara-C로 1차 치료를 받는 동안 발생했습니다. 84개월 시점의 가속기(AP) 또는 폭발기(BC)로 진행되지 않은 환자의 추정 비율은 이마티닙 메실레이트 군에서 92.5%[90, 95]였고, IFN 군에서 85.1%, [82, 89]였습니다(p 미만 또는 같음 0.001)(그림 2). 모든 진행 이벤트의 연간 비율은 치료 기간이 길어짐에 따라 감소했습니다. 12개월에 완전 세포 유전학적 반응(CCyR)을 보이고 분자 반응(정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응으로 측정한 BCR-ABL 전사체의 3 로그 감소 이상)(p 미만 0.001)을 보인 환자의 경우 60개월 시점의 무진행 생존 확률은 95%였으며, CCyR을 보였지만 주요 분자 반응을 보이지 않은 환자의 경우 89%, 이 시점에 CCyR을 보이지 않은 환자의 경우 70%였습니다.

그림 1: 무진행 생존(ITT 원칙)

4

그림 2: AP 또는 BC로 진행까지의 시간(ITT 원칙)

1

이마티닙 메실레이트 군과 IFN+Ara-C 군에서 각각 71명(12.8%)과 85명(15.4%)의 환자가 사망했습니다. 84개월 시점의 추정 전체 생존율은 무작위 배정된 이마티닙 메실레이트 군에서 86.4%(83, 90)였고, IFN+Ara-C 군에서 83.3%(80, 87)였습니다(p = 0.073 로그 랭크 검정). 위험 비율은 0.750이며, 95% CI는 0.547~1.028입니다. 이 시간 경과 지표는 IFN+Ara-C에서 이마티닙 메실레이트로의 높은 교차율의 영향을 받을 수 있습니다. 주요 세포 유전학적 반응, 혈액학적 반응, 최소 잔여 질환 평가(분자 반응), 가속기 또는 폭발기까지의 시간 및 생존은 주요 2차 지표였습니다. 반응 데이터는 표 18에 나와 있습니다. 완전 혈액학적 반응, 주요 세포 유전학적 반응 및 CCyR은 이마티닙 메실레이트 군에서 IFN+Ara-C 군보다 통계적으로 유의하게 높았습니다(반응 평가를 위해 교차 데이터는 고려되지 않았습니다). 454명의 반응자에서 CCyR까지의 중간 시간은 6개월(범위, 2~64개월, 25th~75th 백분위수 = 3~11개월)이었으며, 10%의 반응은 치료 22개월 후에만 관찰되었습니다.

표 18: 신규 진단 CML 연구에서의 반응(84개월 데이터)

Best Response Rate

Imatinib Mesylate

IFN+Ara−C

n = 553

n = 553

Hematologic Response1

CHR Rate n (%)

534 (96.6%)*

313 (56.6%)*

[95% CI]

[94.7%, 97.9%]

[52.4%, 60.8%]

Cytogenetic Response2

Major Cytogenetic Response n (%)

472 (85.4%)*

93 (16.8%)*

[95% CI]

[82.1%, 88.2%]

[13.8%, 20.2%]

Unconfirmed3

88.6%*

23.3%*

Complete Cytogenetic Response n (%)

413 (74.7%)*

36 (6.5%)*

[95% CI]

[70.8, 78.3]

[4.6, 8.9]

Unconfirmed3

82.5%*

11.6%*

*p less than 0.001, Fischer’s exact test.

1Hematologic response criteria (all responses to be confirmed after greater than or equal to 4 weeks):

WBC less than 10 x 109/L, platelet less than 450 x 109/L, myelocyte + metamyelocyte less than 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, no extramedullary involvement.

2Cytogenetic response criteria (confirmed after greater than or equal to 4 weeks): complete (0% Ph+ metaphases) or partial (1% to 35%). A major response (0% to 35%) combines both complete and partial responses.

3Unconfirmed cytogenetic response is based on a single bone marrow cytogenetic evaluation, therefore unconfirmed complete or partial cytogenetic responses might have had a lesser cytogenetic response on a subsequent bone marrow evaluation.

분자 반응은 다음과 같이 정의되었습니다. 치료 12개월 후 말초 혈액에서 표준화된 기준선에 비해 BCR-ABL 전사체의 양이 3 로그 이상 감소(실시간 정량 역전사 PCR 분석으로 측정). 분자 반응은 12개월 이후 또는 그 이후에 CCyR을 보인 환자의 하위 집단(N = 333)에서만 평가되었습니다. 이마티닙 메실레이트 군에서 CCyR을 보인 환자의 분자 반응률은 12개월에 59%, 24개월에 72%였습니다.

FACT-BRM(암 치료 기능 평가 – 생물학적 반응 수정자) 도구의 신체적, 기능적 및 치료 특정 생물학적 반응 수정자 척도를 사용하여 만성기 CML 환자 1,067명에서 인터페론 독성의 환자 보고 일반적 효과를 평가했습니다. 치료 1개월에서 6개월까지 인터페론으로 치료받은 환자의 경우 기준선에서 중간 지수가 13%에서 21% 감소하여 인터페론 독성 증상이 증가했습니다. 이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 경우 기준선에서 중간 지수가 눈에 띄게 변하지 않았습니다.

새로 진단된 세포 유전학적으로 확인된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙의 효능을 결정하기 위해 오픈 라벨, 다기관, 무작위 배정 시험(이마티닙 메실레이트 대 닐로티닙)이 수행되었습니다. 환자는 진단 후 6개월 이내였으며, 하이드록시우레아 및/또는 아나그렐리드를 제외하고 CML-CP에 대해 이전에 치료받지 않았습니다.

효능은 총 846명의 환자를 기반으로 했습니다. 이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군 283명, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 282명, 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군 281명.

이마티닙 메실레이트 군의 중간 연령은 46세였고, 두 닐로티닙 군의 중간 연령은 47세였으며, 이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 및 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 65세 이상 환자가 12%, 13%, 10%였습니다. 모든 군에서 여성보다 남성 환자가 약간 더 많았습니다(이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 및 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 56%, 56%, 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고, 25%가 아시아인이었습니다.

주요 데이터 분석은 846명의 모든 환자가 12개월 치료를 완료하거나 조기에 중단했을 때 수행되었습니다. 후속 분석은 환자가 24개월, 36개월, 48개월 및 60개월 치료를 완료하거나 조기에 중단했을 때 수행되었습니다. 세 가지 치료군 모두 치료 기간의 중간값은 약 61개월이었습니다.

주요 효능 종말점은 연구 약물 투여 시작 후 12개월 시점의 주요 분자 반응(MMR)이었습니다. MMR은 RQ-PCR로 측정한 국제 척도에 따라 BCR-ABL/ABL %가 0.1% 이하로 정의되었으며, 이는 표준화된 기준선에서 BCR-ABL 전사체가 3 로그 이상 감소하는 것에 해당합니다. 효능 종말점은 표 19에 요약되어 있습니다.

이마티닙 메실레이트 군의 12명의 환자가 가속기 또는 폭발 위기로 진행되었고(7명은 첫 6개월 이내, 2명은 6개월에서 12개월 이내, 2명은 12개월에서 18개월 이내, 1명은 18개월에서 24개월 이내) 닐로티닙 군의 2명의 환자가 가속기 또는 폭발 위기로 진행되었습니다(둘 다 치료 첫 6개월 이내).

표 19: 새로 진단된 Ph+ CML-CP에서 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙 비교 효능(MMR 및 CCyR)

   

마티닙 메실레이트

400 mg

1일 1회

 

닐로티닙

300 mg

1일 2회

   

N = 283

 

N = 282

12개월 시점 MMR(95% CI)

22% (17.6, 27.6)

44% (38.4, 50.3)

P-Valuea

<0.0001

12개월 시점 CCyRb (95% CI)

65% (59.2, 70.6)

80% (75.0, 84.6)

24개월 시점 MMR(95% CI)

38% (31.8, 43.4)

62% (55.8, 67.4)

24개월 시점 CCyRb (95% CI)

77% (71.7, 81.8)

87% (82.4, 90.6)

약어: CCyR, 완전 세포 유전학적 반응; MMR, 주요 분자 반응; Ph+ CML-CP, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 – 만성기.

a 소칼 위험군으로 계층화된 CMH 검사.

b CCyR: 0% Ph+ 중기. 세포 유전학적 반응은 각 골수 샘플에서 20개 이상의 중기 세포 중 Ph-양성 중기의 비율을 기반으로 했습니다.

60개월까지, 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 60%와 닐로티닙을 투여받은 환자의 77%에서 MMR이 달성되었습니다.

두 그룹 모두 중간 전체 생존 기간은 도달하지 못했습니다. 60개월 최종 분석 시점에서 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 추정 생존율은 91.7%, 닐로티닙을 투여받은 환자의 추정 생존율은 93.7%였습니다.

만성기 CML 및 진행된 단계 CML: Ph+ CML 환자에서 이마티닙 메실레이트의 안전성 및 유효성을 확인하기 위해 3개의 국제적, 공개 라벨, 단일군 2상 연구가 수행되었습니다. 1) IFN 치료 실패 후 만성기, 2) 가속기 단계 질환, 또는 3) 골수성 폭발 위기. 환자의 약 45%가 여성이었고 6%가 흑인이었습니다. 임상 연구에서 환자의 38%에서 40%가 60세 이상이었고 10%에서 12%가 70세 이상이었습니다.

만성기, 이전 인터페론-알파 치료: 532명의 환자가 400mg의 시작 용량으로 치료를 받았습니다. 용량을 600mg으로 증량할 수 있었습니다. 환자는 이전 인터페론에 대한 반응에 따라 3가지 주요 범주로 분류되었습니다. 완전 혈액학적 반응을 달성하지 못하거나(6개월 이내), 또는 완전 혈액학적 반응을 상실한 경우(29%), 주요 세포 유전학적 반응을 달성하지 못하거나(1년 이내), 또는 주요 세포 유전학적 반응을 상실한 경우(35%), 또는 인터페론에 대한 내약성이 없는 경우(36%). 환자는 25 x 106 단위/주 이상의 용량으로 이전 IFN 치료를 평균 14개월 동안 받았으며, 모두 진행된 만성기였으며, 진단 후 평균 기간은 32개월이었습니다. 유효성은 혈액학적 반응률과 주요 세포 유전학적 반응률(최대 35% Ph+ 중기) 또는 CCyR(0% Ph+ 중기)을 평가하기 위한 골수 검사를 기반으로 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 29개월이었으며, 환자의 81%가 24개월 이상(최대 31.5개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 확인된 주요 세포 유전학적 반응률은 혈액학적 실패 환자(47%)보다 IFN 내약성(66%) 및 세포 유전학적 실패(64%) 환자에서 더 높았습니다. 혈액학적 반응은 세포 유전학적 실패 환자의 98%, 혈액학적 실패 환자의 94%, IFN 내약성 환자의 92%에서 달성되었습니다.

가속기 단계: 가속기 단계 질환이 있는 235명의 환자가 등록되었습니다. 이 환자들은 다음 기준 중 하나 이상을 충족했습니다. PB 또는 BM에서 15% 이상 – 30% 미만의 폭발; PB 또는 BM에서 30% 이상의 폭발 + 전골수구; PB에서 20% 이상의 호염기구; 및 혈소판이 100 x 109/L 미만. 처음 77명의 환자는 400mg으로 시작했고, 나머지 158명의 환자는 600mg으로 시작했습니다.

유효성은 주로 혈액학적 반응률을 기반으로 평가되었으며, 완전 혈액학적 반응, 백혈병 증거 없음(즉, 골수와 혈액에서 폭발이 제거되었지만 완전 반응과 같이 말초 혈액이 완전히 회복되지 않음), 또는 만성기 CML로의 회복으로 보고되었습니다. 세포 유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 18개월이었으며, 환자의 45%가 24개월 이상(최대 35개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 가속기 단계 CML에서 반응률은 600mg 용량 그룹이 400mg 그룹보다 높았습니다. 혈액학적 반응(75% 대 64%), 확인 및 미확인 주요 세포 유전학적 반응(31% 대 19%).

골수성 폭발 위기: 골수성 폭발 위기가 있는 260명의 환자가 등록되었습니다. 이 환자들은 PB 또는 BM에서 30% 이상의 폭발 및/또는 비장 또는 간 이외의 골수 외 침윤이 있었습니다. 95명(37%)은 가속기 단계 또는 폭발 위기의 치료를 위해 이전에 화학 요법을 받았습니다(“사전 치료 환자”) 반면 165명(63%)은 받지 않았습니다(“미치료 환자”). 처음 37명의 환자는 400mg으로 시작했고, 나머지 223명의 환자는 600mg으로 시작했습니다.

유효성은 주로 혈액학적 반응률을 기반으로 평가되었으며, 가속기 단계 연구와 동일한 기준을 사용하여 완전 혈액학적 반응, 백혈병 증거 없음, 또는 만성기 CML로의 회복으로 보고되었습니다. 세포 유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 4개월이었으며, 환자의 21%가 12개월 이상, 10%가 24개월 이상(최대 35개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 혈액학적 반응률은 치료받은 환자(각각 36% 대 22%)보다 미치료 환자에서 더 높았고, 초기 용량이 400mg이 아닌 600mg인 그룹에서 더 높았습니다(33% 대 16%). 확인 및 미확인 주요 세포 유전학적 반응률도 400mg 용량 그룹보다 600mg 용량 그룹에서 더 높았습니다(17% 대 8%).

표 20: 만성 골수성 백혈병 연구에서의 반응

만성기 IFN 실패

(n=532)

400 mg

가속기 단계

(n=235)

600 mg n=158

400 mg n=77

환자의 % [CI 95%]

골수성 폭발 위기

(n=260)

600 mg n=223

400 mg n=37

혈액학적 반응1

95% [92.3 to 96.3]

71% [64.8 to 76.8]

31% [25.2 to 36.8]

완전 혈액학적 반응 (CHR)

95%

38%

7%

No Evidence of Leukemia (NEL)

해당 없음

13%

5%

Return to Chronic Phase (RTC)

해당 없음

20%

18%

Major Cytogenetic Response2

60% [55.3 to 63.8]

21% [16.2 to 27.1]

7% [4.5 to 11.2]

(Unconfirmed3)

(65%)

(27%)

(15%)

Complete4 (Unconfirmed3)

39% (47%)

16% (20%)

2% (7%)

Abbreviations: BM=bone marrow, PB=peripheral blood

1Hematologic response criteria (all responses to be confirmed after greater than or equal to 4 weeks):

CHR:Chronic phase study [WBC less than 10 x 109/L, platelet less than 450 x 109/L, myelocytes + metamyelocytes less than 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils less than 20%, no extramedullary involvement] and in the accelerated and blast crisis studies [absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1.5 x 109/L, platelets greater than or equal to 100 x 109/L, no blood blasts, BM blasts less than 5% and no extramedullary disease].

NEL: Same criteria as for CHR but ANC greater than or equal to 1 x 109/L and platelets greater than or equal to 20 x 109/L (accelerated and blast crisis studies).

RTC: less than 15% blasts BM and PB, less than 30% blasts + promyelocytes in BM and PB, less than 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (accelerated and blast crisis studies).

2Cytogenetic response criteria (confirmed after greater than or equal to 4 weeks): complete (0% Ph+ metaphases) or partial (1% to 35%). A major response (0% to 35%) combines both complete and partial responses.

3Unconfirmed cytogenetic response is based on a single bone marrow cytogenetic evaluation, therefore unconfirmed complete or partial cytogenetic responses might have had a lesser cytogenetic response on a subsequent bone marrow evaluation.

4Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least 1 month after the initial bone marrow study.

혈액학적 반응까지의 중간 시간은 1개월이었습니다. 진단 후 중간 시간이 32개월인 만성기 CML 후기에서, MCyR을 달성한 환자의 추정 87.8%가 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 2년 치료 후, 추정 85.4%의 환자가 AP 또는 BC로의 진행이 없었고, 추정 전체 생존율은 90.8% [88.3, 93.2]였습니다. 가속기에서, 600mg의 초기 용량을 투여받은 환자의 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 28.8개월이었고(400mg의 경우 16.5개월), MCyR을 달성한 환자의 추정 63.8%가 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 여전히 반응을 보였습니다. 400mg 그룹의 중간 생존율은 20.9 [13.1, 34.4]개월이었고, 600mg 그룹의 경우 아직 도달하지 않았습니다(p = 0.0097). 400mg 대 600mg 용량 그룹에서 각각 추정 46.2% [34.7, 57.7] 대 65.8% [58.4, 73.3]의 환자가 치료 2년 후에도 생존했습니다. 폭발 위기에서, 추정 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 10개월입니다. 추정 27.2% [16.8, 37.7]의 혈액학적 반응자는 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 중간 생존율은 6.9 [5.8, 8.6]개월이었고, 폭발 위기가 있는 모든 환자의 추정 18.3% [13.4, 23.3]가 연구 시작 후 2년 동안 생존했습니다.

효능 결과는 남성과 여성, 그리고 65세 미만과 65세 이상의 환자에서 유사했습니다. 흑인 환자에서도 반응이 관찰되었지만, 정량적 비교를 허용할 만큼 흑인 환자가 충분하지 않았습니다.

14.2 소아 CML

새로 진단받고 치료받지 않은 만성기 CML이 있는 소아 환자 51명이 개방형, 다기관, 단일군 2상 시험에 등록되었습니다. 환자는 용량 제한 독성이 없는 경우 중단 없이 이마티닙 메실레이트 340mg/m2/일로 치료받았습니다. 8주 치료 후 78%의 환자에서 완전 혈액학적 반응(CHR)이 관찰되었습니다. 완전 세포 유전학적 반응률(CCyR)은 65%로 성인에서 관찰된 결과와 유사했습니다. 또한, 부분 세포 유전학적 반응(PCyR)이 16%에서 관찰되었습니다. CCyR을 달성한 대부분의 환자는 3개월에서 10개월 사이에 CCyR을 발현했으며, Kaplan-Meier 추정치에 따른 중간 반응 시간은 6.74개월이었습니다. 환자는 대체 치료(조혈모세포 이식 포함)를 받기 위해 프로토콜 치료에서 제외될 수 있었습니다. 31명의 어린이가 줄기세포 이식을 받았습니다. 31명의 어린이 중 5명은 연구 중 질병 진행 후 이식을 받았고, 1명은 치료 첫 주에 연구에서 철회되어 철회 후 약 4개월 만에 이식을 받았습니다. 25명의 어린이는 프로토콜 치료에서 철회되어 28일 코스를 중간 9회(범위, 4~24) 받은 후 줄기세포 이식을 받았습니다. 25명의 환자 중 13명(52%)은 프로토콜 치료 종료 시 CCyR을 보였고, 5명(20%)은 PCyR을 보였습니다.

개방형, 단일군 연구에 줄기세포 이식 후 재발하거나 인터페론-알파 치료에 내성이 있는 Ph+ 만성기 CML이 있는 소아 환자 14명이 등록되었습니다. 이 환자들은 이전에 이마티닙 메실레이트를 투여받은 적이 없었으며, 연령은 3세에서 20세까지였습니다. 3명은 3세에서 11세, 9명은 12세에서 18세, 2명은 18세 이상이었습니다. 환자는 260mg/m2/일(n = 3), 340mg/m2/일(n = 4), 440mg/m2/일(n = 5) 및 570mg/m2/일(n = 2)의 용량으로 치료받았습니다. 세포 유전학적 데이터가 있는 13명의 환자 중 4명은 주요 세포 유전학적 반응을 달성했고, 7명은 CCyR을 달성했으며, 2명은 최소 세포 유전학적 반응을 보였습니다.

두 번째 연구에서, 인터페론-알파 치료에 내성이 있는 Ph+ 만성기 CML이 있는 3명의 환자 중 2명은 242mg/m2/일 및 257mg/m2/일의 용량으로 CCyR을 달성했습니다.

14.3 급성 림프구성 백혈병

재발/내성 질환이 있는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 환자 48명이 연구되었으며, 그 중 43명은 권장 이마티닙 메실레이트 용량인 600mg/일을 투여받았습니다. 또한, 재발/내성 Ph+ ALL이 있는 2명의 환자가 1상 연구에서 이마티닙 메실레이트 600mg/일을 투여받았습니다.

재발/내성 Ph+ ALL 2상 연구 환자 43명과 1상 연구 환자 2명에 대한 확인 및 미확인 혈액학적 및 세포 유전학적 반응률은 표 21에 나와 있습니다. 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 3.4개월이었고, MCyR의 중간 지속 시간은 2.3개월이었습니다.

표 21: 이마티닙 메실레이트의 재발/내성 Ph+ ALL에 대한 효과

2상 연구

(N = 43)

n(%)

1상 연구

(N = 2)

n(%)

CHR

8 (19)

2 (100)

NEL

5 (12)

RTC/PHR

11 (26)

MCyR

15 (35)

CCyR

9 (21)

PCyR

6 (14)

 약어: CCyR, 완전 세포 유전학적 반응; CHR, 완전 혈액학적 반응; MCyR, 주요 세포 유전학적 반응; NEL, 백혈병 증거 없음; PCyR, 부분 세포 유전학적 반응; Ph+ ALL, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병; PHR, 부분 혈액학적 반응; RTC, 만성기로의 회귀.

14.4 소아 ALL

예상 5년 무사건 생존율(EFS)이 45% 미만인 매우 고위험 ALL로 정의되는 소아 및 젊은 성인 환자는 유도 요법 후 다기관, 비무작위 배정 협력 그룹 파일럿 프로토콜에 등록되었습니다.

Ph+ ALL 환자 하위 그룹에서 집중 화학 요법과 함께 이마티닙 메실레이트(340 mg/m2/일)의 안전성 및 유효성을 평가했습니다. 이 프로토콜에는 적절한 HLA 일치 가족 기증자가 있는 환자의 경우 2회의 화학 요법 후 집중 화학 요법 및 조혈모세포 이식이 포함되었습니다. Ph+ ALL로 등록된 적격 환자는 92명이었습니다. 중앙값 연령은 9.5세(1~21세: 1~2세 미만 2.2%, 2~12세 미만 56.5%, 12~18세 미만 34.8%, 18~21세 6.5%). 64%가 남성, 75%가 백인, 9%가 아시아/태평양계, 5%가 흑인이었습니다. 5개의 연속적인 환자 코호트에서 이마티닙 메실레이트 노출은 조기 도입 및 연장된 기간을 통해 체계적으로 증가했습니다. 코호트 1은 가장 낮은 강도를 받았고 코호트 5는 가장 높은 강도의 이마티닙 메실레이트 노출을 받았습니다.

이마티닙 메실레이트와 화학 요법을 모두 받은 코호트 5에 Ph+ ALL이 있는 환자 50명이 있었습니다. 30명은 화학 요법과 이마티닙 메실레이트로만 치료를 받았고 20명은 화학 요법과 이마티닙 메실레이트를 받은 후 조혈모세포 이식을 받았으며, 이후 이마티닙 메실레이트 치료를 받았습니다. 화학 요법으로 치료받은 코호트 5의 환자는 유도 후 화학 요법의 첫 번째 과정부터 유지 사이클 1~4 화학 요법까지 지속적인 매일 이마티닙 메실레이트 노출을 받았습니다. 유지 사이클 5~12 동안 이마티닙 메실레이트는 56일 사이클 중 28일 동안 투여되었습니다. 조혈모세포 이식을 받은 환자는 HSCT 전에 42일 동안 이마티닙 메실레이트를 받았고, 이식 후 즉시 기간 후 28주(196일) 동안 이마티닙 메실레이트를 받았습니다. 코호트 5 환자의 추정 4년 EFS는 70%(95% CI: 54, 81)였습니다. 데이터 차단 시 코호트 5의 EFS에 대한 중앙값 추적 기간은 40.5개월이었습니다.

14.5 골수이형성증/골수증식성 질환

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환으로 고통받는 다양한 환자 집단에서 이마티닙 메실레이트를 시험하는 공개, 다기관, 2상 임상 시험이 수행되었습니다. 이 연구에는 MDS/MPD가 있는 환자 7명이 포함되었습니다. 이 환자들은 이마티닙 메실레이트를 하루 400mg으로 치료받았습니다. 등록된 환자의 연령은 20세에서 86세까지였습니다. 12개의 출판된 사례 보고서와 임상 연구에서 2~79세의 MDS/MPD 환자 24명이 추가로 보고되었습니다. 이 환자들은 3명의 환자가 더 낮은 용량을 받은 것을 제외하고 하루 400mg의 이마티닙 메실레이트를 받았습니다. MDS/MPD로 치료받은 총 31명의 환자 중 14명(45%)이 완전 혈액학적 반응을 보였고 12명(39%)이 주요 세포 유전학적 반응을 보였습니다(CCyR이 있는 10명 포함). 16명의 환자가 염색체 5q33 또는 4q12를 포함하는 전좌를 가지고 있어 PDGFR 유전자 재배열이 발생했습니다. 이러한 모든 환자는 혈액학적으로 반응했습니다(13명 완전). 세포 유전학적 반응은 14명 중 12명에서 평가되었으며, 이 중 모든 환자가 반응했습니다(10명 완전). PDGFR 유전자 재배열과 관련된 전좌가 없는 14명의 환자 중 1명(7%)만이 완전 혈액학적 반응을 보였고, 주요 세포 유전학적 반응을 보인 환자는 없었습니다. 골수 이식 후 분자 재발을 보인 PDGFR 유전자 재배열이 있는 환자 1명이 분자적으로 반응했습니다. 치료 기간의 중앙값은 2상 연구에서 치료받은 7명의 환자에서 12.9개월(0.8~26.7)이었고, 출판된 문헌에서 반응하는 환자의 경우 1주일에서 18개월 이상이었습니다. 결과는 표 22에 나와 있습니다. 2상 연구 환자의 반응 지속 기간은 141+일에서 457+일까지였습니다.

표 22: MDS/MPD에서의 반응

환자 수

N

완전 혈액학적

반응

N (%)

주요 세포 유전학적

반응

N (%)

전체 인구

31

14 (45)

12 (39)

염색체 5 전좌

14

11 (79)

11 (79)

염색체 4 전좌

2

2 (100)

1 (50)

기타 / 전좌 없음

14

1 (7)

0

분자 재발

1

NE

NE

약어: NE, 평가 불가; MDS/MPD, 골수이형성증/골수증식성 질환.

14.6 공격적 전신 마스트 세포증

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환을 가진 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 개방형 다기관 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 매일 100mg에서 400mg의 이마티닙 메실레이트로 치료받은 ASM 환자 5명이 포함되었습니다. 이 5명의 환자는 49세에서 74세 사이였습니다. 이 5명의 환자 외에도 10건의 발표된 사례 보고서와 사례 시리즈에서 매일 100mg에서 400mg의 이마티닙 메실레이트를 투여받은 26세에서 85세 사이의 ASM 환자 23명에 대한 이마티닙 메실레이트 사용을 설명합니다.

발표된 보고서와 2상 연구에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 28명의 ASM 환자 중 20명에서 염색체 이상을 평가했습니다. 이 20명의 환자 중 7명은 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(또는 CHIC2 결손)를 가지고 있었습니다. 이러한 염색체 이상을 가진 환자는 대부분 남성이었고 전신 마스트 세포 질환과 관련된 호산구 증가증을 보였습니다. 2명의 환자는 세포막 근접 영역에서 Kit 돌연변이(Phe522Cys 1명, K509I 1명)를 가지고 있었고 4명의 환자는 D816V c-Kit 돌연변이(이마티닙 메실레이트에 민감하지 않은 것으로 간주됨)를 가지고 있었으며, 그 중 1명은 CML을 동반했습니다.

ASM으로 치료받은 28명의 환자 중 8명(29%)은 완전 혈액학적 반응을 달성했고 9명(32%)은 부분 혈액학적 반응(PHR)을 달성했습니다(전반적인 반응률 61%). 2상 연구에 참여한 5명의 ASM 환자에 대한 이마티닙 메실레이트 치료의 중간 기간은 13개월(범위, 1.4~22.3개월)이었고, 발표된 의학 문헌에 설명된 반응 환자의 경우 1개월에서 30개월 이상이었습니다. 표 23에 ASM에서 이마티닙 메실레이트에 대한 반응률 요약이 제공됩니다. 문헌 환자의 반응 지속 기간은 1개월 이상에서 30개월 이상이었습니다.

표 23: ASM에서의 반응

염색체 이상

환자 수

N

완전 혈액학적

반응

N (%)

부분 혈액학적

반응

N (%)

FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(또는 CHIC2 결손)

7

7 (100)

0

세포막 근접 돌연변이

2

0

2 (100)

알 수 없음 또는 염색체 이상 발견되지 않음

15

0

7 (44)

D816V 돌연변이

4

1* (25)

0

총계

28

8 (29)

9 (32)

약어: ASM, 공격적 전신 마스트 세포증; PDGFR, 혈소판 유래 성장 인자 수용체.

* 환자는 만성 골수성 백혈병(CML)과 (ASM)을 동반했습니다.

이마티닙 메실레이트는 덜 공격적인 형태의 전신 마스트 세포증 (SM) 환자에게 효과적인 것으로 나타나지 않았습니다. 따라서 이마티닙 메실레이트는 피부 마스트 세포증, 휴지기 전신 마스트 세포증 (잠복기 SM 또는 고립된 골수 마스트 세포증), 관련된 클론성 혈액 비-마스트 세포 계통 질환이 있는 SM, 마스트 세포 백혈병, 마스트 세포 육종 또는 피부 외 마스트 세포종 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다. c-Kit의 D816V 돌연변이를 가진 환자는 이마티닙 메실레이트에 민감하지 않으며 이마티닙 메실레이트를 투여해서는 안 됩니다.

14.7 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환이 있는 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 오픈 라벨, 다기관, 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병 (HES/CEL) 환자 14명이 포함되었습니다. HES 환자는 이마티닙 메실레이트를 1일 100mg에서 1,000mg까지 투여 받았습니다. 이 환자들의 연령은 16세에서 64세까지였습니다. 35건의 발표된 사례 보고 및 사례 시리즈에서 11세에서 78세 사이의 HES/CEL 환자 162명이 추가로 보고되었습니다. 이 환자들은 이마티닙 메실레이트를 1일 75mg에서 800mg까지 투여 받았습니다. 혈액학적 반응률은 표 24에 요약되어 있습니다. 문헌 환자의 반응 지속 기간은 6주 이상에서 44개월까지였습니다.

표 24: HES/CEL에서의 반응

세포 유전학적 이상

환자 수

완전 혈액학적

반응

N (%)

부분 혈액학적

반응

N (%)

FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제 양성

61

61 (100)

0

FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제 음성

56

12 (21)

9 (16)

알 수 없는 세포 유전학적 이상

59

34 (58)

7 (12)

총계

176

107 (61)

23 (13)

 약어: CEL, 만성 호산구성 백혈병; HES, 과호산구증후군; PDGFR, 혈소판 유래 성장 인자 수용체.

14.8 피부섬유육종

피부섬유육종(DFSP)은 피부 연조직 육종입니다. 17번과 22번 염색체의 전좌를 특징으로 하며, 이는 콜라겐 1형 알파 1 유전자와 PDGF B 유전자의 융합을 초래합니다.

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환을 가진 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 개방형, 다기관, 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 이마티닙 메실레이트 800mg을 매일 투여받은 DFSP 환자 12명이 포함되었습니다(연령 범위 23~75세). DFSP는 전이성이었고, 초기 수술적 절제 후 국소적으로 재발했으며, 연구 참여 당시 추가 수술이 적합하지 않다고 판단되었습니다. 이마티닙 메실레이트로 치료받은 추가적인 6명의 DFSP 환자는 5건의 발표된 사례 보고서에 보고되었으며, 그들의 연령은 18개월에서 49세까지였습니다. 따라서 DFSP 치료를 받은 총 인구는 18명이며, 그 중 8명은 전이성 질환을 앓고 있습니다. 발표된 문헌에 보고된 성인 환자는 매일 400mg(4건) 또는 800mg(1건)의 이마티닙 메실레이트로 치료받았습니다. 한 명의 소아 환자는 400mg/m2/일을 투여받았고, 이후 520mg/m2/일로 증가했습니다. 10명의 환자는 PDGF B 유전자 재배열을 보였고, 5명은 이용 가능한 세포 유전학이 없었으며, 3명은 복잡한 세포 유전학적 이상을 보였습니다. 치료에 대한 반응은 표 25에 설명되어 있습니다.

표 25: DFSP에서의 반응

환자 수 (n = 18)

%

완전 관해

7

39

부분 관해 *

8

44

총 반응자

15

83

* 5명의 환자가 수술로 질병이 없는 상태가 되었습니다.

이 18명의 환자 중 12명은 완전 관해(7명)를 달성하거나 부분 관해(5명, 그 중 1명은 어린이) 후 수술로 질병이 없어져 총 완전 관해율이 67%였습니다. 추가로 3명의 환자가 부분 관해를 달성하여 전체 반응률은 83%였습니다. 전이성 질환이 있는 8명의 환자 중 5명(62%)이 반응을 보였고, 그 중 3명(37%)은 완전 관해를 보였습니다. PDGF B 유전자 재배열이 있는 10명의 연구 대상 환자의 경우 4명의 완전 관해와 6명의 부분 관해가 있었습니다. 2상 연구에서 반응 지속 기간의 중앙값은 6.2개월이었고, 최대 지속 기간은 24.3개월이었으며, 출판된 문헌에서는 4주에서 20개월 이상이었습니다.

14.9 위장관 기질 종양

절제 불가능 및/또는 악성 전이성 GIST

절제 불가능하거나 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 두 건의 공개 라벨, 무작위 배정, 다국적 3상 연구가 수행되었습니다. 두 연구 설계는 유사하여 안전성 및 유효성에 대한 사전 정의된 결합 분석이 가능했습니다. 총 1,640명의 환자가 두 연구에 등록되었으며, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 매일 경구로 400mg 또는 800mg을 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다. 매일 400mg 치료군에서 질병 진행을 경험한 환자는 매일 800mg으로 치료를 교차할 수 있었습니다. 이 연구는 두 용량군 간의 반응률, 무진행 생존 기간 및 전체 생존 기간을 비교하도록 설계되었습니다. 환자 등록 시 중앙값 연령은 60세였습니다. 남성이 등록된 환자의 58%를 차지했습니다. 모든 환자는 CD117 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST에 대한 병리학적 진단을 받았습니다.

두 연구의 주요 목표는 한 연구에서는 전체 생존 기간(OS)을 2차 목표로 하는 무진행 생존 기간(PFS)을 평가하는 것이었고, 다른 연구에서는 PFS를 2차 목표로 하는 전체 생존 기간을 평가하는 것이었습니다. 이 두 연구의 결합된 데이터 세트에서 OS와 PFS에 대한 계획된 분석이 수행되었습니다. 이 결합 분석의 결과는 표 26에 나와 있습니다.

표 26: 3상 GIST 시험에서의 전체 생존 기간, 무진행 생존 기간 및 종양 반응률

이마티닙 메실레이트 400mg

N = 818

이마티닙 메실레이트 800mg

N = 822

무진행 생존 기간(개월)

중앙값

18.9

23.2

95% CI

17.4 to 21.2

20.8 to 24.9

전체 생존 기간(개월)

49.0

48.7

95% CI

45.3 to 60.0

45.3 to 51.6

최상의 전체 종양 반응

완전 관해

43 (5.3%)

41 (5.0%)

부분 관해

377 (46.1%)

402 (48.9%)

약어: GIST, 위장관 기질 종양.

결합된 연구의 중간 추적 기간은 37.5개월이었습니다. 치료 그룹 간에 전체 생존율에 차이가 관찰되지 않았습니다(p = 0.98). 400mg/일 치료 그룹에서 질병 진행 후 800mg/일 치료 그룹으로 교차 투약한 환자(n = 347)는 교차 투약 후 이마티닙 메실레이트에 대한 중간 노출 기간이 3.4개월, 평균 노출 기간이 7.7개월이었습니다.

Kit(CD117) 양성 절제 불가능 또는 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 한 개방 표지, 다국적 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서 147명의 환자가 등록되어 최대 36개월 동안 매일 경구로 400mg 또는 600mg을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 연구의 일차 평가 변수는 객관적 반응률이었습니다. 종양은 질병의 적어도 한 부위에서 측정 가능해야 했으며, 반응 특성은 Southwestern Oncology Group(SWOG) 기준을 기반으로 했습니다. 2개의 용량 그룹 간에 반응률에 차이가 없었습니다. 400mg 그룹의 반응률은 68.5%였고, 600mg 그룹의 반응률은 67.6%였습니다. 반응까지의 중간 시간은 12주(범위는 3주에서 98주)였으며, 추정된 반응 지속 기간의 중간값은 118주(95% CI: 86, 도달하지 않음)였습니다.

GIST의 보조 치료

보조 치료 환경에서 이마티닙 메실레이트는 713명의 환자(연구 1)를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 위약 대조, 무작위 배정 시험에서 조사되었습니다. 환자는 12개월 동안 400mg/일의 이마티닙 메실레이트 또는 일치하는 위약을 1:1로 무작위 배정받았습니다. 이 환자들의 연령은 18세에서 91세였습니다. 면역조직화학으로 KIT 단백질을 발현하고 최대 크기가 3cm 이상인 일차 GIST의 조직학적 진단을 받고 등록 전 14일에서 70일 이내에 일차 GIST를 완전히 절제한 환자가 포함되었습니다.

무재발 생존율(RFS)은 무작위 배정 날짜부터 재발 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. 계획된 중간 분석에서 RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 15개월이었으며, 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 30건의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 위약 군에서는 70건의 RFS 이벤트가 발생하여 위험 비율은 0.398(95% CI: 0.259, 0.610), p는 0.0001 미만이었습니다. RFS의 중간 분석 후, 위약 군에 처음 무작위 배정된 354명의 환자 중 79명이 12개월 이마티닙 메실레이트 군으로 교차 투약할 자격이 있었습니다. 이 79명의 환자 중 72명이 이후 이마티닙 메실레이트 치료로 교차 투약했습니다. 업데이트된 분석에서 RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 50개월이었습니다. 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 74건(21%)의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 위약 군에서는 98건(28%)의 이벤트가 발생하여 위험 비율은 0.718(95% CI: 0.531~0.971)이었습니다(그림 3). 아직 살아있는 환자의 OS에 대한 중간 추적 기간은 61개월이었습니다. 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 26명(7%)이 사망한 반면, 위약 군에서는 33명(9%)이 사망하여 위험 비율은 0.816(95% CI: 0.488~1.365)이었습니다.

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보조 치료 환경에서 수행된 두 번째 무작위 배정, 다기관, 개방 표지, 3상 시험(연구 2)에서는 성인 환자에서 KIT(CD117) 양성 GIST를 수술로 절제한 후 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료와 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료를 비교했습니다. 다음 중 하나를 충족하는 환자를 대상으로 했습니다. 종양 직경이 5cm 이상이고 유사 분열 수가 5/50 고배율 시야(HPF) 이상, 또는 종양 직경이 10cm 이상이고 유사 분열 수가 임의, 또는 종양 크기가 임의이고 유사 분열 수가 10/50 HPF 이상, 또는 복막강으로 파열된 종양. 시험에 무작위 배정된 환자는 총 397명이었으며, 12개월 치료 군에 199명, 36개월 치료 군에 198명이었습니다. 중간 연령은 61세(범위는 22세에서 84세)였습니다.

RFS는 무작위 배정 날짜부터 재발 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 42개월이었습니다. 12개월 치료 군에서 84건(42%)의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 36개월 치료 군에서는 50건(25%)의 RFS 이벤트가 발생했습니다. 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료는 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료에 비해 RFS를 유의하게 연장했으며, 위험 비율은 0.46(95% CI: 0.32, 0.65), p는 0.0001 미만이었습니다(그림 4).

아직 살아있는 환자의 전체 생존율(OS)에 대한 중간 추적 기간은 48개월이었습니다. 12개월 치료 군에서 25명(13%)이 사망한 반면, 36개월 치료 군에서는 12명(6%)이 사망했습니다. 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료는 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료에 비해 OS를 유의하게 연장했으며, 위험 비율은 0.45(95% CI: 0.22, 0.89), p = 0.0187이었습니다(그림 5).

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15 참고 문헌

OSHA 위험 약물. OSHA. [2013년 9월 20일, http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html에서 접근]

16 제공/보관 및 취급 방법

각 필름 코팅 정제는 이마티닙 메실레이트가 이마티닙 유리 염기 100mg 또는 400mg에 해당합니다.

이마티닙 메실레이트 정제, 100mg,는 갈색, 둥근, 절단 가능, 필름 코팅된 경사 모서리 정제로 제공되며, 절단면에는 “AN”이, 반대쪽에는 “794”가 각인되어 있습니다.

병 30개               NDC 65162-794-03
병 90개               NDC 65162-794-09

이마티닙 메실레이트 정제, 400mg, 는 갈색, 타원형, 절단 가능, 필름 코팅된 경사 모서리 정제로 제공되며, 절단면에는 “AN”이, 반대쪽에는 “795”가 각인되어 있습니다.

병 30개               NDC 65162-795-03
병 90개               NDC 65162-795-09

보관 및 취급

20° to 25°C (68° to 77°F)에 보관하십시오; 15° to 30°C (59° to 86°F) 사이의 변동은 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조]. 습기로부터 보호하십시오.

USP에 정의된 대로 밀폐 용기에 보관하십시오.

이마티닙 메실레이트 정제를 부수지 마십시오. 부순 정제가 피부나 점막에 직접 닿지 않도록 하십시오. 만약 접촉이 발생하면 참고 문헌에 명시된 대로 깨끗이 씻으십시오. 부순 정제에 노출되지 않도록 하십시오.

17 환자 상담 정보

투약 및 관리

환자에게 이마티닙 메실레이트를 처방대로 정확히 복용하도록 지시하고, 의사의 지시가 없는 한 복용량을 변경하거나 이마티닙 메실레이트 복용을 중단하지 않도록 주의시켜야 합니다. 이마티닙 메실레이트 복용량을 놓친 경우, 다음 예정된 복용 시간에 정상적으로 복용해야 합니다. 동시에 두 번 복용해서는 안 됩니다. 환자에게 이마티닙 메실레이트를 식사와 함께 물 한 잔을 많이 마시고 복용하도록 지시해야 합니다 [투약 및 관리 (2.1) 참조].

체액 저류 및 부종

환자에게 부종 및 체액 저류가 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 예상치 못한 급격한 체중 증가가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

간 독성

환자에게 간 기능 이상 및 심각한 간 독성이 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 황달, 식욕 부진, 출혈 또는 멍이 드는 등 간 기능 부전 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

임신 및 수유

환자에게 임신 중이거나 임신했을 가능성이 있는 경우 의사에게 알리도록 지시해야 합니다. 임신 가능성이 있는 여성은 이마티닙 메실레이트 복용 중 임신을 피해야 합니다. 이마티닙 메실레이트를 복용하는 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 동안과 치료 종료 후 14일 동안 고효율 피임법을 사용해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조]. 치료 기간 동안과 마지막 복용 후 1개월 동안 모유 수유를 피해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

약물 상호 작용

이마티닙 메실레이트는 와파린, 에리스로마이신 및 페니토인과 같은 특정 다른 약물과, 허브 제품과 같은 일반 의약품을 포함한 일반 의약품과 상호 작용할 수 있습니다. 환자에게 철분 보충제를 복용하고 있거나 복용할 계획이 있는 경우 의사에게 알리도록 지시해야 합니다. 이마티닙 메실레이트 복용 중에는 자몽 주스 및 CYP3A4를 억제하는 것으로 알려진 다른 음식을 피해야 합니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

소아

환자에게 이마티닙 메실레이트를 복용하는 어린이와 사춘기 이전 아동에서 성장 지연이 보고되었음을 알려야 합니다. 이마티닙 메실레이트로 장기간 치료한 어린이의 성장에 미치는 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 이마티닙 메실레이트 치료를 받는 어린이의 성장을 면밀히 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

운전 및 기계 조작

환자에게 이마티닙 메실레이트 치료 중 현기증, 시력 흐림 또는 졸음과 같은 부작용이 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 따라서 환자에게 자동차 운전 또는 기계 조작에 주의하도록 주의시켜야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조].

판매원:
Amneal Pharmaceuticals LLC
Bridgewater, NJ 08807

Rev. 11-2023-05

주요 디스플레이 패널


NDC 65162-794-03

Imatinib Mesylate Tablets, 100 mg

Rx only

30 Tablets

Amneal Pharmaceuticals LLC

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NDC 65162-795-03

Imatinib Mesylate Tablets, 400 mg

Rx only

30 Tablets

Amneal Pharmaceuticals LLC

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