2.3     CYP2C9 유전자형 *1/*3 또는 *2/*3을 가진 환자에서 권장 용량

유지 용량

CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우, 치료 적정 후 (치료 시작 참조), MAYZENT의 권장 유지 용량은 5일째부터 1일 1회 경구로 1mg입니다.

정제를 통째로 복용하십시오. MAYZENT 정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오.

치료 시작

표 2에 표시된 대로 4일간 적정하여 MAYZENT를 시작하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4) 및 특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조]. 1mg 유지 용량으로 적정될 환자의 경우 7정 스타터 팩을 사용해야 합니다. [제공 형태/보관 및 취급 (16.1, 16.2) 참조].

적정 용량을 24시간 이상 복용하지 않은 경우, 치료를 적정 요법 1일째부터 다시 시작해야 합니다.

2.4     특정 기존 심장 질환이 있는 환자에서의 첫 번째 용량 모니터링

MAYZENT 치료 시작으로 심박수(HR)가 감소하기 때문에, 동성 부정맥 [분당 심박수(bpm) 55회 미만], 1차 또는 2차 [Mobitz type I] AV 블록 또는 심근 경색 또는 심부전의 병력이 있는 환자의 경우 첫 번째 용량 6시간 모니터링을 권장합니다. [금기 사항 (4), 경고 및 주의 사항 (5.4) 및 임상 약리학 (12.2) 참조].

첫 번째 용량 6시간 모니터링

증상성 서맥을 적절히 관리할 수 있는 자원이 있는 환경에서 MAYZENT의 첫 번째 용량을 투여하십시오. 첫 번째 용량 투여 후 6시간 동안 심박수와 혈압을 매시간 측정하여 서맥의 징후와 증상을 모니터링하십시오. 1일 관찰 기간이 끝날 때 이러한 환자에게 심전도를 실시하십시오.

6시간 모니터링 후 추가 모니터링

6시간 후에 다음 이상 중 하나라도 나타나면 (증상이 없는 경우에도), 이상이 해소될 때까지 모니터링을 계속하십시오.

• 투여 후 6시간 심박수가 분당 45회 미만
• 투여 후 6시간 심박수가 투여 후 최저 값이며, 심장에 대한 최대 약력학적 효과가 나타나지 않았음을 시사하는 경우
• 투여 후 6시간 심전도에서 새로 발생한 2차 또는 그 이상의 AV 블록이 나타나는 경우

투여 후 증상성 서맥, 서맥 부정맥 또는 전도 관련 증상이 발생하거나, 투여 후 6시간 심전도에서 새로 발생한 2차 또는 그 이상의 AV 블록 또는 QTc가 500msec 이상인 경우, 적절한 관리를 시작하고 지속적인 심전도 모니터링을 시작하며, 약물 치료가 필요하지 않은 경우 증상이 해소될 때까지 모니터링을 계속하십시오. 약물 치료가 필요한 경우, 밤새 모니터링을 계속하고 두 번째 용량 투여 후 6시간 모니터링을 반복하십시오.

MAYZENT 치료를 고려하는 경우, 다음 환자의 경우 치료 시작 시 가장 적절한 모니터링 전략(밤새 모니터링 포함)을 결정하기 위해 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

• 기존 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 경우 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
• 투여 전 또는 6시간 관찰 기간 동안, 또는 QTc 연장 위험이 높거나, 토르사드 드 포인트 위험이 있는 것으로 알려진 QTc 연장 약물을 동시에 투여하는 경우 [경고 및 주의 사항 (5.4) 및 약물 상호 작용 (7.2) 참조]
• 심박수 또는 AV 전도를 늦추는 약물을 동시에 투여하는 경우 [약물 상호 작용 (7.2, 7.3) 참조]

2.5     치료 중단 후 MAYZENT 재개

초기 적정이 완료된 후, MAYZENT 치료를 4일 이상 연속적으로 중단한 경우, 적정 요법 1일째부터 치료를 다시 시작하십시오. [용량 및 투여 (2.2, 2.3) 참조]; 또한 권장되는 환자의 경우 첫 번째 용량 모니터링을 완료하십시오. [용량 및 투여 (2.4) 참조].

5.1     감염

감염 위험

MAYZENT는 림프 조직에서 림프구의 가역적 격리로 인해 기준치의 20%~30%까지 말초 림프구 수를 용량 의존적으로 감소시킵니다. 따라서 MAYZENT는 일부 심각한 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다 [임상 약리학(12.2) 참조]. MAYZENT와 관련하여 생명을 위협하는 드문 치명적인 감염이 발생했습니다.

연구 1 [임상 연구(14) 참조]에서 전체 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자와 위약군에서 비슷했습니다(각각 49.0% 대 49.1%). 그러나 대상포진, 헤르페스 감염, 기관지염, 부비강염, 상기도 감염 및 진균성 피부 감염은 MAYZENT 치료 환자에서 더 흔했습니다. 연구 1에서 심각한 감염은 MAYZENT 치료 환자의 2.9%에서 발생한 반면 위약을 투여받은 환자의 경우 2.5%였습니다.

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 최근 CBC(즉, 6개월 이내 또는 이전 치료 중단 후) 결과를 검토해야 합니다.

심각한 활동성 감염이 있는 환자의 경우 감염이 해결될 때까지 MAYZENT 치료 시작을 연기해야 합니다. 말초 림프구 수를 낮추는 효과와 같은 잔여 약력학적 효과는 MAYZENT 중단 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있으므로 이 기간 동안 감염에 대한 주의가 지속되어야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.13) 참조].

치료 중 감염 증상이 있는 환자의 경우 효과적인 진단 및 치료 전략을 사용해야 합니다. 환자가 심각한 감염을 앓는 경우 MAYZENT 치료 중단을 고려해야 합니다.

크립토코쿠스 감염

다른 스핑고신 1-인산염(S1P) 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 치명적인 크립토코쿠스 뇌수막염(CM) 및 파종성 크립토코쿠스 감염 사례가 보고되었습니다. MAYZENT에서도 드물게 CM 사례가 발생했습니다. 의사는 CM의 임상 증상이나 징후에 주의해야 합니다. 크립토코쿠스 감염과 일치하는 증상이나 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가와 치료를 받아야 합니다. 크립토코쿠스 감염이 배제될 때까지 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다. CM이 진단되면 적절한 치료를 시작해야 합니다.

헤르페스 바이러스 감염

MAYZENT로 치료받은 환자에서 VZV 재활성화로 인한 뇌수막염 또는 뇌척수막염을 포함한 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었습니다. 연구 1에서 헤르페스 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자의 경우 4.6%였던 반면 위약을 투여받은 환자의 경우 3.0%였습니다. 연구 1에서 대상포진 감염 발생률 증가는 MAYZENT 치료 환자의 2.5%에서 보고된 반면 위약을 투여받은 환자의 경우 0.7%였습니다. 의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체 검사를 받아야 합니다(아래 백신 참조).

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료의 이전 및 동시 치료

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료(코르티코스테로이드 포함)는 이러한 치료 중에 면역 체계 효과가 더해질 위험이 있으므로 주의하여 병용 투여해야 합니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

백신 접종

의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체 검사를 받아야 합니다. 항체 음성 환자의 경우 수두 백신으로 완전한 백신 접종을 MAYZENT 치료 시작 전에 권장하며, 그 후 백신 접종의 완전한 효과가 나타나도록 MAYZENT 치료 시작을 4주 연기해야 합니다.

MAYZENT 치료 중에 백신을 접종하면 효과가 떨어질 수 있습니다.

환자가 MAYZENT를 복용하는 동안과 치료 중단 후 4주 동안은 생백신의 사용을 피해야 합니다 [약물 상호 작용(7.4) 참조].

5.2     진행성 다초점 백질뇌병증

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 MS 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 사례가 발생했습니다. PML은 일반적으로 면역 저하 환자에게서만 발생하고 일반적으로 사망 또는 심각한 장애로 이어지는 JC 바이러스(JCV)로 인한 뇌의 기회 감염입니다. PML은 이전에 나탈리주맙(PML과 관련이 있는 것으로 알려짐)으로 치료받은 적이 없고, 다른 면역 억제제 또는 면역 조절제를 동시에 복용하지 않았으며, 면역 체계 기능 저하로 이어지는 지속적인 전신 질환이 없는 MAYZENT 치료 환자에서 발생했습니다. S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자의 경우 치료 기간이 길수록 PML 위험이 증가합니다. MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제와 관련된 PML 사례의 대부분은 최소 18개월 동안 치료받은 환자에서 발생했습니다.

PML을 시사하는 첫 번째 징후나 증상이 나타나면 MAYZENT를 중단하고 적절한 진단 평가를 수행해야 합니다. PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되며 신체 한쪽의 진행성 약화 또는 사지의 어색함, 시력 장애, 사고, 기억 및 방향 감각의 변화로 인한 혼란 및 성격 변화가 포함됩니다. MRI 소견은 임상 징후나 증상이 나타나기 전에 나타날 수 있습니다. PML 특징적인 임상 징후나 증상이 없는 상태에서 뇌척수액에서 JCV DNA 검출과 MRI 소견을 기반으로 진단된 PML 사례가 PML과 관련된 MS 약물(S1P 수용체 조절제 포함)로 치료받은 환자에서 보고되었습니다. 이러한 환자 중 많은 수가 이후 PML로 인해 증상이 나타났습니다. 따라서 PML과 일치할 수 있는 징후를 모니터링하기 위해 MRI를 사용하는 것이 유용할 수 있으며, 의심스러운 소견이 나타나면 PML을 조기에 진단할 수 있도록 추가 조사를 해야 합니다. PML이 있는 환자에서 PML 특징적인 임상 징후나 증상이 진단 시 나타난 환자와 비교하여 초기에는 무증상이었던 PML 환자에서 PML과 관련된 MS 약물을 중단한 후 PML 관련 사망률과 사망률이 낮다는 보고가 있습니다. 이러한 차이가 조기 발견 및 MS 치료 중단 때문인지 아니면 이러한 환자의 질병 차이 때문인지는 알 수 없습니다.

PML이 확인되면 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다.

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 PML이 발생하고 이후 치료를 중단한 환자에서 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고되었습니다. IRIS는 환자의 상태가 빠르게 악화될 수 있는 임상적 악화로 나타나며, 심각한 신경학적 합병증이나 사망으로 이어질 수 있으며, 종종 MRI에서 특징적인 변화와 관련이 있습니다. PML이 있는 환자에서 IRIS 발병까지의 시간은 일반적으로 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 개월 이내였습니다. IRIS 발생을 모니터링하고 관련 염증을 적절히 치료해야 합니다.

5.3     황반 부종

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제는 황반 부종 위험 증가와 관련이 있습니다. MAYZENT 치료 시작 시점 근처에서 황반을 포함한 안저를 기본적으로 평가합니다. 치료 중에 정기적으로 황반을 포함한 안저를 검사하고 시력 변화가 있을 때마다 검사합니다.

MAYZENT 치료를 받은 환자의 1.8%에서 황반 부종이 보고된 반면, 위약을 투여받은 환자의 0.2%에서 보고되었습니다. 대부분의 경우 치료 시작 후 처음 4개월 이내에 발생했습니다.

황반 부종이 있는 환자에서 MAYZENT 치료를 계속하는 것은 평가되지 않았습니다. 장기간(예: 6개월)에 걸친 황반 부종은 영구적인 시력 상실로 이어질 수 있습니다. 황반 부종이 발생하면 MAYZENT를 중단하는 것을 고려해야 합니다. 이 결정은 개별 환자의 잠재적 이점과 위험을 평가해야 합니다. 재도전 후 재발 위험은 평가되지 않았습니다.

포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반 부종

포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 MAYZENT 치료 중 황반 부종 위험이 증가합니다. 모든 용량의 MAYZENT를 투여받은 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험 경험에서, 포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 MS 환자에서 황반 부종 발생률이 이러한 질병 병력이 없는 환자보다 높았습니다(각각 약 10% 대 2%).

5.4     서맥 및 방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작 후 심박수가 일시적으로 감소하고 방실 전도 지연이 발생하므로, MAYZENT 유지 용량에 도달하기 위해 상향 적정 방식을 사용해야 합니다. [용법 및 용량(2.2, 2.3) 참조 및 임상 약리(12.2)].

MAYZENT는 다음과 같은 환자에게 연구되지 않았습니다.

• 지난 6개월 동안 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 입원이 필요한 탈출성 심부전을 경험한 환자
• 뉴욕 심장 협회(NYHA) 2~4등급 심부전
• 완전 좌측 다발 차단, 동결절 정지 또는 동방 결절 차단, 증상성 서맥, 병적 동결절 증후군, Mobitz 2형 2차 AV 차단 또는 고등급 AV 차단(병력 또는 선별 검사 시 관찰)과 같은 심장 전도 또는 리듬 장애(환자가 기능성 심박조율기를 가지고 있지 않은 경우)
• 유의미한 QT 연장(QTc가 500msec 초과)
• Ia군 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]

심박수 감소

MAYZENT의 첫 번째 적정 용량 투여 후 심박수 감소는 1시간 이내에 시작되며, 1일째 감소는 약 3~4시간에 최대에 이릅니다. 지속적인 상향 적정으로 인해 이후 날짜에 심박수가 추가로 감소하며, 1일째 기준선에서 최대 감소는 5~6일째에 도달합니다. 절대 시간당 평균 심박수의 일일 최대 투여 후 감소는 1일째에 관찰되며, 맥박은 평균 5~6bpm 감소합니다. 이후 날짜의 투여 후 감소는 덜 두드러집니다. 지속적인 투여로 인해 심박수는 6일째 이후 증가하기 시작하여 치료 시작 후 10일 이내에 위약 수준에 도달합니다.

연구 1에서, 서맥은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 4.4%에서 발생한 반면, 위약을 투여받은 환자의 2.9%에서 발생했습니다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었습니다. 몇몇 환자는 현기증이나 피로와 같은 증상을 경험했으며, 이러한 증상은 개입 없이 24시간 이내에 해소되었습니다. [유해 반응(6.1) 참조]. 심박수가 40bpm 미만인 경우는 드물게 관찰되었습니다.

방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작은 용량 적정 중에 관찰된 심박수 감소와 유사한 시간적 패턴을 따르는 일시적인 방실 전도 지연과 관련이 있습니다. AV 전도 지연은 대부분의 경우 1차 AV 차단(ECG에서 PR 간격 연장)으로 나타났으며, 연구 1에서 MAYZENT 치료를 받은 환자의 5.1%와 위약을 투여받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. 2차 AV 차단, 일반적으로 Mobitz 1형(Wenckebach)은 임상 시험에서 MAYZENT 치료 시작 시점에 환자의 1.7% 미만에서 관찰되었습니다. 전도 이상은 일반적으로 일시적이고 무증상이며, 24시간 이내에 해소되었으며, 아트로핀 치료가 필요한 경우는 드물었으며, MAYZENT 치료 중단이 필요하지 않았습니다.

MAYZENT 치료를 고려하는 경우, 다음과 같은 환자는 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

• 유의미한 QT 연장(QTc가 500msec 초과)
• Ia군 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]
• 허혈성 심장 질환, 심부전, 심장 마비 또는 심근 경색 병력, 뇌혈관 질환 및 조절되지 않는 고혈압
• 2차 Mobitz 2형 또는 고등급 AV 차단, 병적 동결절 증후군 또는 동방 결절 차단 병력 [금기 사항(4) 참조]

치료 시작 권장 사항

• 기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에게 심전도 검사를 실시하십시오.
• 모든 환자의 경우 심장 효과를 줄이기 위해 MAYZENT 치료 시작 시 용량 적정을 권장합니다 [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].
• 동방 심박동 서맥(분당 심박수 55회 미만), 1차 또는 2차 [Mobitz 1형] AV 블록 또는 심근 경색 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 금기 사항이 아닌 경우 심전도 검사 및 첫 번째 투여 모니터링을 권장합니다 [용량 및 투여(2.1, 2.4) 참조] 및 금기 사항(4) 참조].
• 심장 마비, 뇌혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 심각한 치료되지 않은 수면 무호흡증 병력이 있는 환자의 경우 심각한 서맥이 잘 견디지 못할 수 있으므로 MAYZENT를 사용하지 않는 것이 좋습니다. 치료를 고려하는 경우, 가장 적절한 모니터링 전략을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
• 반복적인 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자의 경우 MAYZENT 사용은 전반적인 유익성과 위험성을 평가한 후 결정해야 합니다. 치료를 고려하는 경우, 가장 적절한 모니터링을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
• 심박수를 감소시키는 약물(예: 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 – 딜티아젬 및 베라파밀, 그리고 이바브라딘 및 디곡신과 같이 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물)과 병용 요법을 받는 환자에 대한 MAYZENT 경험은 제한적입니다. MAYZENT 시작 시 이러한 약물을 병용하면 심각한 서맥 및 심장 블록이 발생할 수 있습니다.
  • 안정적인 용량의 베타 차단제를 복용하는 환자의 경우, MAYZENT 치료를 시작하기 전에 안정 시 심박수를 고려해야 합니다. 만성 베타 차단제 치료 중 안정 시 심박수가 분당 50회를 초과하는 경우 MAYZENT를 시작할 수 있습니다. 안정 시 심박수가 분당 50회 이하인 경우, 기준 심박수가 분당 50회를 초과할 때까지 베타 차단제 치료를 중단해야 합니다. 그런 다음 MAYZENT 치료를 시작하고 MAYZENT가 목표 유지 용량으로 적정된 후 베타 차단제 치료를 다시 시작할 수 있습니다 [약물 상호 작용(7.3) 참조].
  • 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용하는 환자의 경우, 심박수에 대한 잠재적인 첨가 효과 때문에 일반적으로 심장 전문의와 상담하지 않고 MAYZENT 치료를 시작해서는 안 됩니다 [용량 및 투여(2.4) 참조] 및 약물 상호 작용(7.2) 참조].

치료 시작 중 용량 누락 및 치료 중단 후 치료 재개

적정 용량을 누락하거나 유지 치료 중 4일 이상 연속으로 용량을 누락한 경우, 용량 적정 1일을 다시 시작하고 적정 모니터링 권장 사항을 따르십시오 [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].

5.5     호흡기 효과

MAYZENT 치료를 받은 환자의 경우 치료 시작 후 3개월 만에 1초간 강제 호기량(FEV1)의 절대 감소가 용량 의존적으로 관찰되었습니다. 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서, 위약과 비교하여 기준선 대비 절대 FEV1 감소는 2년 후 88mL [95% 신뢰 구간(CI): 139, 37]였습니다. 2년 후 MAYZENT 치료를 받은 환자와 위약을 투여받은 환자 간의 예측 FEV1 백분율의 평균 차이는 2.8% (95% CI: -4.5, -1.0)였습니다. 약물 중단 후 FEV1 감소의 가역성을 결정하기 위한 정보가 충분하지 않습니다. 연구 1에서 5명의 환자가 폐 기능 검사 결과 감소로 인해 MAYZENT를 중단했습니다. MAYZENT는 경증에서 중등도 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 MS 환자에서 시험되었습니다. 이 하위 집단에서의 FEV1 변화는 전체 모집단과 유사했습니다. 임상적으로 적응증이 있는 경우 MAYZENT 치료 중에 호흡 기능에 대한 폐활량 검사를 실시해야 합니다.

5.6     간 손상

MAYZENT 치료를 받은 환자의 경우 트랜스아미나제 수치가 상승할 수 있습니다. MAYZENT 치료를 시작하기 전에 최근(즉, 지난 6개월 이내) 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치를 검토해야 합니다.

연구 1에서, 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치 상승은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 10.1%에서 관찰되었으며, 위약을 투여받은 환자의 3.7%와 비교하여 주로 트랜스아미나제 [알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/감마-글루타밀 트랜스퍼라제(ALT/AST/GGT)] 수치 상승 때문이었습니다.

연구 1에서, ALT 또는 AST는 MAYZENT 치료를 받은 환자의 5.6% 및 1.4%에서 각각 정상 상한치(ULN)의 3배 및 5배로 증가했으며, 위약을 투여받은 환자의 경우 각각 1.5% 및 0.5%였습니다. ALT 또는 AST는 MAYZENT 치료를 받은 환자의 0.5% 및 0.2%에서 각각 ULN의 8배 및 10배로 증가했으며, 위약을 투여받은 환자의 경우 0명이었습니다. 대부분의 수치 상승은 치료 시작 후 6개월 이내에 발생했습니다. MAYZENT 중단 후 약 1개월 이내에 ALT 수치가 정상으로 돌아왔습니다. 임상 시험에서, 수치 상승이 3배를 초과하고 환자가 간 기능 장애와 관련된 증상을 보인 경우 MAYZENT를 중단했습니다.

치료 중에 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가를 동반한 발진, 황달 및/또는 짙은 소변과 같은 간 기능 장애를 시사하는 증상이 나타나는 환자의 경우 간 효소 검사를 실시해야 합니다. 심각한 간 손상이 확인되면 MAYZENT를 중단해야 합니다.

기존 간 질환이 있는 환자가 MAYZENT를 복용할 때 간 기능 검사 수치가 상승할 위험이 높다는 것을 입증하는 데이터는 없지만, 기존에 심각한 간 질환 병력이 있는 환자의 경우 MAYZENT를 사용할 때 주의해야 합니다.

5.7     피부 악성 종양

S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자의 경우 피부 악성 종양(기저 세포암(BCC), 편평 세포암(SCC) 및 흑색종 포함) 위험이 증가합니다. MAYZENT 사용은 BCC 및 SCC 위험 증가와 관련이 있습니다. 연구 1에서, MAYZENT 치료를 받은 환자의 BCC 및 SCC 발생률은 각각 1.1% 및 0.2%였습니다 [유해 반응(6.1) 참조]. MAYZENT 치료를 받은 환자와 다른 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 흑색종을 포함한 다른 피부 악성 종양 사례도 보고되었습니다. 시판 후 조사에서 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 카포시 육종 및 머클 세포암도 보고되었습니다.

피부 검사는 치료 시작 전 또는 직후, 그리고 그 이후로 주기적으로 모든 환자, 특히 피부암 위험 요소가 있는 환자에게 권장됩니다. 의료 제공자와 환자는 의심스러운 피부 병변을 모니터링하도록 권고됩니다. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 즉시 평가해야 합니다. 피부암 위험이 증가한 환자의 경우 일반적으로 보호 의복을 착용하고 높은 보호 지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛과 자외선(UV)에 대한 노출을 제한해야 합니다. MAYZENT를 복용하는 환자의 경우 UV-B 방사선 또는 PUVA 광화학 요법을 동반한 광선 치료는 권장되지 않습니다.

5.8     혈압 상승

연구 1에서 MAYZENT 치료를 받은 환자는 위약군에 비해 수축기 혈압이 약 3mmHg, 이완기 혈압이 약 1.2mmHg 증가했으며, 이는 치료 시작 후 약 1개월 후에 처음 발견되었고 치료를 계속하면서 지속되었습니다. 고혈압은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 12.5%와 위약을 투여받은 환자의 9.2%에서 부작용으로 보고되었습니다. MAYZENT 치료 중 혈압을 모니터링하고 적절히 관리해야 합니다.

5.9     태아 위험

동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. MAYZENT는 체내에서 약 10일 만에 배출되므로 임신 가능성이 있는 여성은 MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 10일 동안 임신을 피하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

5.10     후방 가역성 뇌병증 증후군

S1P 수용체 조절제를 투여받은 환자에서 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)이 드물게 보고되었습니다. 개발 프로그램에서 MAYZENT 치료를 받은 환자에게는 이러한 사례가 보고되지 않았습니다. 그러나 MAYZENT 치료를 받은 환자가 예상치 못한 신경학적 또는 정신과적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시각 장애 또는 기타 신경 피질 증상/징후), 두개 내압 증가를 시사하는 증상/징후 또는 신경 악화가 가속화되는 경우 의사는 즉시 완전한 신체 및 신경학적 검사를 예약해야 하며 MRI를 고려해야 합니다. PRES의 증상은 일반적으로 가역적이지만 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진행될 수 있습니다. 진단 및 치료가 지연되면 영구적인 신경학적 후유증이 발생할 수 있습니다. PRES가 의심되는 경우 MAYZENT를 중단해야 합니다.

5.11     면역 억제제 또는 면역 조절 치료를 사전에 사용한 경우 의도하지 않은 면역 억제 효과의 추가

장기간 면역 효과가 있는 약물에서 전환하는 경우 MAYZENT를 시작할 때 의도하지 않은 면역 억제 효과의 추가를 피하고 동시에 질병 재활성화 위험을 최소화하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 방식을 고려해야 합니다.

알렘투주맙 치료 후 MAYZENT 치료를 시작하는 것은 권장되지 않습니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

5.12     MAYZENT 중단 후 장애가 심각하게 악화됨

S1P 수용체 조절제를 중단한 후 질병 재발을 포함한 질병의 심각한 악화가 드물게 보고되었습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후 질병이 심각하게 악화될 가능성을 고려해야 합니다. 환자는 MAYZENT 중단 시 장애가 심각하게 악화되는지 관찰해야 하며 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 합니다.

PML 환경에서 MAYZENT를 중단한 후에는 면역 재구성 염증 증후군(PML-IRIS)이 발생하는지 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

5.13     MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과

MAYZENT 치료를 중단한 후 시포니모드는 최대 10일 동안 혈액에 남아 있습니다. 이 기간 동안 다른 치료를 시작하면 시포니모드에 동시에 노출됩니다.

림프구 수는 치료 중단 후 10일 이내에 환자의 90%에서 정상 범위로 돌아왔습니다 [임상 약리학(12.2) 참조]. 그러나 말초 림프구 수를 낮추는 효과와 같은 잔여 약력학적 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주 동안 지속될 수 있습니다. 이 기간 동안 면역 억제제를 사용하면 면역 체계에 대한 추가 효과가 발생할 수 있으므로 MAYZENT 마지막 투여 후 3~4주 동안 주의해야 합니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

6.1     임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 부작용 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

총 1737명의 MS 환자가 하루 최소 2mg의 MAYZENT를 투여 받았습니다. 이 환자들은 연구 1 [임상 연구 (14) 참조]과 MS 환자를 대상으로 한 2상 위약 대조 연구에 포함되었습니다. 연구 1에서 MAYZENT를 투여 받은 환자의 67%가 이중맹검 연구의 이중맹검 부분을 완료한 반면, 위약을 투여 받은 환자는 59.0%였습니다. 부작용으로 인해 MAYZENT를 투여 받은 환자의 8.5%가 치료를 중단한 반면, 위약을 투여 받은 환자는 5.1%였습니다. 연구 1에서 MAYZENT를 투여 받은 환자에게 가장 흔하게 나타난 부작용(발생률 10% 이상)은 두통, 고혈압 및 트랜스아미나제 증가였습니다.

표 3은 MAYZENT를 투여 받은 환자의 5% 이상에서 발생했고 위약을 투여 받은 환자보다 발생률이 1% 이상 높은 부작용을 보여줍니다.

다음 부작용은 MAYZENT를 투여 받은 환자의 5% 미만에서 발생했지만 위약을 투여 받은 환자보다 발생률이 1% 이상 높았습니다. 대상포진, 림프구 감소증, 발작, 떨림, 황반 부종, AV 차단(1st 및 2nd 등급), 무력증 및 폐 기능 검사 감소 [경고 및 주의 사항 (5.1, 5.3, 5.4, 5.5) 참조].

발작

연구 1에서 발작 사례는 MAYZENT를 투여 받은 환자의 1.7%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자는 0.4%였습니다. 이러한 사건이 MS의 영향, MAYZENT 또는 두 가지의 조합과 관련이 있는지 여부는 알 수 없습니다.

호흡기 효과

MAYZENT를 투여 받은 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소가 관찰되었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

혈관 사건

허혈성 뇌졸중, 폐색전증 및 심근 경색을 포함한 혈관 사건은 MAYZENT를 투여 받은 환자의 3.0%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자는 2.6%였습니다. 이러한 사건 중 일부는 치명적이었습니다. 의사와 환자는 이전에 혈관 증상이 없더라도 치료 전반에 걸쳐 혈관 사건 발생에 주의해야 합니다. 환자는 혈관 사건으로 인한 심장 또는 뇌 허혈 증상과 발생 시 취해야 할 조치에 대해 알려야 합니다.

악성 종양

BCC, SCC, 악성 흑색종 및 정세포종과 같은 악성 종양은 연구 1(핵심 또는 확장 부분)에서 MAYZENT를 투여 받은 환자에게서 보고되었습니다. S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부 악성 종양 위험이 증가한 것으로 보고되었습니다. MAYZENT를 투여 받은 환자의 BCC 및 SCC 위험이 증가합니다. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

6.2     시판 후 경험

다음 부작용은 MAYZENT의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 발생 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

감염 및 기생충 감염: 진행성 다초점 백질뇌병증 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

7.1     항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제

MAYZENT는 항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제와 병용하여 연구되지 않았습니다. 이러한 치료 중 및 투여 후 몇 주 동안 면역 효과가 더해질 위험이 있으므로 병용 투여 시 주의해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

장기간 면역 효과가 있는 약물에서 전환하는 경우, 의도하지 않은 면역 억제 효과가 더해지는 것을 피하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 방식을 고려해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

alemtuzumab의 면역 억제 효과의 특징과 지속 시간 때문에, alemtuzumab 투여 후 MAYZENT 치료를 시작하는 것은 권장되지 않습니다.

MAYZENT는 일반적으로 베타 인터페론 또는 글라티라머 아세테이트 중단 직후 시작할 수 있습니다.

7.2     항 부정맥제, QT 연장제, 심박수를 감소시킬 수 있는 약물

MAYZENT는 QT 연장제를 복용하는 환자에서 연구되지 않았습니다.

Ia 클래스(예: 퀴니딘, 프로카이 나마이드) 및 III 클래스(예: 아미오다론, 소탈롤) 항 부정맥제는 서맥이 있는 환자에서 토르사드 드 포인츠의 경우와 관련이 있습니다. MAYZENT 치료를 고려하는 경우 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

심박수에 대한 잠재적인 첨가 효과 때문에, MAYZENT 치료는 일반적으로 알려진 부정맥 유발 특성이 있는 QT 연장제, 심박수를 낮추는 칼슘 채널 차단제(예: 베라파밀, 딜티아젬) 또는 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물(예: 이바브라딘, 디곡신)과 병용 치료를 받는 환자에게 시작해서는 안 됩니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조] 및 약물 상호 작용 (7.3) 참조]. MAYZENT 치료를 고려하는 경우, 심장 전문의의 조언을 구하여 심박수를 낮추지 않는 약물로 전환하거나 치료 시작을 위한 적절한 모니터링을 해야 합니다.

7.3     베타 차단제

심박수 감소에 대한 첨가 효과 때문에 베타 차단제 치료를 받는 환자에게 MAYZENT를 시작할 때 주의해야 합니다. MAYZENT 시작 전에 베타 차단제 치료를 일시적으로 중단해야 할 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 안정적인 용량의 MAYZENT를 복용하는 환자에게 베타 차단제 치료를 시작할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.2) 참조].

7.4     예방 접종

MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 최대 1개월 동안 예방 접종의 효과가 떨어질 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

생백신을 사용하면 감염 위험이 있으므로 MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 최대 4주 동안 사용을 피해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

7.5     CYP2C9 및 CYP3A4 억제제

시포니모드 노출이 크게 증가하기 때문에, MAYZENT와 중등도 CYP2C9 및 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제를 유발하는 약물을 병용하는 것은 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/CYP3A4 이중 억제제(예: 플루코나졸) 또는 별도의 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 중등도 CYP2C9 억제제로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 억제제를 병용하는 경우 주의해야 합니다.

7.6     CYP2C9 및 CYP3A4 유도제

시포니모드 노출이 크게 감소하기 때문에, MAYZENT와 중등도 CYP2C9 및 강력한 CYP3A4 유도를 유발하는 약물을 병용하는 것은 모든 환자에게 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/강력한 CYP3A4 이중 유도제(예: 리팜핀 또는 카르바마제핀) 또는 별도의 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 중등도 CYP2C9 유도제로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 유도제를 병용하는 경우 주의해야 합니다.

MAYZENT와 중등도(예: 모다피닐, 에파비렌즈) 또는 강력한 CYP3A4 유도제를 병용하는 것은 CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전형을 가진 환자에게 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.1     임신

임신 노출 레지스트리

임신 중 MAYZENT에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 레지스트리가 있습니다. 의료 제공자는 임산부 환자를 등록하도록 권장하며, 임산부는 1-877-311-8972로 전화하거나 MotherToBaby@health.ucsd.edu로 이메일을 보내거나 www.mothertobaby.org/join-study를 방문하여 다발성 경화증 임신 연구인 MotherToBaby 임신 연구에 직접 등록할 수 있습니다.

위험 요약

임산부에서 MAYZENT 사용과 관련된 발달 위험에 대한 적절한 데이터가 없습니다. 동물 데이터 및 작용 기전을 기반으로 MAYZENT는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다(데이터 참조). 임신 쥐와 토끼에서의 생식 및 발달 연구에서 MAYZENT 유발 배아 독성 및 태아 독성이 쥐와 토끼에서 관찰되었으며, 쥐에서 기형 유발성이 관찰되었습니다. 임신 초기부터 시포니모드에 노출된 후 쥐에서 착상 후 손실 및 태아 기형(외부, 비뇨 생식기 및 골격)의 발생률이 증가했고, 토끼에서 배아-태아 사망, 유산 및 태아 변이(골격 및 내장)가 증가했습니다. 시포니모드의 노출량은 사람에서 권장 최대 용량인 2mg/일의 노출량의 2배였습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다. 표시된 인구의 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

데이터

동물 데이터

시포니모드(0, 1, 5 또는 40mg/kg)를 기관 형성 기간 동안 임신 쥐에게 경구 투여했을 때, 착상 후 손실 및 태아 기형(내장 및 골격)이 가장 낮은 용량에서 증가했으며, 이는 평가 가능한 태아가 있는 유일한 용량이었습니다. 쥐에서 배아-태아 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다. 가장 낮은 용량에서 시험한 플라즈마 노출 AUC는 사람에서 권장 용량(RHD)인 2mg/일의 노출량의 약 18배였습니다.

시포니모드(0, 0.1, 1 또는 5mg/kg)를 기관 형성 기간 동안 임신 토끼에게 경구 투여했을 때, 배아 사망률과 태아 골격 변이의 발생률 증가가 가장 낮은 용량을 제외한 모든 용량에서 관찰되었습니다. 토끼에서 배아-태아 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량(0.1mg/kg)에서의 플라즈마 노출(AUC)은 RHD에서 사람의 노출량보다 낮습니다.

시포니모드(0, 0.05, 0.15 또는 0.5mg/kg)를 임신 및 수유 기간 동안 암컷 쥐에게 경구 투여했을 때, 가장 낮은 용량을 제외한 모든 용량에서 자손의 사망률 증가, 체중 감소 및 성적 성숙 지연이 관찰되었습니다. 모든 용량에서 기형이 증가하는 것이 관찰되었습니다. 쥐에서 출산 전후 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다. 가장 낮은 용량(0.05mg/kg)은 mg/m2 기준으로 RHD보다 낮습니다.

8.2     수유

위험 요약

모유에서 시포니모드의 존재, MAYZENT가 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 약물이 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터가 없습니다. 수유 쥐에서 수행된 연구에서 모유에서 시포니모드 및/또는 대사산물의 배설이 확인되었습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점을 MAYZENT에 대한 어머니의 임상적 필요와 MAYZENT 또는 기저 모성 질환으로 인해 모유 수유 아기에게 발생할 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.3     생식 능력이 있는 여성 및 남성

피임

여성

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 임신 가능성이 있는 여성은 태아에게 심각한 위험이 발생할 가능성과 MAYZENT 치료 중 효과적인 피임의 필요성에 대해 상담해야 합니다 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 치료 중단 후 약 10일이 지나면 체내에서 약물이 제거되므로 태아에게 미칠 수 있는 잠재적 위험이 지속될 수 있으며, 여성은 이 기간 동안 효과적인 피임을 사용해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.9) 참조].

8.4     소아 사용

소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

어린 동물 독성 데이터

출생 후 25일부터 70일까지 어린 쥐에게 시포니모드(0, 5, 15 또는 50mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 중간 및 고용량에서 사망률, 폐 조직 병리학(폐포/간질 부종, 섬유소, 간질 혼합 세포 침윤) 및 체중 증가 감소가 나타났습니다. 고용량에서 신경 행동 장애(음향 놀람 반응 감소)가 관찰되었지만 회복 기간이 끝날 때까지 회복되었습니다. 모든 용량에서 면역 기능 감소(T 세포 의존 항체 반응)가 관찰되었으며, 투약 종료 후 4주 후에도 완전히 회복되지 않았습니다. 어린 동물에서 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다.

8.5     노인 사용

MAYZENT의 임상 연구에는 65세 이상의 피험자가 충분히 포함되지 않아 젊은 피험자와 반응이 다른지 여부를 확인할 수 없었습니다. 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 간의 반응 차이가 확인되지 않았습니다. 일반적으로 노인 환자의 경우 간, 신장 또는 심장 기능 저하, 동반 질환 또는 다른 약물 치료의 빈도가 높기 때문에 신중하게 용량을 선택해야 합니다.

8.6     CYP2C9 유전자형

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 환자를 검사하여 CYP2C9 유전자형을 확인하십시오.

MAYZENT는 시포니모드 혈장 수치가 현저히 높아지기 때문에 CYP2C9*3에 대한 동형 접합자(즉, CYP2C9*3/*3 유전자형) 환자에게는 금기입니다. *3/*3 유전자형은 백인 환자의 약 0.5%와 아시아 환자의 약 1%에서 나타나며, 다른 인종/민족 집단에서는 덜 흔합니다.

시포니모드에 대한 노출이 증가하기 때문에 CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우 MAYZENT 용량 조절이 권장됩니다 [용량 및 투여(2.3) 참조] 및 임상 약리학(12.5) 참조]. *1/*3 또는 *2/*3 유전자형은 조상에 따라 인구의 2%에서 20%까지 나타납니다.

CYP2C9에서 덜 흔하게 발생하는 다른 다형성이 있습니다. *5, *6, *8 및 *11과 같은 일부 다형성은 효소 기능 감소 또는 상실과 관련이 있습니다. *2 및 *3 이외의 변이가 시포니모드의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다. CYP2C9 기능 상실을 초래하는 변이(예: *6)는 시포니모드 약동학에 *3 변이와 유사한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다 [용량 및 투여(2.3) 참조] 및 임상 약리학(12.5) 참조].

12.1     작용 기전

시포니모드는 S1P 수용체 조절제입니다. 시포니모드는 S1P 수용체 1과 5에 높은 친화력으로 결합합니다. 시포니모드는 림프구가 림프절에서 빠져나가는 능력을 차단하여 말초 혈액의 림프구 수를 감소시킵니다. 시포니모드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 기전은 알려져 있지 않지만, 중추 신경계로의 림프구 이동 감소와 관련이 있을 수 있습니다.

12.2     약력학

면역 체계

MAYZENT는 첫 번째 투여 후 6시간 이내에 말초 혈액 림프구 수를 용량 의존적으로 감소시키며, 이는 림프 조직에서 림프구의 가역적 축적에 의해 발생합니다.

매일 지속적으로 투여하면 림프구 수가 계속 감소하여 일반적인 CYP2C9*1/*1 또는 *1/*2, 비일본인 환자에서 림프구 수의 중간값 (90% CI)이 약 0.560 (0.271~1.08) 세포/nL에 도달하며, 이는 기준치의 20%~30%에 해당합니다. 낮은 림프구 수는 만성적인 매일 투여로 유지됩니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

림프구 수는 치료 중단 후 10일 이내에 90%의 환자에서 정상 범위로 돌아왔습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후 말초 림프구 수에 대한 잔여 감소 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

심박수 및 리듬

MAYZENT는 치료 시작 시 일시적인 심박수 감소 및 방실 전도 감소를 유발합니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 심박수의 최대 감소는 투여 후 첫 6시간에 나타납니다. 심박수의 일주기 변화 및 운동에 대한 반응을 포함한 심장의 자율 신경 반응은 시포니모드 치료에 영향을 받지 않습니다.

MAYZENT의 초기 투여 단계에서 일시적인 용량 의존적인 심박수 감소가 관찰되었으며, 이는 5mg 이상의 용량에서 안정화되었고, 위약에 비해 MAYZENT 치료 하에서 서맥성 부정맥 (AV 블록 및 동결절 정지) 사건이 더 높은 빈도로 감지되었습니다.

모비츠 2형 이상의 2차 AV 블록은 관찰되지 않았습니다. 대부분의 AV 블록 및 동결절 정지는 권장 용량인 2mg을 초과하여 발생했으며, 특히 용량 적정 조건에 비해 용량 적정이 없는 조건에서 빈도가 현저히 높았습니다 [투여 및 투약 (2.2, 2.3) 참조].

MAYZENT에 의해 유발된 심박수 감소는 아트로핀 또는 이소프레날린으로 역전될 수 있습니다.

베타 차단제

시포니모드와 프로프라놀롤의 병용 투여에 대한 음성 자율 신경성 효과는 전용 약력학 (PD)/안전성 연구에서 평가되었습니다. 안정 상태에서 시포니모드에 프로프라놀롤을 추가하면 안정 상태에서 프로프라놀롤에 시포니모드를 추가한 것보다 덜 뚜렷한 음성 자율 신경성 효과 (첨가 효과 미만)가 나타났습니다 (첨가 HR 효과) [약물 상호 작용 (7.3) 참조].

심장 전기 생리

안정 상태에서 2mg (권장 용량) 및 10mg (권장 용량의 5배) 시포니모드를 투여한 심층 QT 연구에서 시포니모드 치료는 QTc 연장을 초래했으며, 2mg 용량에서 최대 평균 (양측 90% CI의 상한)은 7.8 (9.93) ms였고, 10mg 용량에서 7.2 (9.72) ms였습니다. 5배 용량 및 치료량을 초과하는 용량으로 달성한 노출에 대한 QTc 효과에 대한 용량 및 노출 반응 관계가 없었습니다. 시포니모드 치료에 대한 절대 QTcF가 480ms를 초과하거나 ΔQTcF가 60ms를 초과하는 피험자는 없었습니다.

폐 기능

MAYZENT를 투여받은 환자에서 1초간 강제 호기량의 절대 감소가 용량 의존적으로 관찰되었으며, 위약을 복용한 환자보다 더 컸습니다 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

12.3     약동학

시포니모드 농도는 시포니모드 0.3mg~20mg을 하루에 한 번 여러 번 투여한 후 명백한 용량 비례적으로 증가합니다. 안정 상태 혈장 농도는 하루에 한 번 투여 후 약 6일 후에 도달하며, 안정 상태 수준은 초기 용량의 약 2~3배 더 높습니다. 6일 후에 시포니모드의 임상 치료 용량인 2mg에 도달하기 위해 상향 적정 요법이 사용되며, 안정 상태 혈장 농도에 도달하는 데 추가로 4일의 투여가 필요합니다.

흡수

시포니모드의 즉시 방출 경구 투여 형태를 경구 투여한 후 최대 혈장 농도 (Cmax)에 도달하는 시간 (Tmax)은 약 4시간 (범위, 3~8시간)이었습니다. 시포니모드의 흡수는 광범위합니다 (소변으로 배설된 방사능량과 무한대로 외삽된 대변의 대사체량을 기준으로 70% 이상). 시포니모드의 절대 경구 생체 이용률은 약 84%입니다. 시포니모드 2mg을 10일 동안 하루에 한 번 투여한 후 10일째에 평균 Cmax는 30.4ng/mL였고, 투여 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUCtau)의 평균은 558 h*ng/mL였습니다. 시포니모드를 하루에 한 번 투여한 후 약 6일 만에 안정 상태에 도달했습니다.

음식 효과

음식 섭취는 흡수 지연을 초래했습니다 (중간 Tmax는 약 2~3시간 증가했습니다). 음식 섭취는 시포니모드의 전신 노출 (Cmax 및 AUC)에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 MAYZENT는 식사와 관계없이 복용할 수 있습니다.

분포

시포니모드는 124L의 중간 평균 분포 용적을 가진 신체 조직에 분포합니다. 혈장에서 발견되는 시포니모드의 비율은 인간에서 68%입니다. 동물 연구에 따르면 시포니모드는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과합니다. 시포니모드의 단백질 결합은 건강한 피험자와 간 및 신장 기능 장애 환자에서 99.9%를 초과합니다.

배설

대사

시포니모드는 주로 CYP2C9 (79.3%)를 통해 광범위하게 대사되며, 그 다음으로 CYP3A4 (18.5%)를 통해 대사됩니다. 주요 대사체인 M3 및 M17의 약리학적 활성은 인간에서 시포니모드의 임상 효과 및 안전성에 기여하지 않을 것으로 예상됩니다.

배설

MS 환자에서 명백한 전신 청소율 (CL/F)은 3.11 L/h로 추정되었습니다. 명백한 배설 반감기는 약 30시간입니다.

시포니모드는 주로 대사 및 그 후 담즙/대변 배설을 통해 전신 순환에서 제거됩니다. 소변에서 변하지 않은 시포니모드는 검출되지 않았습니다.

특정 인구 집단

남성 및 여성 환자

성별은 시포니모드 약동학(PK)에 영향을 미치지 않습니다.

인종 또는 민족 집단

단일 용량 PK 매개변수는 일본인과 백인 건강한 피험자 간에 차이가 없었으며, 이는 시포니모드의 PK에 대한 민족적 민감성이 없음을 나타냅니다.

신장애 환자

신장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 심한 신장애 환자와 건강한 피험자 간에 시포니모드 평균 반감기 및 Cmax(총 및 결합되지 않은)가 유사했습니다. 결합되지 않은 AUC는 건강한 피험자에 비해 약간 증가(33%)했지만 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상됩니다. 말기 신장 질환 또는 혈액 투석이 시포니모드의 PK에 미치는 영향은 연구되지 않았습니다. 시포니모드의 높은 혈장 단백질 결합(99.9% 초과)으로 인해 혈액 투석은 총 및 결합되지 않은 시포니모드 농도를 변화시키지 않을 것으로 예상되며 이러한 고려 사항을 기반으로 용량 조절은 예상되지 않습니다.

간 기능 장애 환자

간 기능 장애 환자는 시포니모드 용량 조절이 필요하지 않습니다. 연구된 0.25mg 단일 용량에 대해 중등도 및 중증 간 기능 장애 환자의 결합되지 않은 시포니모드 AUC 매개변수는 건강한 피험자에 비해 각각 15% 및 50% 높았습니다. 중등도 및 중증 간 기능 장애 환자의 결합되지 않은 시포니모드 AUC 증가는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상됩니다. 시포니모드의 평균 반감기는 간 기능 장애에서 변하지 않았습니다.

약물 상호 작용 연구

시포니모드(및 대사산물 M3, M17)를 상호 작용의 원인으로

시험관 내 조사 결과 시포니모드 및 주요 전신 대사산물 M3 및 M17은 조사된 모든 CYP 효소 및 수송체에 대해 1일 1회 2mg의 치료 용량에서 임상적으로 관련된 약물 상호 작용 가능성을 보이지 않았습니다.

시포니모드를 상호 작용의 대상으로

CYP2C9은 다형성이며 유전형은 두 산화 대사 경로의 분획적 기여도가 전체 제거에 미치는 영향에 영향을 미칩니다. 생리 기반 PK 모델링은 CYP2C9 유전형에 따라 CYP3A4 경로의 차별적 억제 및 유도를 나타냅니다. 각 유전형에서 CYP2C9 대사 활성이 감소하면 CYP3A4 가해자의 시포니모드 노출에 대한 더 큰 영향이 예상됩니다.

시포니모드와 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제의 병용 투여

CYP2C9*1/*1 건강한 자원봉사자에서 안정 상태에서 1일 200mg의 플루코나졸(중등도 CYP2C9 및 CYP3A4 이중 억제제)을 매일 병용 투여하고 시포니모드 4mg을 단일 용량 투여하면 시포니모드의 AUC가 2배 증가했습니다. 시포니모드의 평균 말단 반감기는 50% 증가했습니다. 플루코나졸은 시포니모드의 AUCtau,ss를 CYP2C9 유전형에 따라 2~4배 증가시켰으며, 이는 시험관 내 평가에 따릅니다 [약물 상호 작용(7.5) 참조].

시포니모드와 CYP2C9 및 CYP3A4 유도제의 병용 투여

CY2C9*1/*1 피험자에서 리팜핀(강력한 CYP3A4 및 중등도 CYP2C9 이중 유도제) 600mg을 매일 투여하는 동안 시포니모드 2mg을 매일 병용 투여하면 시포니모드 AUCtau,ss 및 Cmax,ss가 각각 57% 및 45% 감소했습니다. 리팜핀과 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)는 시포니모드의 AUCtau,ss를 CYP2C9 유전형에 따라 최대 78% 및 최대 52%까지 감소시켰으며, 이는 시험관 내 평가에 따릅니다 [약물 상호 작용(7.6) 참조].

경구 피임약

건강한 여성 피험자 24명(18~40세; CYP2C9*1/*1 유전형)에서 1일 1회 시포니모드 2mg 및 4mg(권장 용량의 2배)을 에티닐 에스트라디올 30mcg 및 레보노르게스트렐 150mcg를 함유한 단상 경구 피임약(OC)과 병용 투여한 효과를 평가했습니다. OC의 PK 또는 PD에 임상적으로 관련된 영향은 없었습니다. 다른 프로게스틴을 함유한 OC와의 상호 작용 연구는 수행되지 않았지만 시포니모드가 이러한 약물의 노출에 미치는 영향은 예상되지 않습니다.

12.5     약물 유전체학

CYP2C9 유전형은 시포니모드 대사에 상당한 영향을 미칩니다. 시포니모드 0.25mg을 단일 용량 투여한 후 AUCinf 및 AUClast는 CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전형을 가진 피험자에서 각각 약 2배 및 4배 높았으며, 광범위 대사자(CYP2C9*1/*1)에 비해 Cmax는 각각 21% 및 16%만 약간 증가했습니다. 평균 반감기는 CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 보유자에서 각각 51시간 및 126시간으로 연장됩니다.

시포니모드를 여러 번 경구 투여한 후 CYP2C9 광범위 대사자(CYP2C9*1/*1 및 CYP2C9*1/*2) MS 환자에서 약 3.11 L/h의 명백한 전신 청소율(CL/F)이 추정되었습니다. Cl/F는 CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전형을 가진 피험자에서 각각 2.5, 1.9, 1.6 및 0.9 L/h입니다. 그 결과 시포니모드 AUC 증가는 CYP2C9*1/*1 피험자에 비해 CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 피험자에서 각각 약 25%, 61%, 91% 및 285% 높았습니다 [용량 및 투여(2.1, 2.3) 참조] 및 금기 사항(4) 참조]. CYP2C9*1/*2 피험자에 대해 추정된 명백한 청소율은 CYP2C9*1/*1 피험자의 청소율과 유사하기 때문에 두 유전형 모두에서 유사한 시포니모드 노출이 예상됩니다.

*2 및 *3 이외의 변이체는 CYP2C9 기능을 감소시키거나 상실시킬 수도 있습니다(예: *5, *6, *8, *11). 이러한 변이체는 기질 특이적 효과를 가질 수 있습니다. 특정 CYP2C9 변이체의 빈도는 조상에 따라 다릅니다. *2 및 *3 변이체는 유럽 또는 아시아계 환자에서 더 흔하며, *5, *6, *8 및 *11은 아프리카계 개인에서 더 흔합니다 [특정 인구 집단에서의 사용(8.6) 참조].

13.1     발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

시포니모드의 경구 발암성 연구는 마우스와 랫드에서 수행되었습니다. 최대 104주 동안 시포니모드(0, 2, 8 또는 25 mg/kg/일)를 투여한 마우스에서 모든 용량 수준의 암컷에서 악성 림프종이 증가했고, 모든 용량 수준의 수컷과 암컷에서 혈관육종과 혈관종 및 혈관육종이 결합된 형태가 증가했습니다. 시험된 가장 낮은 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 2 mg/일의 RHD의 약 5배입니다.

랫드에서 최대 104주 동안 시포니모드(수컷의 경우 0, 10, 30 또는 90 mg/kg/일; 암컷의 경우 0, 3, 10 또는 30 mg/kg/일)를 투여한 결과, 시험된 가장 높은 용량 수준의 수컷에서 갑상선 여포 세포 선종과 갑상선 여포 세포 선종 및 암이 결합된 형태가 증가했습니다. 이러한 발견은 랫드에서 간 효소 유도로 인한 것으로 간주되며 인간에게는 관련이 없는 것으로 간주됩니다. 시험된 가장 높은 용량에서의 플라즈마 시포니모드 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 200배입니다.

돌연변이 유발성

시포니모드는 시험관 내(Ames, 포유류 세포의 염색체 이상) 및 생체 내(마우스 및 랫드의 소핵) 분석 배터리에서 음성이었습니다.

생식능력 저해

시포니모드를 수컷 랫드(미처리된 암컷과 교배)에 교배 기간 전과 전체 기간 동안 경구로(0, 2, 20 또는 200 mg/kg) 투여했을 때, 모든 용량에서 교배 전 간격이 용량 의존적으로 증가했습니다. 시험된 가장 높은 용량에서 착상 부위 감소, 착상 전 손실 증가, 생존 태아 수 감소가 관찰되었습니다. 생식능력에 대한 부작용에 대한 더 높은 무효 용량(20 mg/kg)은 mg/m2 기준으로 RHD의 약 100배입니다.

시포니모드를 암컷 랫드(미처리된 수컷과 교배)에 교배 전과 교배 기간 동안, 그리고 임신 6일까지 경구로(0, 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg) 투여했을 때, 시험된 가장 높은 용량(1 mg/kg)까지 생식능력에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 시험된 가장 높은 용량에서의 플라즈마 시포니모드 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 16배입니다.

16.1     제품 공급

MAYZENT 필름 코팅 정은 다음과 같이 공급됩니다.

0.25 mg 정: 옅은 빨간색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로, 가장자리가 경사져 있으며, 한쪽에는 가, 다른 쪽에는 ‘T’가 각인되어 있습니다.

     1 mg 유지 용량용 스타터 팩 – 달력형 블리스터 지갑에 0.25 mg 정 7개가 들어 있는 블리스터 카드……………NDC 0078-0979-89

     2 mg 유지 용량용 스타터 팩 – 달력형 블리스터 지갑에 0.25 mg 정 12개가 들어 있는 블리스터 카드……………NDC 0078-0979-12

     28 정 병…………………………………………………………………………………………………………NDC 0078-0979-50

1 mg 정: 보라색 흰색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로, 가장자리가 경사져 있으며, 한쪽에는 가, 다른 쪽에는 ‘L’가 각인되어 있습니다.

     30 정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-1014-15

2 mg 정: 옅은 노란색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로, 가장자리가 경사져 있으며, 한쪽에는 가, 다른 쪽에는 ‘II’가 각인되어 있습니다.

     30 정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-15

     15 정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-45

16.2     보관 및 취급

개봉하지 않은 용기

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정은 2°C~8°C(36°F~46°F)의 냉장 보관하십시오. 약국에서 환자에게 제공된 후에는 MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정을 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F) [USP 제어 실온 참조]에 보관할 수 있습니다.

개봉한 용기

병

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정은 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F) [USP 제어 실온 참조]에 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오.

스타터 팩/블리스터 카드

MAYZENT 0.25 mg 필름 코팅 정은 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F) [USP 제어 실온 참조]에 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오. 원래의 달력형 블리스터 지갑 용기에 보관하십시오.