강력한 CYP3A4 유도제

Sorafenib와 강력한 CYP3A4 유도제인 rifampin의 병용 투여는 sorafenib의 평균 AUC를 감소시켰으며, 이는 항종양 활성을 감소시킬 수 있다[임상약리학(12.3) 참조]. 가능하면 sorafenib와 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 피해야 한다. 이러한 약물은 sorafenib의 전신 노출을 감소시킬 수 있기 때문이다.

위험 요약

동물 실험 결과 및 작용 기전에 따르면 소라페닙은 임신한 여성에게 투여 시 태아에 유해를 일으킬 수 있습니다. 임신한 여성에 대한 데이터가 없어 약물 관련 위험을 알 수 없습니다. 동물 생식학 연구에서 임신 중기에 임신한 쥐와 토끼에게 소라페닙을 경구 투여한 결과, 권장 용량인 하루 400mg를 두 번 투여한 경우에도 어미의 노출량보다 유의하게 낮은 농도에서 태아에게 유독 작용을 일으켰습니다 (자료 참조: 데이터). 임신한 여성과 생식력이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

해당 인구군에서 주요 태아 기형 및 유산의 배경 위험은 알려지지 않았습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 태아 기형 및 유산 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

위험 요약

인간의 젖에 소라페닙 또는 그 대사물질이 존재하는지, 그것이 수유 중인 아이에게 미치는 영향이나 분비량에 대한 데이터가 없습니다. 수유 중인 쥐의 젖에 소라페닙이 존재했습니다 (자료 참조: 데이터). 소라페닙으로 인해 수유 중인 아이에게 심각한 부작용이 발생할 수 있으므로, 소라페닙 치료 중 및 마지막 투여 후 2주 동안 수유를 금지하도록 여성에게 충고하십시오.

임신 검사

소라페닙 투여 시작 전에 생식력이 있는 여성의 임신 상태를 확인하십시오.

피임

불임

어린 동물 독성 자료

젊고 성장 중인 개에 소라페닙을 반복 투여한 결과, 하루 600mg/m2 이상의 소라페닙 용량에서 대퇴골 성장판의 비정상적인 두께 증가, 200mg/m2/일의 용량에서 골수 세포 감소 및 성장판과 인접한 치수 조성의 변화, 600mg/m2/일의 용량에서 치아의 구성 변화가 나타났습니다. 성인 개에서 4주 이하로 투여할 때는 유사한 영향이 관찰되지 않았습니다.

심장 전기 생리학

하루 두 번 400mg의 소라페닙이 QTc 간격에 미치는 영향은 진행 암 환자 53명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 비무작위 시험에서 평가되었습니다. 시험에서 기저치와 비교하여 평균 QTc 간격의 큰 변화(즉 > 20ms)는 관찰되지 않았습니다. 1주기 28일 치료 후, 사이클 2일 1일 투여 6시간 후 최대 8.5ms(양측 90% 신뢰구간 상한 13.3ms)의 QTc 간격 변화가 관찰되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.9), 약물 상호작용 (7.3)].

흡수

소라페닙 정제 투여 시 평균 상대 생물학적 이용률은 경구 용액과 비교하여 38-49%였습니다. 경구 투여 후 약 3시간 만에 소라페닙이 최고 혈장 농도에 도달했습니다.

분포

In vitro에서 소라페닙의 인체 혈장 단백 결합률은 99.5%였습니다.

제거

소라페닙의 평균 반감기는 약 25-48시간이었습니다.

특정 집단

소라페닙의 약동학 연구에 따르면 아시아인(N=78)의 평균 AUC는 백인(N=40)보다 30% 낮았습니다. 성별과 연령은 소라페닙의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않습니다.

약물 상호작용

13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 손상

Sorafenib으로 발암성 연구는 수행되지 않았다. Sorafenib은 대사 활성화 존재 하에 in vitro 포유류 세포 분석(Chinese hamster ovary)에서 염색체 이상 유발성을 나타냈다. Sorafenib은 in vitro Ames bacterial cell assay에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았으며, in vivo 마우스 소핵 분석에서도 염색체 이상 유발성을 나타내지 않았다. 최종 의약품 물질(< 0.15%)에도 존재하는 제조 과정의 한 중간체는 독립적으로 시험했을 때 in vitro 박테리아 세포 분석(Ames test)에서 돌연변이 유발성에 대해 양성을 나타냈다.

생식능력에 대한 영향을 평가하기 위해 동물에서 sorafenib으로 수행된 구체적인 연구는 없다. 그러나 반복 투여 독성 연구 결과는 sorafenib이 생식 기능과 생식능력을 손상시킬 가능성이 있음을 시사한다. 수컷과 암컷 생식기관에서 다양한 이상 반응이 관찰되었으며, 쥐가 마우스나 개보다 더 민감했다. 쥐에서의 전형적인 변화는 고환 위축 또는 퇴화, 부고환, 전립선, 정낭의 퇴화, 황체의 중심 괴사, 난포 발달 정지로 구성되었다. 쥐의 생식 기관에 대한 sorafenib 관련 영향은 1일 경구 투여량 ≥ 5 mg/kg(30 mg/m2)에서 나타났다. 이 용량은 권장 인체 용량에서의 환자 AUC의 약 0.5배에 해당하는 노출(AUC)을 초래한다. 개에서는 30 mg/kg/day(600 mg/m2/day)의 용량에서 고환의 세관 퇴화가 나타났다. 이 용량은 권장 인체 용량에서의 AUC의 약 0.3배에 해당하는 노출을 초래한다. 정자 감소증은 60 mg/kg/day(1200 mg/m2/day)의 sorafenib 용량에서 개에서 관찰되었다.

14.1 간세포암종

SHARP (HCC) 연구(NCT00105443)는 수술적 절제가 불가능한 간세포암 환자를 대상으로 하는 국제적, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이었다. 전체 생존기간이 주요 평가변수였다. 총 602명의 환자가 무작위 배정되었으며, 299명은 소라페닙 400 mg을 1일 2회, 303명은 대조 위약을 투여받았다. 무작위 배정된 602명 모두가 효능 분석의 ITT 집단에 포함되었다.

연령, 성별, 인종, 활동 능력, 원인(B형 및 C형 간염, 알코올성 간질환 포함), TNM 병기(1기: <1% vs. <1%; 2기: 10.4% vs. 8.3%; 3기: 37.8% vs. 43.6%; 4기: 50.8% vs. 46.9%), 현미경적 혈관 침윤 및 간외 종양 전이가 없는 상태(30.1% vs. 30.0%), 그리고 바르셀로나 임상 간암 병기(B: 18.1% vs. 16.8%; C: 81.6% vs. 83.2%; D: <1% vs. 0%)의 관점에서, 인구통계학 및 기저 질환 특성은 소라페닙 군과 위약 군에서 유사하였다. Child-Pugh 점수에 의한 간 기능 부전 정도는 두 군에서 유사하였다(A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). 단 한 명의 환자만이 Child-Pugh C 등급에 해당되었다. 이전 치료로는 수술적 절제(19.1% vs. 20.5%), 국소 요법(고주파 열 치료, 경피적 에탄올 주입 및 경동맥 화학 색전술 포함; 38.8% vs. 40.6%), 방사선 요법(4.3% vs. 5.0%), 그리고 전신 요법(3.0% vs. 5.0%)이 있었다.

본 임상시험은 2차 중간 생존기간 분석에서 전체 생존기간에 대해 소라페닙이 위약에 비해 통계적으로 유의한 이득이 있음이 확인되어(위험비: 0.69, p = 0.00058)(표 10 및 그림 1 참조) 효능을 이유로 중단되었다. 이러한 이득은 모든 분석 대상군에서 일관되었다.

또한, 시점을 달리하여 실시한 종양 진행 시간(TTP) 최종 분석(독립적 방사선 검토에 의함)에서도 소라페닙군이 유의하게 길었다(위험비: 0.58, p = 0.000007)(표 10 참조).

그림 1: SHARP (HCC) 임상시험의 전체 생존기간 카플란-마이어 곡선(의향 집단)

14.2 신세포암

소라페닙의 진행성 신세포암 치료에 대한 안전성과 유효성은 다음의 두 무작위 대조 임상시험에서 평가되었다.

TARGET: TARGET(NCT00073307)은 진행성 신세포암 환자를 대상으로 한 국제 다기관 무작위 배정 이중 눈가림 위약 대조 임상시험이었습니다. 이전에 전신 요법을 한 번 받은 환자들이 대상이었습니다. 1차 연구 평가변수는 전체 생존기간과 무진행 생존기간(PFS)이었습니다. 종양 반응률은 2차 평가변수였습니다. PFS 분석에는 MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 예후 위험군(저위험 또는 중등도 위험)과 국가에 따라 층화되어 소라페닙 400mg 1일 2회(N=384) 또는 위약(N=385)으로 무작위 배정된 769명의 환자가 포함되었습니다.

표 11은 분석 대상 환자군의 인구통계학적 및 질병 특성을 요약하고 있습니다. 기저 인구통계학적 특성 및 질병 특성은 두 치료군 간에 잘 맞춰졌습니다. 신세포암 최초 진단 후 무작위 배정까지의 중앙값 기간은 소라페닙군과 위약군에서 각각 1.6년, 1.9년이었습니다.

무진행 생존 기간(PFS)은 무작위 배정부터 진행 또는 어떤 원인으로든 사망까지의 시간으로 정의되며, RECIST 기준에 따라 눈가림된 독립적인 방사선학적 검토를 통해 평가되었다. 그림 2는 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 나타낸다. PFS 분석은 MSKCC 예후 위험 범주 및 국가를 층화한 양측 Log-Rank 검정에 기반했다.

그림 2: 무진행 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 – TARGET (RCC)

참고: HR은 MSKCC 예후 위험 범주 및 국가 공변량을 가진 Cox 회귀 모델에서 구해졌다. P-값은 MSKCC 예후 위험 범주 및 국가를 층화한 양측 Log-Rank 검정에서 구해졌다.

소라페닙 군에 무작위 배정된 환자의 중앙 PFS는 167일인 반면 위약 군은 84일이었다. 추정된 위험비(소라페닙과 비교한 위약의 즉각적인 진행 또는 사망 위험)는 0.44(95% CI: 0.35, 0.55)였다.

PFS에 대한 탐색적 단변량 분석에서 일련의 환자 하위집단이 검토되었다. 하위집단에는 65세 이상 또는 미만, ECOG PS 0 또는 1, MSKCC 예후 위험 범주, 이전 치료가 진행성 전이 질환 또는 초기 질환 상태였는지 여부, 그리고 진단 후 경과 기간이 1.5년 미만 또는 초과 여부 등이 포함되었다. 소라페닙의 PFS 효과는 이전에 IL-2 또는 인터페론 치료를 받지 않은 환자들(N = 137; 소라페닙 65명, 위약 72명)을 포함하여 이러한 하위집단 전체에서 일관되었으며, 이 환자들의 중앙 PFS는 소라페닙 군에서 172일, 위약 군에서 85일이었다.

종양 반응은 RECIST 기준에 따라 독립적인 방사선학적 검토를 통해 결정되었다. 전체적으로 반응 평가가 가능했던 672명의 환자 중 7명(2%)의 소라페닙 군 환자와 0명의 위약 군 환자에서 확인된 부분 반응이 있었다. 따라서 PFS의 증가는 주로 안정 질환 집단에서 기인한 것이다.

계획된 중간 생존 분석에서 220건의 사망을 기준으로, 전체 생존율은 소라페닙 군에서 위약 군에 비해 높았으며 위험비는 0.72였다. 이 분석은 사전 지정된 통계적 유의성 기준을 충족하지 못했다. 추가 분석이 생존 데이터가 축적됨에 따라 계획되어 있다.

BAY43-9006: BAY43-9006 (NCT00101413)는 RCC를 포함한 전이성 악성 종양 환자를 대상으로 한 무작위 중단 시험이었다. 주요 평가변수는 24주 시점에서 무진행 상태를 유지한 무작위 배정 환자 비율이었다. 모든 환자는 처음 12주 동안 소라페닙을 투여받았다. 12주 시점에서 방사선학적 평가를 다시 실시했다. 기저 시점과 비교한 종양 크기의 양방향 변화가 25% 미만인 환자는 12주 더 소라페닙 또는 위약을 무작위 배정받았다. 위약 군으로 무작위 배정된 환자는 진행 시 공개 소라페닙으로 교차할 수 있었다. 종양 축소 ≥ 25%인 환자는 소라페닙을 계속 받았고 종양 증가 ≥ 25%인 환자는 치료를 중단했다.

총 202명의 진행성 신장암 환자가 BAY43-9006에 등록되었으며, 이 중에는 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자와 명확한 세포암종 이외의 조직 유형의 환자가 포함되었습니다. 초기 12주간의 소라페닙 투여 후, 79명의 신장암 환자는 공개 라벨 소라페닙으로 계속 투여 받았고, 65명의 환자는 소라페닙 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다. 24주 차에 무작위 배정된 65명의 환자에서 진행 없는 비율이 소라페닙 군에서 유의하게 높았습니다(16/32, 50% vs 위약군 6/33, 18%, p = 0.0077). 진행 없는 생존 기간은 소라페닙 군(163일)이 위약군(41일)보다 유의하게 더 길었습니다(p = 0.0001, HR = 0.29).

14.3 분화 갑상선암

소라페닙의 안전성과 유효성은 방사성 요오드 치료에 내성이 있는 국소 재발성 또는 전이성 진행 분화 갑상선암(DTC) 환자 417명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중 맹검, 위약 대조 시험(DECISION; NCT00984282)에서 평가되었습니다. 무작위 배정은 연령(<60세 vs ≥60세) 및 지리적 지역(북아메리카, 유럽, 아시아)별로 층화되었습니다. 총 417명의 환자 모두가 ITT 인구집단으로 유효성 분석에 포함되었습니다.

모든 환자는 등록 시 14개월 이내에 진행된 활동성 진행 질환이 있어야 했습니다. 방사성 요오드 내성 질환은 상호 배타적이지 않은 4가지 기준에 따라 정의되었습니다. 모든 방사성 요오드 치료 및 진단 스캔은 저요오드 식이요법과 적절한 TSH 자극 상태에서 수행되었습니다. 다음은 방사성 요오드 내성 기준과 해당 기준을 충족한 연구 대상자 비율입니다: 방사성 요오드 스캔에서 요오드 섭취가 없는 표적 병소(68%); 방사성 요오드 치료 후 등록 16개월 이내에 요오드 섭취와 진행이 있는 종양(12%); 요오드 섭취가 있고 마지막 방사성 요오드 치료가 등록 16개월 전이며 매 16개월마다 2회의 방사성 요오드 치료 후에 진행이 있는 종양(7%); 누적 방사성 요오드 투여량 ≥600 mCi(34%).

주요 유효성 평가변수는 독립적인 방사선 판독에서 RECIST v. 1.0(RECIST)를 수정하여 골병소의 임상적 진행(전체 진행 사건의 4.4%)을 포함한 진행 없는 생존 기간(PFS)이었습니다. 추가 유효성 평가변수에는 전체 생존 기간(OS), 종양 반응률 및 반응 기간이 포함되었습니다.

환자는 소라페닙 400mg 1일 2회(n = 207) 또는 위약(n = 210)으로 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정된 417명의 환자 중 48%가 남성이었고, 중앙 연령은 63세, 61%가 60세 이상, 60%가 백인, 62%가 ECOG 활동 상태 0, 99%가 갑상선 절제술을 받았습니다. 조직학적 진단은 연구 대상자의 57%가 유두암, 25%가 여포암(Hürthle 세포암 포함), 10%가 저분화암, 8%가 기타였습니다. 96%의 환자에서 전이가 있었으며, 폐 86%, 림프절 51%, 골 27%였습니다. 연구 시작 전 투여된 방사성 요오드의 중앙 누적 활성도는 400 mCi였습니다.

소라페닙 치료군에서 위약군에 비해 PFS 연장이 통계적으로 유의하게 입증되었으나(그림 3), 최종 전체 생존 기간(OS) 분석에서는 통계적 유의성이 없었습니다(표 12). 위약군 중 161명(77%)이 연구자가 판정한 질병 진행 후 공개 라벨 소라페닙으로 교차 투여되었습니다.

그림 3: DECISION(DTC) 연구에서 무진행 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선