2.1 MAYZENT 복용 전 평가

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 다음 사항을 평가합니다:

CYP2C9 유전자형 결정

CYP2C9 유전자형을 결정하기 위해 환자들의 CYP2C9 변이를 검사합니다 [용법 및 용량(2.2, 2.3), 금기 사항(4), 특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]. 시포니모드 사용을 지시하기 위한 CYP2C9 변이 검출을 위한 FDA 승인 테스트는 현재 없습니다.

전체 혈구 수

최근 전체 혈구 수(CBC) 결과를 검토합니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

안과 평가

황반을 포함한 안저 검사를 받습니다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조].

심장 평가

기존 전도 이상 여부를 확인하기 위해 심전도(ECG)를 실시합니다. 특정 기저 질환이 있는 환자의 경우 심장 전문의 자문과 첫 투약 시 모니터링이 권장됩니다 [용법 및 용량(2.4) 및 경고 및 주의사항(5.4) 참조].

심박수 또는 방실(AV) 전도를 지연시킬 수 있는 약물을 복용 중인지 확인합니다 [약물 상호작용(7.2, 7.3) 참조].

현재 또는 과거 약물 복용 이력

환자가 항종양제, 면역억제제 또는 면역 조절 치료제를 복용하고 있거나, 과거에 이러한 약물을 복용한 적이 있는 경우, MAYZENT 치료 시작 전 의도하지 않은 추가적인 면역억제 효과 가능성을 고려합니다 [경고 및 주의사항(5.1) 및 약물 상호작용(7.1) 참조].

예방접종

MAYZENT 치료 전 수두 대상포진 바이러스(VZV) 항체 검사를 실시합니다. 항체 음성 환자의 경우 MAYZENT 치료 전 VZV 예방접종이 권장됩니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

간기능 검사

최근(지난 6개월 이내) 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치를 확인합니다 [경고 및 주의사항(5.6) 참조].

피부 검사

MAYZENT 치료 시작 전 또는 바로 이후에 기저 피부 검사를 실시합니다. 의심스러운 피부 병변이 발견되면 신속한 평가가 필요합니다 [경고 및 주의사항(5.7) 참조].

2.2 CYP2C9 유전자형 *1/*1, *1/*2 또는 *2/*2 환자를 위한 권장 용량

유지 용량

치료 용량 조절(치료 시작 참조) 후, MAYZENT의 권장 유지 용량은 6일째부터 하루 1회 2 mg을 경구 투여합니다. CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형 환자에서는 용량 조절이 필요합니다 [용법 및 용량(2.3) 참조].

MAYZENT 정제는 통째로 삼킵니다. 정제를 자르거나 부수거나 씹지 마십시오.

치료 시작

5일간의 용량 조절기간을 거쳐 MAYZENT 치료를 시작합니다(표 1 참조) [경고 및 주의사항(5.4) 참조]. 2 mg 유지 용량까지 도달할 환자는 12정 스타터 팩을 사용해야 합니다 [공급 형태/보관 및 취급 방법(16.1, 16.2) 참조].

용량 조절 중 하나를 24시간 이상 놓친 경우, 치료는 용량 조절 1일차부터 재시작해야 합니다.

2.3 CYP2C9 유전자형 *1/*3 또는 *2/*3 환자를 위한 권장 용량

유지 용량

CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형 환자의 경우, 치료 용량 조절(치료 시작 참조) 후 MAYZENT의 권장 유지 용량은 5일째부터 하루 1회 1 mg을 경구 투여합니다.

MAYZENT 정제는 통째로 삼킵니다. 정제를 자르거나 부수거나 씹지 마십시오.

치료 시작

4일간의 용량 조절기간을 거쳐 MAYZENT 치료를 시작합니다(표 2 참조) [경고 및 주의사항(5.4) 및 특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]. 1 mg 유지 용량까지 도달할 환자는 7정 스타터 팩을 사용해야 합니다 [공급 형태/보관 및 취급 방법(16.1, 16.2) 참조].

용량 조절 중 하나를 24시간 이상 놓친 경우, 치료는 용량 조절 1일차부터 재시작해야 합니다.

2.4 특정 기저 심장 질환 환자에서 첫 투여 시 모니터링

MAYZENT 치료 시작 시 심박수 감소가 발생하므로, 부정맥(심박수 55회/분 미만), 1도 또는 2도(모비츠 1형) 방실차단, 또는 심근경색증이나 심부전 병력이 있는 환자에서는 첫 투여 후 6시간 동안 모니터링을 권장합니다 [금기 사항(4), 경고 및 주의사항(5.4), 임상약리학(12.2) 참조].

첫 투여 후 6시간 모니터링

MAYZENT의 첫 투여는 증상이 있는 서맥을 적절히 관리할 수 있는 자원이 있는 환경에서 실시합니다. 첫 투여 후 6시간 동안 매시간 맥박과 혈압을 측정하여 서맥의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링합니다. 이러한 환자에서는 1일차 관찰 기간이 끝날 때 ECG를 얻습니다.

6시간 모니터링 후 추가 모니터링

6시간 후에 다음 중 어떤 이상이라도 있는 경우(증상이 없더라도), 이상이 해결될 때까지 모니터링을 계속합니다:

• 투여 6시간 후 심박수가 분당 45회 미만인 경우
• 투여 6시간 후 심박수가 투여 후 최저값인 경우, 심장에 대한 최대 pharmacodynamic 효과가 아직 나타나지 않았음을 시사함
• 투여 6시간 후 ECG에서 새로 발생한 2도 이상의 AV block이 나타나는 경우

투여 후 증상이 있는 서맥, 서맥부정맥 또는 전도 관련 증상이 발생하거나, 투여 6시간 후 ECG에서 새로 발생한 2도 이상의 AV block 또는 QTc가 500 msec 이상인 경우, 적절한 관리를 시작하고 지속적인 ECG 모니터링을 시작하며, 약물 치료가 필요하지 않은 경우 증상이 해결될 때까지 모니터링을 계속합니다. 약물 치료가 필요한 경우, 하룻밤 동안 모니터링을 계속하고 두 번째 투여 후 6시간 모니터링을 반복합니다.

다음과 같은 환자에서 MAYZENT로 치료를 고려하는 경우, 치료 시작 시 가장 적절한 모니터링 전략(하룻밤 모니터링 포함)을 결정하기 위해 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다:

• 기존에 일부 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 경우 [Warnings and Precautions (5.4) 참조]
• 투여 전 또는 6시간 관찰 기간 동안 QTc 간격이 연장되었거나, QT 연장에 대한 추가 위험이 있거나, torsades de pointes의 알려진 위험이 있는 QT 연장 약물을 병용하는 경우 [Warnings and Precautions (5.4) 및 Drug Interactions (7.2) 참조]
• 심박수 또는 AV 전도를 느리게 하는 약물을 병용하는 경우 [Drug Interactions (7.2, 7.3) 참조]

2.5 치료 중단 후 MAYZENT 재시작

초기 titration이 완료된 후, MAYZENT 치료가 4일 이상 연속으로 중단된 경우, titration 요법의 1일차부터 치료를 다시 시작합니다 [Dosage and Administration (2.2, 2.3) 참조]; 또한 권장되는 환자에서 첫 투여 모니터링을 완료합니다 [Dosage and Administration (2.4) 참조].

5.1 감염

감염의 위험

MAYZENT는 림프구가 림프조직으로 가역적으로 이동하여 말초 림프구 수가 기저치의 20% ~ 30%로 용량 의존적으로 감소합니다. 따라서 MAYZENT는 일부 심각한 감염의 위험을 증가시킬 수 있습니다[임상약리학(12.2) 참조]. MAYZENT와 관련하여 생명을 위협하는 감염과 드물게 치명적인 감염이 발생했습니다.

연구 1에서[임상연구(14) 참조], 감염의 전체 비율은 MAYZENT 투여 환자와 위약 투여 환자 간에 유사했습니다(각각 49.0% vs. 49.1%). 그러나 대상포진, 헤르페스 감염, 기관지염, 부비동염, 상기도 감염, 및 진균성 피부 감염은 MAYZENT 투여 환자에서 더 흔했습니다. 연구 1에서 심각한 감염은 MAYZENT 투여 환자의 2.9%, 위약 투여 환자의 2.5%에서 발생했습니다.

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 최근의 CBC 결과(즉, 6개월 이내 또는 이전 치료 중단 후)를 검토해야 합니다.

중증 활성 감염이 있는 환자의 경우 감염이 해결될 때까지 MAYZENT 치료 개시를 연기해야 합니다. 말초 림프구 수 감소와 같은 잔류 약력학적 효과는 MAYZENT 중단 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있으므로, 이 기간 동안 감염에 대한 경계를 지속해야 합니다[경고 및 주의사항(5.13) 참조].

치료 중 감염 증상이 있는 환자에게는 효과적인 진단 및 치료 전략을 사용해야 합니다. 환자에게 심각한 감염이 발생하면 MAYZENT 치료 중단을 고려해야 합니다.

크립토코쿠스 감염

다른 sphingosine 1-phosphate (S1P) 수용체 조절제에서 치명적인 크립토코쿠스 수막염(CM) 및 파종성 크립토코쿠스 감염 사례가 보고되었습니다. MAYZENT에서도 CM의 드문 사례가 발생했습니다. 의사는 CM의 임상 증상이나 징후에 주의를 기울여야 합니다. 크립토코쿠스 감염과 일치하는 증상이나 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가와 치료를 받아야 합니다. 크립토코쿠스 감염이 배제될 때까지 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다. CM이 진단되면 적절한 치료를 시작해야 합니다.

헤르페스 바이러스 감염

MAYZENT와 함께 VZV 재활성화로 인한 수막염이나 수막뇌염을 포함한 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 헤르페스 감염률은 4.6%로 위약 투여 환자의 3.0%에 비해 높았습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 2.5%에서 대상포진 감염률 증가가 보고되었으며 이는 위약 투여 환자의 0.7%에 비해 높았습니다. 의료전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 전체 예방접종 과정을 완료하지 않은 환자는 MAYZENT 투여 전에 VZV에 대한 항체 검사를 받아야 합니다(아래 예방접종 참조).

항종양제, 면역조절제 또는 면역억제제와 사전 및 병용 치료

항종양제, 면역조절제 또는 면역억제제(코르티코스테로이드 포함)는 이러한 치료 중 부가적인 면역계 영향의 위험이 있으므로 주의하여 병용 투여해야 합니다[약물상호작용(7.1) 참조].

예방접종

의료전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 전체 예방접종 과정을 완료하지 않은 환자는 MAYZENT 치료 시작 전에 VZV에 대한 항체 검사를 받아야 합니다. 항체 음성 환자에 대해서는 MAYZENT 치료 시작 전에 수두 백신으로 전체 예방접종 과정을 완료하는 것이 권장되며, 이후 MAYZENT 치료 시작은 예방접종의 완전한 효과가 나타나도록 4주 동안 연기해야 합니다.

MAYZENT 치료 중에 투여되는 예방접종은 효과가 감소될 수 있습니다.

환자가 MAYZENT를 복용하는 동안 그리고 치료 중단 후 4주 동안은 약독화 생백신의 사용을 피해야 합니다[약물상호작용(7.4) 참조].

5.2 진행성 다초점 백질뇌병증

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 MS 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 사례가 발생했습니다. PML은 일반적으로 면역 기능이 저하된 환자에서만 발생하며 대개 사망이나 중증 장애를 초래하는 JC 바이러스(JCV)에 의한 기회감염성 뇌 바이러스 감염입니다. PML은 이전에 natalizumab(PML과의 연관성이 알려져 있음) 치료를 받지 않았고, 병용하여 다른 면역억제제나 면역조절제를 복용하지 않았으며, 면역계 기능 저하를 초래하는 지속적인 전신 질환이 없었던 MAYZENT 투여 환자에서 발생했습니다. S1P 수용체 조절제(MAYZENT 포함)와 관련된 PML 사례의 대부분은 적어도 2년 동안 치료받은 환자에서 발생했습니다. PML 위험과 치료 기간 사이의 관계는 알려져 있지 않습니다.

PML을 시사하는 첫 징후나 증상이 나타나면 MAYZENT 투여를 중단하고 적절한 진단 평가를 수행해야 합니다. PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며 수일에서 수주에 걸쳐 진행되는데, 신체 한쪽의 점진적인 위약이나 팔다리의 어색함, 시력 장애, 사고력·기억력·지남력의 변화로 인한 혼동과 성격 변화 등이 있습니다. MRI 소견은 임상 징후나 증상 전에 나타날 수 있습니다. PML과 관련된 MS 약물(S1P 수용체 조절제 포함)로 치료받은 환자에서 PML에 특이적인 임상 징후나 증상이 없는 상태에서 MRI 소견과 뇌척수액에서 JCV DNA 검출에 근거하여 PML로 진단된 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자 중 상당수는 이후 PML 증상을 나타냈습니다. 따라서 PML과 일치할 수 있는 징후에 대한 MRI 모니터링이 유용할 수 있으며, 의심스러운 소견이 있으면 PML 여부를 조기에 진단하기 위해 추가 검사를 실시해야 합니다. PML 진단 시 특징적인 임상 징후와 증상을 보인 환자에 비해 초기에 무증상이었던 PML 환자에서 PML 관련 사망률과 이환율이 더 낮게 보고되었습니다. 이러한 차이가 MS 치료의 조기 발견 및 중단 때문인지 또는 이들 환자의 질병 차이 때문인지는 알려져 있지 않습니다.

PML이 확인되면 MAYZENT 투여를 중단해야 합니다.

S1P 수용체 조절제(MAYZENT 포함)로 치료받은 환자 중 PML이 발생하고 이후 치료를 중단한 환자에게서 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고되었습니다. IRIS는 환자의 상태가 급격히 악화되는 임상적 쇠퇴로 나타나며, 심각한 신경학적 합병증이나 사망을 초래할 수 있고, 종종 MRI에서 특징적인 변화와 관련이 있습니다. PML 환자에서 IRIS의 발병 시기는 일반적으로 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 달 이내였습니다. IRIS 발생에 대한 모니터링과 관련 염증에 대한 적절한 치료가 이루어져야 합니다.

5.3 황반부종

MAYZENT 치료 환자의 1.8%에서 황반부종이 보고되었으며, 이는 위약을 투여받은 환자의 0.2%에 비해 높았습니다. 대부분의 사례는 치료 첫 4개월 이내에 발생했습니다.

치료 시작 전 및 MAYZENT 복용 중 시력에 변화가 있을 때마다 황반을 포함한 안저의 안과적 평가가 모든 환자에게 권장됩니다.

황반부종 환자에서 MAYZENT 치료의 지속은 평가되지 않았습니다. MAYZENT의 중단 여부에 대한 결정은 개별 환자에 대한 잠재적 이익과 위험을 고려해야 합니다.

포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반부종

포도막염 병력과 당뇨병이 있는 환자는 MAYZENT 치료 중 황반부종의 위험이 증가합니다. 포도막염 병력이 있는 MS 환자에서도 황반부종의 발병률이 증가합니다. MAYZENT의 모든 용량으로 성인 환자의 임상시험 경험에서, 포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 MS 환자의 황반부종 비율은 이러한 질병 병력이 없는 환자의 2%에 비해 약 10%였습니다. 치료 전 황반을 포함한 안저 검사 외에도, 당뇨병 또는 포도막염 병력이 있는 MS 환자는 정기적인 추적 검사를 받아야 합니다.

5.4 서맥 및 방실 전도 지연

MAYZENT 치료 개시로 인해 일시적인 심박수 감소와 방실 전도 지연이 발생하므로, 용량 증량 계획을 사용하여 MAYZENT의 유지 용량에 도달해야 합니다[용법용량(2.2, 2.3) 및 임상약리학(12.2) 참조].

MAYZENT는 다음과 같은 환자에서는 연구되지 않았습니다:

• 지난 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 입원이 필요한 비대상성 심부전을 경험한 환자
• New York Heart Association Class II-IV 심부전
• 완전 좌각차단, 동정지 또는 동방결절차단, 증상이 있는 서맥, 동기능부전증후군, Mobitz type II 2도 방실차단 또는 그 이상 등급의 방실차단(병력 또는 선별검사에서 관찰됨)과 같은 심장 전도 또는 리듬 장애가 있는 환자(단, 기능하는 심박조율기를 가진 환자는 제외)
• 유의한 QT 연장(QTc가 500 msec 초과)
• Class Ia 또는 Class III 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥[약물상호작용(7.2) 참조]

심박수 감소

MAYZENT의 첫 번째 적정 용량 후, 심박수 감소는 1시간 이내에 시작되고, 1일차의 감소는 약 3-4시간에 최대입니다. 계속 증량하면 이후 며칠 동안 추가적인 심박수 감소가 관찰되며, 1일차 기준선에서 5-6일차에 최대 감소에 도달합니다. 1일차에 시간당 절대 평균 심박수의 최대 투여 후 감소가 관찰되었으며, 맥박은 평균 5-6 bpm 감소했습니다. 이후 며칠 동안의 투여 후 감소는 덜 뚜렷합니다. 계속 투여하면 심박수는 6일차 이후 증가하기 시작하여 치료 개시 후 10일 이내에 위약 수준에 도달합니다.

연구 1에서 서맥은 MAYZENT 치료 환자의 4.4%에서 발생했으며, 이는 위약을 투여받은 환자의 2.9%에 비해 높았습니다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었습니다. 어지러움 또는 피로를 포함한 증상을 경험한 환자는 거의 없었고, 이러한 증상은 24시간 이내에 별도의 조치 없이 해결되었습니다[이상반응(6.1) 참조]. 40 bpm 미만의 심박수는 거의 관찰되지 않았습니다.

방실 전도 지연

MAYZENT 치료 개시는 용량 적정 중 관찰된 심박수 감소와 유사한 시간적 패턴을 따르는 일시적인 방실 전도 지연과 관련이 있었습니다. 대부분의 경우 방실 전도 지연은 1도 방실차단(ECG에서 PR 간격 연장)으로 나타났으며, 이는 연구 1에서 MAYZENT 치료 환자의 5.1%와 위약을 투여받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. 2도 방실차단(대개 Mobitz type I/Wenckebach)은 MAYZENT 치료 개시 시점에 임상시험 환자의 1.7% 미만에서 관찰되었습니다. 전도 이상은 일반적으로 일시적이고 무증상이었으며, 24시간 이내에 해결되었고, atropine 치료가 거의 필요하지 않았으며, MAYZENT 치료 중단이 필요하지 않았습니다.

MAYZENT 치료를 고려할 경우 다음과 같은 환자는 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다:

• 유의한 QT 연장(QTc가 500 msec 초과)이 있는 환자
• Class Ia 또는 Class III 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 환자[약물상호작용(7.2) 참조]
• 허혈성 심장 질환, 심부전, 심정지 또는 심근경색 병력, 뇌혈관 질환 및 조절되지 않는 고혈압 환자
• 2도 Mobitz type II 이상의 방실차단, 동기능부전증후군 또는 동방결절차단의 병력이 있는 환자[금기(4) 참조]

치료 개시 권장사항

• 기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에서 심전도 검사를 받으십시오.
• 모든 환자에서 MAYZENT 치료 시작 시 서맥 효과를 줄이기 위해 용량 증량이 권장됩니다 [투여량 및 투여방법 (2.2, 2.3) 참조].
• 동성 서맥(HR 55회/분 미만), 1도 또는 2도(Mobitz type I) 방실차단, 또는 심근경색 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우 금기사항이 아니라면 심전도 검사 및 초회 투여 시 모니터링이 권장됨 [투여량 및 투여방법 (2.1, 2.4) 및 금기사항 (4) 참조].
• 심각한 서맥을 허용할 수 없는 심정지, 뇌혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 중증 수면무호흡증 병력 환자에서는 MAYZENT가 권장되지 않습니다. 치료를 고려한다면 가장 적절한 모니터링 전략을 결정하기 위해 치료 시작 전 심장내과 전문의와 상담을 받아야 합니다.
• 재발성 기립성 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자에서 MAYZENT 사용은 전반적인 유익성-위험성 평가에 기초해야 합니다. 치료를 고려한다면 가장 적절한 모니터링 방법을 결정하기 위해 치료 시작 전 심장내과 전문의와 상담을 받아야 합니다.
• 서맥 유도 약물(예: 베타 차단제, 칼슘 차단제 – 딜티아젬, 베라파밀, 이바브라딘, 디곡신 등)과 병용 시 MAYZENT에 대한 경험은 제한적입니다. 이러한 약물을 MAYZENT 치료 시작 시 병용하면 중증 서맥 및 방실차단과 연관될 수 있습니다.
  • 베타 차단제를 안정적으로 복용 중인 환자의 경우, MAYZENT 치료 시작 전 안정 시 심박수를 고려해야 합니다. 만성 베타 차단제 치료 중 안정 시 심박수가 50회/분 이상이면 MAYZENT를 투여할 수 있습니다. 안정 시 심박수가 50회/분 이하이면 안정 시 심박수가 50회/분 이상이 될 때까지 베타 차단제 치료를 중단해야 합니다. 그런 다음 MAYZENT 치료를 시작하고 목표 유지 용량으로 증량한 후 베타 차단제 치료를 다시 시작할 수 있습니다 [약물상호작용 (7.3) 참조].
  • 다른 서맥 유도 약물을 복용하는 환자의 경우 심장 전율에 미치는 부가적 영향 때문에 일반적으로 심장내과 전문의와 상담 없이 MAYZENT 치료를 시작해서는 안 됩니다 [투여량 및 투여방법 (2.4) 및 약물상호작용 (7.2) 참조].

치료 초기 및 투여 중단 후 재투여 시 복용 누락

증량 용량을 누락하거나 유지 치료 중 4일 이상 연속 복용을 누락한 경우, 1일차 증량 투여부터 다시 시작하고 증량 모니터링 권장사항을 따르십시오 [투여량 및 투여방법 (2.2, 2.3) 참조].

5.5 호흡기 영향

MAYZENT 치료 환자에서 치료 시작 3개월 후부터 1초간 강제호기량(FEV1) 절대값 감소가 용량 의존적으로 관찰되었습니다. 성인 환자 대상 위약 대조 시험에서 기저치 대비 2년째 FEV1 절대값 감소는 위약군에 비해 88mL [95% 신뢰구간(CI): 139, 37]이었습니다. MAYZENT 치료군과 위약군 간 2년째 FEV1 예측치 백분율 차이는 2.8%(95% CI: -4.5, -1.0)였습니다. 약물 중단 후 FEV1 감소의 가역성을 판단할 수 있는 정보가 충분하지 않습니다. 연구 1에서 5명의 환자가 폐기능 검사 결과 감소로 MAYZENT 투여를 중단했습니다. MAYZENT는 경증~중등증 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서 평가되었으며, 이 하위군에서 FEV1 변화는 전체 집단과 유사했습니다. 임상적으로 필요한 경우 MAYZENT 치료 중 호흡기능 검사를 시행해야 합니다.

5.6 간 손상

MAYZENT 치료 환자에서 아미노전이효소 상승이 발생할 수 있습니다. MAYZENT 치료 시작 전 최근(6개월 이내) 아미노전이효소 및 빌리루빈 수치를 확인해야 합니다.

연구 1에서 MAYZENT 치료군 10.1%, 위약군 3.7%에서 주로 아미노전이효소(알라닌아미노전이효소/아스파르트산아미노전이효소/감마글루타밀전이효소, ALT/AST/GGT) 상승으로 인한 아미노전이효소 및 빌리루빈 상승이 관찰되었습니다.

연구 1에서 ALT 또는 AST가 MAYZENT 치료군에서 각각 5.6%, 1.4%로 정상치 상한의 3배 및 5배까지 상승했으나 위약군은 각각 1.5%, 0.5%였습니다. ALT나 AST가 MAYZENT 치료군에서 정상치 상한의 8배 및 10배까지 상승한 환자는 각각 0.5%, 0.2%였으나 위약군에서는 없었습니다. 대부분의 상승은 치료 시작 6개월 이내에 발생했습니다. ALT 수치는 MAYZENT 중단 약 1개월 후 정상으로 회복되었습니다. 임상시험에서 간기능 이상 증상과 관련되면 ALT 상승이 정상치 상한의 3배를 초과할 경우 MAYZENT 투여를 중단했습니다.

설명되지 않는 구역, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구증가성 발진, 황달 및/또는 암뇨 등 간 기능 이상을 시사하는 증상이 발생하는 경우 간 효소 검사를 받아야 합니다. 중증 간 손상이 확인되면 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다.

기존 간질환이 있는 환자에서 MAYZENT 복용 시 간기능 검사 이상 위험이 증가한다는 증거는 없지만, 중증 간질환 병력이 있는 환자에서 MAYZENT 사용 시 주의해야 합니다.

5.7 피부암

S1P 조절제로 치료받은 환자에서 피부암(기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종 포함) 발생 위험이 증가합니다. MAYZENT 사용 시 기저세포암종 및 편평세포암종 위험이 증가했습니다. 연구 1에서 MAYZENT 치료군에서 기저세포암종 및 편평세포암종 발생률은 각각 1.1%, 0.2%였습니다. 또 다른 S1P 조절제로 치료받은 환자에서도 흑색종 등 다른 피부암이 보고되었습니다 [이상반응 (6.1) 참조].

모든 환자, 특히 피부암 위험인자가 있는 환자에서는 치료 시작 시와 그 후 주기적으로 피부검진을 받아야 합니다. 의료진과 환자는 의심되는 피부 병변을 주의 깊게 살펴야 합니다. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 신속히 평가를 받아야 합니다. 피부암 고위험군 환자의 경우 일반적으로 자외선 차단 의복 착용 및 고효능 자외선 차단제 사용으로 햇빛 및 자외선 노출을 제한해야 합니다. MAYZENT 복용 환자에서 UV-B광 또는 PUVA 광화학 요법을 병용하는 것은 권장되지 않습니다.

5.8 혈압 상승

1 연구에서, MAYZENT 투여 환자는 위약 대비 수축기 혈압은 약 3 mmHg, 이완기 혈압은 1.2 mmHg 정도 상승했으며, 이는 치료 시작 후 약 1개월 후에 처음 감지되었고 지속적인 치료와 함께 지속되었습니다. 고혈압은 MAYZENT 투여 환자의 12.5%와 위약 투여 환자의 9.2%에서 이상반응으로 보고되었습니다. MAYZENT 치료 중에는 혈압을 모니터링하고 적절히 관리해야 합니다.

5.9 태아 위험

동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. MAYZENT를 체내에서 제거하는 데는 약 10일이 소요되므로, 가임기 여성은 MAYZENT 치료 중단 중 및 중단 후 10일 동안 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 피해야 합니다.

5.10 가역후백질뇌증

S1P 수용체 조절제를 투여받은 환자에서 가역후백질뇌증(PRES)의 드문 사례가 보고되었습니다. MAYZENT 개발 프로그램에서 MAYZENT 투여 환자에 대해서는 그러한 사건이 보고되지 않았습니다. 그러나 MAYZENT 투여 환자에게 예상치 못한 신경학적 또는 정신과적 증상/징후(예: 인지 결핍, 행동 변화, 피질 시각 장애 또는 기타 신경학적 피질 증상/징후), 두개내압 상승을 암시하는 증상/징후 또는 신경학적 악화 가속화가 발생하는 경우, 의사는 즉시 전체 신체 및 신경학적 검사를 예약하고 MRI를 고려해야 합니다. PRES의 증상은 일반적으로 가역적이지만 허혈성 뇌졸중이나 뇌출혈로 진행될 수 있습니다. 진단 및 치료가 지연되면 영구적인 신경학적 후유증으로 이어질 수 있습니다. PRES가 의심되는 경우 MAYZENT를 중단해야 합니다.

5.11 면역억제제 또는 면역조절 치료제의 이전 치료로 인한 의도하지 않은 부가적인 면역억제 효과

면역 효과가 오래 지속되는 약물에서 전환할 때는 MAYZENT 시작 시 질병 재활성화 위험을 최소화하면서 동시에 의도하지 않은 부가적인 면역억제 효과를 피하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 방식을 고려해야 합니다.

Alemtuzumab 치료 후 MAYZENT로 치료를 시작하는 것은 권장되지 않습니다 [약물 상호작용 (7.1) 참조].

5.12 MAYZENT 중단 후 장애의 심각한 증가

S1P 수용체 조절제 중단 후 질병 반동을 포함한 질병의 심각한 악화가 드물게 보고되었습니다. MAYZENT 치료 중단 후 질병의 심각한 악화 가능성을 고려해야 합니다. MAYZENT 중단 시 장애의 심각한 증가에 대해 환자를 관찰하고 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 합니다.

PML 환경에서 MAYZENT를 중단한 후, 면역 재구성 염증 증후군(PML-IRIS)의 발생을 모니터링하십시오 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

5.13 MAYZENT 중단 후 면역계 효과

MAYZENT 치료를 중단한 후, siponimod는 최대 10일 동안 혈액에 남아 있습니다. 이 기간 동안 다른 치료를 시작하면 siponimod에 동시 노출됩니다.

림프구 수치는 치료 중단 후 10일 이내에 환자의 90%에서 정상 범위로 돌아왔습니다 [임상 약리학 (12.2) 참조]. 그러나 말초 림프구 수에 대한 감소 효과와 같은 잔여 약력학 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있습니다. 이 기간 내에 면역억제제를 사용하면 면역계에 부가적인 영향을 미칠 수 있으므로 MAYZENT의 마지막 투여 후 3~4주 동안 주의를 기울여야 합니다 [약물 상호작용 (7.1) 참조].

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

총 1737명의 MS 환자가 1일 2 mg 이상의 MAYZENT를 투여받았습니다. 이러한 환자들은 연구 1 [임상연구 (14) 참조] 및 MS 환자를 대상으로 한 위약 대조 2상 연구에 포함되었습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 67%가 이중 눈가림 연구를 완료한 반면, 위약을 투여받은 환자는 59.0%였습니다. 이상반응으로 인해 MAYZENT 투여 환자의 8.5%가 치료를 중단했고, 위약 투여 환자는 5.1%가 중단했습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 가장 흔한 이상반응(발생률 10% 이상)은 두통, 고혈압, transaminase 증가였습니다.

표 3은 MAYZENT 투여 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약 투여 환자보다 1% 이상 높은 비율로 발생한 이상반응을 나열한 것입니다.

다음의 이상반응은 MAYZENT 투여 환자의 5% 미만에서 발생했지만 위약을 투여 받은 환자보다 1% 이상 높은 비율로 발생했습니다: 대상포진, 림프구감소증, 발작, 진전, 황반부종, 방실 차단(1도 및 2도), 무력증, 폐기능 검사 감소 [경고 및 주의사항 (5.1, 5.3, 5.4, 5.5) 참조].

발작

연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 1.7%에서 발작이 보고되었고, 위약 투여 환자에서는 0.4%였습니다. 이러한 사례가 MS의 영향, MAYZENT의 영향 또는 두 가지 모두와 관련이 있는지는 알려져 있지 않습니다.

호흡기계 영향

MAYZENT로 치료받은 환자에서 1초간 노력성 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소가 관찰되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

혈관 이상

허혈성 뇌졸중, 폐색전증, 심근경색을 포함한 혈관 이상이 MAYZENT 투여 환자의 3.0%에서 보고되었고, 위약 투여 환자에서는 2.6%였습니다. 이 중 일부는 치명적이었습니다. 의사와 환자는 이전에 혈관 증상이 없었더라도 치료 기간 내내 혈관 이상의 발생에 대해 주의를 기울여야 합니다. 환자는 혈관 이상으로 인한 심장 또는 뇌 허혈의 증상과 그러한 증상이 발생했을 때 취해야 할 조치에 대해 알고 있어야 합니다.

악성종양

기저세포암, 편평세포암, 악성 흑색종, 정상피종과 같은 악성종양이 연구 1의 MAYZENT 투여 환자(코어 또는 연장 부분)에서 보고되었습니다. S1P modulator와 관련하여 피부 악성종양의 위험 증가가 보고되었습니다. MAYZENT 투여 환자에서 기저세포암과 편평세포암의 위험이 증가합니다 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조].

6.2 시판 후 경험

MAYZENT의 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 크기를 알 수 없는 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하기 어려운 경우가 있습니다.

감염 및 기생충 침입: 진행성 다초점 백질뇌병증 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

7.1 항종양제, 면역조절제 또는 면역억제요법

MAYZENT는 항종양제, 면역조절제 또는 면역억제요법과 병용투여한 연구가 수행되지 않았습니다. 이러한 치료 중 및 투여 후 몇 주 동안 부가적인 면역 효과의 위험이 있으므로 병용투여 시 주의가 필요합니다[경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

면역 효과가 지속되는 약물에서 전환할 때는 의도하지 않은 부가적인 면역억제 효과를 피하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 기전을 고려해야 합니다[경고 및 주의사항 (5.11) 참조].

Alemtuzumab의 면역억제 효과의 특성과 지속 기간으로 인해 alemtuzumab 이후 MAYZENT로 치료를 시작하는 것은 권장되지 않습니다.

MAYZENT는 일반적으로 beta interferon 또는 glatiramer acetate 중단 직후 시작할 수 있습니다.

7.2 항부정맥제, QT 연장 약물, 심박수를 감소시킬 수 있는 약물

MAYZENT는 QT 연장 약물을 복용하는 환자를 대상으로 연구되지 않았습니다.

Class Ia (예: quinidine, procainamide) 및 Class III (예: amiodarone, sotalol) 항부정맥제는 서맥 환자에서 Torsades de Pointes 사례와 관련이 있었습니다. MAYZENT로 치료하는 것을 고려한다면 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

심박수에 대한 잠재적인 부가 효과로 인해 MAYZENT로 치료를 시작할 때는 일반적으로 부정맥 유발 특성이 알려진 QT 연장 약물, 심박수를 낮추는 calcium channel blocker (예: verapamil, diltiazem) 또는 심박수를 감소시킬 수 있는 기타 약물(예: ivabradine, digoxin)을 병용 투여하는 환자에게 시작해서는 안 됩니다[경고 및 주의사항 (5.4), 약물 상호작용 (7.3) 참조]. MAYZENT로 치료하는 것을 고려한다면 심박수를 낮추지 않는 약물로 전환하거나 치료 시작 시 적절한 모니터링에 대해 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

7.3 Beta-Blockers

MAYZENT를 beta-blocker 치료를 받는 환자에게 시작할 때는 심박수 감소에 대한 부가 효과로 인해 주의가 필요합니다; MAYZENT 시작 전에 beta-blocker 치료를 일시적으로 중단해야 할 수 있습니다[경고 및 주의사항 (5.4) 참조]. MAYZENT의 안정된 용량을 투여받는 환자에서는 beta-blocker 치료를 시작할 수 있습니다[임상약리학 (12.2) 참조].

7.4 예방접종

MAYZENT 치료 중단 후 최대 1개월 동안 예방접종의 효과가 감소할 수 있습니다[경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

약독화 생백신 사용은 감염의 위험이 있으므로 MAYZENT 치료 중 및 MAYZENT 치료 중단 후 최대 4주까지 피해야 합니다[경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

7.5 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제

Siponimod 노출이 상당히 증가하기 때문에 MAYZENT와 중등도 CYP2C9 및 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제를 유발하는 약물의 병용은 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/CYP3A4 이중 억제제(예: fluconazole) 또는 중등도 CYP2C9 억제제와 별도의 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제의 조합으로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 억제제를 병용할 때는 주의가 필요합니다.

7.6 CYP2C9 및 CYP3A4 유도제

Siponimod 노출이 상당히 감소하기 때문에 모든 환자에서 MAYZENT와 중등도 CYP2C9 및 강력한 CYP3A4 유도를 일으키는 약물의 병용은 권장되지 않습니다. 이러한 병용 약물 요법은 중등도 CYP2C9/강력한 CYP3A4 이중 유도제(예: rifampin 또는 carbamazepine) 또는 중등도 CYP2C9 유도제와 별도의 강력한 CYP3A4 유도제의 조합으로 구성될 수 있습니다.

MAYZENT와 중등도 CYP2C9 유도제를 병용할 때는 주의가 필요합니다.

CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형 환자에서는 MAYZENT와 중등도(예: modafinil, efavirenz) 또는 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 권장되지 않습니다[임상약리학 (12.3) 참조].

8.1 임신

임신 노출 레지스트리

임신 중 MAYZENT에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 레지스트리가 있습니다. 의료 서비스 제공자는 임신한 환자를 등록하도록 권장되며, 임신부는 1-877-311-8972로 전화하거나 MotherToBaby@health.ucsd.edu로 이메일을 보내거나 www.mothertobaby.org/join-study를 방문하여 직접 다발성 경화증 MotherToBaby Pregnancy Study에 등록할 수 있습니다.

위험 요약

임신부에서 MAYZENT 사용과 관련된 발달 위험성에 대한 적절한 데이터는 없습니다. 동물 데이터와 작용 기전에 근거할 때, MAYZENT는 임신부에게 투여 시 태아에게 해를 줄 수 있습니다(데이터 참조). 임신한 랫드와 토끼에서의 생식 및 발달 연구에서 랫드와 토끼에서 MAYZENT에 의한 배아 독성 및 태아 독성, 랫드에서의 기형 유발이 입증되었습니다. siponimod에 대한 출생 전 노출 후 랫드에서는 착상 후 손실 및 태아 이상(외부, 비뇨생식기 및 골격)의 발생률 증가, 토끼에서는 배아-태아 사망, 유산 및 태아 변이(골격 및 내장)가 관찰되었으며, 이는 사람에서 권장 최대 용량인 2 mg/day의 노출량의 2배 용량에서 시작되었습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 출생 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다. 해당 적응증 집단에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

데이터

동물 데이터

기관 형성 기간 동안 siponimod(0, 1, 5, 또는 40 mg/kg)을 임신한 랫드에게 경구 투여했을 때, 태아 평가가 가능한 최저 용량에서 착상 후 손실 및 태아 기형(내장 및 골격)이 증가했습니다. 랫드에서 배아-태아 발달에 대한 이상반응에 대해 무영향 용량은 확인되지 않았습니다. 시험된 최저 용량에서의 혈장 노출량(AUC)은 사람에서 권장 용량(RHD) 2 mg/day의 약 18배였습니다.

기관 형성 기간 동안 siponimod(0, 0.1, 1, 또는 5 mg/kg)를 임신한 토끼에게 경구 투여했을 때, 시험한 최저 용량을 제외한 모든 용량에서 배아 치사 및 태아 골격 변이의 발생률이 증가했습니다. 토끼에서 배아-태아 발달에 대한 이상반응에 대한 무영향 용량(0.1 mg/kg)에서의 혈장 노출량(AUC)은 사람에서 RHD보다 낮습니다.

siponimod(0, 0.05, 0.15, 또는 0.5 mg/kg)를 임신 및 수유 기간 내내 암컷 랫드에 경구 투여했을 때, 시험한 최저 용량을 제외한 모든 용량에서 자손에서 사망률 증가, 체중 감소 및 성적 성숙 지연이 관찰되었습니다. 기형 증가는 모든 용량에서 관찰되었습니다. 랫드에서 출생 전후 발달에 대한 이상반응에 대한 무영향 용량은 확인되지 않았습니다. 시험된 최저 용량(0.05 mg/kg)은 mg/m2을 기준으로 RHD보다 낮습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 siponimod의 존재, 모유 수유 영아에 대한 MAYZENT의 영향 또는 약물이 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 수유 중인 랫드에 대한 연구에서 siponimod 및/또는 그 대사체가 모유로 배설되는 것으로 나타났습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상 이점은 MAYZENT에 대한 산모의 임상적 필요성 및 MAYZENT 또는 기저 모체 상태로 인한 모유 수유 영아에 대한 잠재적 이상반응과 함께 고려되어야 합니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

피임

여성

MAYZENT 치료 시작 전, 가임기 여성은 태아에 대한 심각한 위험 가능성과 MAYZENT 치료 중 효과적인 피임의 필요성에 대해 상담받아야 합니다[특정 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 치료 중단 후 체내에서 약물이 제거되는 데 약 10일이 소요되므로 태아에 대한 잠재적 위험이 지속될 수 있으며, 여성은 이 기간 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다[경고 및 주의사항(5.9) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

청소년 동물 독성 데이터

출생 후 25일부터 70일까지 어린 랫드에게 siponimod(0, 5, 15, 또는 50 mg/kg/day)를 경구 투여한 결과 중간 및 고용량에서 사망률, 폐 조직병리(폐포/간질 부종, 피브린, 간질 혼합 세포 침윤) 및 체중 증가 감소가 나타났습니다. 고용량에서 신경행동 장애(청각 놀람 반응 감소)가 관찰되었지만 회복 기간이 끝날 때까지 가역적이었습니다. 모든 용량에서 면역 기능 감소(T-세포 의존성 항체 반응)가 관찰되었으며 투여 종료 후 4주까지 완전히 회복되지 않았습니다. 청소년 동물에서 이상반응에 대한 무영향 용량은 확인되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

MAYZENT의 임상 연구에는 65세 이상의 충분한 수의 대상자가 포함되지 않아 젊은 대상자와 다르게 반응하는지 여부를 판단할 수 없었습니다. 보고된 다른 임상 경험에서는 노인 환자와 젊은 환자 사이의 반응 차이가 확인되지 않았습니다. 일반적으로 노인 환자의 용량 선택 시 간 기능, 신장 기능 또는 심장 기능의 감소 빈도가 더 높고 동반 질환이나 다른 약물 치료가 더 많다는 점을 반영하여 신중해야 합니다.

8.6 CYP2C9 유전자형

MAYZENT 치료 시작 전에 환자를 검사하여 CYP2C9 유전자형을 확인하십시오.

MAYZENT는 siponimod 혈장 농도가 상당히 상승하기 때문에 CYP2C9*3에 대해 동형접합체(즉, CYP2C9*3/*3 유전자형)인 환자에게 금기입니다. *3/*3 유전자형은 백인 환자의 약 0.5%, 아시아 환자의 1%에서 존재하며 다른 인종/민족 집단에서는 유병률이 더 낮습니다.

siponimod에 대한 노출 증가로 인해 CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자에서 MAYZENT 용량 조절이 권장됩니다[용법 용량(2.3) 및 임상 약리학(12.5) 참조]. *1/*3 또는 *2/*3 유전자형은 조상에 따라 인구의 2%~20%에 존재합니다.

CYP2C9에는 발생 빈도가 더 낮은 다른 다형성이 있습니다. *5, *6, *8 및 *11과 같은 일부 다형성은 효소 기능의 감소 또는 손실과 관련이 있습니다. *2 및 *3 이외의 변이체가 siponimod의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다. CYP2C9 기능의 손실을 초래하는 변이체(예: *6)는 *3 변이체와 유사한 siponimod 약동학에 대한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다[용법 용량(2.3) 및 임상 약리학(12.5) 참조].

12.1 작용기전

Siponimod는 S1P 수용체 조절제입니다. Siponimod는 S1P 수용체 1 및 5에 높은 친화력으로 결합합니다. Siponimod는 림프절에서 림프구가 유출되는 능력을 차단하여 말초 혈액의 림프구 수를 줄입니다. Siponimod가 다발성 경화증에서 치료 효과를 발휘하는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 중추신경계로의 림프구 이동 감소와 관련이 있을 수 있습니다.

12.2 약력학

면역 체계

MAYZENT는 첫 투여 후 6시간 이내에 림프 조직에서 림프구의 가역적인 격리에 의해 말초 혈액 림프구 수의 용량 의존적 감소를 유도합니다.

계속되는 매일 투여로 림프구 수는 계속 감소하여, 일반적인 CYP2C9*1/*1 또는 *1/*2, 비일본인 환자에서 baseline의 약 20% ~ 30%에 해당하는 대략 0.560 (0.271-1.08) cells/nL의 nadir median (90% CI) 림프구 수에 도달합니다. 만성 매일 투여로 낮은 림프구 수가 유지됩니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

림프구 수는 치료를 중단한 후 10일 이내에 환자의 90%에서 정상 범위로 돌아왔습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후, 말초 림프구 수에 대한 잔류 저하 효과는 마지막 투여 후 최대 3~4주까지 지속될 수 있습니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

심박수 및 리듬

MAYZENT는 치료 개시 시 심박수 및 방실 전도의 일시적인 감소를 유발합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]. 심박수의 최대 감소는 투여 후 처음 6시간 동안 관찰됩니다. 심박수의 일중 변동 및 운동에 대한 반응을 포함한 심장의 자율 반응은 siponimod 치료에 영향을 받지 않습니다.

MAYZENT의 초기 투여 단계에서 용량 의존적인 심박수의 일시적인 감소가 관찰되었으며, 이는 5 mg 이상의 용량에서 plateau에 도달했으며, 서맥성 이벤트(AV block 및 동 정지)가 위약에 비해 MAYZENT 치료 하에서 더 높은 발생률로 감지되었습니다.

Mobitz type II 이상의 2도 AV block은 관찰되지 않았습니다. 대부분의 AV block과 동 정지는 권장 용량인 2 mg 이상에서 발생했으며, 용량 적정 조건에 비해 비적정 조건에서 발생률이 현저히 높았습니다 [용법 용량 (2.2, 2.3) 참조].

MAYZENT에 의해 유도된 심박수 감소는 atropine 또는 isoprenaline에 의해 역전될 수 있습니다.

베타 차단제

Siponimod와 propranolol 병용 투여의 음성 변시 효과는 전용 약력학(PD)/안전성 연구에서 평가되었습니다. Steady-state의 siponimod에 propranolol을 추가하는 것은 steady state의 propranolol에 siponimod를 추가하는 것(상가적 HR 효과)보다 덜 두드러진 음성 변시 효과(덜 상가적인 효과)를 나타냈습니다 [약물 상호작용 (7.3) 참조].

심장 전기생리학

Steady-state에서 2 mg(권장 용량) 및 10 mg(권장 용량의 5배)의 용량으로 수행된 QT 연구에서, siponimod 치료는 QTc 연장을 초래했으며, 2 mg 용량에서 최대 평균(양측 90% CI의 상한)이 7.8 (9.93) ms, 10 mg 용량에서 7.2 (9.72) ms였습니다. 치료 용량 이상의 용량 및 노출에 의해 달성된 5배 용량 및 노출에 대한 QTc 효과의 용량 및 노출 반응 관계는 없었습니다. Siponimod 치료에 대해 절대 QTcF가 480 ms 이상이거나 ΔQTcF가 60 ms 이상인 대상은 없었습니다.

폐 기능

MAYZENT로 치료받은 환자에서 용량 의존적인 1초간 강제 호기량(FEV1)의 절대값 감소가 관찰되었으며 위약을 복용한 환자보다 컸습니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

12.3 약동학

Siponimod 0.3 mg ~ 20 mg을 하루에 한 번 여러 번 투여한 후 siponimod 농도는 겉보기에 용량에 비례하여 증가합니다. 하루에 한 번 투여 약 6일 후에 steady-state 혈장 농도에 도달하며, steady-state 수준은 초기 용량의 약 2 ~ 3배입니다. 6일 후에 siponimod의 임상 치료 용량인 2 mg에 도달하기 위해 상향 적정 요법이 사용되며, steady-state 혈장 농도에 도달하는 데 4일의 추가 투여가 필요합니다.

흡수

Siponimod의 속방성 경구 제형을 경구 투여한 후 최대 혈장 농도(Cmax)에 도달하는 시간(Tmax)은 약 4시간(범위, 3 ~ 8시간)이었습니다. Siponimod 흡수는 광범위합니다(소변으로 배설된 방사능의 양과 대변의 무한대로 외삽된 대사체의 양을 기준으로 70% 이상). Siponimod의 절대 경구 생체이용률은 약 84%입니다. 10일 동안 siponimod 2 mg을 하루에 한 번 투여한 후, 10일째에 평균 Cmax 30.4 ng/mL 및 평균 투여 간격 동안의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCtau) 558 h*ng/mL이 관찰되었습니다. Siponimod를 하루에 한 번 투여한 약 6일 후에 steady-state에 도달했습니다.

음식 효과

음식 섭취로 인해 흡수가 지연되었습니다(median Tmax이 약 2 ~ 3시간 증가). 음식 섭취는 siponimod의 전신 노출(Cmax 및 AUC)에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 MAYZENT는 식사와 관계없이 복용할 수 있습니다.

분포

Siponimod는 124 L의 중등도 평균 분포 용적으로 체내 조직에 분포합니다. 사람에서 혈장에서 발견되는 siponimod 분획은 68%입니다. 동물 연구에 따르면 siponimod는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과합니다. 건강한 피험자 및 간장애 및 신장애 환자에서 siponimod의 단백질 결합은 99.9% 이상입니다.

제거

대사

Siponimod는 주로 CYP2C9(79.3%)를 통해 광범위하게 대사되며, 그 다음으로 CYP3A4(18.5%)가 있습니다. 주요 대사체인 M3 및 M17의 약리학적 활성은 사람에서 siponimod의 임상 효과 및 안전성에 기여할 것으로 예상되지 않습니다.

배설

MS 환자에서 3.11 L/h의 겉보기 전신 청소율(CL/F)이 추정되었습니다. 겉보기 제거 반감기는 약 30시간입니다.

Siponimod는 주로 대사를 통해 전신 순환에서 제거되며, 이어서 담즙/대변 배설이 이루어집니다. 변하지 않은 siponimod는 소변에서 검출되지 않았습니다.

특정 집단

남성 및 여성 환자

성별은 siponimod 약동학(PK)에 영향을 미치지 않습니다.

인종 또는 민족 그룹

단회 투여 PK 파라미터는 일본인과 백인 건강한 피험자 간에 차이가 없었으며, 이는 siponimod의 PK에 대한 민족적 민감도가 없음을 나타냅니다.

신장애 환자

신장 장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신장 장애 환자와 건강한 피험자 사이에서 시포니모드의 평균 반감기와 Cmax(총 및 비결합형)이 유사했습니다. 비결합형 AUC는 건강한 피험자와 비교하여 약간(33%) 증가했지만, 임상적으로 유의미할 것으로 예상되지 않습니다. 말기 신장 질환이나 혈액투석이 시포니모드의 PK에 미치는 영향은 연구되지 않았습니다. 시포니모드의 높은 혈장 단백 결합(99.9% 초과) 때문에, 혈액투석은 총 및 비결합형 시포니모드 농도를 변화시키지 않을 것으로 예상되며 이러한 고려 사항에 근거하여 용량 조절은 예상되지 않습니다.

간장애 환자

간장애 환자에서 시포니모드의 용량 조절은 필요하지 않습니다. 건강한 피험자와 비교하여, 0.25 mg 단회 투여에 대해 중등도 및 중증 간장애 피험자에서 비결합형 시포니모드 AUC 매개변수가 각각 15% 및 50% 더 높았습니다. 중등도 및 중증 간장애 피험자에서 비결합형 시포니모드 AUC 증가는 임상적으로 유의미할 것으로 예상되지 않습니다. 간장애에서 시포니모드의 평균 반감기는 변화가 없었습니다.

약물 상호작용 연구

상호작용의 원인 인자로서의 시포니모드(및 대사체 M3, M17)

In vitro 연구에 따르면, 시포니모드와 그 주요 전신 대사체인 M3 및 M17는 2 mg 1일 1회 치료 용량에서 연구된 모든 CYP 효소 및 수송체에 대해 임상적으로 관련된 약물 상호작용 가능성을 보이지 않았습니다.

상호작용의 대상으로서의 시포니모드

CYP2C9는 다형성이며 유전자형이 두 가지 산화 대사 경로의 상대적 기여도에 영향을 미칩니다. 생리학적 기반 PK 모델링은 CYP2C9 유전자형에 따른 CYP3A4 경로의 차별적 억제와 유도를 시사합니다. 각 유전자형에서 CYP2C9 대사 활성이 감소함에 따라 CYP3A4 perpetrator가 시포니모드 노출에 미치는 영향이 더 클 것으로 예상됩니다.

CYP2C9 및 CYP3A4 억제제와 시포니모드의 병용 투여

CYP2C9*1/*1 건강한 지원자에서 fluconazole(중등도 CYP2C9 및 CYP3A4 이중 억제제) 200 mg을 매일 steady-state에서 투여하고 시포니모드 4 mg 단회 투여 시 시포니모드의 AUC가 2배 증가했습니다. 평균 시포니모드 최종 반감기는 50% 증가했습니다. In silico 평가에 따르면, fluconazole은 다양한 CYP2C9 유전자형에 걸쳐 시포니모드의 AUCtau,ss를 2-4배 증가시켰습니다[약물 상호작용 (7.5) 참조].

CYP2C9 및 CYP3A4 유도제와 시포니모드의 병용 투여

CYP2C9*1/*1 피험자에서 rifampin(강력한 CYP3A4 및 중등도 CYP2C9 이중 유도제) 600 mg 1일 용량 존재 하에 시포니모드 2 mg을 매일 병용 투여하면 시포니모드 AUCtau,ss 및 Cmax,ss가 각각 57% 및 45% 감소했습니다. In silico 평가에 따르면, rifampin과 efavirenz(중등도 CYP3A4 유도제)는 CYP2C9 유전자형에 걸쳐 시포니모드의 AUCtau,ss를 각각 최대 78% 및 최대 52%까지 감소시켰습니다[약물 상호작용 (7.6) 참조].

경구용 피임약

시포니모드 2 mg 및 4 mg(권장 용량의 2배)을 ethinyl estradiol 30 mcg 및 levonorgestrel 150 mcg을 함유한 monophasic 경구 피임약(OC)과 1일 1회 병용 투여가 건강한 여성 24명(18~40세, CYP2C9*1/*1 유전자형)에서 평가되었습니다. OC의 PK 또는 PD에 임상적으로 관련 있는 영향은 없었습니다. 기타 progestagen을 함유한 OC와의 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다. 하지만 시포니모드가 그들의 노출에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다.

12.5 약물 유전체학

CYP2C9 유전자형은 시포니모드 대사에 유의한 영향을 미칩니다. 시포니모드 0.25 mg 단회 투여 후, extensive metabolizer(CYP2C9*1/*1)와 비교하여 CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전자형을 가진 피험자에서 AUCinf 및 AUClast는 각각 약 2배 및 4배 더 높았고, Cmax는 각각 21% 및 16% 정도만 약간 증가했습니다. 평균 반감기는 CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 보유자에서 연장됩니다(각각 51시간 및 126시간).

시포니모드를 CYP2C9 extensive metabolizer(CYP2C9*1/*1 및 CYP2C9*1/*2) MS 환자에 다회 경구 투여한 후 약 3.11 L/h의 apparent 전신 청소율(CL/F)이 추정되었습니다. CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 유전자형 피험자에서 CL/F는 각각 2.5, 1.9, 1.6 및 0.9 L/h입니다. 그 결과 시포니모드 AUC는 CYP2C9*1/*1 피험자와 비교하여 CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 및 CYP2C9*3/*3 피험자에서 각각 약 25%, 61%, 91% 및 285% 더 높았습니다[용법 용량(2.1, 2.3) 및 금기(4) 참조]. CYP2C9*1/*2 피험자에서 추정된 apparent 청소율이 CYP2C9*1/*1 피험자와 유사하므로, 두 유전자형에서 유사한 시포니모드 노출이 예상됩니다.

*2 및 *3 외에도 다른 변이체가 CYP2C9 기능의 감소 또는 소실을 유발할 수 있으며(예: *5, *6, *8, *11) 기질 특이적 효과를 가질 수 있습니다. 특정 CYP2C9 변이체의 빈도는 인종에 따라 다릅니다. *2 및 *3 변이체는 유럽인이나 아시아인 환자에서 더 흔하고, *5, *6, *8, *11은 아프리카계 개인에서 더 흔합니다[특정 집단에서의 사용(8.6) 참조].

13.1 발암성, 변이원성, 수태능 장애

발암성

Siponimod의 경구 발암성 연구는 마우스와 랫드에서 실시되었다. 최대 104주 동안 siponimod(0, 2, 8 또는 25 mg/kg/day)를 투여한 마우스에서는 모든 용량에서 암컷에서 악성 림프종이 증가했고, 수컷과 암컷 모두에서 모든 용량에서 hemangiosarcoma 및 hemangioma와 hemangiosarcoma의 복합체가 증가했다. 시험된 최저 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 2 mg/day의 RHD의 약 5배이다.

랫드에서는 최대 104주 동안 siponimod(수컷은 0, 10, 30 또는 90 mg/kg/day, 암컷은 0, 3, 10 또는 30 mg/kg/day)를 투여했을 때, 시험한 최고 용량에서 수컷 랫드의 갑상선 여포세포 선종 및 갑상선 여포세포 선종과 암종의 복합체가 증가했다. 이러한 결과는 랫드에서 간 효소 유도에 따른 이차적인 것으로 간주되며 인간과는 관련이 없는 것으로 간주된다. 시험된 최고 용량에서의 siponimod 혈장 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 200배이다.

변이원성

Siponimod는 in vitro(Ames, 포유류 세포에서의 염색체 이상) 및 in vivo(마우스 및 랫드에서의 소핵) 시험 배터리에서 음성이었다.

수태능 장애

Siponimod를 수컷 랫드(처치하지 않은 암컷과 교배)에 교미 전 및 교미 기간 동안 경구(0, 2, 20 또는 200 mg/kg)로 투여했을 때, 모든 용량에서 용량 관련 precoital interval 증가가 있었다. 최고 용량에서 착상 부위 감소, 착상 전 손실 증가 및 생존 태아 수 감소가 관찰되었다. 수태능에 대한 부작용이 없는 고용량(20 mg/kg)은 mg/m2 기준으로 RHD의 약 100배이다.

Siponimod를 암컷 랫드(처치하지 않은 수컷과 교배)에 교미 전 및 교미 중, 임신 6일까지 지속적으로 경구(0, 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg)로 투여했을 때, 최고 용량(1 mg/kg)까지 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최고 시험 용량에서의 siponimod 혈장 노출(AUC)은 RHD에서 인간의 약 16배이다.

16.1 공급 방법

MAYZENT 필름코팅정은 다음과 같이 공급됩니다:

0.25 mg 정제: 연한 빨간색의 분할선 없는 양면이 볼록한 원형 필름코팅정으로, 가장자리가 기울어져 있고 한 면에는 가, 다른 면에는 ‘T’가 음각되어 있습니다.

1 mg 유지용량을 위한 시작 팩 – 7정의 0.25 mg 정제가 들어있는 달력형 blister wallet의 blister card……………NDC 0078-0979-89

2 mg 유지용량을 위한 시작 팩 – 12정의 0.25 mg 정제가 들어있는 달력형 blister wallet의 blister card……………NDC 0078-0979-12

28정 들이 병…………………………………………………………………………………………………………NDC 0078-0979-50

1 mg 정제: 보라색과 흰색이 섞인 분할선 없는 양면이 볼록한 원형 필름코팅정으로, 가장자리가 기울어져 있고 한 면에는 가, 다른 면에는 ‘L’이 음각되어 있습니다.

30정 들이 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-1014-15

2 mg 정제: 연한 노란색의 분할선 없는 양면이 볼록한 원형 필름코팅정으로, 가장자리가 기울어져 있고 한 면에는 가, 다른 면에는 ‘II’가 음각되어 있습니다.

30정 들이 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-15

15정 들이 병………………………………………………………………………………………………………….NDC 0078-0986-45

16.2 보관 및 취급 방법

개봉하지 않은 용기

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg, 2 mg 필름코팅정은 2°C~8°C(36°F~46°F)의 냉장고에 보관하십시오. 약국에서 환자에게 조제 후에는 MAYZENT 0.25 mg, 1 mg, 2 mg 필름코팅정을 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP Controlled Room Temperature 참조]에서 최대 3개월까지 보관할 수 있습니다.

개봉한 용기

병

MAYZENT 0.25 mg, 1 mg, 2 mg 필름코팅정은 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP Controlled Room Temperature 참조]에서 최대 3개월까지 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오.

시작 팩/Blister Card

MAYZENT 0.25 mg 필름코팅정은 20°C~25°C(68°F~77°F)[USP Controlled Room Temperature 참조]에서 최대 3개월까지 보관할 수 있습니다. 개봉 후에는 냉장 보관하지 마십시오. 원래의 달력형 blister wallet 용기에 보관하십시오.