XALKORI- crizotinib capsuleXALKORI- crizotinib capsule, coated pellets

의약품 제조업체: Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (Updated: 2023-11-20)

처방 정보 강조사항

이 강조사항에는 XALKORI®의 안전하고 효과적인 사용을 위해 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. XALKORI의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

XALKORI® (크리조티닙) 캡슐, 경구용
XALKORI® (크리조티닙) 경구 펠릿
미국 최초 승인: 2011년

최근 주요 변경 사항

용량 및 투여 방법 (2)

2023년 9월

표시 및 사용

XALKORI는 다음을 치료하기 위해 사용되는 키나아제 억제제로,

•

FDA 승인 검사로 확인된 알라니브릿린 (ALK) 또는 ROS1 양성인 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자 성인. (1.1, 2.1)

•

ALK 양성인 재발 또는 내성을 보이는 1세 이상의 소아 환자 및 젊은 성인에서 재발 또는 내성을 보이는 전신성 알라니브릿린 양성 대세포 림프종(ALCL). (1.2, 2.3)

o: 사용 제한: XALKORI의 안전성과 효능은 재발 또는 내성을 보이는 전신성 ALK 양성 ALCL 환자 중 고령 환자에서는 입증되지 않았습니다.

•

ALK 양성인 절제 불가능한, 재발 또는 내성을 보이는 염증성 근섬유성 종양(IMT) 환자 성인 및 1세 이상의 소아. (1.3, 2.3)

용량 및 투여 방법

•

전이성 NSCLC: 권장 용량은 하루에 250mg 경구 투여입니다. (2.3)

•

전신성 ALCL: 체표면적에 따라 하루에 280mg/m2 경구 투여가 권장됩니다. (2.3)

•

절제 불가능한 IMT:

o: 성인: 권장 용량은 하루에 250mg 경구 투여입니다. (2.3)
o: 소아: 체표면적에 따라 하루에 280mg/m2 경구 투여가 권장됩니다. (2.3)

•

중등도 또는 중증의 간 기능 저하 또는 심한 신장 기능 저하 환자의 용량 조정에 대한 정보는 전체 처방 정보를 참조하십시오. (2.7, 2.8)

용량 형태 및 강도

캡슐: 200mg, 250mg (3)

경구 펠릿: 20mg, 50mg, 150mg (3)

금기 사항

없음. (4)

경고 및 주의 사항

•: 간독성: 치명적인 간독성이 발생할 수 있습니다. 주기적인 간 기능 검사로 모니터링하십시오. 일시적으로 중단하거나 용량을 감량하거나 영구적으로 XALKORI를 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.1)
•: 조직 간질성 폐질환 (ILD)/기관지염: ILD/기관지염이 있는 환자에서는 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.2)
•: QT 간격 연장: QTc 간격 연장의 위험이 있는 환자에서는 심전도 및 전해질을 모니터링하십시오. 일시적으로 중단하거나 용량을 감량하거나 영구적으로 XALKORI를 중단하십시오. (2.6, 5.3)
•: Bradycardia: XALKORI는 느린 심박수를 유발할 수 있습니다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링하십시오. 일시적으로 중단하거나 용량을 감량하거나 영구적으로 XALKORI를 중단하십시오. (2.6, 5.4)
•: 심각한 시력 손상: XALKORI는 심각한 시력 변화를 유발할 수 있습니다. 치료 동안 안구 독성을 모니터링하고 평가하십시오. 심각한 시력 손상이 있는 환자에서 XALKORI를 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.5)
•: ALK 양성 ALCL 또는 IMT 소아 및 젊은 성인 환자의 위장관 독성: XALKORI는 심한 메스꺼움, 구토, 설사 및 구내염을 유발할 수 있습니다. 표준 항메스꺼움제 및 항설사제를 제공하십시오. 일시적으로 중단하거나 용량을 감량하거나 영구적으로 XALKORI를 중단하십시오. (2.6, 5.6)
•: 배아-태아 독성: 태아에 유해할 수 있습니다. 생식 가능한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 효과적인 피임 사용을 알립니다. (5.7, 8.1, 8.3)

부작용

NSCLC 성인 환자에서 가장 흔한 부작용(≥25%)은 시력 장애, 메스꺼움, 설사, 구토, 부종, 변비, 전이효소 상승, 피로, 식욕 감소, 상부 호흡기 감염, 어지러움 및 신경병증입니다. (6.1)

ALCL 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 설사, 구토, 메스꺼움, 시력 장애, 두통, 근골격 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증입니다. 3-4급의 실험실적 이상 (≥15%)은 중성구감소증, 림프구감소증 및 혈소판감소증입니다. (6.1)

IMT 성인 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 시력 장애, 메스꺼움 및 부종입니다. (6.1)

IMT 소아 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 구토, 메스꺼움, 설사, 복통, 발진, 시력 장애, 상부 호흡기 감염, 기침, 발열, 근골격 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통입니다. (6.1)

의심되는 부작용을 신고하려면 Pfizer Inc. (1-800-438-1985) 또는 FDA (1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch)에 연락하십시오.

약물 상호작용

•: 강한 CYP3A 억제제: 동시 사용을 피하십시오. (2.9, 7.1)
•: 강한 CYP3A 유도제: 동시 사용을 피하십시오. (7.1)
•: CYP3A 기질: 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 CYP3A 기질과의 동시 사용을 피하십시오. (7.2)

특정 인구에서의 사용

수유: 수유를 하지 않도록 권장합니다. (8.2)

환자 상담 정보 및 약물 안내서는 17을 참조하십시오.

개정일: 2023년 9월

전체 처방 정보: 목차*

1 적응증 및 사용법

1.1 ALK 또는 ROS1 양성인 전이성 비소세포폐암

1.2 재발성 또는 불응성의 전신 ALK 양성 역형성 거대세포 림프종

1.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유모세포종

2 용법 및 용량

2.5 ALCL이 있는 소아 및 청소년 환자 또는 IMT가 있는 소아 환자에 대한 병용 요법

3 제형 및 함량

4 금기

5 경고 및 주의사항

5.6 ALCL이 있는 소아 및 청소년 환자 또는 IMT가 있는 소아 환자에서의 위장관 독성

6 이상반응

7 약물상호작용

8 특정 집단에서의 사용

11 제품설명

12 임상약리

13 비임상 독성

14 임상 연구

14.1 ALK 또는 ROS1 양성인 전이성 비소세포폐암

14.2 재발성 또는 불응성의 전신 ALK 양성 역형성 거대세포 림프종

14.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유모세포종

16 공급/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

*: 전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 사용법

1.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암

XALKORI는 FDA 승인 검사에 의해 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 또는 ROS1 양성으로 확인된 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용된다[용법 용량 (2.1) 참조].

1.2 재발성 또는 불응성, 전신 ALK 양성 역형성 대세포 림프종

XALKORI는 ALK 양성인 재발성 또는 불응성, 전신 역형성 대세포 림프종(ALCL)이 있는 1세 이상의 소아 환자 및 청소년의 치료에 사용된다.

사용 제한: 재발성 또는 불응성, 전신 ALK 양성 ALCL이 있는 고령 성인에서 XALKORI의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

1.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포종

XALKORI는 ALK 양성인 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 염증성 근섬유아세포종(IMT)이 있는 1세 이상의 성인 및 소아 환자의 치료에 사용된다.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 환자 선택

XALKORI를 전이성 NSCLC 치료제로 선택할 때는 종양 조직에서 ALK 또는 ROS1 양성 여부를 확인해야 합니다 [임상 연구 (14.1, 14.2, 14.3) 참조].

NSCLC에서 ALK 및 ROS1 재배열 검출을 위한 FDA 승인 검사에 관한 정보는 http://www.fda.gov/companiondiagnostics에서 확인할 수 있습니다.

2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사

•: 치료 첫 2개월 동안은 2주마다, 그 후에는 매달, 그리고 임상적으로 필요한 경우 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 총 빌리루빈을 포함한 간기능 검사를 실시하고, 트랜스아미나제, 알칼리인산분해효소 또는 총 빌리루빈 상승이 있는 환자에서는 더 자주 반복 검사를 실시합니다[경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
•: 치료 첫 1개월 동안은 매주, 이후에는 최소 매달 전혈구 검사를 실시하되, 3급 또는 4급 이상 이상, 발열 또는 감염이 있을 경우 보다 자주 모니터링합니다[이상반응 (6.1) 참조].
•: ALCL 또는 IMT를 가진 소아 및 청소년 환자의 경우, XALKORI 치료 시작 1개월 이내에 기저선 안과 검사(망막 검사 포함)를 실시하고, 이후 3개월마다 추적 검사를 실시합니다[경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

2.3 권장 용량

XALKORI의 권장 용량은 표 1과 같습니다.

표 1. XALKORI의 권장 용량
* ALCL을 가진 소아 및 청소년 환자의 경우 체표면적에 따른 권장 용량은 표 2를 참조하십시오(캡슐 및 경구 펠릿 제형). † IMT를 가진 소아 환자의 경우 체표면적에 따른 권장 용량은 표 3을 참조하십시오(캡슐 및 경구 펠릿 제형).
적응증	XALKORI 권장 용량
ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC	성인: 250mg 1일 2회 경구 투여
재발 또는 불응성, 전신 ALK 양성 ALCL	소아 및 청소년: 280 mg/m2 1일 2회 경구 투여*
절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT	성인: 250mg 1일 2회 경구 투여
절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT	소아: 280 mg/m2 1일 2회 경구 투여†

ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC 성인 환자에 대한 권장 용량

•: ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC 성인 환자에 대한 XALKORI 캡슐의 권장 용량은 250mg을 1일 2회 경구 투여하며, 식사 여부와 무관합니다. 질병이 진행되거나 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속합니다.
•: 캡슐 삼키기 어려운 성인 환자의 경우 XALKORI 펠릿 250mg(50mg x 2 + 150mg x 1)을 1일 2회 경구 투여하며, 식사 여부와 무관합니다. 질병이 진행되거나 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속합니다.

ALK 양성 ALCL을 가진 소아 및 청소년 환자에 대한 권장 용량

•: 재발 또는 불응성, 전신 ALK 양성 ALCL을 가진 1세 이상 소아 및 청소년 환자에 대한 권장 용량은 체표면적(BSA)에 따라 달라지며 표 2를 참조합니다.
•: XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 1일 2회 경구 투여하며, 식사 여부와 무관합니다. 질병이 진행되거나 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속합니다.

표 2는 XALKORI 캡슐 또는 펠릿 투여 시 체표면적(BSA)에 따른 용량을 제공합니다.

표 2. ALK 양성 ALCL을 가진 1세 이상 소아 및 청소년 환자에 대한 XALKORI 캡슐 또는 펠릿의 권장 용량
* 1회 투여 시 4개 이상의 펠릿 쉘을 사용하지 마십시오.
체표면적(BSA)	280 mg/m2를 달성하기 위한 권장 XALKORI 용량 1일 2회	투여할 XALKORI 펠릿 용량 조합*	투여할 XALKORI 캡슐 용량 조합
0.38 ~ 0.46 m2	120 mg 1일 2회	20 mg 1정 + 50 mg 2정	—
0.47 ~ 0.51 m2	140 mg 1일 2회	20 mg 2정 + 50 mg 2정	—
0.52 ~ 0.61 m2	150 mg 1일 2회	150 mg 1정	—
0.62 ~ 0.80 m2	200 mg 1일 2회	50 mg 1정 + 150 mg 1정	—
0.81 ~ 0.97 m2	250 mg 1일 2회	50 mg 2정 + 150 mg 1정	—
0.98 ~ 1.16 m2	300 mg 1일 2회	150 mg 2정	—
1.17 ~ 1.33 m2	350 mg 1일 2회	50 mg 1정 + 150 mg 2정	—
1.34 ~ 1.51 m2	400 mg 1일 2회	50 mg 2정 + 150 mg 2정	200 mg 2정
1.52 ~ 1.69 m2	450 mg 1일 2회	150 mg 3정	200 mg 1정 + 250 mg 1정
1.7 m2 이상	500 mg 1일 2회	50 mg 1정 + 150 mg 3정	250 mg 2정

ALK 양성 IMT 환자에 대한 권장 용량

•: 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT 환자의 권장 용량은 표 1과 같습니다.
•: 1세 이상의 소아 환자에서 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT의 권장 용량은 체표면적에 따라 표 3과 같습니다.
•: XALKORI 캡슐 또는 펠렛을 식사 여부와 관계없이 1일 2회 경구 투여하며, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여합니다.

표 3은 XALKORI 캡슐 또는 펠렛의 체표면적 기반 용량을 제공합니다.

표 3. 1세 이상 ALK-양성 IMT 환아 대상 XALKORI 캡슐 또는 펠렛 투여 시 권장 XALKORI 용량
* 단일 투여량으로 최대 4개의 경구 펠렛 쉘을 사용해야 합니다.
체표면적 (BSA)	280 mg/m2를 얻기 위한 권장 XALKORI 용량 하루 2회	투여할 XALKORI 펠렛 용량 강도의 조합*	투여할 XALKORI 캡슐 용량 강도의 조합
0.38 ~ 0.46 m2	120 mg 하루 2회	1 x 20 mg + 2 x 50 mg	—
0.47 ~ 0.51 m2	140 mg 하루 2회	2 x 20 mg + 2 x 50 mg	—
0.52 ~ 0.61 m2	150 mg 하루 2회	1 x 150 mg	—
0.62 ~ 0.80 m2	200 mg 하루 2회	1 x 50 mg + 1 x 150 mg	—
0.81 ~ 0.97 m2	250 mg 하루 2회	2 x 50 mg + 1 x 150 mg	—
0.98 ~ 1.16 m2	300 mg 하루 2회	2 x 150 mg	—
1.17 ~ 1.33 m2	350 mg 하루 2회	1 x 50 mg + 2 x 150 mg	—
1.34 ~ 1.51 m2	400 mg 하루 2회	2 x 50 mg + 2 x 150 mg	2 x 200 mg
1.52 ~ 1.69 m2	450 mg 하루 2회	150 mg 3회 분복	200 mg 1회 + 250 mg 1회
1.7 m2 이상	500 mg 1일 2회 복용	50 mg 1회 + 150 mg 3회	250 mg 2회 복용

2.4 투여방법

•: XALKORI 캡슐 또는 펠렛을 식사 여부와 상관없이 하루 2회 경구 투여하십시오.
•: XALKORI 캡슐 또는 펠렛 복용을 잊은 경우, 다음 복용 시간까지 6시간 이상 남았다면 잊은 복용분을 보충하십시오.
•: XALKORI 캡슐 또는 펠렛 복용 후 구토가 있었다면 추가로 복용하지 마시고 정해진 다음 복용 시간에 복용하십시오.

XALKORI 캡슐

•: XALKORI 캡슐을 식사 여부와 상관없이 하루 2회 통째로 삼키십시오.
•: XALKORI 캡슐을 씹거나, 부수거나, 쪼개지 마십시오.

XALKORI 펠렛

•: XALKORI 펠렛은 캡슐 속에 들어있습니다.
•: XALKORI 펠렛을 씹거나 부수지 마십시오.
•: 캡슐 속의 XALKORI 펠렛을 통째로 삼키지 마십시오.
•: XALKORI 펠렛은 두 가지 방식으로 투여할 수 있습니다:
1.: XALKORI 펠렛이 들어있는 캡슐을 열고 직접 환자의 입안에 내용물을 비웁니다.
2.: XALKORI 펠렛이 들어있는 캡슐을 열고 경구 투약 보조기구(예: 스푼, 약컵)에 내용물을 비웁니다. 보조기구에 있는 XALKORI 펠렛을 직접 환자의 입안에 넣어줍니다.
•: 투약 직후 충분한 물을 제공하여 약물이 모두 삼켜지도록 합니다.

2.5 ALCL 또는 IMT를 앓는 소아/청소년 환자를 위한 병용 치료

구토와 구역을 예방하기 위해 XALKORI 치료 전후에 구토억제제 투여를 권장합니다. 위장관 독성에 대해 표준 구토억제제와 설사억제제를 제공하십시오.

탈수 위험이 있는 환자에게는 정맥 또는 경구 수분 보충을 고려하고, 임상적으로 지시된 경우 전해질을 보충하십시오. [경고 및 주의사항(5.6)참조].

2.6 이상반응에 대한 투여량 조절

NSCLC 또는 IMT 성인 환자에 대한 이상반응 관련 투여량 조절 권고사항은 표 4와 같습니다.

표 4. NSCLC 또는 IMT 성인 환자에서 XALKORI 캡슐 또는 펠렛 투여 시 이상반응 관련 권장 투여량 감량 수준
투여량 감량	투여량 및 투여일정
1차 감량	200 mg 1일 2회 복용
2차 감량	250 mg 1일 1회 복용
1일 1회 250 mg 복용을 견딜 수 없는 경우 XALKORI 캡슐 또는 펠렛 투여를 영구적으로 중단하십시오.

ALCL 또는 IMT 소아/청소년 환자와 ALCL 청소년 환자에 대한 이상반응 관련 권장 투여량 조절은 체표면적 기준이며 표 5와 같습니다.

2 용량 및 투여

표 5. ALCL 또는 IMT 소아/청소년 환자와 ALCL 청소년 환자에서 XALKORI 캡슐 또는 펠렛 투여 시 이상반응 관련 권장 투여량 감량 수준
* 2차 감량 이후에도 XALKORI 캡슐 또는 펠렛 복용이 불가능한 환자에게는 중단하십시오.
체표면적 (BSA)	1차 감량		2차 감량*
체표면적 (BSA)	투여량	권장 감량 투여량 도달을 위한 제형 및 강도	투여량	권장 감량 투여량 도달을 위한 제형 및 강도
0.38~0.46 m2	90mg 하루 2회	펠렛: 20mg 2정 + 50mg 1정	70mg 하루 2회	펠렛: 20mg 1정 + 50mg 1정
0.47~0.51 m2	100mg 하루 2회	펠렛: 50mg 2정	80mg 하루 2회	펠렛: 20mg 4정
0.52~0.61 m2	120mg 하루 2회	펠렛: 20mg 1정 + 50mg 2정	90mg 하루 2회	펠렛: 20mg 2정 + 50mg 1정
0.62~0.80 m2	150mg 하루 2회	펠렛: 150mg 1정	120mg 하루 2회	펠렛: 20mg 1정 + 50mg 2정
0.81~0.97 m2	200mg 하루 2회	펠렛: 50mg 1정 + 150mg 1정	150mg 하루 2회	펠렛: 150mg 1정
0.98~1.16 m2	220mg 하루 2회	펠렛: 20mg 1정 + 50mg 1정 + 150mg 1정	170mg 하루 2회	펠렛: 20mg 1정 + 150mg 1정
1.17~1.33 m2	250mg 하루 2회	펠렛: 50mg 2정 + 150mg 1정	200mg 하루 2회	펠렛: 50mg 1정 + 150mg 1정
펠렛: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg
1.34 ~ 1.69 m2	250 mg 하루 두 번	펠렛: 2 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 250 mg	200 mg 하루 두 번	펠렛: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 200 mg
1.7 m2 이상	400 mg 하루 두 번	펠렛: 2 x 50 mg + 2 x 150 mg 또는 캡슐: 2 x 200 mg	250 mg 하루 두 번	펠렛: 2 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 250 mg

성인 NSCLC 또는 IMT 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정

성인 NSCLC 또는 IMT 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정은 표 6과 같습니다.

표 6. 성인 NSCLC 또는 IMT 환자: XALKORI 용량 조정 – 혈액독성*
* 임상적 사건(예: 기회감염)과 관련이 없는 경우 림프구감소증 제외. † National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 버전 4.0에 따른 등급.
이상반응 중증도†	XALKORI 용량 조정
3등급	2등급 이하로 회복될 때까지 투여 중단 후, 동일 용량으로 재투여.
4등급	2등급 이하로 회복될 때까지 투여 중단 후, 다음 낮은 용량으로 재투여.

치료 첫 달에는 매주, 그 이후에는 최소한 매월 전체 혈구 수치 및 백혈구 분화 검사를 실시하고, 3등급 또는 4등급의 이상, 발열 또는 감염이 있을 경우 더 자주 모니터링합니다.

ALCL 또는 IMT 소아 및 청소년 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정

ALCL 또는 IMT 소아 및 청소년 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정은 표 7과 같습니다.

표 7. ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자: XALKORI 혈액학적 이상반응에 대한 용량 조정
* 2회 용량 감량 후에도 XALKORI를 투여할 수 없는 경우 영구 중단.
이상반응 중증도	XALKORI 용량 조정
절대 호중구 수(ANC)
0.5 x 109/L 미만	첫 번째 발생: ANC가 1.0 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 투여 중단 후 다음 낮은 용량으로 재투여. 두 번째 발생: • 영구적으로 투여를 중단하십시오(열성 호중구감소증이나 감염이 동반되는 재발의 경우). • 단순 4등급 호중구감소증의 경우, 영구적으로 투여를 중단하거나 ANC 가 1.0 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 다음 낮은 용량으로 재개합니다.*
혈소판 수치
25 ~ 50 x 109/L, 동시에 출혈이 동반될 경우	혈소판 수치가 50 x 109/L 이상으로 회복되고 출혈이 해결될 때까지 투여를 보류한 후 같은 용량으로 재개합니다.
25 x 109/L 미만	혈소판 수치가 50 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 다음 낮은 용량으로 재개합니다. 재발 시에는 영구적으로 투여를 중단합니다.
빈혈
헤모글로빈 8 g/dL 미만	헤모글로빈 수치가 8g/dL 이상으로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 같은 용량으로 재개합니다.
생명을 위협하는 빈혈, 긴급 치료가 필요한 경우	헤모글로빈 수치가 8g/dL 이상으로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 다음 낮은 용량으로 재개합니다. 재발 시에는 영구적으로 투여를 중단합니다.

비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조절

비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조절은 표 8과 같습니다.

2.7 중등도 및 중증 간 장애에 대한 용량 조절

중등도 간 장애 환자[aspartate aminotransferase(AST) 및 총 bilirubin이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 초과 3배 이하]에서 권장되는 XALKORI 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 Table 4에 제시된 첫 번째 용량 감량이며, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청년 성인의 경우 Table 5에 제시된 첫 번째 용량 감량입니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

중증 간 장애 환자(AST 및 총 bilirubin이 ULN의 3배 초과)에서 XALKORI의 권장 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 Table 4에 제시된 두 번째 용량 감량이며, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청년 성인의 경우 Table 5에 제시된 두 번째 용량 감량입니다 [용법 및 투여 (2.6), 특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.8 중증 신장 장애에 대한 용량 조절

투석이 필요하지 않은 중증 신장 장애 환자[creatinine clearance(CLcr) 30 mL/min 미만, 성인 환자의 경우 modified Cockcroft-Gault 공식으로, 소아 환자의 경우 Schwartz 공식으로 계산]에서 권장되는 XALKORI 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 Table 4에 제시된 두 번째 용량 감량이며, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청년 성인의 경우 Table 5에 제시된 두 번째 용량 감량입니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.9 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 용량 조절

강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 피해야 합니다 [약물 상호 작용 (7.1) 참조]. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여가 불가피한 경우, NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 Table 4에 제시된 두 번째 용량 감량으로, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청년 성인의 경우 Table 5에 제시된 두 번째 용량 감량으로 XALKORI 용량을 줄입니다. 강력한 CYP3A 억제제 중단 후, 강력한 CYP3A 억제제 시작 전에 사용한 XALKORI 용량을 재개합니다.

3 제형 및 함량

캡슐:

•: 200 mg: 1호 경질 젤라틴 캡슐, 흰색 불투명 캡슐 바디와 분홍색 불투명 캡슐 캡, 캡슐 캡에는 “Pfizer”, 캡슐 바디에는 “CRZ 200″이 표기되어 있음.
•: 250 mg: 0호 경질 젤라틴 캡슐, 분홍색 불투명 캡슐 캡과 바디, 캡슐 캡에는 “Pfizer”, 캡슐 바디에는 “CRZ 250″이 표기되어 있음.

Oral Pellets:

•: 20 mg: 4호 경질 젤라틴 캡슐, 흰색 불투명 캡슐 바디와 연한 파란색 불투명 캡슐 캡, 캡슐 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 캡슐 바디에는 “CRZ 20″이 인쇄되어 있음.
•: 50 mg: 3호 경질 젤라틴 캡슐, 연한 회색 불투명 캡슐 바디와 회색 불투명 캡슐 캡, 캡슐 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 캡슐 바디에는 “CRZ 50″이 인쇄되어 있음.
•: 150 mg: 0호 경질 젤라틴 캡슐, 연한 파란색 불투명 캡슐 바디와 캡, 캡슐 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 캡슐 바디에는 “CRZ 150″이 인쇄되어 있음.

4 금기사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 간독성

XALKORI로 치료한 1719명의 NSCLC 환자 중 0.1%에서 약물 유발성 간독성으로 인한 치명적인 결과가 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. ALT 또는 AST ≥3배 ULN 및 총 bilirubin ≥2배 ULN의 동시 상승(alkaline phosphatase 정상)이 XALKORI로 치료받은 환자의 1% 미만에서 발생했습니다. ALT 또는 AST 수치가 각각 11%와 6%의 환자에서 ULN의 5배 이상 증가했습니다. 1%의 환자는 transaminase 상승으로 인해 영구 중단이 필요했습니다. Transaminase 증가는 일반적으로 치료 시작 후 처음 2개월 이내에 발생했습니다.

연구 ADVL0912에서, ALCL 및 IMT를 포함한 재발성 또는 난치성 종양으로 XALKORI로 치료받은 1세부터 21세 이하의 121명의 환자 중 71%와 79%에서 각각 AST와 ALT가 증가했으며, 각각 6%에서 ALT 또는 AST가 ULN의 5배 이상 증가했습니다. XALKORI로 치료받은 26명의 ALCL 환자 중 65%와 81%에서 각각 AST와 ALT가 증가했으며, 각각 4%에서 ULN의 5배 이상 증가했습니다. XALKORI로 치료받은 14명의 IMT 소아 환자 중 71%에서 AST가 증가했고 71%에서 ALT가 증가했습니다.

연구 A8081013에서 XALKORI로 치료받은 7명의 IMT 성인 환자 중 57%와 43%에서 각각 AST와 ALT가 증가했습니다.

치료 시작 후 처음 2개월 동안 2주마다, 그 후에는 매달 ALT, AST 및 총 bilirubin을 포함한 간기능 검사를 모니터링하고, transaminase, alkaline phosphatase 또는 총 bilirubin이 증가한 환자에서는 더 자주 반복 검사를 시행하십시오. 간독성에 대해서는 권장대로 XALKORI를 보류, 감량 또는 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.6) 참조].

5.2 간질성 폐질환/폐렴

중증, 생명을 위협하는 또는 치명적인 간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 XALKORI로 치료받은 환자에서 발생할 수 있습니다. NSCLC 환자(n=1719)를 대상으로 한 임상 시험에서 XALKORI 치료 환자의 2.9%에서 모든 등급의 ILD가 발생했고, 1%에서 3등급 또는 4등급 ILD가 발생했으며, 0.5%에서 치명적인 ILD가 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 간질성 폐질환은 일반적으로 XALKORI 시작 후 3개월 이내에 발생했습니다.

연구 ADVL0912에서 ALCL 및 IMT를 포함한 재발성 또는 난치성 종양이 있는 1세부터 21세 이하의 121명의 환자 중 0.8%에서 ILD가 발생했습니다.

ILD/폐렴을 시사하는 폐 증상이 있는지 환자를 모니터링하십시오. ILD/폐렴의 다른 잠재적 원인을 배제하고, 약물 관련 ILD/폐렴으로 진단된 환자에서는 XALKORI를 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.6) 참조].

5.3 QT 간격 연장

XALKORI로 치료받은 환자에서 QTc 연장이 발생할 수 있습니다. NSCLC 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 1616명의 환자 중 2.1%에서 QTcF(Fridericia 방법에 의한 심박수 보정 QT)가 500 ms 이상이었고, 1582명의 환자 중 5%에서 자동 기계 판독 ECG 평가에 의해 baseline QTcF에서 60 ms 이상 증가했습니다.

연구 ADVL0912에서 QTc 연장은 환자의 4.1%에서 이상반응으로 보고되었으며, ALCL 환자의 8%, IMT 소아 환자의 7%에서 발생했습니다.

선천성 long QT 증후군 환자에서 XALKORI 사용을 피하십시오. 울혈성 심부전, 서맥 부정맥, 전해질 이상이 있거나 QT 간격 연장으로 알려진 약물을 복용 중인 환자에서는 ECG와 전해질을 모니터링하십시오. QT/QTc 간격 연장에 대해서는 권장대로 XALKORI를 보류, 감량 또는 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.6), 임상약리 (12.2) 참조].

5.4 서맥

XALKORI를 투여받는 환자에서 증상이 있는 서맥이 발생할 수 있습니다. NSCLC 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 XALKORI로 치료받은 1719명의 환자 중 13%에서 서맥이 발생했습니다. XALKORI 치료 환자의 2.4%와 화학요법 치료 환자의 0.6%에서 3등급 실신이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조].

연구 ADVL0912에서 XALKORI로 치료받은 1세부터 21세 이하의 121명의 환자 중 14%에서 서맥이 보고되었으며, 이 중 0.8%의 환자에서 3등급 서맥이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 26명의 ALCL 환자 중 19%에서 서맥(모두 1등급)이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 14명의 IMT 소아 환자 중 14%에서 서맥이 보고되었으며, 이 중 7%의 환자에서 3등급 서맥이 보고되었습니다.

가능한 한 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 베타차단제, 비dihydropyridine 칼슘채널차단제, clonidine 및 digoxin)과 XALKORI를 병용하는 것을 피하십시오. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링하십시오. 서맥이 발생하면 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물의 사용에 대해 재평가하십시오. 권장대로 서맥에 대해 XALKORI를 보류, 감량 또는 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.6) 참조].

5.5 중증 시력 상실

NSCLC 환자를 대상으로 한 모든 임상 시험에서 시력 상실을 동반한 4등급 시야 결손의 발생률은 1719명 중 0.2%였습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 시력 상실의 잠재적 원인으로 시신경 위축 및 시신경 장애가 보고되었습니다.

연구 ADVL0912에서 XALKORI를 투여받은 ALCL 환자 26명 중 65%, IMT 환자 14명 중 50%를 포함하여 121명 중 46%에서 시각 장애가 발생했습니다. 시각 장애를 경험한 56명의 환자 중 IMT 소아 환자 1명에서 3등급 근시 시신경 장애가 발생했습니다. 가장 흔한 시각 증상은 시야 흐림과 시력 장애였습니다.

모든 환자에 대해 치료 중 매달 시각 증상을 평가하는 것이 권장됩니다. 새로운 시각 증상은 안과 전문의에게 보고하십시오.

ALCL이 있는 소아 및 젊은 성인 환자 또는 IMT가 있는 소아 환자의 경우 XALKORI 시작 후 1개월 이내에 망막 검사를 포함한 안과 검사를 시행하고 이후 3개월마다 추적 검사를 받으십시오. 안과 평가에는 최대 교정 시력(BCVA), 망막 사진, 시야, 빛간섭단층촬영(OCT) 및 기타 적절한 평가가 포함되어야 합니다 [용법용량 (2.6), 이상반응 (6.1) 참조].

다른 원인이 확인되지 않는 한 3등급 또는 4등급 안과적 장애 또는 중증 시력 상실(한 눈 또는 양안의 최대 교정 시력이 20/200 미만)에 대해 XALKORI를 영구 중단하십시오 [용법용량 (2.6) 참조]. 시각 증상 또는 시력 상실이 발생한 환자에서 XALKORI 재개의 위험을 특성화하기에는 정보가 부족합니다. XALKORI 재개 결정은 환자에 대한 잠재적 이점 대비 위험을 고려해야 합니다.

5.6 ALCL 또는 IMT 소아 및 젊은 성인 환자에서의 위장관 독성

XALKORI는 ALCL 소아 및 젊은 성인 환자 또는 IMT 소아 환자에게 중증 위장관 독성을 유발할 수 있다[이상반응 (6.1) 참조]. ALCL 환자(n=26)에서는 100%에서 위장관 독성이 발생했으며, 27%에서 Grade 3 위장관 독성(설사, 오심, 구토 및 구내염 포함)이 발생했다. IMT 소아 환자(n=14)에서는 93%에서 구토, 86%에서 오심, 64%에서 설사가 발생했다.

ALCL 소아 및 젊은 성인 환자 또는 IMT 소아 환자의 위장관 독성에 대해 표준 항구토제 및 지사제를 제공한다. 오심 및 구토 예방을 위해 XALKORI 투여 전 및 투여 중 항구토제가 권장된다. 최대 의학적 치료에도 불구하고 3일 이상 지속되는 Grade 3 오심 또는 Grade 3 이상의 설사나 구토가 발생하는 경우, 해결될 때까지 XALKORI 투여를 중단한 후 다음 낮은 용량 수준으로 재개한다. 임상적으로 필요에 따라 수분 공급, 전해질 보충 및 영양 지원과 같은 지지요법을 고려한다[용법용량 (2.6) 참조].

5.7 태아 독성

작용기전에 따라 XALKORI는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 동물 생식 연구에서 최대 권장 인간 용량에서 관찰된 것과 유사한 노출에서 기관형성기 동안 임신한 랫트에게 crizotinib을 경구 투여하면 배아 독성 및 태아 독성이 유발되었다. 임신 여성 및 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임기 여성은 XALKORI 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 XALKORI 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 해야 한다[특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].

6 부작용 반응

다음의 임상적으로 유의한 이상 반응은 다른 곳에 설명되어 있습니다:

•: Hepatotoxicity [경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
•: Interstitial Lung Disease/Pneumonitis [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]
•: QT Interval Prolongation [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
•: Bradycardia [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
•: Severe Visual Loss [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
•: ALCL 또는 IMT 소아 및 청년 환자에서의 위장관 독성 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]

6.1 임상 시험 경험

임상 시험이 매우 다양한 조건에서 실시되므로, 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 못할 수 있습니다.

Warnings and Precautions의 데이터는 연구 1(대조군에서 교차한 109명의 추가 환자 포함), 2, 3, ALK 양성 NSCLC 단일군 시험(n=1063) 및 용량 설정 연구의 ALK 양성 NSCLC 추가 확장 코호트(n=154)에 등록된 XALKORI 250mg을 1일 2회 투여받은 1719명의 NSCLC 환자에 대한 노출을 반영합니다. 이 데이터는 또한 재발성 또는 불응성 종양이 있는 1~21세 환자 121명(전신 ALCL 환자 26명 및 IMT 소아 환자 14명 포함)을 대상으로 한 단일군 시험(연구 ADVL0912)에서 XALKORI에 대한 노출을 반영합니다. 데이터는 또한 단일군 시험(연구 A8081013)에서 XALKORI로 치료받은 IMT 성인 환자 7명에 대해서도 설명되어 있습니다.

ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC

아래에 설명된 데이터는 주로 2개의 공개, 무작위, 활성 대조 시험(연구 1 및 2)에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여받은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 343명을 기반으로 합니다. XALKORI의 안전성은 단일군 연구(연구 3)의 ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자 50명에서도 평가되었습니다.

NSCLC 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 이상 반응(≥25%)은 시력 장애, 오심, 설사, 구토, 부종, 변비, transaminase 상승, 피로, 식욕 감소, 상기도 감염, 어지러움 및 신경병증입니다.

이전에 치료받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014)

표 9의 데이터는 진행성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 340명이 무작위, 다기관, 공개, 활성 대조 시험(연구 1)에서 치료를 받은 것에서 유래합니다. XALKORI군(n=171) 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여받았습니다. 화학요법군의 환자 총 169명은 pemetrexed 500mg/m2와 cisplatin 75mg/m2(n=91) 또는 AUC 5 또는 6mg×min/mL를 생성하도록 계산된 용량의 carboplatin(n=78)을 투여받았습니다. 화학요법은 용량 제한 화학요법 관련 독성이 없는 경우 최대 6주기까지 3주마다 정맥내 주입으로 투여되었습니다. 6주기 후, 환자는 추가 항암 치료 없이 연구에 남아 있었고, 질병 진행이 확인될 때까지 종양 평가가 계속되었습니다.

연구 치료의 중앙값 기간은 XALKORI군 환자에서 10.9개월, 화학요법군 환자에서 4.1개월이었습니다. 화학요법에서 교차한 후 XALKORI를 투여받은 환자의 치료 기간 중앙값은 5.2개월이었습니다. 연구 1에서 치료를 받은 340명의 환자 전체에서 중앙 연령은 53세였고, 16%의 환자가 65세 이상이었습니다. 환자의 62%가 여성이었고 46%가 아시아인이었습니다.

XALKORI로 치료받은 환자의 34%에서 중대한 이상 사례가 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 가장 자주 보고된 중대한 이상 사례는 호흡곤란(4.1%)과 폐색전증(2.9%)이었습니다. XALKORI 치료 환자에서 치명적인 이상 사례는 패혈성 쇼크, 급성 호흡부전 및 당뇨병성 케톤산증으로 구성된 2.3%의 환자에서 발생했습니다.

XALKORI 치료 환자의 6%에서 이상 반응으로 인한 용량 감량이 필요했습니다. 이러한 환자에서 용량 감소로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 오심(1.8%)과 transaminase 상승(1.8%)이었습니다.

이상 반응으로 인한 XALKORI 치료의 영구 중단은 8%였습니다. XALKORI 치료 환자에서 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 transaminase 상승(1.2%), 간독성(1.2%) 및 ILD(1.2%)였습니다.

표 9와 10은 XALKORI 치료 환자에서 흔한 이상 반응과 실험실적 이상을 요약한 것입니다.

표 8. 모든 환자: XALKORI의 비혈액학적 이상반응에 대한 용량 조절
* National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 버전 4.0에 따른 등급. † 성인 환자: 심박수 60회/분 미만, 소아 환자: 연령별 정상 수치의 2.5 백분위수 미만의 휴식 시 심박수. ‡ ALCL 또는 IMT를 겪는 소아 환자와 ALCL을 겪는 청년 환자에 대한 위장관 독성에 대한 용량 조절. § 2회의 용량 감량 후에도 XALKORI를 견딜 수 없는 환자에게는 영구적으로 투여를 중단합니다.
이상반응의 중증도*	XALKORI 용량 조절
간독성 [경고 및 주의사항(5.1) 참조]
알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노전이효소(AST)가 정상상한치의 5배를 초과하고 총 빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 이하일 경우	기저치 이하 또는 정상상한치의 3배 이하로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 다음 낮은 용량으로 재개합니다.
ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배를 초과하고 동시에 총 빌리루빈이 정상상한치의 1.5배를 초과할 경우(담즙 정체 또는 용혈이 없는 경우)	영구적으로 투여를 중단합니다.
간질성 폐질환(폐렴) [경고 및 주의사항(5.2) 참조]
약물 관련 간질성 폐질환/폐렴(모든 등급)	영구적으로 투여를 중단합니다.
QT 간격 연장 [경고 및 주의사항(5.3) 참조]
최소 2회의 독립적인 심전도 검사에서 심박수로 보정한 QT 간격(QTc)이 500ms를 초과하는 경우	기저치 또는 QTc 481ms 미만으로 회복될 때까지 투여를 보류한 후 다음 낮은 용량으로 재개합니다.
QTc가 500ms를 초과하거나, 기저치와 비교하여 60ms 이상 연장되고 동시에 Torsade de pointes 또는 다형성 심실빈맥이 나타나거나 중증 부정맥 징후/증상이 있는 경우	영구적으로 투여를 중단합니다.
서맥 [경고 및 주의사항(5.4) 참조]
서맥†(증상이 있고 중증일 수 있으며 의학적으로 유의하고 의학적 중재가 필요한 경우)	환자 연령에 맞는 휴식 시 심박수(연령별 정상 수치의 2.5백분위수 기준)로 회복될 때까지 투여를 보류합니다: 2 용법 및 투여 • 1세 이상 2세 미만: 91 bpm 이상 • 2세 이상 3세 이하: 82 bpm 이상 • 4세 이상 5세 이하: 72 bpm 이상 • 6세 이상 8세 이하: 64 bpm 이상 • 8세 초과: 60 bpm 이상 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물과 항고혈압 약물을 평가합니다. 만약 기여하는 병용 약물이 확인되고 중단되었거나, 용량이 조정되었다면, 무증상 서맥이나 위에 제시된 연령별 심장 박동수로 회복 시 이전 용량으로 재개합니다. 기여하는 병용 약물이 확인되지 않았거나, 병용 약물이 중단되지 않았거나 용량이 조정되지 않은 경우, 무증상 서맥이나 위에 제시된 연령별 심장 박동수로 회복 시 감량된 용량으로 재개합니다.
서맥† (생명을 위협하는 결과, 긴급한 중재 필요)	기여하는 병용 약물이 확인되지 않은 경우 영구적으로 중단합니다. 기여하는 병용 약물이 확인되고 중단되었거나, 용량이 조정된 경우, 무증상 서맥이나 증상이 있거나 중증의 의학적으로 유의한 서맥 관리를 위해 나열된 심박수 기준으로 회복 시 Table 4 또는 5의 두 번째 감량 수준으로 자주 모니터링하며 재개합니다. 재발 시 영구 중단합니다.
시각 손실을 포함한 안구 독성 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
시각 증상, Grade 1 (경증 증상) 또는 Grade 2 (연령에 적합한 일상 활동 수행 능력에 영향을 미치는 중등도 증상)	증상을 모니터링하고 안과 전문의에게 증상을 보고합니다. Grade 2 시각 장애의 경우 용량 감량을 고려합니다.
시력 손실 (Grade 3 또는 4 안구 장애, 현저한 시력 감소)	중증 시력 손실 평가 동안 중단합니다. Grade 3 또는 4 안구 장애 또는 평가에서 다른 원인이 발견되지 않은 중증 시력 손실의 경우 XALKORI를 영구 중단합니다.
위장관 독성‡ [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]
오심 (Grade 3: 3일 이상 경구 섭취 부적절, 의학적 중재 필요)	Grade 3 (최대 의학적 요법에도 불구): 해결될 때까지 보류하고 다음 낮은 용량 수준으로 재개합니다.§
구토 (Grade 3: 24시간 동안 6회 이상의 episodes, 3일 이상, 의학적 중재 필요, 즉 tube feeding 또는 입원; Grade 4: 생명을 위협하는 결과, 긴급 중재 필요)	Grade 3 또는 4 (최대 의학적 요법에도 불구): 해결될 때까지 보류하고 다음 낮은 용량 수준으로 재개합니다.§
설사 (Grade 3: baseline 대비 하루 7회 이상 증가; 실금; 입원 필요; Grade 4: 생명을 위협하는 결과, 긴급 중재 필요)	Grade 3 또는 4 (최대 의학적 요법에도 불구): 해결될 때까지 보류하고 다음 낮은 용량 수준으로 재개합니다.§

표 9. 연구 1에서 XALKORI가 화학요법보다 더 높은 빈도(전체 등급 ≥5% 높거나 3-4등급 ≥2% 높음)로 보고된 이상반응*
이상반응	XALKORI (N=171)		화학요법 (Pemetrexed/Cisplatin 또는 Pemetrexed/Carboplatin) (N=169)
이상반응	전체 등급 (%)	3-4등급 (%)	전체 등급 (%)	3-4등급 (%)
* 이상반응은 NCI CTCAE 버전 4.0을 사용하여 등급이 매겨졌습니다. 클러스터링된 용어에 보고된 사례를 포함합니다: † Bradycardia (Bradycardia, Sinus bradycardia). ‡ 시력 장애 (복시, 광과민증, 광시증, 시력 감소, 흐린 시야, 비정상 시각, 시력 장애). § 복통 (복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통). ¶ 식도염 (식도염, 식도궤양). # 부종 (부종, 말초부종, 안와주위부종, 전신부종, 국소부종, 눈주위부종). Þ 상기도 감염 (비인두염, 인후염, 비염, 상기도 감염). ß 현기증 (균형장애, 현기증, 기립성현기증, 실신전 증상).
심장
Bradycardia†	14	1	1	0
심전도 QT 연장	6	2	2	0
눈
시력 장애‡	71	1	10	0
소화기계
설사	61	2	13	1
구토	46	2	36	3
변비	43	2	30	0
복통§	26	0	12	0
소화불량	14	0	2	0
연하곤란	10	1	2	1
식도염¶	6	2	0	0
일반
부종#	49	1	12	1
발열	19	0	11	1
감염
상부 호흡기 감염Þ	32	0	12	1
검사
체중 증가	8	1	2	0
근골격계 및 결합 조직
사지 통증	16	0	7	0
근육 경련	8	0	2	1
신경계
미각 장애	26	0	5	0
두통	22	1	15	0
현기증ß	18	0	10	1

잘코리 투여 환자에서 발생률이 전체 1% ~ 60% 사이였던 추가 이상반응으로는 구역(56%), 식욕 감소(30%), 피로(29%), 신경병증(21%; 보행장애, 저지각, 근력약화, 신경통, 말초신경병증, 감각이상, 말초감각신경병증, 다발성신경병증, 감각장애), 발진(11%), 신장낭종(5%), ILD(1%; ILD, 폐렴증), 기립성 저혈압(1%), 혈액 테스토스테론 감소(1%; 성선기능저하증) 등이 있었습니다.

잘코리 투여 환자의 1% 미만에서 관찰된 임상적으로 관련성 있는 이상반응으로는 광과민성(0.3%)이 있었습니다.

혈액학

등급
(%) 등급 3-4
(%) 등급
(%) 등급 3-4
(%)

잘코리 투여군에서 크레아티닌 증가(전체 등급: 99%; 등급 3: 2%; 등급 4: 0%)는 화학요법군(전체 등급: 92%; 등급 3: 0%; 등급 4: 1%)에 비해 추가 실험실 검사 이상이 관찰되었습니다.

6 부작용

중성구감소증

림프구감소증

화학

ALT 증가

AST 증가

저인산혈증

이전에 치료받은 ALK-양성 전이성 NSCLC – 연구 2 (PROFILE 1007)

표 11의 데이터는 무작위 배정, 다기관, 활성대조, 공개 실험(연구 2)에 등록된 ALK-양성 전이성 NSCLC 환자 343명에서 나온 것입니다. XALKORI 군(n=172)의 환자들은 문서화된 질병 진행, 치료 내성, 또는 의사가 더 이상 임상적 이득을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 XALKORI 250mg을 하루 두 번 경구 투여받았습니다. 화학요법 군(n=171)의 총 171명의 환자가 pemetrexed 500mg/m2 (n=99) 또는 docetaxel 75mg/m2 (n=72)를 3주마다 정맥 주사로 문서화된 질병 진행, 치료 내성, 또는 의사가 더 이상 임상적 이득을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 투여받았습니다. 화학요법 군의 환자들은 이전에 1차 또는 유지 치료로 pemetrexed를 받은 바가 없다면 pemetrexed를 투여받았습니다.

연구 치료의 중앙 기간은 XALKORI를 투여받은 환자에서 7.1개월, 화학요법을 받은 환자에서 2.8개월이었습니다. 무작위 배정된 347명의 환자(343명이 최소 1회 이상 연구 치료를 받음) 중 중앙 연령은 50세였고, 14%의 환자가 65세 이상이었습니다. 56%가 여성이었으며 45%가 아시아인이었습니다.

XALKORI로 치료받은 환자의 37%, 화학요법군의 23%에서 중대한 이상반응이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에게서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(4.1%), 폐색전증(3.5%), 호흡곤란(2.3%), ILD(2.9%)였습니다. 연구 2에서 XALKORI로 치료받은 환자의 5%에서 급성 호흡곤란 증후군, 부정맥, 호흡곤란, 폐렴, 간질성 폐렴, 폐색전증, ILD, 호흡부전, 패혈증 등으로 인한 치명적 이상반응이 발생했습니다.

XALKORI로 치료받은 환자의 16%에서 이상반응으로 인해 용량 감소가 필요했습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 용량 감소로 이어진 가장 흔한 이상반응은 ALT 상승(일부 환자는 AST 상승 동반)(8%), QTc 연장(2.9%), 중성구감소증(2.3%)이었습니다.

XALKORI는 환자의 15%에서 이상반응으로 인해 중단되었습니다. XALKORI 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 ILD(1.7%), ALT 및 AST 상승(1.2%), 호흡곤란(1.2%), 폐색전증(1.2%)이었습니다.

표 11과 12는 각각 XALKORI로 치료받은 환자에서의 흔한 이상반응과 실험실적 이상을 요약합니다.

표 11. 연구 2에서 화학요법군보다 XALKORI 군에서 더 높은 발생률(전체 등급의 경우 ≥5% 더 높거나 3-4등급의 경우 ≥2% 더 높음)을 보인 이상반응*
* 이상반응은 NCI CTCAE 버전 4.0을 사용하여 등급을 매겼음. 다음 집단화된 용어들에 해당하는 사례들 포함: † 현기증(균형장애, 현기증, 기립성 현기증). ‡ 시력장애(복시, 광과민증, 광시증, 시야흐림, 시력감퇴, 시력장애, 유리체부유물). § 서맥(서맥, 동성서맥). ¶ 상기도감염(후두염, 비인두염, 인후염, 비염, 상기도감염). # 폐색전증(폐동맥혈전증, 폐색전증). Þ 부종(안면부종, 전신부종, 국소종창, 국소부종, 부종, 말초부종, 안와주위부종).
이상반응	XALKORI (N=172)		화학요법 (Pemetrexed 또는 Docetaxel) (N=171)
이상반응	전체 등급 (%) 6불과반응	3-4등급 (%)	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)
신경계
미각장애	26	0	9	0
현기증†	22	1	8	0
실신	3	3	0	0
안과
시력장애‡	60	0	9	0
심장
심전도 QT 연장	5	3	0	0
서맥§	5	0	0	0
검사치
체중감소	10	1	4	0
소화기계
설사	60	0	19	1
구역질	55	1	37	1
구토	47	1	18	0
변비	42	2	23	0
소화불량	8	0	3	0
감염
상기도 감염¶	26	0	13	1
호흡기, 흉부 및 종격
폐 색전증#	6	5	2	2
전신
부종Þ	31	0	16	0

XALKORI를 투여받은 환자에서 전체 발생률이 1~30% 사이였던 추가적인 이상반응에는 식욕 감퇴(27%), 피로(27%), 신경병증(19%; 지각 이상, 보행 장애, 감각 저하, 근력 약화, 신경통, 말초신경병증, 하지 불편감, 말초감각 신경병증, 다발성 신경병증, 피부 화끈감), 발진(9%), ILD(4%; 급성 호흡곤란 증후군, ILD, 폐렴), 신장 낭종(4%), 식도염(2%), 간부전(1%), 혈중 테스토스테론 감소(1%; 성기능 저하증)가 포함되었다.

XALKORI를 투여받은 환자의 1% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 광과민반응(0.4%)이 포함되었다.

표 12. 연구 2에서 XALKORI 투여 환자의 4% 이상에서 발생한 3-4등급 실험실 검사치 이상
XALKORI를 투여받은 환자에서 화학요법군(등급 있음: 72%; 3등급: 0%; 4등급: 0%)에 비해 크레아티닌 증가(등급 있음: 96%; 3등급: 1%; 4등급: 0%)가 추가적인 실험실 검사치 이상이었다.
	XALKORI		화학요법
실험실 검사치 이상	등급 있음 (%)	3-4등급 (%)	등급 있음 (%)	3-4등급 (%)
혈액학
림프구 감소증	51	9	60	25
호중구 감소증	49	12	28	12
화학
ALT 증가	76	17	38	4
AST 증가	61	9	33	0
저인산혈증	28	5	25	6
저칼륨혈증	18	4	10	1

ROS1 양성 전이성 NSCLC – 연구 3 (PROFILE 1001)

ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자 50명을 대상으로 평가한 연구 3의 XALKORI 안전성 프로파일은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자(n=1669)에서 평가된 XALKORI의 안전성 프로파일과 대체로 일치하였다. 시력장애는 연구 3 환자의 92%에서 발생하였으며, 90%는 1등급, 2%는 2등급이었다. XALKORI 노출의 중앙값은 34.4개월이었다.

전이성 NSCLC 환자에서의 선택된 이상반응 설명

시각 장애: 시각 장애는 가장 흔하게 시력 저하, 광시증(photopsia), 흐린 시야 또는 유리체 부유물의 형태로 1719명의 환자 중 63%에서 발생했습니다. 이들 환자의 대다수(95%)는 Grade 1의 시각적 이상반응을 경험했습니다. Grade 3 시력 저하 환자는 0.8%, Grade 4 시력 저하 환자는 0.2%였습니다. Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK)에 따르면, 연구 1과 2에서 XALKORI로 치료받은 환자들은 화학요법으로 치료받은 환자들에 비해 시각 장애 발생률이 더 높았습니다. 시각 장애의 발병은 일반적으로 약물 투여 첫 주 이내에 발생했습니다. 연구 1과 2의 XALKORI 투여군 환자 중 대다수(>50%)는 VSAQ-ALK 설문지에서 포착된 바와 같이 일상 활동에 경미하거나 영향이 없는(최대 점수 10점 중 0-3점) 시각 장애를 주 4-7일 동안 최대 1분간 경험했다고 보고했습니다.

신경병증: 신경병증은 주로 감각 신경병증의 형태로 1719명의 환자 중 25%에서 발생했습니다. 대부분의 사례(95%)는 Grade 1 또는 Grade 2의 중증도였습니다.

신장 낭종: 1719명의 환자 중 3.0%가 신장 낭종을 경험했습니다. XALKORI로 치료받은 환자의 신장 낭종 대부분은 복합적이었습니다. 일부 사례에서는 농양 형성을 시사하는 영상 특징과 함께 신장을 넘어 국소적인 낭종 침습이 발생했습니다. 그러나 임상시험에서 미생물 검사로 확인된 신장 농양은 없었습니다.

신장 독성: 임상시험에서 XALKORI를 투여받은 ALK 양성 진행성 NSCLC 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 기저 중앙값 96.42 mL/min/1.73 m2(n=1681)에서 2주 후 중앙값 80.23 mL/min/1.73 m2(n=1499)로 감소했습니다. 12주에서 104주까지의 치료 기간 동안 중앙 eGFR에는 임상적으로 유의한 변화가 없었습니다. XALKORI 마지막 투여 4주 후 중앙 eGFR이 약간 증가했습니다(83.02 mL/min/1.73 m2). 전체적으로 76%의 환자에서 eGFR이 <90 mL/min/1.73 m2로 감소했고, 38%의 환자에서 eGFR이 <60 mL/min/1.73 m2로 감소했으며, 3.6%의 환자에서 eGFR이 <30 mL/min/1.73 m2로 감소했습니다.

재발성 또는 불응성, 전신 ALK 양성 ALCL – 연구 ADVL0912

연구 ADVL0912에서 XALKORI의 안전성을 평가했으며 [참조 임상 연구 14.2], 여기에는 적어도 한 번의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성, 전신 ALCL 환자 26명이 포함되었습니다. 적격 환자는 1세 이상 21세 이하였고, 절대 호중구 수 ≥1000/mm3(골수 침범 시 750/mm3), 혈소판 수 ≥75,000/mm3(골수 침범 시 25,000/mm3), creatinine clearance ≥70ml/min/1.73m2, QTc ≤480 msec가 요구되었습니다. 이 연구에서는 ALT가 정상 상한치(ULN)의 >2.5배, bilirubin이 ULN의 ≤1.5배, 그리고 중추신경계 종양이 있는 환자는 제외되었습니다.

ALCL 환자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 165 mg/m2 또는 280 mg/m2를 하루 두 번 경구 투여받았습니다. 중앙 노출 기간은 5.4개월(범위 1.8, 82.3개월)이었으며, 46%의 환자가 최소 6개월 동안, 35%의 환자가 최소 12개월 동안 치료를 받았습니다.

XALKORI로 치료받은 ALCL 환자 중 35%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 호중구 감소증(12%)과 저혈압(8%)이었습니다.

ALCL 환자 중 각각 77%와 19%에서 용량 중단 및 용량 감량이 발생했습니다. 이상반응으로 인해 8%의 환자에서 XALKORI 투여가 중단되었습니다.

실험실 이상을 제외하고 가장 흔한 이상반응(≥35%)은 설사, 구토, 오심, 시각 장애, 두통, 근골격 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증이었습니다.

가장 흔한 Grade 3 또는 4 실험실 이상(≥15%)에는 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 혈소판 감소증이 포함되었습니다. Grade 4 실험실 이상(≥15%)에는 호중구 감소증(62%), 림프구 감소증(35%) 및 혈소판 감소증(19%)이 포함되었습니다.

선별된 이상반응이 표 13에 요약되어 있습니다.

표 13. 연구 ADVL0912에서 전신 ALCL 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응은 NCI CTCAE version 4.0을 사용하여 등급이 매겨졌습니다.
* Cycle 1에서 수집된 실험실 수치와 이상반응 데이터에서 도출되었습니다. † 호중구 수 감소를 포함합니다. ‡ 림프구 수 감소를 포함합니다. § 혈소판 수 감소를 포함합니다. ¶ 구강 통증, 구인두 통증, 구내염을 포함합니다. # 흐린 시야, 시력 장애, 눈부심, 광시증, 시력 감소, 유리체 부유물, 청색시, 이색시, 시야 결손을 포함합니다. Þ 관절통, 배통, 근육통, 비심인성 흉통, 사지 통증을 포함합니다. ß 말초부종, 얼굴부종, 안와주위부종, 국소부종을 포함합니다. à 반점구진 발진, 농포성 발진을 포함합니다. è 상기도 감염, 인두염, 비염, 부비동염을 포함합니다.
이상반응	XALKORI N=26
이상반응	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)
혈액 및 림프계 장애*
호중구감소증†	100	77
림프구감소증‡	58	38
빈혈	54	3.8
혈소판감소증§	38	19
위장관계 장애
설사	92	12
구토	92	3.8
구역	77	3.8
복통	50	0
구내염¶	46	8
변비	31	0
신장 장애*
혈중 크레아티닌 증가	100	0
검사치 이상*
ALT 증가	81	3.8
AST 증가	65	3.8
저칼슘혈증	62	3.8
저알부민혈증	54	0
고혈당증	46	0
저마그네슘혈증	46	0
저혈당증	35	0
저칼륨혈증	31	3.8
고마그네슘혈증	27	0
고칼륨혈증	23	0
신경계 장애
두통	58	3.8
미각 장애	23	0
현기증	23	0
안과 장애
시력 장애#	65	0
근골격계 장애
근골격계 통증Þ	58	12
전신 장애
피로	46	0
발열	38	0
부종ß	27	0
오한	23	0
대사 및 영양 장애
식욕 감퇴	42	0
피부 및 피하 조직 장애
가려움	35	0
발진à	23	0
감염
상기도 감염è	31	0
호흡기계 장애
기침	35	0
알레르기성 비염	23	0
혈관 장애
고혈압	31	0

XALKORI 치료 환자의 20% 미만에서 임상적으로 관련된 이상반응은 다음과 같습니다:

•: 심장 장애: 서맥(19%), 심전도 QT 연장(8%)
•: 혈관 장애: 저혈압(19%)
•: 검사치 이상: 알칼라인 인산분해효소 증가(19%), 과나트륨혈증(19%), GGT 증가(8%), 저나트륨혈증(12%), 고뇨산혈증(12%), 저인산혈증(12%)
•: 신경계 장애: 말초 신경병증(12%)
•: 소화기 장애: 식도염(8%)
•: 혈액 및 림프계 장애: 발열성 호중구감소증(3.8%)
•: 근골격계 장애: 근육 약화(8%)
•: 신장 장애: 급성 신손상(8%)

절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK-양성 염증근육종(IMT)

연구 ADVL0912

XALKORI의 안전성은 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 IMT 환자 14명을 포함한 연구 ADVL0912에서 평가되었습니다 [임상시험 정보(14.3) 참조].

IMT 소아 환자는 경구 XALKORI 280mg/m2을 1일 2회 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 투여받았습니다. 2명의 환자는 더 낮은 용량을 투여받았습니다. XALKORI 치료 기간 중앙값은 20.5개월이었습니다.

IMT 소아 환자 중 7%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 호중구감소증과 저혈압이었습니다(각각 7%).

이상반응으로 인해 71%의 환자에서 투여 중단이 있었고, 29%의 환자에서 용량 감소가 있었습니다. 29%의 환자에서 영구 중단되었습니다.

가장 흔한 이상반응(≥35%)은 구토, 구역, 설사, 복통, 발진, 시력 장애, 상기도 감염, 기침, 발열, 근골격계 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통이었습니다.

가장 흔한 3급 또는 4급 실험실 이상반응(>15%)은 호중구감소증이었습니다.

표 14와 표 15는 ADVL0912 연구에서 각각 이상반응과 실험실 이상을 요약합니다.

표 14. ADVL0912 연구에서 XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응은 NCI CTCAE 버전 4.0을 사용하여 등급을 매겼습니다.
* 복통 및 상복부 통증을 포함합니다. † 구강통증 및 인후두통증을 포함합니다. ‡ 상기도 감염, 인두염, 비염을 포함합니다. § 기침 및 생산성 기침을 포함합니다. ¶ 반구진성 발진, 농포성 발진, 아크네형 피부염을 포함합니다. # 안면부종, 국소부종, 안와주위부종, 말초부종을 포함합니다. Þ 통증, 뼈 통증, 이통을 포함합니다. ß 광시증, 광각시, 시력 흐림, 시력 장애, 유리체 부유물을 포함합니다. à 관절통, 근육통, 비심장성 흉통, 사지 통증을 포함합니다.
이상반응	XALKORI N=14
	전체 등급 (%)	3-4 등급 (%)
위장관계 장애
구토	93	0
구역질	86	0
설사	64	7
복통*	57	0
변비	36	0
구내염†	29	0
감염
상기도 감염‡	64	0
피부 감염	29	0
호흡기계 장애
기침§	64	0
알레르기성 비염	29	0
피부 및 피하 조직 장애
발진¶	57	0
전반적 장애
발열	50	0
피로	43	0
부종#	36	7
통증Þ	29	0

안구 장애

시력 장애ß

근골격계 장애

근골격계 통증à

신경계 장애

두통

대사 및 영양 장애

식욕 감소

혈관 장애

저혈압

XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자의 20% 미만에서 임상적으로 관련된 이상반응은 다음과 같습니다:

심장 장애: 서맥(14%), 심전도 QT 연장(7%)

위장관 장애: 소화불량(14%), 식도염(7%)

혈관 장애: 고혈압(14%)

신경계 장애: 말초 신경병증(7%)

혈액 및 림프계 장애: 발열성 호중구감소증(7%)

근골격계 장애: 근육 약화(7%)

표 15. XALKORI로 치료받은 소아 IMT 환자에서 기저치에서 악화된 실험실 이상(≥15%), 연구 ADVL0912
* 발생률은 기저치와 적어도 한 번 연구 중 실험실 측정값을 가진 환자 수를 기반으로 하며, 13명에서 14명까지 다양했습니다. † 실험실 이상 데이터는 연구 기간 동안 첫 번째 주기(28일)에만 수집되었습니다.
실험실 이상	XALKORI*,†
실험실 이상	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)
화학
크레아티닌 증가	100	0
칼슘 감소	36	0
마그네슘 증가	23	0
인산염 감소	15	0
혈액학
호중구 감소	64	36
간 기능
ALT 증가	36	0

연구 A8081013

ALK-양성 IMT 성인 환자에 대한 XALKORI의 안전성은 중간값 연령 38세(범위 23-73세)의 IMT 환자 7명을 포함한 연구 A8081013에서 평가되었습니다 [임상시험 정보 (14.3) 참조]. 이 환자군의 안전성 프로파일은 일반적으로 ALK-양성 또는 ROS1-양성 NSCLC 환자에서 평가된 XALKORI의 안전성 프로파일과 일치했습니다.

가장 흔한 이상반응(≥20%)은 시력 장애, 구토 및 부종이었습니다.

6.2 시판 후 경험

XALKORI의 시판 후 사용 중 다음과 같은 추가 이상반응이 확인되었습니다. 이 반응은 크기가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되므로 항상 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

검사: 혈중 creatine phosphokinase 증가

7 약물 상호 작용

7.1 다른 약물이 XALKORI에 미치는 영향

강력하거나 중등도의 CYP3A 억제제

Crizotinib와 강력한 CYP3A 억제제를 병용하면 crizotinib 혈장 농도가 증가하여 [임상약리학(12.3) 참조] XALKORI의 이상반응 위험이 높아질 수 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용을 피하십시오. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용이 불가피한 경우 XALKORI 용량을 감량하십시오 [용법용량(2.9) 참조]. Crizotinib의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 자몽이나 자몽 주스는 피하십시오. 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 시 주의해야 합니다.

강력한 CYP3A 유도제

Crizotinib와 강력한 CYP3A 유도제를 병용하면 crizotinib 혈장 농도가 감소하여 [임상약리학(12.3) 참조] XALKORI의 효능이 감소할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 유도제와의 병용을 피하십시오.

7.2 XALKORI가 다른 약물에 미치는 영향

CYP3A 기질

Crizotinib와 병용 시 CYP3A 기질의 혈장 농도가 증가하여 [임상약리학(12.3) 참조] 이러한 기질의 이상반응 위험이 높아질 수 있습니다. 최소한의 농도 변화로 심각한 이상반응을 유발할 수 있는 CYP3A 기질과 XALKORI의 병용을 피하십시오. XALKORI와의 병용이 불가피한 경우 승인된 제품 라벨에 따라 CYP3A 기질 용량을 감량하십시오.

7.3 QT 간격을 연장시키는 약물

XALKORI는 QT/QTc 간격을 연장시킬 수 있습니다. QT 간격을 연장시키는 약물과 XALKORI의 병용을 피하십시오 [경고와 주의사항(5.3), 임상약리학(12.2) 참조].

7.4 서맥을 유발하는 약물

XALKORI는 서맥을 유발할 수 있습니다. 서맥을 유발하는 약물(예: 베타 차단제, 비-dihydropyridine 칼슘 채널 차단제, clonidine 및 digoxin)과 XALKORI의 병용을 피하십시오 [경고와 주의사항(5.4) 참조].

8 특정 인구군에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 실험 결과 및 작용 기전에 따르면, XALKORI는 임신한 여성에게 투여될 경우 태아에 유해를 일으킬 수 있습니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.1)을 참조하십시오]. 임신한 여성에 대한 XALKORI의 사용에 대한 데이터는 없습니다. 동물 생식학 연구에서 임신 중기에 임신한 쥐에게 최대 권장 인간용 용량과 유사한 노출을 가진 크리조티닙을 경구 투여한 결과, 배아 독성 및 태아 독성이 나타났습니다 (자세한 내용은 데이터를 참조하십시오). 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

미국 일반 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 태아 기형 및 유산 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 자료

크리조티닙은 임신 중기에 임신한 쥐와 토끼에게 투여하여 배아-태아 발달에 미치는 영향을 연구하기 위해 사용되었습니다. 쥐에서는 50 mg/kg/일 이상의 용량에서 배식 후 손실이 증가하였습니다(면역화학적 지수(AUC)에 기반한 권장 인간용 용량의 약 0.6배). 쥐에서는 200 mg/kg/일(면역화학적 지수(AUC)에 기반한 권장 인간용 용량의 약 2.7배)의 어머니 독성 용량까지, 토끼에서는 60 mg/kg/일(면역화학적 지수(AUC)에 기반한 권장 인간용 용량의 약 1.6배)의 용량까지 테라토제닉 효과는 관찰되지 않았으나, 이러한 용량에서 태아 체중이 감소되었습니다.

8.2 수유

위험 요약

크리조티닙 또는 그 대사산물이 인간의 모유에 존재하거나 모유 수유 아동에 미치는 영향에 대한 정보가 없습니다. 모유 수유 아동에게 부작용이 발생할 수 있으므로, XALKORI 치료 중 및 마지막 투여 후 45일 동안 모유 수유를 금지하도록 여성에게 충고하십시오.

8.3 생식력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

XALKORI 치료를 시작하기 전에 생식력이 있는 여성의 임신 상태를 확인하십시오 [자세한 내용은 특정 인구군에서의 사용 (8.1)을 참조하십시오].

피임

XALKORI는 임신한 여성에게 태아에 유해를 일으킬 수 있습니다 [자세한 내용은 특정 인구군에서의 사용 (8.1)을 참조하십시오].

여성

생식력이 있는 여성에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 투여 후 45일 동안 효과적인 피임을 사용하도록 권고하십시오.

남성

유전독성의 가능성으로 인해, 생식력이 있는 남성 환자에게 생식력이 있는 여성 파트너와의 치료 중 및 마지막 투여 후 90일 동안 콘돔 사용을 권고하십시오 [자세한 내용은 비임상 독성학 (13.1)을 참조하십시오].

불임

동물에서 생식기 소견을 기반으로, XALKORI는 생식력이 있는 여성 및 남성에서 생식력 감소를 유발할 수 있습니다. 이러한 생식력에 대한 효과가 되돌릴 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다 [자세한 내용은 비임상 독성학 (13.1)을 참조하십시오].

8.4 소아 사용

XALKORI의 안전성과 효과는 1세 이상의 소아 환자에서 재발 또는 내성이 있는 전신 ALK 양성 ALCL 또는 제거할 수 없는 재발 또는 내성이 있는 ALK 양성 IMT로 입증되었습니다 [자세한 내용은 부작용 (6.1), 임상 연구 (14.2, 14.3)]. ALCL 또는 IMT로 1세 미만의 소아 환자 또는 NSCLC로 모든 소아 환자에서의 안전성과 효과는 입증되지 않았습니다.

XALKORI를 화학요법과 연관하여 신규 진단을 받은 ALCL 소아 환자에서 평가한 연구(연구 ANHL12P1; NCT01979536)에서 66명 중 13명(20%)이 2급 이상의 혈전색전증 사건을 경험하였으며, 그 중 6%가 폐색전증을 경험하였습니다. XALKORI와 화학요법의 병용 치료의 안전성과 효과는 신규 진단을 받은 ALCL 환자에서 입증되지 않았습니다.

소아 동물 독성 자료

성장 중인 쥐에서는 28일간 일일 투여 후 150 mg/kg/일 용량에서 성장 중인 장골에서 골 생성 감소가 관찰되었습니다(면역화학적 지수(AUC)에 기반한 권장 인간용 용량의 약 5.4배). 소아 환자에게 잠재적으로 우려되는 다른 독성은 소아 동물에서 평가되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

XALKORI의 임상 연구에서 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 중 노인 환자(65세 이상 16%, 75세 이상 3.8%)의 전체 환자 수에 대해 안전성 또는 효과의 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자에서의 XALKORI의 임상 연구는 65세 이상의 환자 수가 충분하지 않아 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 결정할 수 없었습니다.

8.6 간 기능 장애

크리조티닙 농도는 기존에 중등도(AST와 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상 및 ULN 이하에서 3배 이하) 또는 심한(AST와 총 빌리루빈이 ULN의 3배 이상) 간 기능 장애가 있는 환자에서 증가합니다 [자세한 내용은 임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오]. 중등도 또는 심한 간 기능 장애가 있는 환자에서 XALKORI 용량을 감소시키십시오 [자세한 내용은 용량 및 투여 방법 (2.7)을 참조하십시오]. 경미한 간 기능 장애(ULN보다 AST가 높고 총 빌리루빈이 ULN 이하 또는 AST가 ULN보다 높고 총 빌리루빈이 ULN보다 높지만 ULN의 1.5배 이하)가 이미 있는 환자에서는 용량 조정이 권장되지 않습니다.

8.7 신장 기능 장애

중등도 이상의 신장 기능 장애(성인 환자에 대한 수정된 Cockcroft-Gault 방정식 및 소아 환자에 대한 Schwartz 방정식을 사용하여 계산된 CLcr이 30 mL/분 미만)가 이미 있는 환자에서 크리조티닙 노출이 증가하였으므로 이러한 환자에서 XALKORI 용량을 감소시키십시오 [자세한 내용은 용량 및 투여 방법 (2.8), 임상 약리학 (12.3)을 참조하십시오]. CLcr이 30에서 89 mL/분인 경도에서 중등도의 신장 기능 장애가 있는 환자에서는 용량 조정이 권장되지 않습니다.

11 제품 설명

Crizotinib은 kinase 억제제입니다. Crizotinib의 분자식은 C21H22Cl2FN5O이며 분자량은 450.34 daltons입니다. Crizotinib은 화학적으로 (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine으로 기술됩니다.

Crizotinib의 화학 구조는 다음과 같습니다:

Crizotinib은 pKa가 9.4 (piperidinium cation)와 5.6 (pyridinium cation)인 흰색에서 연한 노란색 가루입니다. Crizotinib의 수용액에서의 용해도는 pH 1.6에서 pH 8.2 범위에 걸쳐 10 mg/mL 이상에서 0.1 mg/mL 미만으로 감소합니다. pH 7.4에서 분배 계수(octanol/water)의 로그 값은 1.65입니다.

캡슐:

경구 투여용 XALKORI (crizotinib) 캡슐은 250 mg 또는 200 mg의 crizotinib과 함께 colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, sodium starch glycolate, magnesium stearate 및 경질 젤라틴 캡슐 껍질을 비활성 성분으로 포함하는 인쇄된 경질 캡슐로 제공됩니다.

분홍색 불투명 캡슐 껍질 성분에는 젤라틴, 이산화티타늄 및 산화철 적색이 포함되어 있습니다. 흰색 불투명 캡슐 껍질 성분에는 젤라틴과 이산화티타늄이 포함되어 있습니다. 인쇄 잉크에는 shellac, propylene glycol, strong ammonia solution, potassium hydroxide 및 산화철 흑색이 포함되어 있습니다.

Oral Pellets:

경구 투여용 XALKORI (crizotinib) oral pellets는 경질 젤라틴 캡슐에 담겨 있는 20 mg, 50 mg, 150 mg의 crizotinib으로 제공됩니다. 코팅되지 않은 pellet의 비활성 성분은 poloxamer와 stearyl alcohol입니다. 필름 코팅은 hypromellose, glyceryl monostearate, medium chain triglycerides, polyethylene glycol/macrogol, sucrose 및 talc로 구성되어 있습니다.

12 임상 약리학

12.1 기전

크리조티닙은 ALK(anaplastic lymphoma kinase), 간세포성장인자 수용체(HGFR, c-Met), ROS1(c-ros) 및 Recepteur d’Origine Nantais (RON)를 포함한 수용체 타이로신 키나제 억제제입니다. 전위는 암원성 융합 단백질의 발현에 영향을 미치는 ALK 유전자에 영향을 줄 수 있습니다. ALK 융합 단백질의 형성은 이 단백질을 발현하는 종양에서 세포 증식 및 생존 증가에 기여할 수 있는 유전자의 발현 및 신호 전달을 활성화하고 조절 불능 상태로 만듭니다. 크리조티닙은 종양 세포주를 사용한 세포 기반 분석에서 ALK, ROS1 및 c-Met 인산화의 농도 의존적 억제를 나타냈으며 echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)- 또는 nucleophosmin (NPM)-ALK 융합 단백질 또는 c-Met를 발현하는 마우스 종양 이종 이식편에서 항종양 활성을 나타냈습니다.

in vitro에서 크리조티닙은 임상적으로 달성 가능한 노출에서 ALCL(anaplastic large cell lymphoma) 유래 세포주(NPM-ALK 함유)에서 세포사멸을 유도하고 증식 및 ALK-매개 신호전달을 억제했습니다. ALCL 유래 마우스 모델에서 얻은 in vivo 데이터는 1일 1회 100 mg/kg 투여 시 종양의 완전한 퇴행을 보였습니다.

12.2 약력학

심장 전기생리학

ALK-양성 비소세포폐암 환자 52명을 대상으로 실시한 ECG 하위연구에서 XALKORI 250 mg을 1일 2회 경구 투여 후 기저치에 비해 최대 평균 QTcF(Fridericia법으로 보정된 QT) 변화는 12.3 ms(2측 90% 상한 신뢰구간: 19.5 ms)였습니다. 노출-QT 분석에 따르면 크리조티닙 혈장 농도에 따라 QTcF가 증가하는 것으로 나타났습니다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조].

12.3 약동학

XALKORI 250 mg 캡슐을 1일 2회 투여 시 15일 이내에 정상 상태에 도달하며 중앙값 축적비는 4.8이었습니다. 정상 상태에서 최소 농도(Cmin.ss)와 AUC는 권장 용량(1일 2회 200~300 mg, 승인된 권장 용량의 0.8~1.2배)의 범위에서 용량에 비례하는 수준 이상으로 증가했습니다.

흡수

단일 크리조티닙 캡슐 투여 시 최고 농도 도달 시간(Tmax) 중앙값은 4~6시간이었으며 평균 절대 생물학적이용률은 43%(범위: 32~66%)였습니다.

경구 펠렛제의 크리조티닙 생물학적이용률은 캡슐제와 비슷했습니다.

음식물의 영향

고지방 식이는 캡슐제의 AUC0-INF 및 최고 혈장 농도(Cmax)를 각각 14% 감소시켰으며, 펠렛제의 AUC0-INF와 Cmax는 공복 상태에 비해 각각 15%, 23% 감소시켰습니다.

분포

단일 정맥 투여 후 크리조티닙의 기하평균 분포 용적(Vss)은 1772 L였습니다. 크리조티닙의 단백질 결합률은 91%로 in vitro에서 약물 농도에 독립적이었습니다. 크리조티닙은 in vitro에서 P-glycoprotein(P-gp)의 기질입니다. 혈중-혈장 농도비는 약 1입니다.

제거

환자에게 단일 크리조티닙 투여 시 크리조티닙의 평균 겉보기 혈장 종말 반감기는 42시간이었습니다. 크리조티닙의 평균 겉보기 클리어런스(CL/F)는 1일 2회 250 mg 투여 정상 상태(60 L/h)에서 단일 250 mg 경구 투여 시(100 L/h)보다 낮았습니다.

대사

크리조티닙은 주로 CYP3A에 의해 대사됩니다.

배설

건강한 대상에게 방사성표지된 단일 경구 250 mg 크리조티닙을 투여한 후 투여량의 63%(53%는 변화 없음)가 분변에서, 22%(2.3%는 변화 없음)가 소변에서 회수되었습니다.

특정 집단

연령, 성별 또는 인종(아시아인, 비아시아인)에 따른 크리조티닙 약동학의 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다. 18세 미만 환자에서 체중이 크리조티닙 약동학에 유의한 영향을 미치며, 체중이 높은 환자에서는 크리조티닙 노출이 낮게 나타났습니다.

소아 환자

소아 환자에서 크리조티닙의 정상 상태 노출은 165 mg/m2~280 mg/m2 1일 2회 경구 투여 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가했습니다. 280 mg/m2(성인 권장 용량의 약 2배) 투여 시, 정상 상태의 크리조티닙 기하평균(CV%) 최고 혈장 농도(Cmax)는 621 (73%) ng/mL, AUC0–tau는 6530 (34%) ng∙hr/mL였습니다.

간장애 환자

XALKORI 250 mg을 1일 2회 경구 투여 시, 정상 간 기능 환자에 비해 경증 간장애 환자(AST >ULN 및 총 빌리루빈 ≤1 × ULN 또는 AST는 임의이고 총 빌리루빈 >1 × ULN 그러나 ≤1.5 × ULN)에서 정상 상태 크리조티닙 AUC와 Cmax는 각각 9% 감소했습니다.

XALKORI 200 mg을 1일 2회 경구 투여 시, 중등증 간장애 환자(AST 및 총 빌리루빈 >1.5 × ULN 그러나 ≤3 × ULN)에서 정상 간 기능 환자의 XALKORI 250 mg 1일 2회 경구 투여에 비해 정상 상태 크리조티닙 AUC와 Cmax는 각각 14%, 9% 높았습니다.

심한 간장애 환자(AST 및 총 빌리루빈 > 정상 상한치의 3배)에서 XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여 시 정상 간기능 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 경우에 비해 평균 crizotinib AUC는 35%, Cmax는 27% 감소하였다[투여 및 투여방법(2.7), 특정 환자군에서의 사용(8.6) 참조].

신장애 환자

경증 또는 중등증 신장애 환자(modified Cockcroft-Gault 공식으로 계산된 CLcr가 각각 60–89 ml/min 또는 30–59 ml/min)에서 crizotinib 노출에 임상적으로 유의한 영향은 없었다. 단회 250mg 투여 후 중증 신장애 환자(CLcr <30 mL/min, 투석 미요구)에서 정상 신기능 환자(CLcr ≥90 mL/min)에 비해 crizotinib의 평균 AUC0–INF는 79%, 평균 Cmax는 34% 증가하였다. Crizotinib 활성대사체의 AUC0–INF 및 Cmax에서 유사한 변화가 관찰되었다[투여 및 투여방법(2.8), 특정 환자군에서의 사용(8.7) 참조].

약물 상호작용 연구

임상 연구

위산 억제제:프로톤펌프억제제인 에소메프라졸과 병용 시 crizotinib 약동학에 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

강력한 CYP3A 억제제: crizotinib 150mg 단회 경구 투여와 강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸 병용 시 crizotinib의 AUC0–INF는 216%, Cmax 는 44% 증가하였다. XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여할 때 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 병용 시 crizotinib의 정상 상태 AUC는 57%, Cmax는 33% 증가하였다[약물상호작용(7.1) 참조].

강력한 CYP3A 유도제: XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여할 때 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀 병용 시 crizotinib의 정상 상태 AUC0–Tau는 84%, Cmax는 79% 감소하였다[약물상호작용(7.1) 참조].

CYP3A 기질: XALKORI 250mg을 1일 2회 28일간 경구 투여 시 경구 미다졸람(CYP3A 기질)의 AUC0–INF가 미다졸람 단독 투여에 비해 3.7배 증가하였다[약물상호작용(7.2) 참조].

In Vitro 연구

CYP 효소:Crizotinib은 in vitro에서 CYP2B6을 억제한다. Crizotinib은 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않는다. Crizotinib은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP3A를 유도하지 않는다.

UDP-glucuronosyltransferase (UGT): Crizotinib은 UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 또는 UGT2B7을 억제하지 않는다.

수송체: Crizotinib은 P-gp, organic cation transporter(OCT) 1 및 OCT2를 억제한다. Crizotinib은 organic anion transporting polypeptide(OATP) B1, OATP1B3, organic anion transporter(OAT) 1, OAT3 또는 bile salt export pump transporter (BSEP)를 억제하지 않는다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

Crizotinib으로 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

Crizotinib는 Chinese Hamster Ovary 배양에서의 in vitro micronucleus assay, in vitro 인체 림프구 염색체 이상 분석, 그리고 in vivo 랫드 골수 micronucleus assay에서 genotoxic한 것으로 나타났습니다. Crizotinib는 in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay에서 mutagenic하지 않았습니다.

동물에서 생식능력에 미치는 영향을 평가하기 위해 crizotinib으로 특별한 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 랫드에서의 반복투여 독성 연구 결과에 근거할 때, crizotinib는 인체에서 생식 기능 및 수태능을 손상시킬 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 수컷 생식기관에서 관찰된 소견으로는 28일 동안 50 mg/kg/day 이상 투여한 랫드에서 고환 pachytene spermatocyte 변성이 있었습니다(AUC 기준 권장 인체 용량의 1.7배 초과). 암컷 생식기관에서 관찰된 소견으로는 3일 동안 500 mg/kg/day를 투여한 랫드(체표면적 기준 권장 인체 용량의 약 10배)에서 난소 follicle의 single-cell necrosis가 있었습니다.

14 CLINICAL STUDIES

14.1 ALK- 또는 ROS1-양성 전이성 비소세포폐암

이전에 치료받지 않은 ALK-양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014; NCT01154140)

XALKORI의 이전에 진행성 질환에 대한 전신요법을 받지 않은 ALK-양성 전이성 NSCLC 환자의 치료 효능은 무작위 배정, 다기관, 공개라벨, 활성대조 연구(연구 1)에서 입증되었다. 환자들은 무작위 배정 전에 FDA 승인 검사인 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit로 ALK-양성 NSCLC를 확인받아야 했다. 주요 유효성 평가변수는 독립적 방사선 판독 위원회(IRR)에 의해 평가된 RECIST 1.1판에 따른 무진행 생존기간(PFS)이었다. 추가 유효성 평가변수에는 IRR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR), DOR 및 전체 생존기간(OS)이 포함되었다. 환자 보고 폐암 증상은 기저시점과 치료 중 정기적으로 평가되었다.

환자들은 XALKORI(n=172) 또는 화학요법(n=171) 군에 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 ECOG 수행능력 상태(0–1, 2), 인종(아시아인, 비아시아인), 뇌전이 유무에 따라 층화되었다. XALKORI 군의 환자들은 질병 진행이 입증되거나, 치료를 견딜 수 없거나, 또는 의사가 임상적 유익이 더 이상 없다고 판단할 때까지 1일 2회 XALKORI 250mg을 경구 투여받았다. 화학요법은 3주 간격으로 최대 6주기까지 펨트렉세드 500mg/m2와 시스플라틴 75mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5 또는 6 mg×min/mL를 정맥주사로 투여했다. 화학요법 군의 환자들은 유지 화학요법을 받지 않았다. 독립적 방사선 판독에 따라 질병 진행이 입증되면 화학요법 군의 환자들에게 XALKORI가 제공되었다.

전체 연구 집단의 인구통계학적 특성은 62% 여성, 53세 중앙연령, 기저 ECOG 수행능력 상태 0 또는 1(95%), 51% 백인, 46% 아시아인, 4% 현재 흡연자, 32% 과거 흡연자, 64% 비흡연자였다. 전체 연구 집단의 질병 특성은 98%의 환자가 전이성 질환, 92%의 환자 종양이 선암종 조직형이었고, 27%의 환자가 뇌전이를 가지고 있었으며, 7%의 환자가 보조 또는 선행 화학요법을 받았다. 전체 생존기간의 최종 분석 시점에서 화학요법 군에 무작위 배정된 환자의 84%가 이후에 XALKORI를 받았다.

연구 1에서 XALKORI 치료군이 통계적으로 유의한 무진행 생존기간 연장을 보였다. XALKORI 치료군과 화학요법 치료군 간의 전체 생존기간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 표 16과 그림 1은 유효성 결과를 요약한다. 기저시점과 후속 치료의 호흡곤란, 기침, 가슴통증에 대한 탐색적 환자 보고 증상 측정치는 화학요법에 비해 XALKORI 치료군에서 호흡곤란 발현 또는 악화의 지연을 시사했지만, 기침이나 가슴통증에는 차이가 없었다. 환자가 치료 배정을 모르는 상태였기 때문에 호흡곤란 발현 또는 악화의 지연은 과대평가되었을 수 있다.

표 16. 이전에 치료받지 않은 ALK-양성 전이성 NSCLC – 연구 1의 유효성 결과
	XALKORI (N=172)	화학요법 (N=171)
HR=위험비; CI=신뢰구간; IRR=독립적 방사선 판독; NR=도달하지 않음; CR=완전반응; PR=부분반응.
* 층화 Cox 비례위험분석에 근거함. † 층화 로그순위 검정에 근거함. ‡ 층화 Cochran-Mantel-Haenszel 검정에 근거함.
무진행 생존기간 (IRR 기반)
이벤트 수 (%)	100 (58%)	137 (80%)
진행성 질환	89 (52%)	132 (77%)
사망	11 (6%)	5 (3%)
중앙값, 개월 (95% CI)	10.9 (8.3, 13.9)	7.0 (6.8, 8.2)
HR (95% CI)*	0.45 (0.35, 0.60)
p-값†	<0.001
전체 생존기간
이벤트 수 (%)	71 (41%)	81 (47%)
중앙값, 개월 (95% CI)	NR (45.8, NR)	47.5 (32.2, NR)
HR (95% CI)*	0.76 (0.55, 1.05)
p-value†	0.098
종양 반응률 (IRR 기반)
객관적 반응률 % (95% CI)	74% (67, 81)	45% (37, 53)
CR, n (%)	3 (1.7%)	2 (1.2%)
PR, n (%)	125 (73%)	75 (44%)
p-value‡	<0.001
반응 기간
중앙값, 개월 (95% CI)	11.3 (8.1, 13.8)	5.3 (4.1, 5.8)

그림 1. 연구 1에서 IRR에 의해 평가된 무진행 생존기간의 Kaplan-Meier 곡선

이전에 치료를 받은 ALK-양성 전이성 NSCLC – 연구 2 (PROFILE 1007; NCT00932893)

이전에 1회의 platinum 기반 화학요법 병용요법을 받은 347명의 ALK-양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 XALKORI 단독요법의 유효성은, 무작위배정, 다기관, 공개 실시, 활성대조군 연구(연구 2)에서 입증되었다. 주요 유효성 평가변수는 IRR에 의해 평가된 RECIST 버전 1.1에 따른 무진행 생존기간(PFS)이었다. 추가 유효성 평가변수로는 IRR에 의해 평가된 ORR, DOR, OS 등이 있었다.

환자들은 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구투여(n=173)나 화학요법(n=174)을 무작위로 받게 되었다. 화학요법은 pemetrexed 500 mg/m2를 (pemetrexed-naïve; n=99) 또는 docetaxel 75 mg/m2를 (n=72) 3주마다 정맥주사로 투여하는 것이었다. 두 치료군 모두에서 환자들은 문서화된 질병 진행, 불내성, 또는 의사가 더 이상 임상적 이득이 없다고 판단할 때까지 치료를 계속하였다. 무작위 배정은 ECOG 수행능력상태(0-1, 2), 뇌전이(있음, 없음) 및 이전 EGFR tyrosine kinase inhibitor 치료(예, 아니오)에 따라 층화되었다. 환자들은 무작위 배정에 앞서 FDA 승인 검사인 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit를 통해 ALK-양성 NSCLC를 갖고 있음이 확인되어야 했다.

전체 연구 집단의 인구통계학적 특성은 56%가 여성, 중앙 연령 50세, 기저 ECOG 수행능력상태 0 또는 1이 90%, 52%가 백인, 45%가 아시아인, 4%가 현재 흡연자, 33%가 과거 흡연자, 63%가 비흡연자였다. 전체 연구 집단의 질병 특성으로는 최소 95% 환자에서 전이성 질환이 있었고, 최소 93% 환자의 종양이 adenocarcinoma 조직형이었다. 전체 생존기간의 최종 분석 시점에서, 화학요법군에 무작위 배정된 환자의 89%가 이후 XALKORI를 투여받았다.

연구 2에서 XALKORI 투여군 환자의 PFS가 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 표 17과 그림 2는 유효성 결과를 요약한 것이다.

표 17. 이전에 치료받은 ALK-양성 전이성 NSCLC – 연구 2의 유효성 결과
	XALKORI (N=173)	화학요법 (N=174)
HR=위험비; CI=신뢰구간; IRR=독립적 방사선 판독; CR=완전 반응; PR=부분 반응.
* pemetrexed의 경우 중앙 PFS는 4.2개월이었다. Docetaxel의 경우 중앙 PFS는 2.6개월이었다. † 층화 Cox 비례위험모형 분석에 근거한다. ‡ 층화 로그순위 검정에 근거한다. § 층화 Cochran-Mantel-Haenszel 검정에 근거한다.
무진행 생존기간 (IRR 기반)
이벤트 발생 수 (%)	100 (58%)	127 (73%)
진행성 질환	84 (49%)	119 (68%)
사망	16 (9%)	8 (5%)
중앙값, 개월 (95% CI)	7.7 (6.0, 8.8)	3.0* (2.6, 4.3)
HR (95% CI)†	0.49 (0.37, 0.64)
p-값‡	< 0.001
전체 생존율
이벤트 수 (%)	116 (67%)	126 (72%)
중앙값, 개월 (95% CI)	21.7 (18.9, 30.5)	21.9 (16.8, 26.0)
HR (95% CI)†	0.85 (0.66, 1.10)
p-값‡	0.229
종양 반응 (IRR 기준)
객관적 반응률 % (95% CI)	65% (58, 72)	20% (14, 26)
CR, n (%)	1 (0.6%)	0
PR, n (%)	112 (65%)	34 (20%)
p-값§	< 0.001
반응 지속기간
중앙값, 개월 (95% CI)	7.4 (6.1, 9.7)	5.6 (3.4, 8.3)

그림 2. 연구 2에서 IRR로 평가한 무진행 생존기간의 Kaplan-Meier 곡선

ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 3 (PROFILE 1001; NCT00585195)

XALKORI의 유효성과 안전성은 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자들에게 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 다기관 단일군 연구(연구 3)에서 평가되었습니다. 환자들은 ROS1 재배열을 동반한 조직학적으로 확인된 진행성 비소세포폐암을 가지고 있어야 하며, 연령은 18세 이상, ECOG 수행능력 상태는 0, 1 또는 2, 측정 가능한 질병이어야 했습니다. 유효성 평가 변수는 IRR 및 연구자가 RECIST 1.0 버전에 따라 평가한 ORR 및 DOR였으며 영상 평가는 최초 60주 동안 8주마다 수행되었습니다.

기저 인구통계학 및 질병 특성은 여성(56%), 중앙 연령 53세, 기저 ECOG 수행능력 상태 0 또는 1(98%), 백인(54%), 아시아인(42%), 과거 흡연자(22%), 비흡연자(78%), 전이 질환(92%), 선암(96%), 전이성 질환에 대한 이전 전신요법 없음(14%), 전이성 질환에 대한 이전 백금 기반 화학요법(80%)이었습니다. 비소세포폐암 조직 샘플의 ROS1 상태는 실험실 개발 break-apart FISH (96%) 또는 RT-PCR(4%) 임상시험 검사법에 의해 결정되었습니다. FISH 평가를 위해서는 최소 50개 핵 중 15% 이상에서 ROS1 유전자 재배열이 관찰되어야 ROS1 양성으로 간주되었습니다.

유효성 결과는 표 18에 요약되어 있습니다.

<표설명>

14.3 절제 불가능, 재발성 또는 내성이 있는 ALK-양성 염증성 근섬유세포 종양

ALK-양성 IMT 소아 환자

ADVL0912 연구

XALKORI의 효능은 ADVL0912 연구(NCT00939770)에서 평가되었으며, 이는 절제 불가능, 재발성 또는 내성이 있는 ALK-양성 IMT 환자 14명의 1세 이상 21세 이하 환자를 포함하는 다기관, 단일군, 공개 라벨 연구입니다. 환자들은 현지에서 면역조직화학 또는 형광제자리부합법으로 확인한 ALK 융합을 가지고 있어야 했습니다. 12명의 환자는 XALKORI 280mg/m2를 1일 2회 투여 받았고, 2명의 환자는 더 낮은 용량을 투여 받았습니다.

인구통계학적 특성은 중앙 연령 6.5세(범위: 2~13세), 64%가 여성, 71%가 백인, 7%가 흑인, 21%는 미상, 21%가 히스패닉, 71%의 Lansky/Karnofsky 점수가 100이었습니다. 연령별 환자 분포는 2세 이상 6세 미만 4명, 6세 이상 12세 미만 8명, 12세 이상 18세 미만 2명이었습니다.

총 12명(86%)의 환자가 이전에 치료를 받았으며, 가장 일반적인 이전 치료는 수술(57%)이었습니다.

주요 효능 평가 지표는 독립 검토 위원회가 평가한 RECIST 1.0 기준 객관적 반응률이었습니다(표 20).

<표 20. 절제 불가능, 재발성 또는 내성이 있는 ALK-양성 IMT 소아 환자에서의 효능>

<표설명>

표 18. ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 3의 결과*
유효성 평가 변수	IRR (N=50)	연구자 평가 (N=50)
IRR=독립적 방사선 검토; CI=신뢰구간; NR=도달하지 않음.
* RECIST 1.0 버전에 의해 평가됨.
객관적 반응률 (95% CI)	66% (51, 79)	72% (58, 84)
완전 반응, n	1	5
부분 반응, n	32	31
반응 지속기간
중앙값, 개월 (95% CI)	18.3 (12.7, NR)	NR (14.5, NR) 14.2 전이되었거나 내성이 있는 전신성 ALK-양성 역형성 대세포 림프종 XALKORI의 효능은 ADVL0912 연구(NCT00939770)에서 평가되었습니다. 이는 최소 1회의 전신 요법 후 전이되었거나 내성이 있는 전신성 ALK-양성 ALCL 환자 중 1세 이상 21세 이하를 대상으로 한 다기관, 단일군, 공개 라벨 연구로, 26명의 환자가 포함되었습니다. ALK-양성 상태(ALK 융합 확인)는 현지에서 면역조직화학 또는 형광제자리부합법으로 결정되었습니다. 본 연구에서는 원발성 피부 ALCL 또는 중추신경계 침범 환자는 제외되었습니다. 환자들은 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 XALKORI 280mg/m2(20명) 또는 165mg/m2(6명)를 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 환자들은 조혈모세포 이식을 받기 위해 XALKORI 투여를 중단할 수 있었습니다. 평가 대상 26명의 환자 중 중앙 연령은 11세(범위: 3~20세)였으며, 69%가 남성, 54%가 백인, 19%가 흑인, 8%가 아시아인이었습니다. 3세 이상 6세 미만 4명, 6세 이상 12세 미만 11명, 12세 이상 18세 미만 7명, 18세 이상 21세 이하 4명의 환자가 등록되었습니다. 모든 환자는 복합 전신 요법을 받았으며, 2명(8%)은 이전에 조혈모세포 이식을 받았고, 4명(15%)은 최소 3회 이상의 요법을 받았습니다. 효능은 독립 검토 위원회가 평가한 객관적 반응률과 반응 지속 기간을 기준으로 했습니다(표 19). 첫 반응까지의 중앙 시간은 3.9주(범위: 3.5~9.1주)였습니다. <표 19. 전이되었거나 내성이 있는 전신성 ALK-양성 ALCL 시 효능>
효능 지표*,†	N=26
객관적 반응률(95% CI, %)	88%(71, 96)
전체 반응, n	21(81%)
부분 반응, n	2(8%)
반응 지속 기간‡
3개월째 반응 지속 환자, n/N	13/23(57%)
6개월째 반응 지속 환자, n/N	9/23(39%)
12개월째 반응 지속 환자, n/N	5/23(22%)
CI=신뢰구간; N/n=환자 수
* 루가노 분류 기준. † 윌슨 점수법에 기반한 95% CI. ‡ 객관적 반응을 보인 23명의 환자 중 2명의 환자에서 질병이 진행되었고, 나머지(반응 환자의 91%)는 중도 절단되었습니다.
효능 지표	N=14
객관적 반응률(95% CI, %)*	86%(57, 98)
전체 반응, n (%)	7(50)
부분 반응, n (%)	5(36)
반응 지속 기간, 개월
중앙값†(범위)	13.0(1.9, 13.4)
CI=신뢰구간; N/n=환자 수
* Clopper-Pearson 정확 방법에 기반한 95% CI. † 기술 통계를 사용하여 추정함.
완전 관해 n (%)	5 (36)
부분 관해 n (%)	7 (50)
반응 기간†	N=12
≥6개월, n (%)	7 (58)
≥12개월, n (%)	7 (58)

ALK-양성 IMT 성인 환자

연구 A8081013

XALKORI의 유효성은 연구 A8081013(NCT01121588)에서 평가되었으며 이는 수술이 불가능하거나 재발성 또는 난치성 ALK-양성 IMT 성인 환자 7명을 포함한 다기관, 단일군, 공개 라벨 연구였다. ALK 융합 여부는 면역조직화학염색법 또는 형광제자리부합법으로 현지에서 판정되었다. 환자들은 XALKORI 250mg을 1일 2회 투여받았다.

인구통계 특성은 중간 연령 38세(범위: 23~73세); 남성 57%; 백인 57%, 아시아인 43%; ECOG 활동능력 0 또는 1이 86%였다. 2명(29%)의 환자가 이전에 적어도 한 번 이상의 전신 치료를 받았다.

주요 유효성 평가변수는 RECIST 버전 1.1에 따른 연구자 평가 결과 객관적 반응률이었다. ALK-양성 IMT 환자 7명 중 5명이 반응을 경험했으며 그중 1명은 완전 관해였다. 5명 환자 모두에서 반응 기간은 ≥6개월이었고 2명은 ≥12개월이었다.

16 제공/보관 및 취급 방법

캡슐:

•: 200 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디의 경질 젤라틴 캡슐, 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 바디에는 “CRZ 200″이 인쇄되어 있습니다. 제공 형태:
60캡슐 들이 병: NDC 0069-8141-20
•: 250 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 바디의 경질 젤라틴 캡슐, 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 바디에는 “CRZ 250″이 인쇄되어 있습니다. 제공 형태:
60캡슐 들이 병: NDC 0069-8140-20

실온 20° ~ 25°C (68° ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15° ~ 30°C (59° ~ 86°F) 사이 일시적 보관 허용 [USP Controlled Room Temperature 참조].

Oral Pellets:

•: 20 mg oral pellets
경질 젤라틴 캡슐, 사이즈 4, 밝은 파란색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디, 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 바디에는 “CRZ 20″이 인쇄되어 있습니다. 제공 형태:
60캡슐 들이 병: NDC 0069-0251-60
•: 50 mg oral pellets
경질 젤라틴 캡슐, 사이즈 3, 회색 불투명 캡과 밝은 회색 불투명 바디, 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 바디에는 “CRZ 50″이 인쇄되어 있습니다. 제공 형태:
60캡슐 들이 병: NDC 0069-0507-60
•: 150 mg oral pellets
경질 젤라틴 캡슐, 사이즈 0, 밝은 파란색 불투명 캡과 바디, 캡에는 검은색 잉크로 “Pfizer”, 바디에는 “CRZ 150″이 인쇄되어 있습니다. 제공 형태:
60캡슐 들이 병: NDC 0069-1500-60

20°C ~ 25°C (68°F ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15°C ~ 30°C (59°F ~ 86°F) 사이 일시적 보관 허용 [USP Controlled Room Temperature 참조].

17 환자 상담 정보

환자 또는 간병인에게 FDA 승인 환자 라벨(Medication Guide; Instructions for Use)을 읽도록 조언하십시오.

간독성

간독성의 증상을 즉시 보고하도록 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

간질성 폐질환(Pneumonitis)

새로운 또는 악화되는 폐 증상을 즉시 보고하도록 환자에게 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

서맥

서맥의 모든 증상을 보고하고 심장 또는 혈압 약물 사용에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

심각한 시력 상실

심각한 시력 상실의 잠재적 위험에 대해 환자에게 알리고 심각한 시력 상실이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 합니다. 빛의 인지된 번쩍임, 흐릿한 시야, 빛에 대한 민감성 및 부유물과 같은 시각적 변화는 흔히 보고되는 이상반응이며 운전 또는 기계 조작 중에 발생할 수 있음을 환자에게 알립니다. 시각 장애의 발병은 대부분 치료 첫 주에 가장 흔하게 발생합니다 [경고 및 주의사항 (5.5), 이상반응 (6) 참조].

ALCL 또는 IMT 소아 환자에서의 위장관 독성

ALCL 환자 또는 IMT 소아 환자에게 심한 구역, 구토, 설사 및 구내염의 위험에 대해 알립니다. 삼키기, 구토 또는 설사 문제가 있으면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

약물 상호작용

XALKORI 복용 중에는 자몽 또는 자몽 주스를 피하도록 환자에게 알립니다. 처방약, 일반의약품, 비타민 및 허브 제품을 포함한 모든 병용 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 조언합니다 [약물 상호작용 (7) 참조].

광감작성

광감작성의 징후와 증상에 대해 환자에게 알립니다. XALKORI로 치료하는 동안 장시간 햇빛에 노출되는 것을 피하고 자외선 차단제나 보호복을 사용하도록 환자에게 조언합니다 [이상반응 (6.1) 참조].

용법 용량

XALKORI를 식사와 함께 또는 식사 없이 복용하도록 환자에게 조언합니다. 환자가 복용을 놓친 경우, 다음 복용 시간까지 6시간 미만인 경우를 제외하고는 기억나는 대로 최대한 빨리 복용하도록 조언하고, 이 경우에는 놓친 복용량을 복용하지 않도록 환자에게 조언합니다. 환자가 XALKORI 복용 후 구토하는 경우, 추가 복용량을 복용하지 않고 정기적인 시간에 다음 복용량을 복용하도록 환자에게 조언합니다 [용법 용량 (2.4) 참조].

캡슐:

XALKORI 캡슐을 통째로 삼키도록 환자에게 조언합니다 [용법 용량 (2.4) 참조].

경구용 펠렛:

XALKORI 경구용 펠렛을 개봉하여 환자의 입에 직접 투여하거나 소비자가 제공하는 경구 투여 보조기구(예: 스푼 또는 약컵)를 사용하여 투여하도록 환자 또는 간병인에게 알립니다. 경구용 펠렛을 씹어서는 안 되며 펠렛 투여 후 충분한 양의 물을 제공하여 모든 경구용 펠렛이 삼켜지도록 해야 함을 환자 또는 간병인에게 조언합니다 [용법 용량 (2.4) 참조].

태아 독성

가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 알려진 임신 또는 의심되는 임신에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 조언합니다 [경고 및 주의사항 (5.7), 특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

가임기 여성 및 남성

XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 가임기 여성에게 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].

수유

XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 45일 동안 모유 수유를 하지 않도록 여성에게 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

불임

XALKORI로 인한 잠재적 생식능력 감소에 대해 가임기 여성 및 남성에게 조언합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].

SPL 미분류 섹션

이 제품의 라벨링은 업데이트되었을 수 있습니다. 가장 최근의 처방 정보는 www.Pfizer.com을 방문하십시오. XALKORI에 대한 의학 정보는 www.pfizermedinfo.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.

LAB-0440-28.0

투약 가이드

본 투약 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 개정: 2023년 9월
투약 안내서
XALKORI® (잘-코리) (crizotinib) 캡슐		XALKORI® (잘-코리) (crizotinib) 경구용 펠렛
XALKORI에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? XALKORI는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다: • 간 문제. XALKORI는 사망에 이를 수 있는 생명을 위협하는 간 손상을 일으킬 수 있습니다. 의료 제공자는 XALKORI 치료 시작 후 처음 2개월 동안 2주마다, 이후에는 한 달에 1회 및 치료 중 의료 제공자가 권장하는 대로 간 기능 검사를 실시해야 합니다. 다음과 같은 새로운 증상이 발생하거나 악화되는 경우 즉시 의료 제공자에게 알리십시오:
	o 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함 o 심한 피로 o 어둡거나 갈색(차 색)의 소변 o 메스꺼움 또는 구토		o 식욕 감퇴 o 복부 오른쪽 통증 o 평소보다 쉽게 출혈 또는 타박상 생김 o 가려움증
• 폐 문제(폐렴). XALKORI는 사망에 이를 수 있는 생명을 위협하는 폐 문제를 일으킬 수 있습니다. 증상은 폐암으로 인한 증상과 유사할 수 있습니다. 다음과 같은 새로운 증상이 발생하거나 악화되는 경우 즉시 의료 제공자에게 알리십시오: o 호흡 곤란 또는 숨가쁨 o 가래를 동반하거나 동반하지 않는 기침 o 발열 • 심장 문제. XALKORI는 매우 느리거나 매우 빠르거나 비정상적인 심장 박동을 유발할 수 있습니다. 의료 제공자는 XALKORI 치료 중 정기적으로 맥박수와 혈압을 확인할 수 있습니다. 어지럽거나 실신하거나 비정상적인 심장 박동이 느껴지면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오. 심장 또는 혈압 약물을 복용 중인 경우 의료 제공자에게 알리십시오. • 심각한 시력 문제. 시력 문제는 XALKORI로 흔히 발생합니다. 이러한 문제는 보통 XALKORI 치료 시작 후 1주일 이내에 발생합니다. XALKORI로 인한 시력 문제는 심각할 수 있으며 한쪽 또는 양쪽 눈의 부분적 또는 완전한 시력 상실을 유발할 수 있습니다. XALKORI 치료 중 시력 문제가 발생하는 경우 의료 제공자는 XALKORI 치료를 보류하거나 영구적으로 중단하고 안과 전문의에게 의뢰할 수 있습니다. 다음과 같은 새로운 시력 문제, 시력 상실 또는 시력 변화가 발생하면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오:
	o 복시 o 섬광 보임 o 흐린 시야		o 눈에 빛이 과도하게 들어옴 o 새로운 부유물 또는 부유물 증가
	추가로, anaplastic large cell lymphoma(ALCL) 치료를 위해 XALKORI를 복용하는 어린이 또는 젊은 성인이나 inflammatory myofibroblastic tumor(IMT) 치료를 위해 XALKORI를 복용하는 어린이의 경우: 의료 제공자는 XALKORI 시작 전 및 XALKORI 시작 후 1개월 이내에 시력 문제를 확인하기 위해 안과 전문의에게 의뢰할 수 있습니다. XALKORI 치료 중에는 3개월마다, 새로운 시력 문제가 있는 경우에는 더 자주 안과 검진을 받아야 합니다.
• ALCL이 있는 어린이 또는 젊은 성인이나 IMT가 있는 어린이에서 심각한 위장, 장, 구강(위장관) 문제. XALKORI는 심한 설사, 메스꺼움, 구토 또는 구강 궤양을 유발할 수 있습니다. XALKORI 치료 중 삼키기, 구토 또는 설사 문제가 발생하면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오. o 의료 제공자는 필요에 따라 설사, 메스꺼움 및 구토를 예방하거나 치료하기 위해 약물을 줄 수 있습니다. o 심각한 증상이 발생하면 의료 제공자는 수분 섭취를 더 많이 하거나 전해질 보충제나 다른 종류의 영양 지원을 처방할 수 있습니다. 부작용에 대한 자세한 내용은 “XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까?“를 참조하십시오.
XALKORI는 무엇입니까? XALKORI는 다음과 같은 경우에 사용되는 처방약입니다: • ALK(anaplastic lymphoma kinase)라는 유전자 또는 ROS1이라는 유전자의 결함으로 인해 신체의 다른 부위로 전이된 비소세포폐암(NSCLC)이 있는 성인. • ALK라는 유전자의 결함이 있는 ALCL이 재발했거나 치료를 시도했지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 1세 이상의 어린이와 젊은 성인. o XALKORI가 ALCL이 있는 노인에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다. • ALK라는 유전자의 결함이 있는 IMT를 수술로 제거할 수 없거나, 재발했거나, 치료를 시도했지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 1세 이상의 성인과 어린이. ALCL 또는 IMT가 있는 1세 미만의 어린이나 NSCLC가 있는 어린이에게 XALKORI가 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.
XALKORI를 복용하기 전에 다음을 포함하여 본인의 모든 의학적 상태에 대해 의료 제공자에게 알리십시오: XALKORI를 복용하기 전에 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? • 간이나 신장 문제가 있는 경우 • 폐 질환이 있는 경우 • long QT syndrome이라는 상태를 포함하여 심장 질환이 있는 경우 • 시력 또는 안구 문제가 있는 경우 • 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. XALKORI는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 가능한 여성: o 의료 서비스 제공자는 XALKORI 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인할 것입니다. o XALKORI 치료 중 및 XALKORI 마지막 복용 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. o XALKORI 치료 중 임신했거나 임신했다고 생각되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 임신 가능한 여성 파트너가 있는 남성: o XALKORI 치료 중 및 XALKORI 마지막 복용 후 90일 동안 콘돔을 사용해야 합니다. • 수유 중이거나 수유 계획이 있는 경우. XALKORI가 모유로 전달되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 45일 동안은 모유 수유를 하지 마십시오. 이 기간 동안 아기에게 수유하는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 복용 중인 모든 약물(처방약, 비처방약, 비타민 및 허브 보조제 포함)을 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. XALKORI는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물은 XALKORI의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.
XALKORI는 어떻게 복용해야 합니까? • 의료 서비스 제공자가 처방한 대로 정확히 XALKORI를 복용하십시오. XALKORI는 캡슐과 구강 과립제로 제공됩니다. • 의료 서비스 제공자가 XALKORI 캡슐을 처방한 경우: o XALKORI 캡슐을 통째로 삼키십시오. XALKORI 캡슐을 씹거나 부수거나 쪼개지 마십시오. o XALKORI 캡슐은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. • 의료 서비스 제공자가 XALKORI 구강 과립제를 처방한 경우: o XALKORI 구강 과립제를 준비하고 투여하거나 복용하는 올바른 방법에 대한 지침은 이 Medication Guide 끝에 있는 사용 지침을 참조하십시오. o XALKORI 구강 과립제는 껍질에서 바로 입으로 붓거나 스푼이나 의약품 컵으로 투여하거나 복용해야 합니다. 구강 과립제를 투여하거나 복용한 직후에는 모든 구강 과립제를 삼킬 수 있도록 충분한 물을 마시거나 제공하십시오. o XALKORI 구강 과립제가 들어있는 껍질을 삼키지 마십시오. o XALKORI 구강 과립제를 씹거나 부수지 마십시오. o XALKORI 구강 과립제는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. • 의료 서비스 제공자는 XALKORI 치료 첫 달 동안은 매주, 그 후에는 치료 기간 동안 적어도 매월 혈구 수를 확인할 것입니다. • 의료 서비스 제공자는 특정 부작용이 있는 경우 XALKORI 복용량을 변경하거나 일시적으로 또는 영구적으로 치료를 중단할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자가 지시하지 않는 한 XALKORI 복용량을 변경하거나 치료를 중단하지 마십시오. • XALKORI 복용을 놓친 경우, 기억나는 즉시 복용해야 합니다. 다음 복용 시간에 가까운 경우(6시간 이내), 놓친 복용은 건너뛰고 정해진 시간에 다음 복용을 해야 합니다. • XALKORI 복용 후 구토를 한 경우, 추가 복용을 하지 마십시오. 다음 복용은 정해진 시간에 해야 합니다. • XALKORI는 성인의 감독하에 어린이에게 투여해야 합니다.
XALKORI 복용 중에 피해야 할 것은 무엇입니까? • XALKORI 치료 중에는 자몽 주스를 마시거나 자몽을 먹거나 자몽 추출물이 함유된 보조제를 복용하지 마십시오. 이는 혈액 내 XALKORI 양을 증가시킬 수 있습니다. • XALKORI는 시력 변화, 어지러움 및 피로를 유발할 수 있습니다. 이러한 증상 중 하나라도 있는 경우 운전이나 기계 조작을 하지 마십시오. • 햇빛에 장시간 노출되는 것을 피하십시오. XALKORI는 피부를 햇빛에 민감하게 만들 수 있으며(photosensitivity), 화상을 입기 쉽습니다. XALKORI로 치료하는 동안 햇빛에 노출되어야 하는 경우 자외선 차단제를 사용하고 피부를 덮는 보호복을 착용하여 화상을 예방해야 합니다.
XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까? XALKORI는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. • “XALKORI에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?” 참조 NSCLC 성인 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 시력 문제 • 구역, 설사 또는 구토 • 손, 발, 얼굴 또는 눈의 부종 • 변비 • 간 기능 혈액 검사 수치 상승		• 피로 • 식욕 감소 • 상기도 감염 • 어지러움 • 팔다리의 저림 또는 따끔거림
ALCL 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 설사, 구토 또는 구역 • 시력 문제 • 두통 • 근육통 및 관절통 • 구내염 • 피로		• 식욕 감소 • 발열 • 복부 통증 • 기침 • 피부 가려움증 • 혈구 수 감소
IMT 성인 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 시력 문제 • 구역 • 손, 발, 얼굴 또는 눈의 부종
IMT 소아 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 구토, 메스꺼움 또는 설사 • 복부 통증 • 발진 • 시력 문제 • 상기도 감염 • 기침		• 열 • 근육 및 관절 통증 • 피로감 • 손, 발, 얼굴 또는 눈의 부종 • 변비 • 두통
XALKORI는 여성과 남성의 생식능력에 영향을 줄 수 있는 생식능력 문제를 일으킬 수 있습니다. 생식능력에 대한 우려가 있는 경우 의료 전문가와 상의하십시오. 이것은 XALKORI의 가능한 모든 부작용이 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088번으로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.
XALKORI를 어떻게 보관해야 합니까? • XALKORI 캡슐은 실온 68°F ~ 77°F(20°C ~ 25°C)에서 보관하십시오. • XALKORI 구강 펠렛은 실온 68°F ~ 77°F(20°C ~ 25°C)에서 보관하십시오. XALKORI와 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
XALKORI의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 때로는 의약품을 사용 설명서에 기재된 목적 이외의 목적으로 처방받는 경우가 있습니다. XALKORI를 처방받지 않은 상태에 대해 사용하지 마십시오. 귀하와 동일한 증상이 있더라도 다른 사람에게 XALKORI를 주지 마십시오. 그들에게 해를 끼칠 수 있습니다. XALKORI에 대한 의료 전문가용 정보는 의료 전문가나 약사에게 문의하십시오.
XALKORI의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: crizotinib 캡슐 비활성 성분: 무정질 실리카, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 나트륨전분글리콜레이트, 스테아린산마그네슘 및 경질젤라틴캡슐. 핑크 불투명 캡슐 셸에는 젤라틴, 이산화티타늄 및 산화철이 포함되어 있습니다. 흰색 불투명 캡슐 셸에는 젤라틴과 이산화티타늄이 포함되어 있습니다. 인쇄 잉크에는 셸락, 프로필렌글리콜, 강암모니아수, 수산화칼륨 및 산화철이 포함되어 있습니다. 구강 펠렛 비활성 성분: 미코팅 펠렛은 poloxamer 및 스테아린산을 포함합니다. 필름코팅은 hydroxy propyl methylcellulose, 글리세릴모노스테아레이트, 중쇄트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜/macrogol, 자당 및 탈크를 포함합니다. LAB-0441-12.0 자세한 내용은 www.Pfizer.com을 방문하거나 1-800-438-1985번으로 문의하십시오.

사용 방법

XALKORI® [zal-KOR-ee]

(크리조티닙)

구강 펠릿

이 사용 방법은 XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용하는 방법에 대한 정보를 포함하고 있습니다. 보충할 때마다 이 사용 방법을 읽으십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 이 정보는 의료 공급자 또는 약사와 환자 또는 아동의 의료 상태 또는 치료에 대해 이야기하는 것을 대체하지 않습니다.

XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용하기 전에 알아야 할 중요한 정보:

•: XALKORI 구강 펠릿은 투여하거나 복용하기 전에 열린 캡슐 “껍질”에서 꺼내야 합니다. 구강 펠릿이 들어있는 껍질을 삼키지 마십시오. 구강 펠릿을 씹거나 분쇄하지 마십시오.
•: XALKORI 구강 펠릿은 20 mg, 50 mg, 150 mg의 3가지 용량으로 제공됩니다. 의료 공급자는 처방 용량에 따라 다른 용량을 혼합할 수 있습니다. 한 번 투여할 때 구강 펠릿 껍질은 최대 4개까지 사용해야 합니다.
•: 의료 공급자는 환자 또는 아동에게 적절한 XALKORI 구강 펠릿 용량을 결정할 것입니다. 의료 공급자의 지시에 따라 환자에게 XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용하십시오.
•: 아래 단계 1에서 4까지 설명된 대로 XALKORI 구강 펠릿을 껍질에서 비우십시오.
•: XALKORI 구강 펠릿이 들어있는 병의 유통 기한을 확인하십시오. 병에 표시된 유통 기한이 지난 후에는 XALKORI 구강 펠릿을 사용하지 마십시오.
•: XALKORI 구강 펠릿의 처방 용량을 준비하고 투여하거나 복용하는 방법을 잘 모르는 경우 의료 공급자나 약사에게 문의하십시오.

XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용하기 위해 필요한 용품:

•: 의료 공급자의 처방에 따라 XALKORI 구강 펠릿을 준비하십시오.
•: 숟가락 또는 약컵 (선택 사항). 단계 4 “XALKORI 구강 펠릿 투여 또는 복용하기”를 참조하십시오.

XALKORI 구강 펠릿 준비하기 (단계 1에서 3까지):

단계 1	처방 용량에 필요한 XALKORI 구강 펠릿 껍질의 개수를 각 병에서 꺼내십시오.
단계 2	• 껍질을 위쪽에 “Pfizer”라고 쓴 부분을 잡으십시오 (그림 A 참조). • 구강 펠릿이 아래로 떨어지도록 껍질을 가볍게 두드리십시오. 껍질의 아래 부분을 부드럽게 눌러 껍질의 위쪽을 풀어줍니다.
단계 2	그림 A
단계 3	껍질의 위쪽과 아래쪽 부분을 반대 방향으로 돌리고 분리하려면 주의하여 껍질을 엽니다. 껍질을 열기 위해 껍질의 위쪽과 아래쪽 부분을 돌리고 빼십시오 (그림 B 참조). 그림 B

XALKORI 구강 펠릿 투여 또는 복용하기 (단계 4): 구강 펠릿을 투여하거나 복용하기 위해 2가지 옵션이 있습니다.

단계 4	옵션 1 (직접 입으로 따르기)	• 1개의 껍질에서 모든 구강 펠릿을 직접 입으로 따르십시오 (그림 C 참조). • 필요한 경우 모든 펠릿이 나올 수 있도록 손가락으로 껍질을 가볍게 두드리십시오. • XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용한 직후에는 구강 펠릿이 모두 삼킬 수 있도록 충분한 양의 물을 마십시오. • 처방 용량에 1개 이상의 껍질이 필요한 경우 각 껍질에서 구강 펠릿을 투여하거나 복용하기 위해 단계 1에서 4까지 반복하십시오.
		그림 C
	옵션 2 (숟가락이나 약컵에서 따르기)	• 처방 용량을 구성하는 껍질에서 구강 펠릿을 건조한 숟가락이나 약컵에 비우십시오 (그림 D 참조). • 건조한 숟가락이나 약컵에서 구강 펠릿을 입으로 따르십시오. • XALKORI 구강 펠릿을 투여하거나 복용한 직후에는 구강 펠릿이 모두 삼킬 수 있도록 충분한 양의 물을 마십시오. • 전체 처방 용량을 한 번에 섭취할 수 없는 경우 처방 용량을 작은 부분으로 나누어 구강 펠릿을 투여하거나 물을 마신 후 전체 처방 용량을 투여하거나 복용하십시오.
		그림 D
단계 4가 완료된 후에는 포도주스, 포도, 포도 추출물이 함유된 보충제를 제외한 다른 음료나 음식을 섭취할 수 있습니다.

XALKORI 구강 펠릿 보관하기:

•: XALKORI 구강 펠릿을 68°F에서 77°F (20°C에서 25°C)의 실온에서 보관하십시오.
•: XALKORI 구강 펠릿과 모든 약을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

비어 있는 XALKORI 구강 펠릿 껍질 처리하기:

•: 비어 있는 XALKORI 구강 펠릿 껍질을 가정용 휴지통에 버리십시오.
•: 사용하지 않거나 유통 기한이 지난 약물을 버리는 방법에 대해서는 약사에게 문의하십시오.

자세한 정보는 www.Pfizer.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.

LAB-1526-1.0

이 사용 방법은 미국 식품의약국에서 승인되었습니다.

발행일: 09/2023

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 250 mg 캡슐 병 라벨

항상 각 환자에게 동봉된 투약
안내서를 함께 제공하십시오

Pfizer
NDC 0069-8140-20

XALKORI®

(crizotinib) 캡슐
250 mg

캡슐을 통째로 삼키십시오

60 캡슐
Rx only

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 200 mg 캡슐 병 라벨

항상 동봉된 약물 안내서를 각 환자에게 제공하십시오

Pfizer
NDC 0069-8141-20

XALKORI®

(crizotinib) capsules
200 mg

캡슐을 통째로 삼키십시오

60 캡슐
Rx only

주요 표시 패널 – 20mg 경구 펠렛 라벨

항상 각 환자에게 동봉된 투약 안내서를 제공하십시오

NDC 0069-0251-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) oral pellets
20 mg

펠렛 투여를 위해 캡슐 쉘을 여십시오.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
펠렛을 으깨거나 씹지 마십시오.

60 Capsules
Rx only

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 50 mg 경구 펠렛 라벨

항상 각 환자에게 동봉된 투약 안내서를 배부하십시오

NDC 0069-0507-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) 경구 펠렛
50 mg

펠렛을 투여하려면 캡슐 껍질을 여십시오.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
펠렛을 부수거나 씹지 마십시오.

60 캡슐
처방전 필요

주요 표시 패널 – 150mg 경구 펠릿 라벨

항상 각 환자에게 동봉된 투약 안내서를 제공하십시오

NDC 0069-1500-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) 경구 펠릿
150 mg

펠릿을 투여하려면 캡슐 껍질을 여십시오.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
펠릿을 부수거나 씹지 마십시오.

60 캡슐
Rx only

Tags: ALK ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 ALK 양성 염증성 근섬유아세포종 ALK 양성 전신성 대세포 비호지킨 림프종 c-Met MST1R ROS

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XALKORI- crizotinib capsuleXALKORI- crizotinib capsule, coated pellets

처방 정보 강조사항

최근 주요 변경 사항

표시 및 사용

용량 및 투여 방법

용량 형태 및 강도

금기 사항

경고 및 주의 사항

부작용

약물 상호작용

특정 인구에서의 사용

목차

전체 처방 정보: 목차*

1 적응증 및 사용법

1.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암

1.2 재발성 또는 불응성, 전신 ALK 양성 역형성 대세포 림프종

1.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포종

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 환자 선택

2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사

2.3 권장 용량

2.4 투여방법

2.5 ALCL 또는 IMT를 앓는 소아/청소년 환자를 위한 병용 치료

2.6 이상반응에 대한 투여량 조절

2 용법 및 투여

2.7 중등도 및 중증 간 장애에 대한 용량 조절

2.8 중증 신장 장애에 대한 용량 조절

2.9 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 용량 조절

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 간독성

5.2 간질성 폐질환/폐렴

5.3 QT 간격 연장

5.4 서맥

5.5 중증 시력 상실

5.6 ALCL 또는 IMT 소아 및 젊은 성인 환자에서의 위장관 독성

5.7 태아 독성

6 부작용 반응

6.1 임상 시험 경험

6.2 시판 후 경험

7 약물 상호 작용

7.1 다른 약물이 XALKORI에 미치는 영향

7.2 XALKORI가 다른 약물에 미치는 영향

7.3 QT 간격을 연장시키는 약물

7.4 서맥을 유발하는 약물

8 특정 인구군에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

8.6 간 기능 장애

8.7 신장 기능 장애

11 제품 설명

12 임상 약리학

12.1 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

14 CLINICAL STUDIES

14.1 ALK- 또는 ROS1-양성 전이성 비소세포폐암

14.2 전이되었거나 내성이 있는 전신성 ALK-양성 역형성 대세포 림프종

14.3 절제 불가능, 재발성 또는 내성이 있는 ALK-양성 염증성 근섬유세포 종양

16 제공/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

SPL 미분류 섹션

투약 가이드

사용 방법

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 250 mg 캡슐 병 라벨

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 200 mg 캡슐 병 라벨

주요 표시 패널 – 20mg 경구 펠렛 라벨

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 50 mg 경구 펠렛 라벨

주요 표시 패널 – 150mg 경구 펠릿 라벨

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