MAYZENT- siponimod tablet, film coated


의약품 제조업체: Novartis Pharmaceuticals Corporation     (Updated: 2024-07-23)

처방 정보의 주요 내용

본 요약에는 MAYZENT를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. MAYZENT의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

MAYZENT® (시포니모드) 정제, 구강 투여

미국 최초 승인: 2019

최근 주요 변경 사항

투여 및 투약 방법 (2.1) 6/2024
경고 및 주의 사항 (5.1, 5.2, 5.12) 8/2023
경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3, 5.7) 6/2024

적응증 및 사용

MAYZENT는 임상적으로 고립된 증후군, 재발-완화 질환 및 활동성 이차 진행성 질환을 포함한 성인의 재발성 다발성 경화증(MS) 치료에 사용되는 스핑고신 1-인산염(S1P) 수용체 조절제입니다. (1)

투여 및 투약 방법

  • MAYZENT 투여를 시작하기 전에 평가가 필요합니다. (2.1)
  • 치료 시작을 위해 적정이 필요합니다. (2.2, 2.3)
  • 권장 유지 용량은 2mg입니다. (2.2)
  • CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우 권장 유지 용량은 1mg입니다. (2.3)
  • 정제를 통째로 복용하십시오. 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오. (2.2, 2.3)
  • 동방 심장 박동, 1차 또는 2차 [Mobitz type I] 방실(AV) 블록 또는 심근 경색 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우 첫 번째 투여량 모니터링을 권장합니다. (2.4)

투여 형태 및 강도

정제: 0.25mg, 1mg 및 2mg (3)

금기 사항

  • CYP2C9*3/*3 유전자형을 가진 환자. (4)
  • 지난 6개월 동안 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 입원이 필요한 심부전 악화 또는 3/4등급 심부전을 경험한 환자. (4)
  • Mobitz type II 2차, 3차 AV 블록 또는 병적 동결절 증후군이 있는 경우(환자가 기능성 심박조율기를 가지고 있지 않은 경우). (4)

경고 및 주의 사항

  • 감염: MAYZENT는 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다. 치료를 시작하기 전에 완전한 혈액 검사(CBC)를 실시하십시오. 치료 중 감염을 모니터링하십시오. 활동성 감염이 있는 환자에게는 시작하지 마십시오. (5.1)
  • 진행성 다초점 백질뇌병증(PML): PML의 첫 번째 징후 또는 증상이 나타나면 MAYZENT를 중단하십시오. (5.2)
  • 황반 부종: 황반 부종 위험을 증가시킵니다. MAYZENT 치료를 시작할 때 근처에서 안저, 황반을 포함한 기본 평가를 실시하십시오. 치료 중 정기적으로 그리고 시력 변화가 있을 때마다 안저, 황반을 포함한 평가를 실시하십시오. 황반 부종이 발생하면 MAYZENT 투여를 중단하는 것을 고려하십시오. 당뇨병 및 포도막염은 위험을 증가시킵니다. (5.3)
  • 서맥 및 방실 전도 지연: MAYZENT는 일시적인 심박수 감소를 초래할 수 있습니다. 치료 시작을 위해 적정이 필요합니다. 동반 베타 차단제 사용 시 안정 심박수를 고려하십시오. 심박수를 감소시키는 다른 약물과 동반 사용하기 전에 심장 전문의와 상담하십시오. (5.4, 7.2, 7.3)
  • 호흡기 효과: 폐 기능 저하를 유발할 수 있습니다. 임상적으로 적절한 경우 폐 기능(예: 폐활량 검사)을 평가하십시오. (5.5)
  • 간 손상: 시작 전에 간 효소 결과를 얻으십시오. 중증 간 기능 장애가 있는 환자를 면밀히 모니터링하십시오. 심각한 간 손상이 발생하면 투여를 중단하십시오. (5.6)
  • 피부 악성 종양: 치료 시작 전 또는 직후 그리고 그 후 정기적으로 피부 검사를 권장합니다. 의심스러운 피부 병변은 평가해야 합니다. (5.7)
  • 혈압 상승: 치료 중 혈압(BP)을 모니터링하십시오. (5.8)
  • 태아 위험: 임신 가능성이 있는 여성은 MAYZENT 투여 중 및 투여 중단 후 10일 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. (5.9)

부작용

가장 흔한 부작용(발생률이 10% 이상)은 두통, 고혈압 및 트랜스아미나제 증가입니다. (6.1)



의심되는 부작용을 보고하려면 Novartis Pharmaceuticals Corporation에 1-888-669-6682 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.

약물 상호 작용

  • 예방 접종: MAYZENT 치료 중 및 치료 후 최대 4주 동안 생백신을 피하십시오. (7.4)
  • CYP2C9 및 CYP3A4 억제제: 시포니모드 노출 증가; MAYZENT를 중등도 CYP2C9 및 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제와 동반 사용하는 것은 권장하지 않습니다. (7.5)
  • CYP2C9 및 CYP3A4 유도제: 시포니모드 노출 감소; MAYZENT를 중등도 CYP2C9 및 강력한 CYP3A4 유도제와 동반 사용하는 것은 권장하지 않습니다. (7.6)

환자 상담 정보 및 약물 안내서를 보려면 17을 참조하십시오.

개정: 6/2024

목차

전문 정보: 목차*

1     적응증 및 사용법

2     투여량 및 투여 방법

2.1     MAYZENT 첫 투여 전 평가

2.2     CYP2C9 유전자형 *1/*1, *1/*2 또는 *2/*2 환자의 권장 용량

2.3     CYP2C9 유전자형 *1/*3 또는 *2/*3 환자의 권장 용량

2.4     특정 기존 심장 질환이 있는 환자의 첫 투여 모니터링

2.5     치료 중단 후 MAYZENT 재투여

3     제형 및 강도

4     금기 사항

5     경고 및 주의 사항

5.1     감염

5.2     진행성 다초점 백질뇌병증

5.3     황반 부종

5.4     서맥 및 방실 전도 지연

5.5     호흡기 효과

5.6     간 손상

5.7     피부 악성 종양

5.8     혈압 상승

5.9     태아 위험

5.10     후방 가역성 뇌병증 증후군

5.11     면역 억제제 또는 면역 조절 치료제로 사전 치료한 경우 의도하지 않은 면역 억제 효과의 첨가

5.12     MAYZENT 중단 후 장애 심화

5.13     MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과

6     부작용

6.1     임상 시험 경험

6.2     시판 후 경험

7     약물 상호 작용

7.1     항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제

7.2     항 부정맥제, QT 연장제, 심박수를 감소시킬 수 있는 약물

7.3     베타 차단제

7.4     예방 접종

7.5     CYP2C9 및 CYP3A4 억제제

7.6     CYP2C9 및 CYP3A4 유도제

8     특정 환자군에서의 사용

8.1     임신

8.2     수유

8.3     생식 가능 연령의 여성 및 남성

8.4     소아 사용

8.5     노인 사용

8.6     CYP2C9 유전자형

10     과량 투여

11     설명

12     임상 약리

12.1     작용 기전

12.2     약력학

12.3     약동학

12.5     약물 유전체학

13     비임상 독성학

13.1     발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해

14     임상 연구

16     포장 단위/보관 및 취급

16.1     포장 단위

16.2     보관 및 취급

17     환자 상담 정보

*
전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

MAYZENT는 성인의 임상적으로 고립된 증후군, 재발-완화 질환 및 활성 2차 진행성 질환을 포함한 다발성 경화증(MS)의 재발 형태 치료에 사용됩니다.

2 투여 및 관리

2.1     MAYZENT 첫 투여 전 평가

MAYZENT 치료 시작 전에 다음을 평가하십시오.

CYP2C9 유전자형 결정

CYP2C9 유전자형을 결정하기 위해 CYP2C9 변이에 대한 환자 검사를 실시하십시오 [용량 및 투여(2.2, 2.3), 금기 사항(4)특정 인구 집단에서의 사용(8.6)]. 현재 시판되는 시포니모드 사용을 지시하는 CYP2C9 변이 검출을 위한 FDA 승인 또는 승인된 검사는 없습니다.

심장 평가

기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 심전도(ECG)를 실시하십시오. 특정 기존 질환이 있는 환자의 경우 심장 전문의의 조언과 첫 투여 모니터링을 권장합니다 [용량 및 투여(2.4)경고 및 주의 사항(5.4)].

환자가 심박수를 늦추거나 방실(AV) 전도를 지연시킬 수 있는 약물을 복용하고 있는지 확인하십시오 [약물 상호 작용(7.2, 7.3)].

완전 혈구 수

최근 완전 혈구 수(CBC) 결과를 검토하십시오 [경고 및 주의 사항(5.1)].

간 기능 검사

최근(즉, 지난 6개월 이내) 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치를 얻으십시오 [경고 및 주의 사항(5.6)].

안과 검사

MAYZENT 치료 시작 시점 근처에 황반을 포함한 안저의 기준 검사를 실시하십시오 [경고 및 주의 사항(5.3)].

피부 검사

MAYZENT 투여 시작 전 또는 직후에 기준 피부 검사를 실시하십시오. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 즉시 평가해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.7)].

현재 또는 과거 약물

환자가 항암제, 면역 억제제 또는 면역 조절제 치료를 받고 있거나 이러한 약물을 이전에 사용한 병력이 있는 경우 MAYZENT 치료 시작 전에 의도하지 않은 추가적인 면역 억제 효과를 고려하십시오 [경고 및 주의 사항(5.1)약물 상호 작용(7.1)].

예방 접종

MAYZENT 투여 시작 전에 환자의 수두-대상포진 바이러스(VZV) 항체를 검사하십시오. 항체 음성 환자의 경우 MAYZENT 치료 시작 전에 VZV 백신 접종을 권장합니다 [경고 및 주의 사항(5.1)].

2.2     CYP2C9 유전자형 *1/*1, *1/*2 또는 *2/*2인 환자의 권장 용량

유지 용량

치료 적정 후(치료 시작 참조), MAYZENT의 권장 유지 용량은 6일째부터 1일 1회 경구로 2mg입니다. CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우 용량 조절이 필요합니다 [용량 및 투여(2.3) 참조.

정제를 통째로 복용하십시오. MAYZENT 정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오.

치료 시작

표 1에 표시된 대로 5일간 적정하여 MAYZENT를 시작하십시오 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조. 2mg 유지 용량으로 적정될 환자의 경우 12정 스타터 팩을 사용해야 합니다 [제품 공급/보관 및 취급(16.1, 16.2) 참조.

표 1    MAYZENT 2mg 유지 용량에 도달하기 위한 용량 적정 요법
적정 적정 용량 적정 요법
1일 0.25 mg 0.25 mg 1정
2일 0.25 mg 0.25 mg 1정
3일 0.50 mg 0.25 mg 2정
4일 0.75 mg 0.25 mg 3정
5일 1.25 mg 0.25 mg 5정

만약 1회 투약량을 24시간 이상 놓치면, 투약 요법은 투약량 조절 요법의 1일차로 재시작해야 합니다.

2.3 CYP2C9 유전자형 *1/*3 또는 *2/*3 환자의 권장 투약량

유지 투약량

CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우, 치료 투약량 조절(치료 개시 참조) 후, MAYZENT의 권장 유지 투약량은 5일차부터 1mg이며, 1일 1회 경구 투여입니다.

정제를 전체로 복용하세요; MAYZENT 정제를 쪼개거나, 분쇄하거나, 씹지 마세요.

치료 개시

MAYZENT를 4일간의 투약량 조절로 시작하세요, 표 2에 나타난 대로 [경고 및 주의사항 (5.4) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.6) 참조]. 1mg 유지 투약량으로 조절될 환자는 7정제용 스타터 팩을 사용해야 합니다 [공급/보관 및 취급 방법 (16.1, 16.2) 참조].

표 2 MAYZENT 1mg 유지 투약량에 도달하기 위한 투약량 조절 요법
조절 조절 투약량 조절 요법
1일차 0.25mg 1 x 0.25mg
2일차 0.25mg 1 x 0.25mg
3일차 0.50mg 2 x 0.25mg
4일차 0.75mg 3 x 0.25mg

만약 1회 투약량을 24시간 이상 놓치면, 투약 요법은 투약량 조절 요법의 1일차로 재시작해야 합니다.

2.4 특정 선행 심장 질환이 있는 환자의 첫 번째 투약 모니터링

MAYZENT 치료 개시는 심박수(HR)를 감소시키므로, 싸인스 브래디카디아[심박수 55박자/분(bpm) 미만], 1차 또는 2차[모비츠 타입 I] AV 블록 또는 심근경색 또는 심부전의 병력이 있는 환자에게는 첫 번째 투약시 6시간 모니터링이 권장됩니다 [금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.4), 및 임상 약리학 (12.2) 참조].

첫 번째 투약 6시간 모니터링

MAYZENT의 첫 번째 투약을 적절하게 증상성 브래디카디아를 관리할 수 있는 자원이 있는 환경에서 투여하세요. 첫 번째 투약 후 6시간 동안 환자를 1시간마다 맥박 및 혈압 측정을 통해 브래디카디아의 징후 및 증상을 모니터링하세요. 1일차 관찰기간이 끝날 때 이 환자들에게 ECG를 얻으세요.

6시간 모니터링 후 추가 모니터링

6시간 후에 다음과 같은 이상이 존재하면(증상이 없어도), 이상이 해소될 때까지 모니터링을 계속하세요:

  • 투약 후 6시간의 심박수가 45bpm 미만
  • 투약 후 6시간의 심박수가 투약 후 최저값이며, 심장에 대한 최대 약리학적 효과가 발생하지 않았을 수 있음을 시사
  • 투약 후 6시간의 ECG가 새로운 2차 또는 그 이상의 AV 블록을 보임

투약 후 증상성 브래디카디아, 브래디아리스미아 또는 전도 관련 증상이 발생하거나, 투약 후 6시간의 ECG가 새로운 2차 또는 그 이상의 AV 블록 또는 QTc가 500msec 이상을 보이면, 적절한 관리 조치를 시작하고, 연속 ECG 모니터링을 시작하고, 증상이 없어지지 않고 약물 치료가 필요하지 않은 경우에는 모니터링을 계속하세요. 약물 치료가 필요한 경우에는 밤새 모니터링을 계속하고 2차 투약 후 6시간 모니터링을 반복하세요.

MAYZENT 치료가 고려되는 환자에서(다음과 같은 경우) 치료 개시 동안 가장 적절한 모니터링 전략(밤새 모니터링을 포함할 수 있음)을 결정하기 위해 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다:

  • 일부 선행 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 경우 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
  • 투약 전 또는 6시간 관찰 동안 연장된 QTc 간격 또는 QT 연장의 추가 위험이 있거나, 티오세미드 디포인트의 알려진 위험이 있는 QT 연장 약물과 동시 치료 중인 경우 [경고 및 주의사항 (5.4) 및 약물 상호작용 (7.2)]
  • 심박수 또는 AV 전도를 늦추는 약물과 동시 치료를 받는 경우 [약물 상호작용 (7.2, 7.3)]

2.5 치료 중단 후 MAYZENT의 재시작

초기 투약량 조절이 완료된 후, MAYZENT 치료가 4일 이상 연속으로 중단되면, 투약량 조절 요법의 1일차로 치료를 재시작하세요 [투약량 및 투여법 (2.2, 2.3) 참조]; 또한 권장되는 환자에게 첫 번째 투약 모니터링을 완료하세요 [투약량 및 투여법 (2.4)].

3 제형 및 함량

0.25 mg 정제: 옅은 빨간색, 미세한 홈이 없는, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정제로, 경사진 가장자리와 한쪽에는 Novartis 로고, 다른 쪽에는 ‘T’가 각인되어 있습니다.

1 mg 정제: 보라색 흰색, 미세한 홈이 없는, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정제로, 경사진 가장자리와 한쪽에는 Novartis 로고, 다른 쪽에는 ‘L’가 각인되어 있습니다.

2 mg 정제: 옅은 노란색, 미세한 홈이 없는, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정제로, 경사진 가장자리와 한쪽에는 Novartis 로고, 다른 쪽에는 ‘II’가 각인되어 있습니다.

4 금기사항

MAYZENT는 다음 환자에게 금기입니다.

  • CYP2C9*3/*3 유전자형 [특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조][임상 약리학 (12.5) 참조]
  • 지난 6개월 동안 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 입원이 필요한 심부전 악화 또는 3등급 또는 4등급 심부전을 경험한 경우
  • 심박 조율기가 작동하는 경우를 제외하고 Mobitz 2형 2차, 3차 AV 블록 또는 병적 동결절 증후군이 있는 경우 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]

5 경고 및 주의사항

5.1     감염

감염 위험

MAYZENT는 림프 조직에서 림프구의 가역적 격리로 인해 기준치의 20%~30%까지 말초 림프구 수를 용량 의존적으로 감소시킵니다. 따라서 MAYZENT는 일부 심각한 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다 [임상 약리학(12.2) 참조]. 생명을 위협하는 드문 치명적인 감염이 MAYZENT와 관련하여 발생했습니다.

연구 1 [임상 연구(14) 참조]에서 전체 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자와 위약군에서 유사했습니다(각각 49.0% 대 49.1%). 그러나 대상포진, 헤르페스 감염, 기관지염, 부비강염, 상기도 감염 및 진균성 피부 감염은 MAYZENT 치료 환자에서 더 흔했습니다. 연구 1에서 심각한 감염은 MAYZENT 치료 환자의 2.9%에서 발생한 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 2.5%였습니다.

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 최근 CBC 결과(즉, 6개월 이내 또는 이전 치료 중단 후)를 검토해야 합니다.

심각한 활동성 감염이 있는 환자의 경우 감염이 해결될 때까지 MAYZENT 치료를 시작하는 것을 연기해야 합니다. 말초 림프구 수를 낮추는 효과와 같은 잔여 약력학적 효과는 MAYZENT 중단 후 최대 3~4주 동안 지속될 수 있으므로 이 기간 동안 감염에 대한 주의를 계속해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.13) 참조].

치료 중 감염 증상이 있는 환자에게는 효과적인 진단 및 치료 전략을 사용해야 합니다. 환자가 심각한 감염을 앓는 경우 MAYZENT 치료 중단을 고려해야 합니다.

크립토코쿠스 감염

다른 스핑고신 1-인산염(S1P) 수용체 조절제를 사용한 환자에서 치명적인 크립토코쿠스 뇌수막염(CM) 및 파종성 크립토코쿠스 감염 사례가 보고되었습니다. MAYZENT를 사용한 경우에도 드물게 CM이 발생했습니다. 의사는 CM의 임상 증상이나 징후에 주의해야 합니다. 크립토코쿠스 감염과 일치하는 증상이나 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가 및 치료를 받아야 합니다. 크립토코쿠스 감염이 배제될 때까지 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다. CM이 진단되면 적절한 치료를 시작해야 합니다.

헤르페스 바이러스 감염

MAYZENT를 사용한 환자에서 VZV 재활성화로 인한 뇌수막염 또는 뇌척수막염을 포함한 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었습니다. 연구 1에서 헤르페스 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자의 경우 4.6%였던 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 3.0%였습니다. 연구 1에서 대상포진 감염 발생률 증가가 MAYZENT 치료 환자의 2.5%에서 보고된 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 0.7%였습니다. 의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체를 검사해야 합니다(아래 백신 참조).

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료의 이전 및 동시 치료

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료(코르티코스테로이드 포함)는 이러한 치료 중에 면역 체계 효과가 더해질 위험이 있으므로 주의하여 병용 투여해야 합니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

백신 접종

의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체를 검사해야 합니다. 항체 음성 환자의 경우 수두 백신으로 완전한 백신 접종을 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 권장하며, 그 후 백신 접종의 완전한 효과가 나타나도록 MAYZENT 치료 시작을 4주 연기해야 합니다.

MAYZENT 치료 중에 백신을 접종하면 효과가 떨어질 수 있습니다.

환자가 MAYZENT를 복용하는 동안과 치료 중단 후 4주 동안은 생백신의 사용을 피해야 합니다 [약물 상호 작용(7.4) 참조].

5.2     진행성 다초점 백질뇌증

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 MS 환자에서 진행성 다초점 백질뇌증(PML) 사례가 발생했습니다. PML은 일반적으로 면역 저하 환자에게서만 발생하고 일반적으로 사망 또는 심각한 장애로 이어지는 JC 바이러스(JCV)로 인한 뇌의 기회 감염입니다. PML은 이전에 나탈리주맙(PML과 관련이 있는 것으로 알려짐)으로 치료받은 적이 없고, 다른 면역 억제제 또는 면역 조절제를 동시에 복용하지 않았으며, 면역 체계 기능 저하로 이어지는 지속적인 전신 질환이 없는 MAYZENT 치료 환자에서 발생했습니다. 치료 기간이 길어지면 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 PML 위험이 증가합니다. MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제와 관련된 PML 사례의 대부분은 최소 18개월 동안 치료받은 환자에서 발생했습니다.

PML을 시사하는 첫 번째 징후 또는 증상이 나타나면 MAYZENT를 중단하고 적절한 진단 평가를 실시하십시오. PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되며 신체 한쪽의 진행성 약화 또는 사지의 어색함, 시력 장애, 사고, 기억 및 방향 감각의 변화로 인한 혼란 및 성격 변화가 포함됩니다. MRI 소견은 임상적 징후 또는 증상이 나타나기 전에 나타날 수 있습니다. PML과 관련된 MS 약물(S1P 수용체 조절제 포함)로 치료받은 환자에서 PML 특징적인 임상적 징후 또는 증상이 없는 상태에서 뇌척수액에서 JCV DNA 검출 및 MRI 소견을 기반으로 진단된 PML 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자 중 상당수는 이후 PML 증상이 나타났습니다. 따라서 PML과 일치할 수 있는 징후를 확인하기 위해 MRI 모니터링이 유용할 수 있으며, 의심스러운 소견은 PML이 있는 경우 조기 진단을 위해 추가 조사를 해야 합니다. PML이 있는 환자에서 PML 특징적인 임상적 징후 및 증상이 진단 시 나타난 환자에 비해 초기 무증상 PML 환자에서 PML과 관련된 MS 약물을 중단한 후 PML 관련 사망률과 이환율이 낮게 보고되었습니다. 이러한 차이가 조기 발견 및 MS 치료 중단 때문인지, 또는 이러한 환자의 질병 차이 때문인지는 알 수 없습니다.

PML이 확인되면 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다.

PML이 발생하여 치료를 중단한 MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고되었습니다. IRIS는 환자 상태의 임상적 악화로 나타나며 빠르게 진행될 수 있으며 심각한 신경학적 합병증이나 사망으로 이어질 수 있으며, 종종 MRI에서 특징적인 변화와 관련이 있습니다. PML 환자에서 IRIS 발병까지의 시간은 일반적으로 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 달 이내였습니다. IRIS 발생을 모니터링하고 관련 염증을 적절히 치료해야 합니다.

5.3     황반 부종

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제는 황반 부종 위험 증가와 관련이 있습니다. MAYZENT 치료 시작 시점 근처에서 황반을 포함한 안저를 기본적으로 평가하십시오. 치료 중에 황반을 포함한 안저를 주기적으로 검사하고 시력 변화가 있을 때마다 검사하십시오.

MAYZENT 치료를 받은 환자의 1.8%에서 황반 부종이 보고된 반면, 위약을 투여받은 환자의 0.2%에서 보고되었습니다. 대부분의 사례는 치료 시작 후 처음 4개월 이내에 발생했습니다.

황반 부종이 있는 환자에서 MAYZENT 치료를 계속하는 것은 평가되지 않았습니다. 장기간(예: 6개월)에 걸친 황반 부종은 영구적인 시력 상실로 이어질 수 있습니다. 황반 부종이 발생하면 MAYZENT를 중단하는 것을 고려하십시오. 이러한 결정은 개별 환자의 잠재적 이점과 위험을 평가해야 합니다. 재투여 후 재발 위험은 평가되지 않았습니다.

포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반 부종

포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 MAYZENT 치료 중 황반 부종 위험이 증가합니다. 모든 용량의 MAYZENT를 투여받은 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험 경험에서, 포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 MS 환자에서 황반 부종 발생률이 이러한 질병 병력이 없는 환자보다 높았습니다(각각 약 10% 대 2%).

5.4     서맥 및 방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작 후 심박수가 일시적으로 감소하고 방실 전도 지연이 발생하므로 MAYZENT 유지 용량에 도달하기 위해 상향 적정 방식을 사용해야 합니다. [용법 및 용량(2.2, 2.3) 참조임상 약리(12.2) 참조].

MAYZENT는 다음 환자를 대상으로 연구되지 않았습니다.

  • 지난 6개월 동안 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 입원이 필요한 심부전 악화를 경험한 환자
  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 심부전 2~4등급 환자
  • 완전 좌측 다발 차단, 동결절 정지 또는 동방 결절 차단, 증상성 서맥, 병적 동결절 증후군, 2도 모비츠 II형 방실 차단 또는 고등급 방실 차단(병력 또는 선별 검사 시 관찰)을 포함한 심장 전도 또는 리듬 장애(환자가 기능성 심박조율기를 가지고 있는 경우 제외)
  • 유의미한 QT 연장(QTc가 500msec 초과)
  • Ia 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]

심박수 감소

MAYZENT의 첫 번째 적정 용량 투여 후 심박수 감소는 1시간 이내에 시작되며, 1일 감소는 약 3~4시간에 최대가 됩니다. 지속적인 상향 적정으로 인해 이후 날에 심박수가 추가로 감소하며, 1일 기준선에서 최대 감소는 5~6일에 도달합니다. 절대 시간당 평균 심박수의 일일 최대 투여 후 감소는 1일에 관찰되며, 맥박은 평균 5~6bpm 감소합니다. 이후 날의 투여 후 감소는 덜 두드러집니다. 지속적인 투여로 인해 심박수는 6일 후부터 증가하기 시작하여 치료 시작 후 10일 이내에 위약 수준에 도달합니다.

연구 1에서 서맥은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 4.4%에서 발생한 반면, 위약을 투여받은 환자의 2.9%에서 발생했습니다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었습니다. 몇몇 환자는 현기증이나 피로를 포함한 증상을 경험했으며, 이러한 증상은 개입 없이 24시간 이내에 해소되었습니다. [유해 반응(6.1) 참조]. 심박수가 40bpm 미만인 경우는 드물었습니다.

방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작은 용량 적정 중 관찰된 심박수 감소와 유사한 시간적 패턴을 따르는 일시적인 방실 전도 지연과 관련이 있습니다. AV 전도 지연은 대부분의 경우 1도 AV 블록(ECG에서 PR 간격 연장)으로 나타났으며, 이는 연구 1에서 MAYZENT 치료를 받은 환자의 5.1%와 위약을 투여받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. 2도 AV 블록, 일반적으로 Mobitz 1형(Wenckebach)은 임상 시험에서 MAYZENT 치료 시작 시 환자의 1.7% 미만에서 관찰되었습니다. 전도 이상은 일반적으로 일시적이고 무증상이며 24시간 이내에 해결되었고, 아트로핀 치료가 필요한 경우는 드물었으며, MAYZENT 치료 중단이 필요하지 않았습니다.

MAYZENT 치료가 고려되는 경우, 다음 환자는 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

  • 유의한 QT 연장(QTc 500msec 초과)
  • Ia 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]
  • 허혈성 심장 질환, 심부전, 심장 마비 또는 심근 경색 병력, 뇌혈관 질환 및 조절되지 않는 고혈압
  • 2도 Mobitz 2형 또는 고도 AV 블록, 병적 동맥성 부정맥 또는 동방 결절 차단 병력 [금기 사항(4) 참조]

치료 시작 권장 사항

  • 기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에게 ECG를 실시합니다.
  • 모든 환자의 경우, 심장 효과를 줄이기 위해 MAYZENT 치료 시작 시 용량 적정을 권장합니다. [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].
  • 동방 심박동 서맥(HR 55bpm 미만), 1도 또는 2도 [Mobitz 1형] AV 블록 또는 심근 경색 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 금기 사항이 아닌 경우 ECG 검사 및 첫 번째 용량 모니터링을 권장합니다. [용량 및 투여(2.1, 2.4) 참조]금기 사항(4) 참조].
  • 심장 마비, 뇌혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 심각한 치료되지 않은 수면 무호흡증 병력이 있는 환자의 경우 유의한 서맥이 잘 견뎌지지 않을 수 있으므로, 이러한 환자에게는 MAYZENT를 권장하지 않습니다. 치료가 고려되는 경우, 가장 적절한 모니터링 전략을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
  • 반복적인 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자의 경우 MAYZENT 사용은 전반적인 유익성-위험 평가를 기반으로 해야 합니다. 치료가 고려되는 경우, 가장 적절한 모니터링을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
  • 심박수를 감소시키는 약물(예: 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 – 딜티아젬 및 베라파밀, 그리고 이바브라딘 및 디곡신과 같이 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물)과 병용 요법을 받는 환자에 대한 MAYZENT 경험은 제한적입니다. MAYZENT 시작 중 이러한 약물의 병용은 심각한 서맥 및 심장 블록과 관련될 수 있습니다.
    • 안정적인 용량의 베타 차단제를 투여받는 환자의 경우, MAYZENT 치료를 시작하기 전에 안정시 심박수를 고려해야 합니다. 만성 베타 차단제 치료 중 안정시 심박수가 50bpm을 초과하는 경우, MAYZENT를 시작할 수 있습니다. 안정시 심박수가 50bpm 이하인 경우, 기준 심박수가 50bpm을 초과할 때까지 베타 차단제 치료를 중단해야 합니다. 그런 다음 MAYZENT 치료를 시작하고 MAYZENT가 목표 유지 용량으로 적정된 후에 베타 차단제 치료를 재개할 수 있습니다. [약물 상호 작용(7.3) 참조].
    • 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용하는 환자의 경우, 심박수에 대한 잠재적인 첨가 효과 때문에 심장 전문의와 상담하지 않고 MAYZENT 치료를 시작해서는 일반적으로 안 됩니다. [용량 및 투여(2.4) 참조]약물 상호 작용(7.2) 참조].

치료 시작 중 용량 누락 및 중단 후 치료 재개

적정 용량을 누락하거나 유지 치료 중 4일 이상 연속으로 용량을 누락한 경우, 용량 적정 1일을 다시 시작하고 적정 모니터링 권장 사항을 따릅니다. [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].

5.5     호흡기 효과

MAYZENT 치료를 받은 환자에서 치료 시작 후 3개월 만에 1초간 강제 호기량(FEV1)의 절대 감소가 용량 의존적으로 관찰되었습니다. 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서, 위약과 비교하여 기준선에서 절대 FEV1의 감소는 2년 후 88mL [95% 신뢰 구간(CI): 139, 37]였습니다. 2년 후 예측 FEV1의 백분율에서 MAYZENT 치료를 받은 환자와 위약을 투여받은 환자 간의 평균 차이는 2.8% (95% CI: -4.5, -1.0)였습니다. 약물 중단 후 FEV1 감소의 가역성을 결정할 수 있는 정보가 충분하지 않습니다. 연구 1에서 5명의 환자가 폐 기능 검사 결과 감소로 인해 MAYZENT를 중단했습니다. MAYZENT는 경증에서 중등도 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 MS 환자에서 시험되었습니다. FEV1의 변화는 이러한 하위 집단에서 전체 모집단과 유사했습니다. 임상적으로 적응증이 있는 경우 MAYZENT 치료 중에 호흡 기능의 폐활량 검사를 실시해야 합니다.

5.6     간 손상

MAYZENT 치료를 받은 환자에서 아미노트랜스퍼라제 상승이 발생할 수 있습니다. MAYZENT 치료 시작 전에 최근(즉, 지난 6개월 이내) 아미노트랜스퍼라제 및 빌리루빈 수치를 검토해야 합니다.

연구 1에서 아미노트랜스퍼라제 및 빌리루빈 상승은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 10.1%에서 관찰된 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 3.7%에서 관찰되었으며, 이는 주로 아미노트랜스퍼라제 [알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/감마-글루타밀 트랜스퍼라제(ALT/AST/GGT)] 상승 때문입니다.

연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 위약 투여 환자에 비해 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배 및 5배로 증가한 비율이 각각 5.6% 및 1.4%였으며, 위약 투여 환자의 경우 각각 1.5% 및 0.5%였습니다. MAYZENT 투여 환자의 경우 ALT 또는 AST가 ULN의 8배 및 10배로 증가한 비율은 각각 0.5% 및 0.2%였으며, 위약 투여 환자의 경우에는 없었습니다. 대부분의 상승은 치료 시작 후 6개월 이내에 발생했습니다. MAYZENT 투여 중단 후 약 1개월 이내에 ALT 수치가 정상으로 돌아왔습니다. 임상 시험에서 ALT 수치가 3배 이상 증가하고 환자에게 간 기능 장애와 관련된 증상이 나타나면 MAYZENT 투여를 중단했습니다.

치료 중에 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가를 동반한 발진, 황달 및/또는 짙은 소변과 같은 간 기능 장애를 시사하는 증상이 나타나는 환자는 간 효소 검사를 받아야 합니다. 간 손상이 확인되면 MAYZENT 투여를 중단해야 합니다.

기존 간 질환이 있는 환자가 MAYZENT를 복용할 때 간 기능 검사 수치가 상승할 위험이 증가한다는 것을 입증하는 데이터는 없지만, 기존에 심각한 간 질환이 있는 환자에게 MAYZENT를 사용할 때는 주의해야 합니다.

5.7     피부 악성 종양

S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자의 경우 피부 악성 종양(기저 세포암(BCC), 편평 세포암(SCC) 및 흑색종 포함) 위험이 증가합니다. MAYZENT 사용은 BCC 및 SCC 위험 증가와 관련이 있습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 BCC 및 SCC 발생률은 각각 1.1% 및 0.2%였습니다 [유해 반응(6.1) 참조]. MAYZENT 투여 환자와 다른 S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자에서 흑색종을 포함한 다른 피부 악성 종양 사례도 보고되었습니다. 카포시 육종과 멀켈 세포암도 시판 후 환경에서 S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자에게 보고되었습니다.

피부암 위험 요소가 있는 환자를 포함하여 모든 환자의 경우 치료 시작 전 또는 직후, 그리고 그 이후로 주기적으로 피부 검사를 권장합니다. 의료진과 환자는 의심스러운 피부 병변을 모니터링해야 합니다. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 즉시 평가해야 합니다. 피부암 위험이 증가한 환자의 경우 일반적으로 보호 의복을 착용하고 높은 보호 지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛과 자외선(UV)에 대한 노출을 제한해야 합니다. MAYZENT를 복용하는 환자의 경우 UV-B 방사선을 이용한 동반 광선 요법 또는 PUVA 광화학 요법은 권장하지 않습니다.

5.8     혈압 상승

연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 위약 투여 환자에 비해 수축기 혈압이 약 3mmHg, 이완기 혈압이 약 1.2mmHg 증가했으며, 이는 치료 시작 후 약 1개월 만에 처음으로 감지되었고 치료를 계속하면서 지속되었습니다. 고혈압은 MAYZENT 투여 환자의 12.5%와 위약 투여 환자의 9.2%에서 유해 반응으로 보고되었습니다. MAYZENT 투여 중에는 혈압을 모니터링하고 적절히 관리해야 합니다.

5.9     태아 위험

동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. MAYZENT는 체내에서 약 10일 만에 배출되므로 임신 가능성이 있는 여성은 MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 10일 동안 임신을 피하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

5.10     후방 가역성 뇌병증 증후군

S1P 수용체 조절제를 투여받은 환자에게 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)이 드물게 보고되었습니다. 개발 프로그램에서 MAYZENT 투여 환자에게는 이러한 사례가 보고되지 않았습니다. 그러나 MAYZENT 투여 환자에게 예상치 못한 신경학적 또는 정신과적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시각 장애 또는 기타 신경학적 피질 증상/징후), 두개 내압 증가를 시사하는 증상/징후 또는 신경학적 악화가 가속화되는 경우 의사는 즉시 완전한 신체 및 신경학적 검사를 예약해야 하며 MRI를 고려해야 합니다. PRES 증상은 일반적으로 가역적이지만 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진행될 수 있습니다. 진단 및 치료가 지연되면 영구적인 신경학적 후유증이 남을 수 있습니다. PRES가 의심되는 경우 MAYZENT 투여를 중단해야 합니다.

5.11     이전 면역 억제제 또는 면역 조절 치료로 인한 의도하지 않은 면역 억제 효과의 첨가

장기간 면역 효과가 있는 약물에서 MAYZENT로 전환할 때는 MAYZENT 투여를 시작할 때 의도하지 않은 면역 억제 효과의 첨가를 피하고 동시에 질병 재활성화 위험을 최소화하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 방식을 고려해야 합니다.

알렘투주맙 치료 후 MAYZENT 치료를 시작하는 것은 권장하지 않습니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

5.12     MAYZENT 투여 중단 후 장애 심화

S1P 수용체 조절제 투여를 중단한 후 질병 재발을 포함한 질병 악화가 드물게 보고되었습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후 질병 악화 가능성을 고려해야 합니다. MAYZENT 투여 중단 후 장애가 심화되는지 환자를 관찰하고 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 합니다.

PML 환경에서 MAYZENT 투여를 중단한 후에는 면역 재구성 염증 증후군(PML-IRIS) 발생을 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

5.13     MAYZENT 중단 후 면역 체계 영향

MAYZENT 치료를 중단한 후, 시포니모드는 최대 10일 동안 혈액에 남아 있습니다. 이 기간 동안 다른 치료를 시작하면 시포니모드에 동시 노출됩니다.

림프구 수는 치료 중단 후 10일 이내에 환자의 90%에서 정상 범위로 돌아왔습니다 [임상 약리학 (12.2) 참조]. 그러나 말초 림프구 수에 대한 낮추는 효과와 같은 잔여 약력학적 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있습니다. 이 기간 동안 면역 억제제를 사용하면 면역 체계에 대한 첨가 효과가 나타날 수 있으므로 MAYZENT의 마지막 투여 후 3~4주 동안 주의해야 합니다 [약물 상호 작용 (7.1) 참조].

6 부작용

다음 심각한 이상 반응은 라벨의 다른 부분에서 설명됩니다.

  • 감염 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
  • 진행성 다초점 백질뇌병증 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
  • 황반 부종 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
  • 서맥 부정맥 및 방실 전도 지연 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
  • 호흡기 효과 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
  • 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
  • 피부 악성 종양 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]
  • 혈압 상승 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조]
  • 태아 위험 [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]
  • 후방 가역성 뇌병증 증후군 [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]
  • 면역 억제제 또는 면역 조절 치료를 사전에 사용한 경우 의도하지 않은 면역 억제 효과의 추가 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조]
  • MAYZENT 중단 후 장애 심각도 증가 [경고 및 주의 사항 (5.12) 참조]
  • MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과 [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조]

6.1     임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

총 1737명의 MS 환자가 하루 최소 2mg의 MAYZENT를 투여 받았습니다. 이 환자들은 연구 1 [임상 연구 (14) 참조]과 MS 환자를 대상으로 한 2상 위약 대조 연구에 포함되었습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여군 환자의 67%가 이중맹검 연구의 이중맹검 부분을 완료한 반면, 위약 투여군 환자의 경우 59.0%였습니다. 이상 사건으로 인해 MAYZENT 투여군 환자의 8.5%가 치료를 중단한 반면, 위약 투여군 환자의 경우 5.1%였습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여군 환자에게 가장 흔하게 발생한 이상 반응(발생률이 10% 이상)은 두통, 고혈압 및 트랜스아미나제 증가였습니다.

표 3은 MAYZENT 투여군 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약 투여군 환자보다 발생률이 1% 이상 높은 이상 반응을 보여줍니다.

표 3    연구 1에서 보고된 이상 반응(MAYZENT 투여군 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약 투여군 환자보다 발생률이 1% 이상 높음)
용어는 다음과 같이 결합되었습니다.
a두통, 긴장성 두통, 부비동 두통, 경추성 두통, 약물 금단 두통 및 절차적 두통.
b고혈압, 혈압 상승, 수축기 혈압 상승, 본태성 고혈압, 이완기 혈압 상승.
c알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 증가, 간 효소 증가, 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제 증가,
혈액 알칼리성 포스파타제 증가, 간 기능 검사 증가, 간 기능 이상, 간 기능 검사 이상, 트랜스아미나제 증가.
d말초 부종, 관절 부종, 체액 저류, 얼굴 부종.
e서맥, 동성 서맥, 심박수 감소.
f사지 통증 및 사지 불편함.
이상 반응 MAYZENT 2mg
(N = 1099)
%
위약
(N = 546)
%
     두통a 15 14
     고혈압b 13 9
     트랜스아미나제 증가c 11 3
     낙상 11 10
     말초 부종d 8 4
     메스꺼움 7 4
     현기증 7 5
     설사 6 4
     서맥e 6 3
     사지 통증f 6 4

다음 이상 반응은 MAYZENT 투여군 환자의 5% 미만에서 발생했지만 위약 투여군 환자보다 발생률이 1% 이상 높았습니다. 대상포진, 림프구 감소증, 발작, 떨림, 황반 부종, AV 블록(1st 및 2nd 등급), 무력증 및 폐 기능 검사 감소 [경고 및 주의 사항 (5.1, 5.3, 5.4, 5.5) 참조].

발작

연구 1에서 발작 사례는 MAYZENT 투여군 환자의 1.7%에서 보고된 반면, 위약 투여군 환자의 경우 0.4%였습니다. 이러한 사건이 MS의 영향, MAYZENT 또는 두 가지의 조합과 관련이 있는지 여부는 알 수 없습니다.

호흡기 효과

MAYZENT로 치료받은 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적인 감소가 관찰되었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

혈관 사건

허혈성 뇌졸중, 폐색전증 및 심근 경색을 포함한 혈관 사건은 MAYZENT 투여군 환자의 3.0%에서 보고된 반면, 위약 투여군 환자의 경우 2.6%였습니다. 이러한 사건 중 일부는 치명적이었습니다. 의사와 환자는 이전에 혈관 증상이 없더라도 치료 전반에 걸쳐 혈관 사건 발생에 주의해야 합니다. 환자는 혈관 사건으로 인한 심장 또는 뇌 허혈의 증상과 발생 시 취해야 할 조치에 대해 알려야 합니다.

악성 종양

BCC, SCC, 악성 흑색종 및 정세포종과 같은 악성 종양은 연구 1(핵심 또는 확장 부분)에서 MAYZENT 투여군 환자에게서 보고되었습니다. S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부 악성 종양 위험이 증가한 것으로 보고되었습니다. MAYZENT 투여군 환자에서 BCC 및 SCC 위험이 증가합니다. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

6.2     시판 후 경험

다음 이상 반응은 MAYZENT의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 발생 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

감염 및 기생충 감염: 진행성 다초점 백질뇌병증 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

7 약물 상호작용

7.1     항암제, 면역조절제 또는 면역억제제

MAYZENT는 항암제, 면역조절제 또는 면역억제제와 병용하여 연구된 바 없습니다. 이러한 치료 중 및 치료 후 몇 주 동안 면역 효과가 더해질 위험이 있으므로 병용 투여 시 주의해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

장기간 면역 효과가 있는 약물에서 전환하는 경우, 의도하지 않은 면역억제 효과가 더해지는 것을 피하기 위해 이러한 약물의 반감기 및 작용 방식을 고려해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

alemtuzumab의 면역억제 효과의 특징과 지속 시간 때문에, alemtuzumab 투여 후 MAYZENT 치료를 시작하는 것은 권장되지 않습니다.

MAYZENT는 일반적으로 베타 인터페론 또는 글라티라머 아세테이트 중단 직후 시작할 수 있습니다.

7.2     항부정맥제, QT 연장제, 심박수를 감소시킬 수 있는 약물

MAYZENT는 QT 연장제를 복용하는 환자에서 연구된 바 없습니다.

Ia 클래스(예: 퀴니딘, 프로카이 나마이드) 및 III 클래스(예: 아미오다론, 소탈롤) 항부정맥제는 서맥이 있는 환자에서 토르사드 드 포인츠의 경우와 관련이 있습니다. MAYZENT 치료를 고려하는 경우 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

심박수에 대한 잠재적인 첨가 효과 때문에, MAYZENT 치료는 일반적으로 알려진 부정맥 유발 특성이 있는 QT 연장제, 심박수를 낮추는 칼슘 채널 차단제(예: 베라파밀, 딜티아젬) 또는 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물(예: 이바브라딘, 디곡신)과 병용 치료를 받는 환자에게 시작해서는 안 됩니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]약물 상호 작용 (7.3) 참조]. MAYZENT 치료를 고려하는 경우, 심장 전문의의 조언을 구하여 심박수를 낮추지 않는 약물로 전환하거나 치료 시작을 위한 적절한 모니터링을 해야 합니다.

7.3     베타 차단제

심박수 감소에 대한 첨가 효과 때문에 베타 차단제 치료를 받는 환자에게 MAYZENT를 시작할 때 주의해야 합니다. MAYZENT 시작 전에 베타 차단제 치료를 일시적으로 중단해야 할 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 안정적인 용량의 MAYZENT를 복용하는 환자에게 베타 차단제 치료를 시작할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.2) 참조].

7.4     예방 접종

MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 최대 1개월 동안 예방 접종의 효과가 떨어질 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

생백신의 사용은 감염 위험이 있으므로 MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 최대 4주 동안 사용을 피해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

7.5     CYP2C9 및 CYP3A4 억제제

시포니모드 노출이 크게 증가하기 때문에, MAYZENT와 중등도 CYP2C9 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제를 유발하는 약물의 병용 사용은 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/CYP3A4 이중 억제제(예: 플루코나졸) 또는 별도의 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 중등도 CYP2C9 억제제로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 억제제를 병용 사용하는 경우 주의해야 합니다.

7.6     CYP2C9 및 CYP3A4 유도제

시포니모드 노출이 크게 감소하기 때문에, MAYZENT와 중등도 CYP2C9 강력한 CYP3A4 유도를 유발하는 약물의 병용 사용은 모든 환자에게 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/강력한 CYP3A4 이중 유도제(예: 리팜핀 또는 카르바마제핀) 또는 별도의 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 중등도 CYP2C9 유도제로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 유도제를 병용 사용하는 경우 주의해야 합니다.

MAYZENT와 중등도(예: 모다피닐, 에파비렌즈) 또는 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 사용은 CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전형을 가진 환자에게 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8 특정 집단에서의 사용

8.1     임신

임신 노출 레지스트리

임신 중 MAYZENT에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 레지스트리가 있습니다. 의료 제공자는 임산부 환자를 등록하도록 권장하며, 임산부는 1-877-311-8972로 전화하거나 MotherToBaby@health.ucsd.edu로 이메일을 보내거나 www.mothertobaby.org/join-study를 방문하여 다발성 경화증 임신 연구인 MotherToBaby 임신 연구에 등록할 수 있습니다.

위험 요약

임산부에서 MAYZENT 사용과 관련된 발달 위험에 대한 적절한 데이터가 없습니다. 동물 데이터 및 작용 기전을 기반으로 MAYZENT는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다(데이터 참조). 임신 쥐와 토끼에서의 생식 및 발달 연구에서 MAYZENT 유발 배아 독성 및 태아 독성이 쥐와 토끼에서 관찰되었고, 쥐에서 기형 유발성이 관찰되었습니다. 임신 쥐에서 착상 후 손실 및 태아 기형(외부, 비뇨 생식기 및 골격)의 발생률 증가와 토끼에서 배아-태아 사망, 유산 및 태아 변이(골격 및 내장)의 발생률 증가가 하루 2mg의 최고 권장 용량에서 인간의 노출량의 2배에 해당하는 용량부터 시포니모드에 대한 태아 전 노출 후 관찰되었습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인식되는 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다. 표시된 인구에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

데이터

동물 데이터

시포니모드(0, 1, 5 또는 40mg/kg)를 기관 형성 기간 동안 임신 쥐에게 경구 투여했을 때, 착상 후 손실 및 태아 기형(내장 및 골격)이 평가 가능한 태아가 있는 유일한 용량인 가장 낮은 용량에서 증가했습니다. 쥐에서 배아-태아 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다. 가장 낮은 용량에서 시험한 플라즈마 노출 AUC는 하루 2mg의 권장 인간 용량(RHD)에서 인간의 노출량의 약 18배였습니다.

시포니모드(0, 0.1, 1 또는 5mg/kg)를 기관 형성 기간 동안 임신 토끼에게 경구 투여했을 때, 배아 사망과 태아 골격 변이의 발생률 증가가 가장 낮은 용량을 제외한 모든 용량에서 관찰되었습니다. 토끼에서 배아-태아 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량(0.1mg/kg)에서 플라즈마 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 노출량보다 적습니다.

시포니모드(0, 0.05, 0.15 또는 0.5mg/kg)를 임신과 수유 기간 동안 암컷 쥐에게 경구 투여했을 때, 가장 낮은 용량을 제외한 모든 용량에서 자손의 사망률 증가, 체중 감소 및 성적 성숙 지연이 관찰되었습니다. 모든 용량에서 기형 증가가 관찰되었습니다. 쥐에서 태아 전 및 태아 후 발달에 대한 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다. 가장 낮은 용량(0.05mg/kg)은 mg/m2 기준으로 RHD보다 적습니다.

8.2     수유

위험 요약

모유에서 시포니모드의 존재, MAYZENT가 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 약물이 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터가 없습니다. 수유 쥐에서 수행된 연구에서 모유에서 시포니모드 및/또는 대사산물의 배설이 나타났습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 MAYZENT에 대한 어머니의 임상적 필요와 MAYZENT 또는 기저 모성 질환으로 인한 모유 수유 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.3     생식 잠재력이 있는 여성 및 남성

피임

여성

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 임신 가능성이 있는 여성은 태아에게 심각한 위험이 발생할 가능성과 MAYZENT 치료 중 효과적인 피임의 필요성에 대해 상담해야 합니다 [특정 인구에 대한 사용(8.1) 참조]. 치료 중단 후 약 10일이 지나면 체내에서 화합물이 제거되므로 태아에게 미칠 수 있는 위험이 지속될 수 있으며 여성은 이 기간 동안 효과적인 피임을 사용해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.9) 참조].

8.4     소아 사용

소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

어린 동물 독성 데이터

시포니모드(0, 5, 15 또는 50mg/kg/일)를 출생 후 25일부터 70일까지 어린 쥐에게 경구 투여한 결과, 중간 및 고용량에서 사망률, 폐 조직 병리학(폐포/간질 부종, 섬유소, 간질 혼합 세포 침윤) 및 체중 증가 감소가 나타났습니다. 고용량에서 신경 행동 장애(음향 놀람 반응 감소)가 관찰되었지만 회복 기간이 끝날 때까지 회복되었습니다. 모든 용량에서 면역 기능 감소(T 세포 의존 항체 반응)가 관찰되었으며 투약 종료 후 4주 후에도 완전히 회복되지 않았습니다. 어린 동물에서 부작용에 대한 무효 용량은 확인되지 않았습니다.

8.5     노인 사용

MAYZENT의 임상 연구에는 65세 이상의 피험자가 충분히 포함되지 않아 젊은 피험자와 반응이 다른지 여부를 확인할 수 없었습니다. 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 간에 반응의 차이가 확인되지 않았습니다. 일반적으로 노인 환자의 경우 간, 신장 또는 심장 기능 저하, 동반 질환 또는 다른 약물 치료의 빈도가 높기 때문에 용량 선택에 주의해야 합니다.

8.6     CYP2C9 유전자형

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 환자를 검사하여 CYP2C9 유전자형을 확인하십시오.

MAYZENT는 시포니모드 혈장 수치가 현저히 높아지기 때문에 CYP2C9*3에 대한 동형 접합체(즉, CYP2C9*3/*3 유전자형)인 환자에게는 금기입니다. *3/*3 유전자형은 백인 환자의 약 0.5%와 아시아 환자의 약 1%에서 나타나며 다른 인종/민족 집단에서는 덜 흔합니다.

시포니모드에 대한 노출이 증가하기 때문에 CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자에게는 MAYZENT 용량 조절이 권장됩니다 [용량 및 투여(2.3) 참조]임상 약리학(12.5) 참조]. *1/*3 또는 *2/*3 유전자형은 조상에 따라 인구의 2%에서 20%까지 나타납니다.

CYP2C9에서 덜 흔하게 발생하는 다른 다형성이 있습니다. *5, *6, *8 및 *11과 같은 일부 다형성은 효소 기능 감소 또는 상실과 관련이 있습니다. *2 및 *3 이외의 변이가 시포니모드의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다. CYP2C9 기능 상실(예: *6)을 초래하는 변이는 시포니모드 약동학에 *3 변이와 유사한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다 [용량 및 투여(2.3) 참조]임상 약리학(12.5) 참조].

10 과다 복용

MAYZENT 과량 투여 환자의 경우, 심박수 저하의 징후와 증상을 관찰하는 것이 중요하며, 이는 야간 모니터링을 포함할 수 있습니다. 맥박수와 혈압을 정기적으로 측정해야 하며, 심전도 검사를 실시해야 합니다. [경고 및 주의 사항 (5.4, 5.8)임상 약리학 (12.2)].

시포니모드에 대한 특정 해독제는 없습니다. 혈액 투석이나 혈장 교환은 시포니모드를 체내에서 유의미하게 제거하지 못합니다. MAYZENT에 의해 유발된 심박수 감소는 아트로핀 또는 이소프레날린으로 역전될 수 있습니다.

11 설명

MAYZENT 정제는 S1P 수용체 조절제인 시포니모드를 시포니모드와 푸마르산의 2:1 공결정으로 함유하며 다음과 같은 화학명을 가지고 있습니다.

1-[[4-[(1E)-1-[[[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]이미노]에틸]-2-에틸페닐]메틸]-3-아제티딘카르복실산 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1). 분자식은 C4H4O4•2C29H35F3N2O3이며 분자량은 1149.29 g/mol입니다.

구조는 다음과 같습니다.

siponimod structural formula

백색에서 거의 백색의 분말입니다.

MAYZENT는 경구 투여용 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정제로 제공됩니다. 각 정제는 시포니모드 0.25 mg, 1 mg 또는 2 mg을 함유하며, 이는 시포니모드와 푸마르산의 2:1 공결정으로 각각 0.28 mg, 1.11 mg 또는 2.22 mg에 해당합니다.

MAYZENT 정제는 다음과 같은 비활성 성분을 함유하고 있습니다: 무수규산, 크로스포비돈, 글리세릴 디베헤네이트, 유당 일수화물, 미결정 셀룰로오스, 필름 코팅(0.25 mg 및 1 mg 강도의 경우 검은색 및 붉은색 산화철, 2 mg 강도의 경우 붉은색 및 노란색 산화철), 레시틴(대두), 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄 및 잔탄검.

12 임상약리학

12.1     작용 기전

시포니모드는 S1P 수용체 조절제입니다. 시포니모드는 S1P 수용체 1과 5에 높은 친화력으로 결합합니다. 시포니모드는 림프구가 림프절에서 빠져나가는 능력을 차단하여 말초혈액의 림프구 수를 감소시킵니다. 시포니모드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 기전은 알려져 있지 않지만, 중추 신경계로의 림프구 이동 감소와 관련이 있을 수 있습니다.

12.2     약력학

면역 체계

MAYZENT는 첫 번째 투여 후 6시간 이내에 말초혈액 림프구 수를 용량 의존적으로 감소시키며, 이는 림프 조직에서 림프구의 가역적 축적에 의해 발생합니다.

매일 지속적으로 투여하면 림프구 수가 계속 감소하여 일반적인 CYP2C9*1/*1 또는 *1/*2, 비일본인 환자에서 림프구 수의 중간값 (90% CI)이 약 0.560 (0.271~1.08) cells/nL에 도달하며, 이는 기준치의 20%~30%에 해당합니다. 낮은 림프구 수는 만성적으로 매일 투여하면 유지됩니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

치료를 중단한 후 10일 이내에 90%의 환자에서 림프구 수가 정상 범위로 돌아왔습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후 말초 림프구 수에 대한 잔여 감소 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

심박수 및 리듬

MAYZENT는 치료 시작 시 일시적으로 심박수와 방실 전도를 감소시킵니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 심박수의 최대 감소는 투여 후 첫 6시간에 나타납니다. 심박수의 일주기 변화 및 운동에 대한 반응을 포함한 심장의 자율 신경 반응은 시포니모드 치료에 영향을 받지 않습니다.

MAYZENT의 초기 투여 단계에서 일시적이고 용량 의존적인 심박수 감소가 관찰되었으며, 이는 5mg 이상의 용량에서 안정화되었고, 위약과 비교하여 MAYZENT 치료 하에서 서맥성 부정맥 (AV 블록 및 동결절 정지) 사건이 더 높은 빈도로 감지되었습니다.

모비츠 2형 이상의 2차 AV 블록은 관찰되지 않았습니다. 대부분의 AV 블록 및 동결절 정지는 권장 용량인 2mg을 초과하여 발생했으며, 특히 용량 적정 조건과 비교하여 용량 적정이 없는 조건에서 빈도가 현저히 높았습니다 [투여 및 투약 (2.2, 2.3) 참조].

MAYZENT에 의해 유발된 심박수 감소는 아트로핀 또는 이소프레날린으로 역전될 수 있습니다.

베타 차단제

시포니모드와 프로프라놀롤의 병용 투여에 대한 음성 변시 효과는 전용 약력학 (PD)/안전성 연구에서 평가되었습니다. 안정 상태에서 시포니모드에 프로프라놀롤을 추가하면 안정 상태에서 프로프라놀롤에 시포니모드를 추가한 것보다 음성 변시 효과가 덜 두드러졌습니다 (첨가 효과 미만) (첨가 HR 효과) [약물 상호 작용 (7.3) 참조].

심장 전기 생리

안정 상태에서 2mg (권장 용량) 및 10mg (권장 용량의 5배) 시포니모드를 투여한 철저한 QT 연구에서 시포니모드 치료는 QTc 연장을 초래했으며, 2mg 용량에서 7.8 (9.93) ms, 10mg 용량에서 7.2 (9.72) ms의 최대 평균 (양측 90% CI의 상한)이 나타났습니다. 치료 용량의 5배 용량과 치료 용량을 초과하는 용량으로 달성한 노출에 대한 QTc 효과에 대한 용량 및 노출 반응 관계는 없었습니다. 시포니모드 치료에 대한 절대 QTcF가 480ms를 초과하거나 ΔQTcF가 60ms를 초과하는 피험자는 없었습니다.

폐 기능

MAYZENT를 투여받은 환자에서 1초간 강제 호기량의 절대 감소가 용량 의존적으로 관찰되었으며, 위약을 투여받은 환자보다 더 컸습니다 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

12.3     약동학

시포니모드 0.3mg~20mg을 1일 1회 다회 투여하면 시포니모드 농도가 명백한 용량 비례적으로 증가합니다. 안정 상태 혈장 농도는 1일 1회 투여 후 약 6일 만에 도달하며, 안정 상태 수준은 초기 용량의 약 2~3배 더 높습니다. 6일 후 시포니모드의 임상 치료 용량인 2mg에 도달하기 위해 상향 적정 요법을 사용하며, 안정 상태 혈장 농도에 도달하려면 추가로 4일의 투여가 필요합니다.

흡수

시포니모드의 즉시 방출 경구 투여 형태를 경구 투여한 후 최대 혈장 농도 (Cmax)에 도달하는 시간 (Tmax)은 약 4시간 (범위, 3~8시간)이었습니다. 시포니모드의 흡수는 광범위합니다 (소변으로 배설된 방사능량과 무한대로 외삽된 대변의 대사체량을 기준으로 70% 이상). 시포니모드의 절대 경구 생체 이용률은 약 84%입니다. 10일 동안 1일 1회 시포니모드 2mg을 투여한 후 10일째에 평균 Cmax는 30.4 ng/mL, 평균 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUCtau)은 558 h*ng/mL로 관찰되었습니다. 시포니모드를 1일 1회 투여한 후 약 6일 만에 안정 상태에 도달했습니다.

음식 효과

음식 섭취는 흡수 지연을 초래했습니다 (중간 Tmax가 약 2~3시간 증가했습니다). 음식 섭취는 시포니모드의 전신 노출 (Cmax 및 AUC)에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 MAYZENT는 식사와 관계없이 복용할 수 있습니다.

분포

시포니모드는 124L의 중간 평균 분포 용적을 가진 신체 조직에 분포합니다. 인간에서 혈장에 존재하는 시포니모드의 비율은 68%입니다. 동물 연구에 따르면 시포니모드는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과합니다. 시포니모드의 단백질 결합은 건강한 피험자와 간 및 신장 기능 장애 환자에서 99.9%를 초과합니다.

배설

대사

시포니모드는 주로 CYP2C9 (79.3%)를 통해 광범위하게 대사되며, 그 다음으로 CYP3A4 (18.5%)를 통해 대사됩니다. 주요 대사체인 M3 및 M17의 약리학적 활성은 인간에서 시포니모드의 임상 효과 및 안전성에 기여하지 않는 것으로 예상됩니다.

배설

MS 환자에서 겉보기 전신 청소율(CL/F)은 3.11 L/h로 추정되었습니다. 겉보기 소실 반감기는 약 30시간입니다.

시포니모드는 주로 대사 및 그 후 담즙/대변 배설을 통해 전신 순환에서 제거됩니다. 변하지 않은 시포니모드는 소변에서 검출되지 않았습니다.

특정 집단

남성 및 여성 환자

성별은 시포니모드 약동학(PK)에 영향을 미치지 않습니다.

인종 또는 민족 집단

단일 용량 PK 매개변수는 일본인과 백인 건강한 피험자 간에 차이가 없었으며, 이는 시포니모드의 PK에 대한 민족적 민감성이 없음을 나타냅니다.

신장애 환자

신장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신장애 환자와 건강한 피험자 간에 시포니모드 평균 반감기 및 Cmax(총 및 결합되지 않은)가 유사했습니다. 결합되지 않은 AUC는 건강한 피험자에 비해 약간 증가(33%)했지만 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상됩니다. 말기 신장 질환 또는 혈액 투석이 시포니모드의 PK에 미치는 영향은 연구되지 않았습니다. 시포니모드의 높은 혈장 단백질 결합(99.9% 초과)으로 인해 혈액 투석은 총 및 결합되지 않은 시포니모드 농도를 변화시키지 않을 것으로 예상되며, 이러한 고려 사항을 기반으로 용량 조절은 예상되지 않습니다.

간 기능 장애 환자

간 기능 장애 환자는 시포니모드 용량 조절이 필요하지 않습니다. 연구된 0.25mg 단일 용량에 대해 건강한 피험자와 비교하여 중등도 및 중증 간 기능 장애 환자에서 결합되지 않은 시포니모드 AUC 매개변수가 각각 15% 및 50% 높았습니다. 중등도 및 중증 간 기능 장애 환자에서 결합되지 않은 시포니모드 AUC가 증가한 것은 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상됩니다. 시포니모드의 평균 반감기는 간 기능 장애에서 변하지 않았습니다.

약물 상호 작용 연구

시포니모드(및 대사체 M3, M17)를 상호 작용의 원인으로

시험관 내 조사 결과 시포니모드와 주요 전신 대사체 M3 및 M17은 조사된 모든 CYP 효소 및 수송체에 대해 1일 1회 2mg의 치료 용량에서 임상적으로 관련된 약물-약물 상호 작용 가능성을 보이지 않았습니다.

시포니모드를 상호 작용의 대상으로

CYP2C9는 다형성이며 유전형은 두 산화 대사 경로의 분획적 기여도가 전체 제거에 미치는 영향을 미칩니다. 생리 기반 PK 모델링은 CYP2C9 유전형 의존적 억제 및 CYP3A4 경로 유도를 나타냅니다. 각 유전형에서 CYP2C9 대사 활성이 감소하면 CYP3A4 가해자가 시포니모드 노출에 미치는 영향이 더 클 것으로 예상됩니다.

시포니모드와 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제의 병용 투여

CYP2C9*1/*1 건강한 자원봉사자에서 안정 상태에서 1일 200mg의 플루코나졸(중등도 CYP2C9 및 CYP3A4 이중 억제제)을 매일 병용 투여하고 시포니모드 4mg을 단일 용량 투여한 결과 시포니모드의 AUC가 2배 증가했습니다. 시포니모드의 평균 말단 반감기는 50% 증가했습니다. 플루코나졸은 시포니모드의 AUCtau,ss를 CYP2C9 유전형에 따라 2~4배 증가시켰으며, 이는 시험관 내 평가에 따릅니다 [약물 상호 작용(7.5) 참조].

시포니모드와 CYP2C9 및 CYP3A4 유도제의 병용 투여

CY2C9*1/*1 피험자에서 리팜핀(강력한 CYP3A4 및 중등도 CYP2C9 이중 유도제)을 1일 600mg 투여하는 동안 시포니모드를 1일 2mg 투여하면 시포니모드 AUCtau,ss 및 Cmax,ss가 각각 57% 및 45% 감소했습니다. 리팜핀과 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)는 시포니모드의 AUCtau,ss를 CYP2C9 유전형에 따라 최대 78% 및 최대 52% 감소시켰으며, 이는 시험관 내 평가에 따릅니다 [약물 상호 작용(7.6) 참조].

경구 피임약

건강한 여성 피험자 24명(18~40세; CYP2C9*1/*1 유전형)에서 1일 1회 시포니모드 2mg 및 4mg(권장 용량의 2배)을 에티닐 에스트라디올 30mcg 및 레보노르게스트렐 150mcg를 함유한 단상 경구 피임약(OC)과 병용 투여한 효과를 평가했습니다. OC의 PK 또는 PD에 임상적으로 관련된 영향은 없었습니다. 다른 프로게스틴을 함유한 OC와의 상호 작용 연구는 수행되지 않았지만, 시포니모드가 이들의 노출에 미치는 영향은 예상되지 않습니다.

12.5     약물 유전체학

CYP2C9 유전형은 시포니모드 대사에 상당한 영향을 미칩니다. 시포니모드 0.25mg을 단일 용량 투여한 후, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전형을 가진 피험자에서 AUCinf 및 AUClast가 각각 약 2배 및 4배 높았으며, 광범위 대사자(CYP2C9*1/*1)와 비교하여 Cmax는 각각 21% 및 16%만 약간 증가했습니다. 평균 반감기는 CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 보유자에서 연장됩니다(각각 51시간 및 126시간).

시포니모드를 여러 번 경구 투여한 후 CYP2C9 광범위 대사자(CYP2C9*1/*1 및 CYP2C9*1/*2) MS 환자에서 겉보기 전신 청소율(CL/F)은 약 3.11 L/h로 추정되었습니다. Cl/F는 CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전형을 가진 피험자에서 각각 2.5, 1.9, 1.6 및 0.9 L/h입니다. 그 결과 시포니모드 AUC가 CYP2C9*1/*1 피험자와 비교하여 CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 피험자에서 각각 약 25%, 61%, 91% 및 285% 높았습니다 [용량 및 투여(2.1, 2.3) 참조]금기 사항(4) 참조]. CYP2C9*1/*2 피험자에 대해 추정된 겉보기 청소율은 CYP2C9*1/*1 피험자와 유사하기 때문에 두 유전형 모두에서 유사한 시포니모드 노출이 예상됩니다.

*2 및 *3 이외의 변이체는 CYP2C9 기능 감소 또는 상실(예: *5, *6, *8, *11)로 이어질 수 있으며 기질 특이적 효과를 가질 수 있습니다. 특정 CYP2C9 변이체의 빈도는 조상에 따라 다릅니다. *2 및 *3 변이체는 유럽 또는 아시아계 환자에서 더 흔하며, *5, *6, *8 및 *11은 아프리카계 개인에서 더 흔합니다 [특정 집단에서의 사용(8.6) 참조].

13 비임상 독성학

13.1     발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

시포니모드의 경구 발암성 연구는 마우스와 랫드에서 수행되었습니다. 최대 104주 동안 시포니모드(0, 2, 8 또는 25 mg/kg/일)를 투여한 마우스에서 모든 용량에서 암컷의 악성 림프종이 증가했고, 수컷과 암컷 모두에서 모든 용량에서 혈관육종과 혈관종 및 혈관육종이 결합된 것이 증가했습니다. 시험된 최저 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 2 mg/일의 RHD의 약 5배입니다.

랫드에서 최대 104주 동안 시포니모드(수컷의 경우 0, 10, 30 또는 90 mg/kg/일; 암컷의 경우 0, 3, 10 또는 30 mg/kg/일)를 투여한 결과, 시험된 최고 용량에서 수컷의 갑상선 여포 세포 선종과 갑상선 여포 세포 선종 및 암이 결합된 것이 증가했습니다. 이러한 발견은 랫드의 간 효소 유도로 인한 것으로 간주되며 인간에게는 관련이 없는 것으로 간주됩니다. 시험된 최고 용량에서의 플라즈마 시포니모드 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 200배입니다.

돌연변이 유발성

시포니모드는 시험관 내(Ames, 포유류 세포의 염색체 이상) 및 생체 내(마우스 및 랫드의 소핵) 분석 배터리에서 음성이었습니다.

생식능력 저해

시포니모드를 수컷 랫드(미처리된 암컷과 교배)에 교배 기간 전후 및 교배 기간 동안 경구(0, 2, 20 또는 200 mg/kg)로 투여했을 때, 모든 용량에서 교배 전 간격이 용량 의존적으로 증가했습니다. 시험된 최고 용량에서 착상 부위 감소, 착상 전 손실 증가 및 생존 태아 수 감소가 관찰되었습니다. 생식능력에 대한 부작용에 대한 더 높은 무효 용량(20 mg/kg)은 mg/m2 기준으로 RHD의 약 100배입니다.

시포니모드를 암컷 랫드(미처리된 수컷과 교배)에 교배 전후 및 교배 기간 동안, 그리고 임신 6일까지 경구(0, 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg)로 투여했을 때, 시험된 최고 용량(1 mg/kg)까지 생식능력에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 시험된 최고 용량에서의 플라즈마 시포니모드 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 16배입니다.

14 임상 연구

MAYZENT의 효능은 연구 1에서 입증되었으며, 이 연구는 이전 2년 동안 장애 진행의 증거가 있고, 연구 등록 전 3개월 동안 재발의 증거가 없으며, 연구 시작 시 Expanded Disability Status Scale(EDSS) 점수가 3.0~6.5인 이차 진행형 다발성 경화증(SPMS) 환자를 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 병렬 그룹, 위약 대조, 시간-사건 연구였습니다(NCT 01665144).

환자들은 용량 적정으로 시작하여 1일 1회 MAYZENT 2mg 또는 위약을 무작위로 투여받았습니다 [용량 및 투여(2.2) 참조]. 평가는 스크리닝 시, 연구 중 3개월마다, 그리고 재발이 의심될 때 수행되었습니다. MRI 평가는 스크리닝 시와 12개월마다 수행되었습니다.

이 연구의 1차 평가변수는 3개월 확인된 장애 진행(CDP)까지의 시간이었으며, 이는 기준치 EDSS에서 최소 1점 증가(기준치 EDSS가 5.5점 이상인 환자의 경우 0.5점 증가)가 3개월 동안 지속되는 것으로 정의되었습니다. 미리 지정된 계층적 분석은 1차 평가변수와 2개의 2차 평가변수, 즉 시간 제한 25피트 보행 검사에서 기준치보다 최소 20% 악화가 3개월 동안 확인될 때까지의 시간과 T2 병변 부피의 기준치 대비 변화로 구성되었습니다. 추가 평가변수에는 연간 재발률(재발/년) 및 염증성 질환 활성의 MRI 측정값이 포함되었습니다.

연구 기간은 개별 환자마다 다양했습니다(중앙값 연구 기간은 21개월, 범위는 1일~37개월).

연구 1에서는 1651명의 환자를 MAYZENT 2mg(N = 1105) 또는 위약(N = 546)으로 무작위 배정했습니다. MAYZENT 치료를 받은 환자의 82%와 위약 치료를 받은 환자의 78%가 연구를 완료했습니다. 평균 연령은 49.0세였고, 환자의 95%는 백인이었고, 60%는 여성이었습니다. 중앙값 질병 기간은 16.0년이었고 기준치에서 중앙값 EDSS 점수는 6.0이었습니다(환자의 56%가 기준치에서 EDSS ≥ 6.0이었음). 환자의 36%는 연구 참여 전 2년 동안 하나 이상의 재발을 경험했습니다. 영상을 이용할 수 있는 환자 중 22%는 기준치 MRI 스캔에서 하나 이상의 가돌리늄 증강 병변이 있었습니다. 환자의 78%는 이전에 MS 치료를 받은 적이 있었습니다.

결과는 표 4에 제시되어 있습니다. 시간-사건 분석에 따르면 MAYZENT는 위약보다 확인된 장애 진행 위험을 줄이는 데 우수했습니다(위험 비율 0.79, p < 0.0134, 그림 1 참조). MAYZENT는 위약과 비교하여 시간 제한 25피트 보행에서 20% 악화될 때까지의 시간을 유의하게 지연시키지 못했습니다. MAYZENT로 치료받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 연간 재발률이 55% 상대적으로 감소했습니다(명목 p 값 < 0.0001). 연간 재발률의 절대적 감소는 0.089였습니다. MAYZENT는 활동성 SPMS 환자(예: 연구 전 2년 동안 MS 재발을 경험한 SPMS 환자)에서 위약에 비해 장애 진행에 유의한 영향을 미쳤지만 비활동성 SPMS 환자에서 MAYZENT의 효과는 통계적으로 유의하지 않았습니다(그림 2 참조).

표 4    연구 1의 임상 및 MRI 결과
약어: MRI, 자기 공명 영상; NS, 통계적으로 유의하지 않음.
모든 분석은 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 무작위 대상을 포함하는 전체 분석 세트(FAS)를 기반으로 합니다.
p 값은 양측입니다.
a기준치 Expanded Disability Status Scale(EDSS) 점수가 5.5 이하인 환자의 경우 1.0점 이상, 기준치 점수가 5.5점 초과인 경우 0.5점 이상 증가한 것으로 정의됩니다.
진행은 3개월 만에 확인되었습니다. Cox 비례 위험 모델.
b연간 확인된 평균 재발 횟수로 정의됩니다(반복 사건에 대한 음이항 회귀 모델에서 추정).
c12개월 및 24개월 동안의 평균 조정 평균.
d통계적으로 유의함.
e명목 p 값, 다중 비교에 대해 보정되지 않음.

MAYZENT 위약
임상 결과
  확인된 장애 진행이 있는 환자의 비율a 26% 32%
    상대 위험 감소 21% (p = 0.0134)d
    절대 위험 감소 6%
  시간 제한 25피트 보행에서 확인된 악화가 있는 환자의 비율 40% 41%
p = NS
  연간 재발률b 0.071 0.160
    상대적 감소(%) 55% (p < 0.01)e
    절대적 감소 0.089
p < 0.01e
MRI 평가변수
  T2 병변 부피의 기준치 대비 변화(mm3)(95% CI)c 184
(54; 314)
879
(712; 1047)
p < 0.01e

그림 1 EDSS를 기반으로 한 확인된 장애 진행까지의 시간(연구 1)

Figure 1 	Time to Confirmed Disability Progression Based on EDSS (Study 1)

그림 2 EDSS를 기반으로 한 확인된 장애 진행까지의 시간(연구 1), 하위 그룹 분석

Figure 2	Time to Confirmed Disability Progression Based on EDSS (Study 1), Subgroup Analysis

*제시된 HR 및 95% CI는 연령 및 Expanded Disability Status Scale(EDSS) 값의 범위에 대한 모델 기반 추정치입니다.

16 제공/보관 및 취급 방법

16.1     제품 공급

MAYZENT 필름 코팅 정은 다음과 같이 공급됩니다.

0.25 mg 정: 옅은 빨간색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로 모서리가 경사져 있으며 한쪽에는 Novartis 로고가 새겨져 있고 다른 쪽에는 ‘T’가 새겨져 있습니다.

     1 mg 유지 용량용 스타터 팩 – 달력형 블리스터 지갑에 0.25 mg 정 7개가 들어 있는 블리스터 카드……………NDC 0078-0979-89

     2 mg 유지 용량용 스타터 팩 – 달력형 블리스터 지갑에 0.25 mg 정 12개가 들어 있는 블리스터 카드……………NDC 0078-0979-12

     28정 병…………………………………………………………………………………………………………NDC 0078-0979-50

1 mg 정: 보라색 흰색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로 모서리가 경사져 있으며 한쪽에는 Novartis 로고가 새겨져 있고 다른 쪽에는 ‘L’가 새겨져 있습니다.

     30정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-1014-15

2 mg 정: 옅은 노란색, 미세각, 둥근 양쪽 볼록 필름 코팅 정으로 모서리가 경사져 있으며 한쪽에는 Novartis 로고가 새겨져 있고 다른 쪽에는 ‘II’가 새겨져 있습니다.

     30정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-15

     15정 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-45

16.2     보관 및 취급

개봉하지 않은 용기

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정은 2°C~8°C(36°F~46°F)의 냉장 보관하십시오. 약국에서 환자에게 제공된 후 MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정은 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP 제어 실온 참조]에서 보관할 수 있습니다.

개봉한 용기

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정은 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP 제어 실온 참조]에서 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오.

스타터 팩/블리스터 카드

MAYZENT 0.25 mg 필름 코팅 정은 최대 3개월 동안 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP 제어 실온 참조]에서 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오. 원래의 달력형 블리스터 지갑 용기에 보관하십시오.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(약물 안내)을 읽도록 알려주십시오.

투약

환자에게 처방 의사와 상의하지 않고 MAYZENT를 중단하지 말라고 알려주십시오. 환자에게 처방된 것보다 더 많은 MAYZENT를 실수로 복용한 경우 의사에게 연락하도록 알려주십시오.

환자에게 정제를 통째로 복용하도록 지시하십시오. MAYZENT 정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오.

감염 위험

환자에게 MAYZENT를 복용할 때 감염 위험이 증가할 수 있으며, 그 중 일부는 생명을 위협할 수 있으므로 감염 증상이 나타나면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]. 환자에게 MAYZENT 치료 중에는 생백신(생백신)을 함유한 일부 백신의 사용을 피해야 하며, MAYZENT는 예정된 백신 접종 1주일 전부터 4주 후까지 중단해야 한다고 알려주십시오. 환자에게 VZV 백신 접종 후 최소 1개월 동안 MAYZENT 치료를 연기하도록 권장하십시오. 환자에게 면역 체계를 억제하는 약물을 이전에 또는 동시에 사용하면 감염 위험이 증가할 수 있다고 알려주십시오.

진행성 다초점 백질뇌병증

환자에게 MAYZENT를 투여받은 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 발생했다고 알려주십시오. 환자에게 PML은 결손이 진행되는 것을 특징으로 하며, 일반적으로 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다고 알려주십시오. 환자에게 PML을 시사하는 증상이 나타나면 의사에게 연락하는 것이 중요하다는 것을 알려주십시오. 환자에게 PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며, 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되며, 신체 한쪽의 진행성 약화 또는 사지의 어색함, 시력 장애, 사고, 기억 및 방향 감각의 변화로 인한 혼란 및 성격 변화를 포함한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

황반 부종

환자에게 MAYZENT는 황반 부종을 유발할 수 있으며, MAYZENT 치료 시작 시 근처에서 안과 검사를 받고, 치료를 받는 동안 안과 전문의가 정기적으로 눈을 모니터링하고, MAYZENT를 복용하는 동안 시력에 변화가 생기면 의료 서비스 제공자에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]. 당뇨병 또는 포도막염 병력이 있는 환자에게는 황반 부종 위험이 증가한다고 알려주십시오.

심장 효과

환자에게 MAYZENT 치료 시작은 일시적인 심박수 감소를 초래한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 환자에게 이러한 효과를 줄이기 위해 용량 적정이 필요하다고 알려주십시오. 환자에게 적정 중에 24시간 이상 용량을 놓친 경우 또는 4회 이상의 연속적인 일일 유지 용량을 놓친 경우에도 용량 적정이 필요하다고 알려주십시오. [용량 및 투약 (2.2, 2.3, 2.5)경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 특정 기존 심장 질환이 있는 특정 환자에게는 첫 번째 용량 투여 후 및 치료가 중단되거나 중단된 후 특정 기간 동안 재개할 경우 의사의 진료실 또는 다른 시설에서 최소 6시간 동안 관찰해야 한다고 알려주십시오. [용량 및 투약 (2.4) 참조].

호흡기 효과

환자에게 호흡 곤란이 새롭게 발생하거나 악화되면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

간 손상

환자에게 MAYZENT는 간 효소를 증가시킬 수 있다고 알려주십시오. 환자에게 치료 중에 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진 또는 황달 및/또는 짙은 소변이 나타나면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

피부 악성 종양

환자에게 MAYZENT를 사용하면 BCC 및 SCC 위험이 증가하며, 흑색종이 보고되었다고 알려주십시오. 환자에게 의심스러운 피부 병변은 즉시 평가해야 한다고 알려주십시오. 환자에게 보호 의복을 착용하고 높은 보호 지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛과 자외선에 대한 노출을 제한하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

임신 및 태아 위험

환자에게 동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]. 임신 가능 연령의 여성에게 임신 여부, 임신 가능성 또는 임신을 시도하고 있는지 여부를 확인하십시오. 임신 가능 연령의 여성에게 MAYZENT 치료 중 및 MAYZENT 중단 후 10일 동안 효과적인 피임법이 필요하다는 것을 알려주십시오. 여성 환자에게 임신 중이거나 임신을 계획하고 있다면 즉시 처방 의사에게 알리도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9)특정 인구 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

임신 노출 레지스트리

환자에게 MAYZENT를 복용하는 동안 임신 중이거나 임신을 계획하고 있다면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오. 환자에게 MAYZENT를 복용하는 동안 임신하면 MotherToBaby Pregnancy Study in Multiple Sclerosis에 등록하도록 권장하십시오. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

후방 가역성 뇌병증 증후군

환자에게 갑작스러운 심한 두통, 정신 상태 변화, 시력 장애 또는 발작이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 알려주십시오. 환자에게 지연된 치료는 영구적인 신경학적 후유증으로 이어질 수 있다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조].

MAYZENT 중단 후 장애 심각도 증가

환자에게 MAYZENT와 같은 다른 S1P 수용체 조절제를 중단한 후 장애가 심각하게 증가했다는 보고가 있다고 알려주십시오. 환자에게 MAYZENT 중단 후 MS 증상이 악화되면 의사에게 연락하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.12) 참조].

MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과

환자에게 MAYZENT는 마지막 용량 투여 후 최대 3~4주 동안 말초 림프구 수에 대한 낮추는 효과와 같은 효과를 계속 나타낸다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조].

보관 및 취급

환자에게 MAYZENT는 최대 3개월 동안 실온에서 보관할 수 있다고 알려주십시오. 환자가 MAYZENT를 3개월 이상 보관해야 하는 경우 용기는 개봉하지 않은 상태로 유지하고 사용할 때까지 냉장 보관해야 합니다. [제공 형태/보관 및 취급 (16.2) 참조].

배포:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

MAYZENT는 Novartis AG의 등록 상표입니다.

© Novartis

T2024-41

약물 안내문

본 약물 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 개정: 2024년 6월
약물 안내서
MAYZENT (Māʹzĕnt)
(siponimod)
경구용 정제
MAYZENT에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

1.  MAYZENT는 심각한 부작용을 유발할 수 있으며, 여기에는 MAYZENT 복용을 시작할 때 발생하는 서맥(서맥 또는 서맥성 부정맥)이 포함됩니다. MAYZENT는 특히 첫 번째 복용 후 심박수를 늦출 수 있습니다. MAYZENT를 처음 복용하기 전에 심장의 전기적 활동을 확인하는 심전도(ECG) 검사를 받아야 합니다.

초기 증량 기간(1일 1mg 복용량의 경우 4일 또는 1일 2mg 복용량의 경우 5일) 동안 MAYZENT 복용량을 1회 이상 놓치면 증량을 다시 시작해야 합니다. MAYZENT 복용량을 놓친 경우 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오. “MAYZENT는 어떻게 복용해야 합니까?”를 참조하십시오.

2.  감염. MAYZENT는 생명을 위협하고 사망에 이를 수 있는 심각한 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다. MAYZENT는 혈액 내 백혈구(림프구) 수를 감소시킵니다. 이는 일반적으로 치료를 중단한 후 3~4주 이내에 정상으로 돌아갑니다. 의료 서비스 제공자는 MAYZENT 복용을 시작하기 전에 최근 백혈구 수치 검사 결과를 검토해야 합니다.

MAYZENT 치료 중 및 마지막 MAYZENT 복용 후 3~4주 동안 감염 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

  • 발열
  • 피로
  • 몸살
  • 오한
  • 메스꺼움
  • 구토
  • 발열을 동반한 두통, 경부 강직, 광선 과민성, 메스꺼움, 혼돈(이러한 증상은 뇌와 척수 주변의 막에 발생하는 감염인 수막염 또는 뇌 감염인 뇌염의 증상일 수 있음)
3.  진행성 다초점 백질뇌병증(PML). MAYZENT는 일반적으로 사망 또는 심각한 장애로 이어지는 드문 뇌 감염인 PML 위험을 증가시킬 수 있습니다. PML은 일반적으로 면역 체계가 약화된 사람들에게 발생하지만 면역 체계가 약화되지 않은 사람들에게도 발생했습니다. PML 증상은 며칠에서 몇 주에 걸쳐 악화됩니다. 다음과 같은 새로운 또는 악화되는 신경 증상이 며칠 동안 지속되면 즉시 의사에게 연락하십시오.
  • 몸의 한쪽이 약해짐
  • 팔다리의 협응력 저하
  • 힘 감소
  • 균형 문제
  • 시력 변화
  • 사고 또는 기억력 변화
  • 혼돈
  • 성격 변화
4.  황반 부종이라는 시력 문제. 황반 부종은 다발성 경화증(MS) 발작(시신경염)과 동일한 시력 증상을 일으킬 수 있습니다. 황반 부종은 증상이 나타나지 않을 수도 있습니다. 황반 부종이 발생하면 일반적으로 MAYZENT 복용을 시작한 후 1~4개월 이내에 시작하지만 언제든지 발생할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 MAYZENT 복용을 시작할 때, MAYZENT 복용 중 정기적으로, 그리고 MAYZENT 치료 중 시력 변화가 나타나면 언제든지 시력을 검사해야 합니다. 당뇨병이 있거나 포도막염이라는 눈의 염증을 앓은 적이 있다면 황반 부종 위험이 더 높습니다.

다음 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

  • 시야 중심부가 흐릿하거나 그림자가 생김
  • 시야 중심부에 맹점이 생김
  • 빛에 대한 민감성
  • 비정상적인 색상(색조) 시력
“MAYZENT의 가능한 부작용은 무엇입니까?”를 참조하여 부작용에 대한 자세한 내용을 확인하십시오.
MAYZENT는 무엇입니까?

MAYZENT는 임상적으로 고립된 증후군, 재발-완화형 질환 및 활동성 이차 진행성 질환을 포함한 성인의 재발형 다발성 경화증 치료에 사용되는 처방약입니다.
MAYZENT가 어린이에게 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다.
MAYZENT를 복용해서는 안 되는 사람은 누구입니까?
다음과 같은 경우 MAYZENT를 복용하지 마십시오.

  • CYP2C9*3/*3 유전자형을 가진 경우. MAYZENT 치료를 시작하기 전에 의료 서비스 제공자가 CYP2C9 유전자형을 확인해야 합니다. 확실하지 않으면 의료 서비스 제공자에게 문의하십시오.
  • 지난 6개월 동안 심장마비, 불안정형 협심증, 뇌졸중 또는 미세 뇌졸중(일과성 허혈 발작 또는 TIA) 또는 특정 유형의 심부전을 앓은 경우
  • 심장 박동기가 없는 경우 특정 유형의 심장 차단 또는 불규칙하거나 비정상적인 심장 박동(부정맥)이 있는 경우
MAYZENT를 복용하기 전에 의료 서비스 제공자에게 무엇을 알려야 합니까?
MAYZENT를 복용하기 전에 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

  • 불규칙하거나 비정상적인 심장 박동이 있는 경우
  • 뇌혈관의 뇌졸중 또는 기타 질환의 병력이 있는 경우
  • 수면 중을 포함하여 호흡 문제가 있는 경우
  • 열이나 감염이 있거나 질병이나 면역 체계를 약화시키는 약물을 복용하여 감염에 대항할 수 없는 경우. 수두를 앓았거나 수두 백신을 접종받았는지 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 의료 서비스 제공자는 수두 바이러스에 대한 혈액 검사를 할 수 있습니다. 수두 백신을 완전히 접종받고 MAYZENT 복용을 시작하기 전에 1개월을 기다려야 할 수도 있습니다.
  • 심박수가 느린 경우
  • 간 문제가 있는 경우
  • 당뇨병이 있는 경우
  • 눈 문제, 특히 포도막염이라고 하는 눈의 염증이 있는 경우
  • 기저 세포암(BCC), 흑색종 또는 편평 세포암(SCC)을 포함하여 모든 유형의 피부암을 앓았거나 현재 앓고 있는 경우
  • 고혈압이 있는 경우
  • 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. MAYZENT를 복용하는 동안 임신하거나 MAYZENT 복용을 중단한 후 10일 이내에 임신하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
    • 임신 가능성이 있는 여성은 MAYZENT 치료를 받는 동안과 MAYZENT 복용을 중단한 후 최소 10일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
    • 임신 등록부: MAYZENT 치료를 받는 동안 임신한 여성을 위한 등록부가 있습니다. MAYZENT를 복용하는 동안 임신하면 MotherToBaby Pregnancy Study in Multiple Sclerosis에 등록하는 것에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 이 등록부의 목적은 귀하의 건강과 아기의 건강에 대한 정보를 수집하는 것입니다.
      자세한 내용을 알아보거나 등록하려면 MotherToBaby에 전화(1-877-311-8972) 또는 이메일(MotherToBaby@health.ucsd.edu)로 연락하거나 www.mothertobaby.org/join-study를 방문하십시오.
  • 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. MAYZENT가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. MAYZENT를 복용하는 경우 아기를 먹이는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오.

처방약, 일반의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 특히 다음과 같은 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

  • 심장 박동을 조절하는 약물(항부정맥제) 또는 혈압을 조절하는 약물(항고혈압제) 또는 심장 박동을 조절하는 약물(칼슘 채널 차단제 또는 베타 차단제와 같은)을 복용하는 경우
  • 베타 인터페론 또는 글라티라머 아세테이트와 같은 면역 체계에 영향을 미치는 약물을 복용하거나 과거에 복용한 경우
  • 최근에 생백신을 접종받았습니다. MAYZENT 치료를 받는 동안 백신을 접종받는 것을 피해야 합니다. MAYZENT는 생백신을 접종받기 1주일 전부터 4주 후까지 중단해야 합니다. 생백신을 접종받으면 백신이 예방하려는 감염에 걸릴 수 있습니다. MAYZENT 치료를 받는 동안 백신을 접종하면 백신이 효과가 없을 수 있습니다.

복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 새 약을 구할 때 의료 서비스 제공자와 약사에게 약물 목록을 보여주십시오.

MAYZENT와 다른 약물을 함께 사용하면 서로 영향을 미쳐 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

MAYZENT를 어떻게 복용해야 합니까?

MAYZENT의 일일 유지 용량은 CYP2C9 유전자형에 따라 1mg 또는 2mg입니다. 일일 유지 용량이 확실하지 않으면 의료 서비스 제공자에게 문의하십시오.
MAYZENT 정제를 쪼개거나, 부수거나, 씹지 마십시오. 정제를 통째로 삼키십시오.
시작 패키지를 사용하여 다음 적정 일정에 따라 MAYZENT 치료를 시작하십시오.



  일일 유지 용량이 1mg인 경우 7정 시작 패키지를 사용하십시오.


  1일
  2일
  3일
  4일
  5일 및 그 이후 매일



하루에 복용하는 정제 수


0.25mg 정제 1정
0.25mg 정제 1정
0.25mg 정제 2정
0.25mg 정제 3정
1mg 정제 1정



  일일 유지 용량이 2mg인 경우 12정 시작 패키지를 사용하십시오.


  1일
  2일
  3일
  4일
  5일
  6일 및 그 이후 매일



하루에 복용하는 정제 수


0.25mg 정제 1정
0.25mg 정제 1정
0.25mg 정제 2정
0.25mg 정제 3정
0.25mg 정제 5정
2mg 정제 1정

  • MAYZENT를 의료 서비스 제공자가 지시한 대로 정확히 복용하십시오. 의료 서비스 제공자가 지시하지 않는 한 용량을 변경하거나 MAYZENT 복용을 중단하지 마십시오.
  • MAYZENT를 하루에 1번 복용하십시오.
  • MAYZENT를 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오.
  • 초기 용량 적정 에 MAYZENT 용량을 1회 이상 놓친 경우 약물을 다시 시작해야 합니다.
  • 초기 용량 적정 에 MAYZENT 용량을 놓친 경우 기억하는 대로 복용하십시오.
  • MAYZENT 치료를 연속 4일 동안 중단한 경우 적정을 다시 시작해야 합니다.
  • 의료 서비스 제공자와 상담하지 않고 MAYZENT 복용을 중단하지 마십시오.
MAYZENT의 가능한 부작용은 무엇입니까?
MAYZENT는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

  • “MAYZENT에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오.
  • 혈압 상승. 의료 서비스 제공자는 MAYZENT 치료를 받는 동안 혈압을 확인해야 합니다.
  • 간 문제. MAYZENT는 간 문제를 일으킬 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 MAYZENT 복용을 시작하기 전에 혈액 검사를 통해 간을 확인해야 합니다. 다음과 같은 간 문제 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

     ◦ 메스꺼움
     ◦ 구토
     ◦ 복통
     ◦ 피로

◦ 식욕 부진
◦ 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함
◦ 진한 소변

  • 호흡 문제. MAYZENT를 복용하는 일부 사람들은 호흡 곤란을 경험합니다. 새로운 호흡 문제가 발생하거나 악화되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.
  • 뇌 혈관의 붓기 및 협착. PRES(후방 가역성 뇌병증 증후군)라는 질환이 동일한 계열의 약물에서 발생했습니다. PRES의 증상은 일반적으로 MAYZENT 복용을 중단하면 호전됩니다. 그러나 치료하지 않고 방치하면 뇌졸중으로 이어질 수 있습니다. 다음 증상 중 하나라도 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하십시오.

     ◦ 갑작스러운 심한 두통
     ◦ 갑작스러운 혼란

◦ 갑작스러운 시력 상실 또는 시력 변화
◦ 발작

  • MAYZENT 복용을 중단한 후 다발성 경화증이 심각하게 악화됨. MAYZENT 복용을 중단하면 MS 증상이 치료 전 또는 치료 중에 비해 다시 나타나고 악화될 수 있습니다. 어떤 이유로든 MAYZENT 복용을 중단하기 전에 항상 의사와 상담하십시오. MAYZENT 복용을 중단한 후 MS 증상이 악화되면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
  • 기저 세포암, 흑색종 및 편평 세포암을 포함한 피부암 유형. 사마귀, 새롭게 어두워진 피부 부위, 낫지 않는 궤양 또는 피부의 혹과 같이 피부의 모양이 변하면 의사에게 알리십시오. 혹은 광택이 나고 진주색, 피부색 또는 분홍색일 수 있습니다. 의사는 MAYZENT 치료 시작 시와 치료 중에 피부 변화를 확인해야 합니다. 햇빛과 자외선(UV)에 노출되는 시간을 제한하십시오. 보호 의복을 착용하고 자외선 차단 지수가 높은 자외선 차단제를 사용하십시오.
MAYZENT의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.

  • 두통
  • 고혈압(고혈압)
  • 이상 간 기능 검사

귀찮거나 사라지지 않는 부작용이 있으면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

이것들은 MAYZENT의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 자세한 내용은 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 부작용을 FDA에 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088.

MAYZENT는 어떻게 보관해야 합니까?

개봉하지 않은 용기

MAYZENT 0.25mg, 1mg 및 2mg 정제는 최대 3개월 동안 68°F~77°F(20°C~25°C)의 실온에 보관할 수 있습니다. MAYZENT 정제를 3개월 이상 보관해야 하는 경우 용기를 개봉하지 않은 상태로 유지하고 사용할 때까지 36°F~46°F(2°C~8°C)의 냉장고에 보관하십시오.
개봉한 용기



MAYZENT 0.25mg, 1mg 및 2mg 정제는 최대 3개월 동안 68°F~77°F(20°C~25°C)의 실온에 보관할 수 있습니다. 개봉 후 냉장 보관하지 마십시오.
시작 패키지/블리스터 카드

MAYZENT 0.25mg 정제는 최대 3개월 동안 68°F~77°F(20°C~25°C)의 실온에 보관할 수 있습니다. 개봉 후 냉장 보관하지 마십시오. 원래의 달력형 블리스터 지갑 용기에 보관하십시오.
MAYZENT와 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
MAYZENT의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 MAYZENT를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 MAYZENT를 다른 사람에게 주지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 MAYZENT에 대한 자세한 정보를 문의할 수 있습니다.

MAYZENT의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: siponimod

비활성 성분: 이산화규소 콜로이드, 크로스포비돈, 글리세릴 디베헤네이트, 유당 일수화물, 미결정 셀룰로스, 0.25mg 및 1mg 강도의 경우 산화철(흑색 및 적색 산화철), 2mg 강도의 경우 적색 및 황색 산화철을 포함한 필름 코팅, 레시틴(대두), 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티탄 및 잔탄 검.

배포: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936

자세한 내용은 www.mayzent.com을 방문하거나 1-888-669-6682로 전화하십시오.

T2024-42

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0979-50

Rx only

MAYZENT®

(siponimod) 정제

0.25 mg*

28 정

복약 안내서와 함께 제공하십시오.

NOVARTIS

PRINCIPAL DISPLAY PANEL
								NDC 0078-0979-50
								Rx only
								MAYZENT®
								(siponimod) tablets
								0.25 mg*
								28 tablets
								Dispense with accompanying Medication Guide.
								NOVARTIS

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-1014-15

Rx only

MAYZENT®

(siponimod) 정제

1 mg*

30 정

함께 제공되는 복약 안내서와 함께 제공하십시오.

정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 나누지 마십시오.

NOVARTIS

PRINCIPAL DISPLAY PANEL
								NDC 0078-1014-15
								Rx only
								MAYZENT®
								(siponimod) tablets
								1 mg*
								30 tablets
								Dispense with accompanying Medication Guide.
								Swallow tablets whole. DO NOT split tablets.
								NOVARTIS

주요 디스플레이 패널

NDC 0078-0986-15

처방전으로만 구입 가능

MAYZENT®

(siponimod) 정제

2 mg*

30 정

동봉된 약물 안내서와 함께 제공하십시오.

정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 쪼개지 마십시오.

NOVARTIS

PRINCIPAL DISPLAY PANEL
								NDC 0078-0986-15
								Rx only
								MAYZENT®
								(siponimod) tablets
								2 mg*
								30 tablets
								Dispense with accompanying Medication Guide.
								Swallow tablets whole. DO NOT split tablets.
								NOVARTIS

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